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Gentica Mdica News

http://revistageneticamedica.com/

Volumen 2 Nmero 21 7 Abril 2015

En este nmero:

Radiografa genmica de la poblacin islandesa

La acumulacin de mutaciones asociadas a leucemia con la edad es inevitable

MicroARNs que inactivan remodeladores de la cromatina en el cncer de pulmn

Innovacin responsable para las pruebas prenatales no invasivas

ISSN23865113

MedigenePressS.L

Y mucho ms...
2015|Nm.21|Vol.2|GenticaMdicaNews|1
revistageneticamedica.com

Gentica Mdica News

GenticaMdicaNews
ISSN23865113
UniversitatdeValncia
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2|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.21|2015
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Enestenmero:

Importanciadelcontextogenmicoenlautilizacindemutacionessomticasparaguiar
eltratamientodelospacientes

Unavariantegenticaderivadadelarecombinacinungenysupseudogenaumentael
riesgoalapancreatitiscrnica

Radiografagenmicadelapoblacinislandesa

Laacumulacindemutacionesasociadasaleucemiaconlaedadesinevitable

Toleranciadelgenomahumanoalasreorganizacionescromosmicas

11

Influenciagenticaenelefectodelaaspirinasobreelriesgoalcncerdecolon

13

Emergencia y cada de las poblaciones celulares en la evolucin de la leucemia


linfoblstica

15

Potencialpredisposicingenticaaladiseccincoronariaespontnea

17

MicroARNsqueinactivanremodeladoresdelacromatinaenelcncerdepulmn

18

Unproyectoparaeldiagnsticodenuevasenfermedadesgenticas

20

Las sociedades internacionales recomiendan innovacin responsable para las pruebas


prenatalesnoinvasivas

21

NoticiasCortas

24

Congresos

29

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Apr15;129(3):449-57.doi:10.1016/0022-2836(79)90506-0
Libros y captulos de libro
Jorde LB, et al. Medical Gene cs. Fourth Edi on. 2010.
Mosby.Philadelphia.ISBN:978-0-323-05373-0

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Lista de las enfermedades raras por orden alfab co,
Informes Peridicos de Orphanet, Serie Enfermedades
Raras, Julio 2014. URL: h p://www.orpha.net/orphacom/
cahiers/docs/ES/
Lista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe co.pdf

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acaboinves gacinensereshumanosdebenregirseporlos
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el correspondiente Comit de ca de la ins tucin. Si en
algn caso, especialmente en el de los ar culos de Caso
Clnico, es posible iden ficar a algn paciente o se desea
publicar una fotogra a de ste, deber presentarse el
consen miento informado o, en caso de ser menor, el
consen mientodesuspadresotutores.
Ensayos clnicos. Para publicar manuscritos que incluyan
ensayos clnicos deber enviarse junto con el documento,
unacopiadelaaprobacindelasautoridadessanitariasde
los pases en los que se ha desarrollado la inves gacin
experimental.
Experimentos con animales. En casodepresentar datosde
experimentacinconanimales,deberfacilitarseladeclaracindelcumplimientoconlanorma vaeuropeayespaola
(Realdecreto53/2013de1defebrero,porelqueseestablecen las normas bsicas aplicables para la proteccin de
los animales u lizados en experimentacin y otros fines
cien ficos,incluyendoladocencia).

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Importanciadelcontextogenmicoenlautilizacinde
mutacionessomticasparaguiareltratamientodelos
pacientes
Lacaracterizacinmoleculardeunnmerocreciente
de enfermedades humanas, junto con los ltimos
avances en la identificacin de interacciones entre
variantes genticas y la respuesta a frmacos, han
abiertolapuertaalautilizacindeinformacingen
tica en la toma de decisiones sobre el tratamiento.
Especialmenteenelcampodelaoncologa,elperfil
de mutaciones o anormalidades genmicas somti
cas, esto es, no heredadas y adquiridas durante la
formacin y evolucin del tumor, es utilizado para
definir las estrategias teraputicas a seguir en algu
nostiposdecncer.Sinembargo,elsistemadistade
serperfectooinfalibleyciertasmejorassonnecesa
rias para que la utilizacin de informacin gentica
seaefectiva.
Investigadores de la Universidad de Vancouver, Ca
nad,resaltan,enuncomentariopublicadoenJAMA
Oncology, la importancia del contexto en la utiliza
cin de mutaciones somticas para guiar el trata
mientodelospacientesydestacancuatroaspectos
necesarios para implementar con xito esta estrate
gia:elcontextocelular,ladiversidadclonal,laefica
cia teraputica y el estado de activacin mutacional
deltumor.

nua expansin, paralela al desarrollo de frmacos


para el cncer. Por ltimo, los investigadores desta
canlaimportanciadeconfirmarelestadodeactiva
cinmutacionalydistinguiratravsdeaproximacio
nescomputacionaleslasmutacionesconductoraso
activadoras del proceso tumoral, de las mutaciones
quelasacompaan.
Losautoresconcluyenelcomentarioindicandoque
la precisin de las decisiones clnicas podra mejorar
silosdatosmutacionalessonintegradosatravsde
la consideracin del contexto celular y genmico en
el que las mutaciones se han identificado. En este
sentido,laformacindelosprofesionalesonclogos
ysucolaboracinconloslaboratoriosencargadosde
llevaracabolosanlisisgenticosygenmicosser
crticaparalaseleccindelaaproximacinteraputi
camsadecuadaalpaciente.
Referencia: Horlings HM, et al. UsingSomaticMuta
tionstoGuideTreatmentDecisions. JAMA Oncology.
2015.March12.Doi:10.1001/jamaoncol.2015.35

Segn contexto celular, el tipo de clulas sobre las


quesedeseaactuar,elefectodeunfrmacoenpre
senciadeunadeterminadamutacin,puedeserdife
rente. Una misma mutacin puede cooperar con
otras en el desarrollo de metstasis en un tipo de
cncer y no en otro. Del mismo modo, la diversidad
clonal, indicador de la evolucin ocurrida dentro de
un tumor, puede proporcionar informacin sobre el
estado de avance del tumor y su pronstico, por lo
que debera determinarse, siempre que sea posible,
la presencia de subpoblaciones relevantes o la exis
tenciadegrandiversidadclonal.Otrodelosaspectos
atenerencuenta,eslapresenciademutacionesde
resistencia al tratamiento, o de conocidos efectos
secundarios txicos, rea de investigacin en conti
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Unavariantegenticaderivadadelarecombinacinungen
ysupseudogenaumentaelriesgoalapancreatitiscrnica
Investigadores de la Universidad de Bergen, Norue
ga,revelanquelapresenciadeunavariantegentica
derivadadelarecombinacindelgenCELysupseu
dogenCELPconfieresusceptibilidadalapancreatitis
crnica.
ElgenCEL,expresadoenlaglndulamamariayenel
pncreas, codifica para la enzima lipasa carboxil
ster,unodeloscomponentesdeljugopancreticoy
responsabledelmetabolismodelcolesterolyalgunas
vitaminas.CELtieneunpseudogen,CELP,localizado
en una regin cercana del mismo cromosoma, que
carece de algunos de los exones de CEL, adems de
tener un codn de parada que impide la produccin
deprotenafuncional.
Los investigadores describen, en su trabajo publica
doenNatureGenetics,laexistenciadeunalelohbri
do, resultado de un entrecruzamiento entre CEL y
CELPenun14.1%deloscasosdepancreatitiscrnica
familiaranalizados,frenteal1%identificadoencon
troles.Elalelohbridocodificaparaunaprotenaqui
mricaconunareginfuncionalderivadadeCELque
presenta una capacidad cataltica inferior a la de la
protena CEL normal, adems de ser retenida en el
interior de la clula, impidiendo su transporte hacia
elintestino.Ambosfactorespodrancontribuiraex
plicar la relacin de la protena quimrica con la en
fermedad. Especialmente, la acumulacin de la pro
tena hbrida en la clula podra activar procesos de
autofagia en las clulas para eliminar el exceso de
protenas de secrecin, alterando el equilibrio ho
meosttico,mecanismoyarelacionadopreviamente
conlapancreatitis.
CELeselprimergenimplicadoenlasusceptibilidada
lapancreatitisquecodificaparaunalipasa,porloque
los resultados del trabajo revelan nuevos mecanis
mos implicados en la aparicin de la enfermedad, y
abrenunanuevavaparaeldesarrollo deaproxima
cionesteraputicasbasadasenlasmolculasrelacio
nadasconCEL.

