LA ESQUIZOFRENIA, RELACIONES AMBIENTALES,

GENETICAS Y ANTOMICAS
MONOGRAFA

STEPHANIE CRUMP
III SEMESTRE
MEDICINA

PONTIFICIA UNIVERSIDAD JAVERIANA

FACULTADA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE GENETICA
BOGOTA
2005

INDICE

I.

Introduccin

II.

Discusin
A. Teora dopaminergica
B. Estudios genticos del 22q11
C. Efectos de la historia familiar en la esquizofrenia
D. La memoria de trabajo involucrada en la esquizofrenia

III.

Conclusiones

IV.

Anexos

V.

Bibliografa

I.

INTRODUCCIN

La esquizofrenia, es una enfermedad mental multifactorial, nicamente

humana, muy seria, que afecta al 1% de la poblacin, ocasionando una
gran perturbacin en las relaciones sociales, familiares, sociales,
presentando tambin problemas de aprendizaje en la persona que la
padece.
Es una enfermedad que se inicia generalmente en la adolescencia
tarda, y tiende a evolucionar hacia la cronicidad. En la actualidad no
existen tratamientos curativos, pero se han desarrollado nuevos
medicamentos antipsicoticos para su tratamiento, gracias a los nuevos
avances y a los estudios, que gracias a la tecnologa actual se han
podido llevar a cabo, entre estos esta la biologa molecular, que ha
permitido un estudio mas profundo sobre las caractersticas genticas
de esta enfermedad.
En esta enfermedad, los procesos del pensamiento estn muy alterados,
las personas presentan entre muchos otros sntomas, alucinaciones
auditivas, incapacidad para hacer asociaciones entre ideas y reduccin
de la expresin emocional, anatmicamente muestran que la formacin
hipocampica, amgdala y giro parahipocampal son mas pequeos en los
esquizofrnicos que en personas normales.1
Los aspectos clnicos de esta enfermedad incluyen, como ya se haba
nombrado alucinaciones auditivas, que incluyen generalmente voces
que conversan sobre el paciente, desilusiones que frecuentemente
hacen pensar al paciente paranoicamente que hay fuerzas conspirando
contra el. Los pacientes pueden tener la conciencia, de que las voces
son pensamientos internos y que la ilusin de la conspiracin puede no
ser cierta, pero estos fenmenos resultan siendo persistentes y
complejos. Adems de estos sntomas, tambin muestran incapacidad
para poner atencin, la perdida de la sensaciones placenteras al igual
que la perdida de la voluntad, la desorganizacin de pensamientos y el
habla. Los sntomas varan en intensidad durante el tiempo, teniendo
predominancia de alguno, en un momento especifico. Las disfunciones
cognoscitivas, incluyendo la disminucin para poner atencin, y las
deficiencias de memoria , es un punto de atencin , el cual predice las
inhabilidades sociales de la persona. El comportamiento violento no es
el comn denominador de estas personas, pero es probable que los
pacientes comentan actos violentos en respuesta a sus alucinaciones o
desilusiones o por la frustracin de su interaccin social.2.1

Jonh A.Kiernan, el sistema nervioso humano sptima edicin pg 139, 311

Green MF. GAT are the functional consequences of deficits in schizophrenia? Am J psychiatry
1996;153:321-30
2