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Porltimo,teniendoencuentaqueporsuscaracte
rsticasgenmicascomplejas,elgenhbridoformado
porCELyCELP,hapasadodesapercibidoenlasbs
quedas de genes implicados en la pancreatitis, los
investigadoresindicanqueunanlisismsprofundo
de este tipo de regiones podra contribuir a identifi
car nuevos genes en esta y otras patologas huma
nas.
Referencia: Fjeld K, et al. Arecombinedalleleofthe
lipasegeneCELanditspseudogeneCELPconferssus
ceptibility to chronic pancreatitis. Nat Genet. 2015
Mar16.doi:10.1038/ng.3249.
http://www.uib.no/en/mofa/87073/new
Fuente:
fusiongeneidentified

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Radiografagenmicadelapoblacinislandesa
DurantemuchosaoslapoblacindeIslandiahasido
objeto de numerosos estudios genticos debido a
ciertascaractersticasquelaconviertenenunlabora
torio gentico a gran escala: un tamao poblacional
reducidodepocomsde320.000habitantes,sulo
calizacin aislada con poca inmigracin, que hace
que su composicin sea bastante homognea y los
extensosregistrosgenealgicosymdicosdelosque
dispone.
En1998,deCODEGenetics,empresafundadaporel
conocido especialista gentico Kari Stefansson reci
bilaaprobacindelparlamentoislandsparadispo
nerdelainformacinmdicadelapoblacin,permi
tiendolacreacindeunabasededatosenlaquese
integrarainformacingenmicadeloshabitantesde
Islandia, con informacin genealgica y mdica. La
misindedeCODE:identificarfactoresgenticosde
riesgo para enfermedades humanas. Desde enton
ces, los investigadores han descrito numerosas va
riantes genticas implicadas en diferentes enferme
dades,desdecnceraesquizofrenia.

Estasemana,losinvestigadoresdedeCODEhanpu
blicado cuatro artculos en los que se incluye la des
cripcin genmica ms detallada hasta la fecha de
una poblacin humana, informacin clave para el
anlisis y comprensin de la estructura de los geno
mashumanosenrelacinconlaenfermedad.
Este trabajo es una demostracin del poder nico
quenosdalasecuenciacinparaaprendermssobre
la historia de nuestra especie y contribuir a nuevas
vas de diagnstico, tratamiento y prevencin de la
enfermedad, indica Kari Stefansson, director de la
investigacin. Tambin muestra cmo una pobla
cinpequeacomolanuestra,conlagenerosaparti
cipacindelamayoradesusciudadanos,puedeha
ceravanzarlacienciaylamedicinaanivelmundial.
Enelmsextensodelosartculos,publicadosenNa
ture Genetics, el equipo secuenci el genoma com
pletode2.636islandeses,enlosqueanalizladensi
dadyfrecuenciadelasvariantesgenticasidentifica
das. A continuacin, imputaron estas variantes en
unamuestrademsde100.000personasdelasque
senosedisponalasecuenciacompletaperosinfor

Imagen:A.Tolosa(MedigenePressS.L.)

2015|Nm.21|Vol.2|GenticaMdicaNews|7
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macin genotpica, e incorporaron la informacin


genealgicadisponible.Finalmente,losinvestigado
res demostraron cmo las variantes genticas raras
identificadas a partir de los datos obtenidos podan
serutilizadasparaestablecerasociacionesconfeno
tiposyanalizarproblemasclnicos.
Enotrodelostrabajos,losinvestigadoresanalizanla
tasa de mutacin en el cromosoma sexual Y y esti
manqueelancestrocomnmsrecientedeloscro
mosomas masculinos Y actuales se sita aproxima
damente en un punto temporal de hace 239,000
aos,msrecientedeloquesepensabayportanto
ms cercano al ancestro comn del ADN mitocon
drial,transmitidodelasmadresaladescendencia.
ElequipodeStefanssontambinrastrelapoblacin
de islandeses a la bsqueda de personas que tuvie
ran mutaciones raras en ambas copias de un mismo
gen, equivalentes humanos a los ratones mutantes
que se suelen utilizar para evaluar el efecto de los
genessobreelfenotipo.Deestemodoencontraron
quecercadeun8%delasmsde100.000personas
analizadas tenan al menos un gen inhabilitado. Los
investigadores confan en que el estudio de los ras
gosdelaspersonasconestasmutacionesproporcio
narinformacinsobreelefectodelosgenesespec
ficosenelorganismohumanoycontribuirnaldesa
rrollodenuevosfrmacosydiagnsticos.
Los resultados obtenidos en la serie de trabajos pu
blicados validan la creacin de iniciativas estatales
destinadas al estudio de las caractersticas genmi
casdepoblacionesconcretasylaidentificacindelos
factores genticos que intervienen en la salud y en
fermedadhumanas.
Estamos contribuyendo a hacer diagnsticos ms
precisos de las enfermedades raras, encontrando

nuevos
factores de riesgo y potenciales dianas tera
puticas para enfermedades como el Alzhimer, e
incluso mostrando que elcromosomaY, solitario en
elemparejadomundodelgenoma,sereparaasmis
mo durante su transmisin de padre a hijo, mani
fiestaStefansson.Antelasiniciativasdeotrospases
parainiciarsuspropiosproyectosdesecuenciacina

8|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.21|2015
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granescala, elinvestigadorconcluye quelasrecom


pensasderivadasdeellassonmagnficas.
Noobstante,yahansurgidociertosaspectosticosy
legalesderivadosdelosdatosquemanejadeCODE,
alosqueotrasnacionesinteresadasenllevaracabo
proyectossemejantesdebernhacerfrente.Apesar
de identificar factores de riesgo para el Alzhimer o
mutacionescomolasdelosgenesBRCAqueaumen
tanconsiderablementeelriesgoasufriralgunostipos
de cncer, deCODE se comprometi con el parla
mentoislandsamantenerelanonimatodelospar
ticipantes en la base de datos, por lo que no puede
contactar con las personas que son portadoras de
estas mutaciones. Ante semejante problema, el Mi
nisterio de Bienestar Islands ha creado un comit
especialparalaregulacindeestetipodehallazgos,
no del todo inesperados, pero que no estaban con
templados en los objetivos iniciales del proyecto.
Podramos salvar a esta gente de una muerte pre
matura, pero no lo hacemos porque como sociedad
nolohemosacordado,sostieneStefnssonrefirin
dose a los portadores de mutaciones en los genes
BRCA. Es un riesgo enorme para una cantidad im
portantedegente.
Referencias:
Letters from Iceland. Nat Genet. 2015 Mar 25. doi:
10.1038/ng.3277.
SulemP,etal.Identificationofalargesetofrarecom
pletehumanknockouts.NatGenet.2015Mar25.doi:
10.1038/ng.3243.
Helgason A, et al. TheYchromosomepointmutation
rateinhumans.NatGenet.2015Mar25.doi:10.1038/
ng.3171
Gudbjartsson DF, et al. Largescale wholegenome
sequencing of the Icelandic population. Nat Genet.
2015Mar25.doi:10.1038/ng.3247.
Fuentes:
http://www.decode.com/thegenomicportraitofa
nation/
http://www.technologyreview.es/biomedicina/47187/

Gentica Mdica News

Laacumulacindemutacionesasociadasaleucemia
conlaedadesinevitable
IgnacioVarelaEgocheaga
InvestigadorRamnyCajal.
InstitutodeBiomedicinayBiotecnologadeCantabria,
IBBTEC(UniversidaddeCantabria,CSIC),Santander.
El paradigma de que el cncer es el resultado de la
accinconjuntadediversasmutacionesacumuladas
progresivamenteenelDNAestbienestablecidoen
elcasodetumoreshematolgicos.Enestoscasos,la
historia gentica de sus clulas puede esclarecerse,
remontndose a aos o incluso a dcadas antes de
desarrollarlaenfermedad.Estahistoriagenticaest
muy frecuentemente marcada por la adquisicin de
alteraciones concretas, como mutaciones en el gen
DNMT3A,queparecenjugarunpapelimportanteen
la promocin delcrecimiento de poblaciones celula
resconcretascomopasoprevioaldesarrollodeleu
cemia. Estas observaciones sugieren que las perso
nas sanas podran contener poblaciones celulares
hematopoyticasqueportanmutacionesasociadasa
leucemiaperoquetodavanocuentanconlacombi
nacinadecuadadealteracionesparaproducirlaen
fermedad.Dehecho,sehavistoquelapresenciade
estas mutaciones produce la expansin de ciertas
poblaciones celulares sanguneas en personas de
avanzada edad y que esto se asocia con un mayor
riesgo de desarrollar tumores hematolgicos y con
una mayor mortalidad. Por esta razn, una mejor
comprensin de los procesos que gobiernan este
comportamientocelularpodratenerungranimpac
toenlaprevencinytratamientodelostumoreshe

matolgicos.
Todasestasimportantesobservacionessehanlleva
do a cabo gracias al anlisis de los datos generados
enexperimentosdesecuenciacindetodoslosexo
nesdelospacientes(exoma).Estosexperimentosno
son capaces de detectar mutaciones presentes en
poblaciones celulares minoritarias dentro de una
muestracompleja.Ennuestrotrabajo,recientemen
te publicado en Cell Reports, Leukemiaassociated
somatic mutations drive distinct patterns of age

Clulasdeleucemia.Imagen:ASurprisingNewPathtoTumorDevelopment.
PLoSBiol3(12):e433.doi:10.1371/journal.pbio.0030433CCBY2.5

related clonal hemopoiesis, decidimos seguir una


estrategia distinta. Para ello realizamos experimen
tosdesecuenciacinagranprofundidaddirigidaex
clusivamentea15 posicionesfrecuentementemuta
das en tumores mieloides. Para este objetivo, desa
rrollamosunanuevametodologadelaboratorioque,
combinada con herramientas bioinformticas dise
adasexclusivamenteparaesteproyecto,nospermi
tendetectarmutacionespresentesenmenosdel1%
de las clulas de una muestra compleja. Siguiendo
este protocolo, generamos datos de secuenciacin
dems de4.000muestras sanguneas de individuos
sanosendistintasfranjasdeedad.
Graciasaestanuevatecnologa,identificamospobla
cionescelularesconunaomsdeestasmutaciones
asociadas a leucemia en algo ms del 3% de los pa
cientesestudiados(105de4.067).Laincidenciaenla
presencia de estas poblaciones celulares pre

2015|Nm.21|Vol.2|GenticaMdicaNews|9
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malignas aumentaba de manera significativa con la


edad.Laincidenciaesdel0,2%enelcasodelosindi
viduosentre17y29aosyposteriormenteseduplica
encadadcadaapartirdelaedadde50aos,pasan
doal1,5%enlosindividuosentre50y59aosylle
gandoal19,5%enlosindividuosentre90y98aos.
Si tenemos en cuenta que nuestro estudio slo se
centraenlasmutacionesmsconocidasyasumiendo
que la incidencia se mantiene constante en aquellas
mutacionesmenosconocidas,laincidenciapredicha
de clulas portando mutaciones asociadas a leuce
mia puede llegar a niveles mayores del 70 % en pa
cientes mayores de 90 aos. Esto indica que la pre
senciadeestaspoblacionespremalignasescasiuna
consecuencia inevitable del envejecimiento, aunque
sloenlaminoradeloscasosestaspoblacioneslle
ganaproducirunaenfermedadhematolgica.
Entre las mutaciones ms comunes encontradas en
nuestro estudio, cabe destacar aquellas que afectan
al aminocido arginina 882 del gen DNMT3A. El co
dncorrespondienteaesteaminocidomuestrauna
incidencia de mutacin asociada con la edad que va
del0,2%enelcasodelosindividuosdeentre17y25
aos,al3,1%enlosindividuosdeentre90y98aos.
Demanerasimilar,lasmutacionesqueafectanalco
dn617delgenJAK2siguenunpatrnsimilardeau
mento con la edad. Estas observaciones apoyan la
teora de que este tipo de mutaciones pueden jugar
un papel importante en el fomento de la expansin
especfica(clonal)delasclulasqueportanestasmu
taciones. Su aumento de la incidencia con la edad
estenconsonanciaconelaumentodelaprobabili
dad de adquirir estas mutaciones a medida que el
individuoenvejece.
Otra observacin muy interesante que llevamos a
cabo en nuestro estudio es que, a pesar de la gran
sensibilidaddenuestrametodologa,noobservamos
mutaciones en algunos genes, como aquellos que
juegan un papel importante en el espliceosoma (la
maquinaria encargada de realizar la reorganizacin
de los exones en el ARN mensajero), en pacientes
menores de 70 aos. Una posible explicacin es que
las mutaciones en estos genes ofrecen una ventaja
selectivaalasclulasquelasadquieren,perosolosi
10|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.21|2015
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estaslasadquierenaunaedadavanzadadelpacien
te,loquepodraestarasociadoaloscambiosnorma
les en el proceso de hematopoyesis sufridos con la
edad. Esto podra explicar tambin por qu los sn
dromes mielodisplsicos (MDS), que se producen
frecuentemente debido a mutaciones en estos ge
nes,sonmuchomsfrecuentesaedadesavanzadas.
Porltimo,nossorprendimosmuchoalnoencontrar
mutacionesenelgenNPM1ennuestracoleccinde
muestras a pesar de desarrollar metodologa bioin
formticaespecficaparaidentificarcongransensibi
lidad las mutaciones en este gen. A pesar de que
NPM1esunodelosgenesmsfrecuentementealte
radoenleucemiasmieloides,slofuimoscapacesde
encontrar una poblacin muy minoritaria de clulas
que contenan alteraciones en este gen en un nico
individuodenuestrapoblacindeestudio.Esto,uni
do a observaciones anteriores que indican que este
gen se ve alterado de manera tarda en la historia
evolutiva de las leucemias, nos hace sugerir que las
alteracionesenestegenmarcanelpuntodeinflexin
enlaaparicindelaenfermedad.Segnnuestromo
delo,lasalteracionesenelgenDNMT3Aprovocaran
la expansin de poblaciones celulares premalignas
que podran desencadenar el desarrollo de leucemia
siempreycuandounadeestaspoblacionesadquiera
tambinalteracionesenelgenNPM1.
Todosestosresultadosdemuestranquelaincidencia
de poblaciones celulares premalignas en individuos
de edad avanzada es mayor de lo que se pensaba y
aportan varias claves nuevas sobre la dinmica de
acumulacin de mutaciones asociadas a tumores
mieloidesysobrelosgenesquejueganunpapelim
portanteeneldesarrollodeestasenfermedades.
Referencia: McKerrell T et al. Leukemiaassociated
somatic mutations drive distinct patterns of age
related clonal hemopoiesis. Cell Rep. 2015 Mar 3;10
(8):123945.doi:10.1016/j.celrep.2015.02.005.

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Toleranciadelgenomahumanoalasreorganizaciones
cromosmicas
Lacromotripsis,fenmenoporelcualunoomscro
mosomassoncompletamentefragmentadosyreen
samblados de forma aleatoria, representa un caso
extremodereorganizacincromosmica,amenudo
asociadoalcnceroadefectoscongnitos.Unestu
dio,recientementepublicadoenelAmericanJournal
ofHumanGenetics,revelaquelapresenciadecromo
tripsis no necesariamente conduce a una enferme
dad,aunquesupresenciaspuedetenerunimpacto
importanteenlafertilidaddelaspersonasquelahan
sufrido, as como consecuencias patolgicas en la
descendencia.
Los investigadores analizaron los genomas comple
tosentresfamiliasenlasquesehabantransmitido
reordenaciones cromosmicas causadas por cromo

tripsisdelasmadresaloshijos.Apesardeladrstica
reorganizacin de sus cromosomas, dos de las ma
dres no presentaban ninguna anormalidad fenotpi
ca. La tercera madre, sin embargo, mostraba un fe
notiposimilar,aunquemssuavealdelnio,conre
traso mental en el desarrollo psicomotor y dificulta
desdeaprendizaje.
Elanlisisdelosinvestigadoresindicaquelareorga
nizacin cromosmica ocurrida en las madres no es
el principal determinante del fenotipo observado en
los nios, sino que ste se debe a las alteraciones
ocurridas durante la transmisin a la descendencia,
que dieron lugar a cambios en el nmero de copias
de algunos genes, con la consiguiente modificacin
dedosisgnica.

Imagen:DaniLurie(CCBY2.0)
2015|Nm.21|Vol.2|GenticaMdicaNews|11
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Estos resultados muestran la tolerancia del genoma


humanoaexperimentarcambiosensuarquitectura,
entantosemantienelacomposicinydosisgnica.
Sinembargo,lapresenciadeestetipodereorganiza
cionesenpersonassanaspuedeafectarasusposibili
dadesdereproducirse,debidoaqueloscromosomas
reensambladosnosecomportancomoloscromoso
mas normales y se puede perder o ganar material
hereditario durante el proceso de formacin de los
gametos.Dehecho,dosdelasmadresanalizadasen
elestudiohabantenidoproblemasconanterioridad
para quedarse embarazadas. As, se espera que la
presenciadecromotripsisaumenteelriesgodeabor
tosylaaparicindeenfermedadescongnitasenla
descendenciadelaspersonasafectadas.
Esta informacin tiene importantes consecuencias
en los mtodos de deteccin de modificaciones ge
nticas y en la planificacin familiar de las familias
con uno de los progenitores afectado por cromo
tripsis.WigardKloosterman,autorseniordeltrabajo
haexpresadoladificultaddeestimarlafrecuenciade
estefenmenoenlapoblacingeneral,yaquelama

12|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.21|2015
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yoradelastcnicasactualescarecendelasuficiente
resolucin.Enloscasosdecromotripsisenlosqueno
sepierdaoganematerialhereditariodurantelareor
denacin,lastcnicasdeanlisiscromosmicobasa
dasenestacaractersticanoserneficientes.Suno
nicamenteutilizaralaspruebasdiagnsticasactua
les basadas en arrays para la deteccin del nmero
decopiasdeungenenestasfamilias,nicamentese
detectaranlosdefectosgenmicosenlosnios,pe
ro se fallara la deteccin de los cambios en la ma
dre, indica Kloosterman, autor senior del trabajo.
Esto llevara a una infraestimacin sustancial del
riesgoderecurrenciaenfuturosembarazos.
Referencia: de Pagter MS, et al. Chromothripsis in
Healthy Individuals Aects Multiple ProteinCoding
GenesandCanResultinSevereCongenitalAbnormali
tiesinOspring. Am J Hum Genet. 2015 Mar 17. pii:
S00029297(15)000580.
doi:
10.1016/
j.ajhg.2015.02.005.
Fuente: http://www.eurekalert.org/
pub_releases/2015-03/cp-csm031215.php

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Influenciagenticaenelefectodelaaspirinasobreel
riesgoalcncerdecolon
A lo largo de los ltimos aos, diferentes estudios
han aportado evidencias de que la toma regular de
aspirina y/o otros frmacos antiinflamatorios no es
teroideosestasociadaaunadisminucindeaproxi
madamenteun30%enelriesgoadesarrollarcncer
colorrectal. Sin embargo, un reciente trabajo, publi
cado en el Journal of the American Medical Associa
tionacabaderevelarunaimportantemodificacina
esta consideracin general, al encontrar que en una
pequea proporcin de la poblacin, formada por
personas portadoras de ciertas variantes genticas,
estos frmacos pueden aumentar el riesgo en lugar
dedisminuirlo.
Losinvestigadoresllevaronacabounestudiodeaso
ciacindelgenomacompletoenelqueevaluaron,en
untotaldemsde8.500pacientesy8.500controles,
lasinteraccionesentreelconsumohabitualdeaspiri
na y/o otros frmacos antiinflamatorios no esteroi
deos, con polimorfismos genticos distribuidos a lo
largodetodoelgenomahumano,enrelacinconel
riesgoalcncercolorrectal.

El equipo encontr que, al igual que en los estudios


previos,enconjunto,elconsumoregulardeaspirina,
otrosantiinflamatoriosnoesteroideos,oambos,es
tabaasociadoaunmenorriesgoadesarrollarcncer
decolon.Elpuntoclavedeltrabajoesqueestarela
cin est correlacionada con dos polimorfismos ge
nticosenelcromosoma12p12.Enun96%delapo
blacin, constituido por personas portadoras homo
cigticas para una de las formas de uno de los poli
morfismos,elconsumodeaspirinaolosotrosfrma
cos antiinflamatorios evaluados estaba asociado a
unareduccinenelriesgoadesarrollarcncercolo
rrectal. Sin embargo, en el otro 4% de la poblacin,
formado por personas portadoras de los otros dos
genotiposdedichopolimorfismo,elconsumodeas
pirinaestabaasociadoconunaumentoenelriesgoa
laenfermedad.
Lasvariantesidentificadasestnlocalizadascercade
genes conocidos por su papel en la patognesis del
cncerde colon, que afectana lasntesisde prosta
glandinaseinterleucina16,ambosmediadoresdela

Imagen:MichelleTribefromOttawa,Canada(500)[CCBY2.0(http://creativecommons.org/licenses/by/2.0)].
2015|Nm.21|Vol.2|GenticaMdicaNews|13
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Deconfirmarselosresultadosdeltrabajo,quesugie
renqueun4%delapoblacinesportadordevarian
tes genticas que interaccionan con la aspirina, au
mentando el riesgo a padecer cncer colon, los pa
cientes debern ser analizados antes de prescribirse
estasmedidasorecibirconsejosobrelosriesgosaso
ciados. Wender finaliza el editorial indicando que
aunque todava estamos a aos de distancia de po
dertrasladarlacaracterizacingenticadeunaper
sona a la realizacin de planes de cuidado preventi
vo, el estudio de Nan y colaboradores ilumina sin
duda,elcaminohastaconseguirlo.
Referencias:
Estructuratridimensionaldelaaspirina/cidoacetilsaliclico.
Imagen:Benjahbmm27.

inflamacin, lo que apunta a que los frmacos que


ejercenunefectoprotectorfrenteaestetipodecn
ceralteransumecanismodeaccin.
En un editorial que acompaa al artculo principal,
Richard C. Wender comenta la relevancia de los re
sultadosdeltrabajo,destinadoadetectarinteraccio
nes entre genes y ambiente. Wender seala que es
tudios como este apoyan la aplicacin de interven
cionesbasadasenlacomposicingentica,noslo
para designar el tratamiento ms adecuado, sino
tambinparadirigirintervencionespreventivas.Ade
ms, replantea la pregunta de si la poblacin adulta
sana debera tomar aspirinas de forma regular para
reducir el riesgo a desarrollar cncer de colon. En
ocasiones, algunos mdicos prescriben aspirina u
otrosantiinflamatoriosaciertospacientesconhisto
ria de plipos en el colon, como medida preventiva.

14|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.21|2015
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Nan H, et al. Association of aspirin and NSAID use


with risk of colorectal cancer according to genetic va
riants. JAMA. 2015 Mar 17;313(11):113342. doi:
10.1001/jama.2015.1815.
Wender RC. AspirinandNSAIDchemoprevention,ge
neenvironment interactions, and risk of colorectal
cancer. JAMA. 2015 Mar 17;313(11):11112. doi:
10.1001/jama.2015.1032.

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Emergenciaycadadelaspoblacionescelularesenla
evolucindelaleucemialinfoblstica
Laleucemialinfoblsticaagudaesunadelasprinci
palescausasdemuerteporcncerennios.Aunque
lasperspectivasdecuracinsonmuyelevadas,apro
ximadamenteun15%delospacientessufrelareca
da de la enfermedad, con escasas perspectivas de
supervivencia.
Atravsdelanlisisdelaspoblacionescelularesque
sobrevivenaltratamientoysemultiplicandurantela
recada, resistentes a los frmacos, diferentes estu
dioshanidentificadomutacionesasociadasalasreci
divas en la leucemia linfoblstica aguda. Sin embar
go, estos resultados suponen una nica instantnea
enunprocesolargoycomplejoenelquediferentes
clones celulares emergen y son eliminados, y en el
queslounospocossobreviven.
Con el objetivo de investigar la emergencia y cada
de las diferentes poblaciones clonales y ampliar el
registrodesucesosdurantelaevolucindeestetipo
de cncer infantil, un reciente estudio, publicado en
Nature communications, ha analizado la estructura
genmicaen20casosdeleucemialinfoblsticaagu
da a lo largo de su evolucin: en el diagnstico, la
remisinylarecada.Ennuestroestudio,queramos
descubrirlosmecanismosquellevanalarecadadel
cncer,indicaJinghuiZhang.Cuandoelcncerre
curre,esuncncercompletamentediferente?oes
una extensin, o cambio surgiendo del cncer pre
existente?
Mediantetcnicasprecisasdeanlisisgenmico,los
investigadores evaluaron diferentes tipos de muta
ciones somticas, adquiridas a lo largo de la evolu
cin del cncer: variaciones estructurales, mutacio
nes puntuales, y variaciones en el nmerodecopias
deADN.Deestemodoidentificaronmutacionescla
vesparaelavancedelaleucemia.
Losresultadosindicanquelamayorpartedelasclu
las obtenidas tras la recada de la enfermedad son
descendientes de subclones celulares de baja fre
cuenciaenelmomentodeldiagnstico,loquesugie

ClulasBenleucemialinfocticacrnica.Imagen:InstitutodePatologadelas
FuerzasArmadas,(AFIP)EE.UU.

2015|Nm.21|Vol.2|GenticaMdicaNews|15
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requeenlamayoradeloscasoslosclonespredomi
nantessoneliminados por la terapia.Sorprendente
mente,yencontradeloquenormalmenteseasume,
los investigadores observaron que la diversidad clo
nal en el momento del diagnstico es comparable a
laencontradatraslarecadadelaleucemia.Estosig
nifica que la supervivencia y emergencia de un clon
desdeeldiagnsticohastalarecadanoestnasocia
dasalacargamutacional.
Losinvestigadorescaracterizaronseis rutasmolecu
laresfrecuentementemutadasenlospacientes,ade
msdeencontrarmutacionesensietegenes(NT5C2,
CREBBP,WHSC1,TP53,USH2A,NRASyIKZF1)enri
quecidasenlosclonescelularestraslarecada.Estos
datos tienen implicaciones directas para el trata
mientodelaleucemialinfoblsticaaguda.Enprimer
lugar, algunas de las mutaciones confieren resisten
cia a frmacos especficos, lo que sugiere la necesi
dad de desarrollar tratamientos que minimicen la
seleccindelosclonesconestasmutaciones.Ense
gundo lugar, un nmeroelevado de mutaciones tie
nenlugarenreguladoresepigenticos,loqueabreel
caminohacianuevasaproximacionesteraputicas.

16|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.21|2015
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Por ltimo, los investigadores sealan la potencial


utilidad clnica de identificar mutaciones especficas
que acten como indicadoras o precursoras de las
recadasduranteeltratamientodelaleucemialinfo
blsticaaguda.Cuandoanalizamoselniveldeenfer
medadmnimaresidualdurantelamonitorizacinde
la remisin de los pacientes, no deberamos prestar
atencinnicamentealasmutacionesenelclonpre
dominante, indica Zhang. Deberamos analizar
tambinquclasesdemutacionesexistenenlossub
clonesmenores.
Referencia:MaX,etal.Riseandfallofsubclonesfrom
diagnosistorelapseinpediatricBacutelymphoblastic
leukaemia. Nat Commun. 2015 Mar 19;6:6604. doi:
10.1038/ncomms7604.
Fuente:http://www.stjude.org/highriskall

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Potencialpredisposicingenticaaladiseccin
coronariaespontnea
Ladiseccincoronariaespontnea(DCE)esunacon
dicinmuypocofrecuentecaracterizadaporlasepa
racindealgunasdelascapasdelaparedarterial,lo
quecreaunfalsoespacioenelvasocuyaprogresin
altera el flujo sanguneo y puede concluir con la is
quemiadelmiocardioeinfarto.LaDCEafectamayo
ritariamente a mujeres jvenes, y aunque los meca
nismospatolgicosimplicadosnoestndeltodocla
ros, algunos estudios sugieren una asociacin de la
afeccin con ciertas malformaciones en los vasos
sanguneos,unembarazorecienteollevaracaboun
ejerciciointenso.
A pesar de tratarse de una condicin de muy baja
frecuencia,elintensoesfuerzocoordinadoporparte
de la comunidad de familias y pacientes con
DCEpromovi,en2010,lacreacindeunregistrode
afectados en la conocida Clnica Mayo, en EE.UU.
Cinco aos despus, el anlisis de 412 de estos pa
cienteshapermitidoalosinvestigadoresdelaclnica
identificar por primera vez cinco casos familiares de
DCE, con diferentes patrones de herencia, lo que
apunta a una predisposicin gentica a la enferme
dad.Loscincocasosclnicos,carentesdeotrosfacto
resderiesgoquepudieranexplicarlacondicin,son
descritos enprofundidad en un reciente artculo pu
blicadoenJAMAInternalMedicine.
Losresultadosobtenidoseneltrabajoreflejanlaim
portanciadellevaracabounhistorialfamiliardelos
pacientes,queincluyatodalainformacinrelevante
paralacondicin,comoporejemplo,enestecaso,la
existenciadefamiliaresquehubieransufridounata
que al corazn o muerte sbita cardiaca. Esto ad
quiereespecialimportanciaenelcasodeenfermeda
descomolaDCE,enlasqueademsdesubajafre
cuencia, se dispone de poca informacin. La inclu
sindeundetalladohistorialfamiliarenestoscasos
podrarevelaruncomponentehereditarioateneren
cuenta.

consideracionesparaestapatologa.Enprimerlugar,
elreconocimientodelaDCEcomoundesordenhere
ditario tiene implicaciones para los miembros de la
familia que puedan estar en riesgo de desarrollar la
condicin. En segundo lugar, permite abrir nuevas
vas de investigacin hacia la identificacin de los
componentesmolecularesqueparticipanenelinicio
yprogresindelacondicin.Enestesentido,losin
vestigadores apuntan a la secuenciacin de exomas
completos como una vamuy prometedora para ca
racterizarmutacionesenlosgenesimplicados.
Me ensearon que la diseccin coronaria espont
neaerararaylascausascompletamentedesconoci
das, pero a travs de nuestra asociacin con los su
pervivientes de la diseccin coronaria espontnea y
sus familias, estn emergiendo claves que podran
cambiar esto, ha manifestado Sharonne Hayes, di
rectora del trabajo. Sabemos de investigaciones
previasqueladiseccincoronariaespontneaocurre
principalmente en mujeres jvenes sin o con mni
mosfactoresderiesgocardiovascular,comoelevada
presinocolesterolalto.Reconocerahoraqueesun
desorden hereditario tiene implicaciones para los
miembros de la familia en riesgo y nos ayuda a en
tendermejorlacondicin.
Referencia:GoelK,etal.FamilialSpontaneousCoro
naryArteryDissection:EvidenceforGeneticSuscepti
bility. JAMA Intern Med. 2015 Mar 23. doi: 10.1001/
jamainternmed.2014.8307.
Fuente:
http://newsnetwork.mayoclinic.org/
discussion/mayoclinicstudyfirsttoidentify
spontaneouscoronaryarterydiseaseasinherited/

Los datos del estudio sugieren la existencia de una


contribucingenticaparalaDCEyplanteannuevas
2015|Nm.21|Vol.2|GenticaMdicaNews|17
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MicroARNsqueinactivanremodeladoresdela
cromatinaenelcncerdepulmn
Pedro Medina, Isabel Fernndez, Eva Rufino
Palomares
Departamento de Bioqumica y Biologa molecular.
UniversidaddeGranada,CentroPfizerUniversidadde
GranadaJuntadeAndalucadeGenmicaeInvestiga
cinOncolgica(GENYO).Granada,Espaa
Losltimosestudiosdesecuenciacinmasivadege
nomastumoraleshanpuestodemanifiestolaimpor
tanciadelosreguladoresepigenticoseneldesarro
llotumoralyaqueseencuentranentrelasprotenas
msrecurrentementemutadasoalteradas.
Entre dichos reguladores se encuentra el complejo
remodelador de cromatina SWI/SNF, el cual acta
modificado las interacciones entre las histonas y el
ADN, alterando la accesibilidad de la informacin
genticaalamaquinariacelular.Deestaforma,este

complejopuedehacer,porejemplo, quelainforma
cin presente en el ADN ocluido por el nucleosoma
pueda ser ms o menos accesible a los factores de
transcripcin.Porello,seconsideraquelosremode
ladores de cromatina juegan un papel en la regula
cintranscripcionalylaexpresingnica.
La actividad remodeladora del complejo complejo
SWI/SNF descansa fundamentalmente sobre su
subunidadcatalticadenominadaBRG1/SMARCA4,a
la que se unen una serie de subunidades denomina
das BAF (del ingls BRG1associated factors) que
modulan la funcin y actividad del complejo. Estu
diosrealizadosenlaltimadcada,handemostrado
queelcomplejoSWI/SNFjuegaunpapelimportante
comosupresortumoralendiferentestiposdecncer,
encontrndose una alta tasa de mutacin en deter

Aspiradopulmonardeunpacienteconcncerdepulmnenelquesemuestranclulasdecarcinomadepulmndeclulaspequeasyclulasmesotelialesbenig
nas.Imagen:EdUthman(CCBY2.0https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/)
18|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.21|2015
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Gentica Mdica News

Bromodominio de Brg1 en el complejo de


remodelacin de la cromatina SWI/SNF. Ima
gen: Jawahar Swaminathan y personal del
InstitutoEuropeodeBioinformtica.

minadas subunidades del complejo SWI/SNF en di


versostipostumorales.
Encncerdepulmnsehallqueun35%deuntotal
de 37 lneas celulares derivadas del subtipo tumoral
ms abundante (NSCLC) contenan mutaciones en
BRG1/SMARCA4.Sinembargoentumoresprimarios
se han encontrado mutaciones con menor frecuen
cia,aunquesiguehabiendounaaltatasadesilencia
mientodeexpresinloquesugierequepuedaexistir
unmecanismodesilenciamientoalternativo.
LosmicroARNconsistenenpequeassecuenciasde
ARNquenocodificanparaprotenayqueactanco
mo molculas reguladores posttranscripcionales de
la expresin gnica. Realizan su funcin unindose
mediantecomplementariedadimperfectaadetermi
nadosARNmensajeros,loquedesencadenageneral
mente en una inhibicin de la sntesis de protenas
quecodifican.
Enelpresenteestudiohemosestudiadoalosmicro
ARNs que regulan la expresin de BRG1/SMARCA4,
la subunidad cataltica del complejo SWI/SNF. Los
resultados encontrados demuestran que la prdida
de expresin de BRG1/SMARCA4 observada en tu
moresprimariosdepulmnycuyomecanismoeraen
granpartedesconocido,puedeserexplicada,alme

nosparcialmente,porlaactividaddelosmicroARNs.
Concretamente, en el presente trabajo se muestra
que la expresin de BRG1/SMARCA4 est regulada
por los microARNs: miR101, miR199 y, especial
mente, por miR155, un microARN cuya actividad
oncognica est ampliamente documentada. Ade
msenelpresentetrabajohemospodidocorrelacio
nar en muestras provenientes de tumores primarios
depulmnquealtosnivelesdeexpresindemiR155
secorrelacionanconbajosnivelesdeSMARCA4.
Porotraparte,utilizandolneascelulareshemosde
mostradoqueelaumentodeproliferacinqueexpe
rimentan las lneas debido a la sobreexpresin de
miR155 podra neutralizarse al menos parcialmente
mediantelareintroduccindeBRG1/SMARCA4.
Losresultadosobtenidosenestetrabajofundamen
tanelposibleusodelaincipientetecnologabasada
en la actividad de los microARNs como estrategia
teraputicaencncerdepulmn.
CoiraIF,etal.ExpressioninactivationofSMARCA4by
microRNAsinlungtumors.HumMolGenet.2015Mar
1;24(5):14009.doi:10.1093/hmg/ddu554.

2015|Nm.21|Vol.2|GenticaMdicaNews|19
revistageneticamedica.com

Gentica Mdica News

Unproyectoparaeldiagnsticodenuevas
enfermedadesgenticas
La utilidad clnica de la secuenciacin del genoma y
exomacompletosparaeldiagnsticodeenfermeda
des mendelianas raras ya conocidas y descritas ha
quedadodemostradaenlosltimosaos.Sinembar
go,elpotencialdeestasaproximacionesparaeldiag
nstico de enfermedades genticas idiopticas, cu
yas causas son desconocidas, no ha sido explorado
enprofundidad.
Con el objetivo de utilizar herramientas genmicas
paraidentificarlascausasdelasenfermedadesgen
ticas idiopticas graves, raras, y que desafan la ob
tencindeundiagnsticoonorespondenalostrata
mientosconvencionales,elInstitutodeInvestigacin
Scripps, en EE.UU., inici en 2011 el Estudio IDIOM
(Estudio de Enfermedades Idiomticas del Hombre,
ensussiglas en ingls). Los responsables deIDIOM,
que contina en marcha, han publicado reciente
mente un artculo en el que describen el procedi
mientoseguidoylosresultadosdelosprimerostres
aosdelproyecto.
CuleselprotocoloseguidoenelestudioIDIOM?El
rastreo y reclutamiento de pacientes es el primer
paso.Algunosdelosprincipalescriteriosdeinclusin
en el proyecto son: tener una condicin grave no
diagnosticada a pesar de haberse realizado intensas
evaluaciones mdicas y genticas, que la enferme
dad sea susceptible de tratar o se pueda actuar de
alguno modo sobre ella, y que, en principio parezca
sergentica.Adems,lospacientesdebendedispo
nerdeunmdicoquetrabajeconelequipodeinves
tigacin y tome la responsabilidad de comunicar los
resultadosalospacientes.Unavezcadacasoesrevi
sadoporlosclnicoscolaboradoresdel proyecto,los
pacientesdebenfirmarelconsentimientoinformado,
antesdeserenroladosenelestudio.
Siguiendoconelproceso,elgenomadelospacientes
y familiares biolgicos es secuenciado, analizado e
interpretadoenelInstitutoScrippsdeCienciaTrans
lacional.Elresultadofinal,bajolaformadeuninfor

20|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.21|2015
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megenmicoindividualseevalaporelpanelforma
doporinvestigadoresclnicosyelmdicoresponsa
bledelpaciente.Porltimo,elpacienteesinformado
por su mdico respecto a las posibles implicaciones
enelmanejootratamientodesuenfermedadderiva
dasdelosresultadosgenticos.Encasodesernece
sarioelpacientedisponedeconsejerosgenticoscon
losquetratartemascomolaplanificacinfamiliar o
decisionesreproductivas.
Eneltrabajopublicado,losinvestigadoresresponsa
bles de IDIOM ofrecen detalles de los 121 pacientes
evaluados, para los que se obtuvo un diagnstico
molecular probable en aproximadamente el 60% y
un diagnstico confirmado en el 18%. Ms all del
beneficiointrnsecoquesuponelaidentificacindela
causa molecular de la enfermedad del paciente, los
autores manifiestan cmo estos diagnsticos lleva
ronadiferentesbeneficiosclnicos,apoyandolautili
zacin de secuenciacin de genomas no slo para
enfermedadesyaconocidassinotambinparaaque
llasdifcilesdediagnosticar.Aunqueelprocesopue
de resultar ms largo que en el caso de enfermeda
desmendelianas,ytodavaessusceptibleasermejo
rado en muchos aspectos, sin duda constituye un
granpasohaciaeldiagnsticoeidentificacindelas
causasdelasmilesdeenfermedadesgenticastoda
vasincaracterizar.
Referencia:BlossCS,etal.Agenomesequencingpro
gram for novel undiagnosed diseases. Genet Med.
2015Mar19.doi:10.1038/gim.2015.21

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Lassociedadesinternacionalesrecomiendaninnovacin
responsableparalaspruebasprenatalesnoinvasivas
Las pruebas prenatales no invasivas, basadas en el
anlisis de ADN fetal circulante a partir de sangre
maternahansurgidocomounaherramientapotente
paraeldiagnsticoprenatalyladeteccindealtera
cionesenelnmerodecromosomasenetapastem
pranasdelembarazo.Ademsdelareduccinenel
riesgo para el embarazo, las principales ventajas
de estas tcnicas sobre los mtodos basados en
ultrasonidos y anlisis de marcadores en sangre
materna son una tasa de deteccin mayor y una
reduccin en los falsos positivos (y por lo tanto, un
menor nmero de casos en los que llevar a cabo
pruebas confirmatorias o seguimiento intensivo del
embarazo).
Ante las mejoras tcnicas introducidas los ltimos
aosylacomercializacin de pruebas prenatales no
invasivascadavezmscompletas,laSociedadEuro

peadeGenticaHumanaylaSociedadAmericanade
GenticaHumanahanpublicadoundocumentoenel
queseposicionanalrespectodeestetipodepruebas
yproporcionanunalistaderecomendacionesparala
innovacinresponsableenestarea.
Eneldocumentoambassociedadesindicanlosesce
nariosenlosquelaspruebasprenatalesnoinvasivas
puedenserutilizadaspararastrearposiblesalteracio
nesenelnmerodecromosomasycmoenelfutu
ro ser posible ampliar los defectos genticos que
puedenserdetectados,hastaelpuntodeinclusopo
sibilitar el inicio de terapias de forma temprana du
ranteeldesarrollofetal.LassociedadesdeGentica
Humana advierten de las consideraciones ticas de
llevaracabociertaspruebasprenatalescomolade
terminacin del sexo o la identificacin de algunas
anormalidades cromosmicas que dan lugar a sn

Imagen:MehmetPinarci(CCBY2.0,https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/)

2015|Nm.21|Vol.2|GenticaMdicaNews|21
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dromes que no comprometen la supervivencia, y su


efectoenlatomadedecisionesreproductivas.Alo
largodenuestradiscusin,mantuvimosenlamente
queelobjetivodelcribadoprenatalespermitirlato
madedecisionesreproductivasdeformainformada
yautnomaporpartedelasmujeresembarazadasy
susparejas,ynoparaprevenirelnacimientodenios
con anormalidades especficas, indica Ivonne Bom
bard,miembrodelComitdeAsuntosSocialesdela
Sociedad Europea de Gentica Humana. El trabajo
recomienda encarecidamente que la ampliacin se
lleveacabodeformacautelosayestdirigidaprinci
palmentehaciaelrastreodedesrdenescongnitos
o de la infancia para los que existen suficientes evi
dencias,nicamenteunavezsehayanllevadoacabo
losestudiosdevalidacinyevaluacionesnecesarios.
Los autores sealan tambin que en aquellos pases
en los que se incluyen los rastreos prenatales como
partedelprogramadesaludpblica,lasautoridades
pertinentes deberan adoptar un papel activo para
asegurar que la innovacin y desarrollo de las prue
basprenatalesnoinvasivassellevaacabodeforma
tica y responsable. Para ello, remarcan como ele
mentoscrucialeselmantenimientodelosestndares
decalidadalolargodetodoelproceso,laeducacin
delosprofesionalesylacontinuaoptimizacinyme
joradelasherramientasdeevaluacin.
Estamosemocionadosconelpotencialdelasprue
basprenatalesnoinvasivasparaproducirresultados
msprecisosyreducirlanecesidaddepruebasinva
sivas, indica Martina Cornell, del comit desde la
SociedadEuropeadeGenticaHumana.Sinembar
go, a la vista de su potencial futuro, la introduccin
responsable y expansin de esta tecnologa sigue
siendounretoimportante.

22|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.21|2015
revistageneticamedica.com

Referencia: Dondorp W, et al. Noninvasiveprenatal


testing for aneuploidy and beyond: challenges of res
ponsible innovation in prenatal screening. Eur J Hum
Genet.2015Mar18.doi:10.1038/ejhg.2015.57.
Fuente:
http://ashg.org/press/201503
NIPT_statement.html

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26|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.18|2015
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Noticiascortas
Unestudioconectalaproduccindeprotenabeta
amiloideenlospacientesconAlzhimeryunaruta
molecularimplicadaenlainflamacincrnica,lo
quepodraabrirelcaminoaldiagnsticodelaen
fermedaddeformatempranaapartirdemuestras
deplasmasanguneo.
ZamolodchikovD,etal.ActivationofthefactorXII
drivencontactsysteminAlzheimer'sdiseasepatient
andmousemodelplasma.ProcNatlAcadSciUSA.
2015Mar1;112(13):406873.doi:10.1073/
pnas.1423764112.

Unnuevomtodo,probadoenDrosophila,permite
queunamutacinintroducidaenunadelascopias
deuncromosomaseextiendaalotrocromosoma,
permitiendolainactivacindegenesenunsolo
paso.

Asthma.AmJRespirCritCareMed.2015Mar12.

Laestructuratridimensionaldelosmensajerosde
ARNdeterminasuestabilidadyeficiencia,loque
explicaporqumutacionesaparentementeleves
puedenserresponsablesdeenfermedadescomoel
Alzhimeroelcncer.
SugimotoY,etal.hiCLIPrevealstheinvivoatlasof
mRNAsecondarystructuresrecognizedbyStaufen1.
Nature.2015Mar26;519(7544):4914.doi:10.1038/
nature14280.

Laoptimizacinenlosanlisisdegenomascom
pletospermitealcanzarunatasadeanlisisde
1.000genomasalda.

GantzMyBierE.Themutagenicchainreaction:A
methodforconvertingheterozygoustohomozygous
mutations.Science.2015.doi:10.1126/
science.aaa5945

KellyBJ,etal.Churchill:anultrafast,deterministic,
highlyscalableandbalancedparallelizationstrategy
forthediscoveryofhumangeneticvariationinclinical
andpopulationscalegenomics.GenomeBiol.2015
Jan20;16(1):6.doi:10.1186/s130590140577x.

Laestructuragenticadelaspoblacionesdelas
IslasBritnicasrevelagruposgenticosdeindivi
duosagrupadosgeogrficamenteyarrojaluzso
breconocidospatronesdemigracinalolargode
lahistoria.

MutacionesenelgenCARS2,quecodificaparauna
enzimamitochondrial,provocanencefalopataepi
lpticaydesordendelmovimiento.

LeslieS,etal.Thefinescalegeneticstructureofthe
Britishpopulation.Nature.2015Mar19;519(7543):309
14.doi:10.1038/nature14230.

CoughlinCR2nd,etal.Mutationsinthemitochondrial
cysteinyltRNAsynthasegene,CARS2,leadtoaseve
reepilepticencephalopathyandcomplexmovement
disorder.JMedGenet.2015Mar18.pii:jmedgenet
2015103049.doi:10.1136/jmedgenet2015103049.

Unanlisisdeexpresingnicaenpacientescon
asmaidentificatresgruposclnicosdiferentes,
apuntandohaciaunmanejodelaenfermedadms
preciso.

Variantesgenticaspocofrecuentesenlosgenes
SOS2yLZTR1asociadasconelsndromeNoonan.

YanX,etal.NoninvasiveAnalysisoftheSputum
TranscriptomeDiscriminatesClinicalPhenotypesof
24|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.21|2015
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YamamotoGL,etal.RarevariantsinSOS2and
LZTR1areassociatedwithNoonansyndrome.JMed
Genet.2015Mar20.pii:jmedgenet2015103018.doi:
10.1136/jmedgenet2015103018.

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Resumendelaspruebasgenticasdisponiblesen
laactualidadparalasdistrofiasretinianasheredi
tarias.

butionbyregulatingthetypeVcollagenmicroenviron
mentinvisceraladiposetissue.ProcNatlAcadSciUS
A.2015Mar23.pii:201416412.

LeeK,GargS.Navigatingthecurrentlandscapeof
clinicalgenetictestingforinheritedretinaldystrophies.
GenetMed.2015Mar19.doi:10.1038/gim.2015.15.

MutacionesenelgenHPCAprovocandistonapri
mariaautosmicarecesiva.
CharlesworthG,etal.MutationsinHPCACauseAuto
somalRecessivePrimaryIsolatedDystonia.AmJHum
Genet.2015Mar17.pii:S00029297(15)000609.doi:
10.1016/j.ajhg.2015.02.007

UtilidaddelastcnicasdesecuenciacindelADN
enelanlisisdelapropagacindeenfermedades
infecciosas:EvaluacindelapropagacindeMyco
bacteriumtuberculosismultiresistenteafrmacos
enReinoUnidomediantesecuenciacindelADN.

WilliamsOM,etal.FatalnosocomialMDRTBidenti
fiedthroughroutinegeneticanalysisandwhole
genomesequencing[letter].EmergInfectDis.2015
Jun.doi:10.3201/eid2106.141903

MutacionessomticasactivadorasenelgenMTOR
provocandisplasiacorticalfocal,malformacinde
lacortezacerebralduranteeldesarrollo,caracteri
zadaporlapresenciadeepilepsia.
LimJS,etal.BrainsomaticmutationsinMTORcause
focalcorticaldysplasiatypeIIleadingtointractable
epilepsy.NatMed.2015Mar23.doi:10.1038/
nm.3824.

UnestudiodelaUniversidaddeStanfordidentifica
algenNAT2comoimplicadoeneldesarrollode
resistenciaalainsulina.
KnowlesJW,etal.IdentificationandvalidationofN
acetyltransferase2asaninsulinsensitivitygene.JClin
Invest.2015Apr1;125(4):17391751.doi:10.1172/
JCI74692

Nuevosestudiosmuestranqueelprocesodetrans
cripcineselmsinfluyenteenlacantidaddepro
tenaqueseproduce,loquepodratenerimplica
cionesenlaformadetratarlasenfermedades.
LiJJ,BigginMD.Geneexpression.Statisticsrequanti
tatesthecentraldogma.Science.2015Mar6;347
(6226):10667.doi:10.1126/science.aaa8332.

Medicinadeprecisin:consideracionesyretos.
RubinR.Precisionmedicine:thefutureorsimplypoli
tics?JAMA.2015Mar17;313(11):108991.doi:
10.1001/jama.2015.0957.

Genesenelcaracolqueproporcionanresistenciaal
parsitoquecausalaesquistosomiasis.Investiga
doresdelaUniversidaddelEstadodeOregon,
EE.UU,descubrengenesenelcaracolqueconfie
renresistenciaalparsitoresponsabledelaesquis
tosomiasis,abriendolavahaciaeldesarrollode
nuevosfrmacosparaestacondicin.

InfluenciadelgenPlexinD1enladistribucindela
grasacorporalenelcuerpoyelaumentodelriesgo
aenfermedadesmetablicas.

TennessenJA,etal.Hyperdiversegeneclusterinsnail
hostconveysresistancetohumanschistosomeparasi
tes.PLoSGenet.2015Mar16;11(3):e1005067.doi:
10.1371/journal.pgen.1005067.

MinchinJE,etal.PlexinD1determinesbodyfatdistri

2015|Nm.21|Vol.2|GenticaMdicaNews|25
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Variacionesgenticasenloscomponentesdeun
complejoderemodelacindelacromatina,impli
cadasenladependenciaalalcohol.
MathiesLD,etal.SWI/SNFchromatinremodelingre
gulatesalcoholresponsebehavioursinCaenorhabditis
elegansandisassociatedwithalcoholdependencein
humans.ProcNatlAcadSciUSA.2015Mar10;112
(10):30327.doi:10.1073/pnas.1413451112.

Unestudioevalalarespuestadelospadresante
resultadosdepruebasdecribadoneonatalquein
dicanquelosrecinnacidossonportadoresdemu
tacionesparalafibrosisqusticaoanemiafalcifor
me.

InvestigadoresdelMountSinaiHospitalanalizan
elorigengenticodelsndromemielodisplstico.
KotiniAG,etal.Functionalanalysisofachromosomal
deletionassociatedwithmyelodysplasticsyndromes
usingisogenichumaninducedpluripotentstemcells.
NatBiotechnol.2015Mar23.doi:10.1038/nbt.3178.

NuevavariantegenticaenelgenCTNND2impli
cadaenautismo.
TurnerTN,etal.Lossofcateninfunctioninsevere
autism.Nature.2015Mar25.doi:10.1038/
nature14186.

UlphF,etal.Parents'responsestoreceivingsicklecell
orcysticfibrosiscarrierresultsfortheirchildfollowing
newbornscreening.EurJHumGenet.2015Apr;23
(4):45965.doi:10.1038/ejhg.2014.126.

UnestudiodelInstitutoMaxPlanckdeInvestiga
cinenCoraznyPulmn,revelaqueelgen
Reg3betaintervieneenlareparacindeltejidoda
adotrasuninfartodemiocardio.

LrchnerH,etal.MyocardialhealingrequiresReg3
dependentaccumulationofmacrophagesintheische
micheart.NatMed.2015Mar9.doi:10.1038/
nm.3816.

MutacionesenelgenETV6alteranlaformacinde
lasplaquetasypredisponenalaleucemialinfo
blsticaaguda.
NoetzliL,etal.GermlinemutationsinETV6areasso
ciatedwiththrombocytopenia,redcellmacrocytosis
andpredispositiontolymphoblasticleukemia.NatGe
net.2015Mar25.doi:10.1038/ng.3253.

Novedadesenelestudiodelaherniadiafragmti
cacongnita.
MerrellAJ,etal.Muscleconnectivetissuecontrolsde
velopmentofthediaphragmandisasourceofconge
nitaldiaphragmatichernias.NatGenet.2015Mar25.
doi:10.1038/ng.3250.

Estrategiasparaemprendedoressobrecmoini
ciarunaempresabiomdica.
LedfordH.Biotechbootcamp.Nature.2015Mar
26;519(7544):4025.doi:10.1038/519402a

26|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.21|2015
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Errorescongnitosengenesrelacionadosconel
sistemainmunepuedenaumentardeformacrtica
lagravedaddelagripe.
CiancanelliMJ,etal.Lifethreateninginfluenzaand
impairedinterferonamplificationinhumanIRF7defi
ciency.Science.2015Mar26.pii:aaa1578.

Elvirusdelbolanoevolucionatanrpidocomose
tema.Unnuevoestudiosugierequeelvirusdel
bolaresponsabledelbroteactualenfricano
evolucionatandeprisacomosugeranlosprimeros
anlisis,loquereduceelmiedoaqueaumentara
sucapacidaddecontagio.
HoenenT,etal.Mutationrateandgenotypevariation
ofEbolavirusfromMalicasesequences.Science.2015
Mar26.Doi:10.1126/science.aaa5646

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Nuevopapelparaelgenresponsabledelretino
blastoma,enlareparacinderoturasenlashebras
delADN.
CookR,etal.DirectInvolvementofRetinoblastoma
FamilyProteinsinDNARepairbyNonhomologous
EndJoining.CellRep.2015Mar31;10(12):20062018.
doi:10.1016/j.celrep.2015.02.059

MutacionesenelgenDVL1provocanunaforma
osteosclerticadelSndromeRobinow.
BunnKJ,etal.MutationsinDVL1CauseanOsteoscle
roticFormofRobinowSyndrome.AmJHumGenet.
2015Mar25.pii:S00029297(15)000634.doi:
10.1016/j.ajhg.2015.02.010.

MutacionesdeprdidadefuncinenelgenAARS
implicadasenencefalopataepilpticadeaparicin
tempranaautosmicadominantecondefectosen
lamielinizacin.

SimonsC,etal.LossofFunctionAlanyltRNASynt
hetaseMutationsCauseanAutosomalRecessiveEarly
OnsetEpilepticEncephalopathywithPersistentMye
linationDefect.AmJHumGenet.2015Mar25.pii:
S00029297(15)000658.doi:10.1016/
j.ajhg.2015.02.012

Unestudioapuntaaqueelcncerdemamatriple
negativosondosenfermedadesdiferentesorigina
dasdetiposcelularesdistintoseidentificaungen
quepromuevelaformamsagresiva.
JunankarS,etal.ID4controlsmammarystemcells
andmarksbreastcancerswithastemcelllikepheno
type.NatCommun.2015Mar27;6:6548.doi:
10.1038/ncomms7548.

InvestigadoresdelHospitaldelMaryelIMIMiden
tificanunbiomarcadorparaelmelanomamaligno,
indicadordelaevolucindeestecncerdepielen

lospacientes.
GallardoF,etal.CytoplasmicaccumulationofNCoR
inmalignantmelanoma:consequencesofalteredgene
repressionandprognosticsignificance.Oncotarget.
2015Mar19.

MutacionesenelgenTUBGCP4implicadasenla
MicrocefaliaRecesivaAutosmicaconCorioretino
pata.
ScheideckerS,etal.MutationsinTUBGCP4Alter
MicrotubuleOrganizationviatheTubulinRingCom
plexinAutosomalRecessiveMicrocephalywithCho
rioretinopathy.AmJHumGenet.2015Mar25.pii:
S00029297(15)000646.doi:10.1016/
j.ajhg.2015.02.011.

Lainteraccinentremoduladoresepigenticos
ofrecenuevasoportunidadesdecombinaciones
teraputicasparaalgunostiposdeleucemia.
ChenCW,etal.DOT1LinhibitsSIRT1mediatedepige
neticsilencingtomaintainleukemicgeneexpressionin
MLLrearrangedleukemia.NatMed.2015Mar30.doi:
10.1038/nm.3832.

Descritounnuevomecanismodedeteccinyrepa
racindelasroturasenelADN,conimplicaciones
paralosdefectosmolecularesdelaataxiatelan
giectasia.
KhoronenkovaSV,DianovGL.ATMpreventsDSB
formationbycoordinatingSSBrepairandcellcycle
progression.ProcNatlAcadSciUSA.2015Mar16.
pii:201416031.

InvestigadoresdelIDIBAPscontribuyenaidentifi
carperfilesmutacionalesasociadosalcarcinoma
hepatoclular,cncerdehgadomsfrecuente.
SchulzeK,etal.Exomesequencingofhepatocellular
carcinomasidentifiesnewmutationalsignaturesand

2015|Nm.21|Vol.2|GenticaMdicaNews|27
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potentialtherapeutictargets.NatGenet.2015Mar30.
doi:10.1038/ng.3252.

Unestudiorevelacmocambiayevolucionaelge
nomadelasclulascancerosasconformeseex
tiendeelcncerdeprstata.
GundemG,etal.Theevolutionaryhistoryoflethal
metastaticprostatecancer.Nature.2015Apr1.doi:
10.1038/nature14347.

UneditorialdelNewEnglandJournalofMedicine
sobreelanlisisdeADNlibrecirculanteensangre
maternaparaelcribadodelSndromedeDown.
ChittyLS.UseofCellfreeDNAtoScreenforDown's
Syndrome.NEnglJMed.2015Apr1.

Variacionesenelnmerodecopiasenelcromoso
ma18responsablesdefalsospositivosdetrisoma
18encribadosprenatalesnoinvasivosbasadosen
ADN.
SnyderMW,etal.CopyNumberVariationandFalse
PositivePrenatalAneuploidyScreeningResults.N
EnglJMed.2015Apr1.

Unestudiomulticntricocomparaelanlisisde
ADNlibrecirculanteensangrematernayotros
mtodosestndarparaelcribadodetrisomasen
mujeresgestantesderiesgo.
NortonME,etal.CellfreeDNAAnalysisforNoninva
siveExaminationofTrisomy.NEnglJMed.2015Apr
1.Doi:10.1056/NEJMoa1407349

IdentificadaunanuevanucleasaCas9muyeficien
tecongrandesimplicacionesparalaedicinde
genomasinvivo.
RanFA,etal.InvivogenomeeditingusingStaphylo
coccusaureusCas9.Nature.2015Apr1.doi:10.1038/

28|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.21|2015
revistageneticamedica.com

nature14299.

Recomendacionesparalainvestigacincitogenti
caentumores.
HastingsRJ,etal.Guidelinesforcytogeneticinvesti
gationsintumours.EurJHumGenet.2015Mar25.
doi:10.1038/ejhg.2015.35.

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Congresos
I Congreso Internacional de Gentica Clnica y
ConsejoGenticoenEnfermedadesRaras
Entidadorganizadora:GeneticinsidER
Localizacin:Sevilla
Duracinyfechas:1617Abril,2015
Informacin: http://www.geneticinsider.com/es/
index.php
VII Congreso de la Sociedad Espaola de
FarmacogenticayFarmacogenmica
Entidad organizadora: Sociedad Espaola de
FarmacogenticayFarmacogenmica
Localizacin:Madrid,CentroNacionaldeInvestiga
cionesOncolgicas
Duracinyfechas:2021Abril,2015
Informacin:http://congreso2015.se.es/

XXVIIICongresoNacionaldeGenticaHumana
AEGHyXXIIIReuninAnualdelaSociedadEspa
oladeGenticaClnicayDismorfologa
Entidad organizadora:AsociacinEspaoladeGe
nticaHumana
Localizacin:PalmadeMallorca
Duracinyfechas:1315Mayo,2015
Informacin:http://www.geyseco.es/aegh2015/

2015|Nm.21|Vol.2|GenticaMdicaNews|29
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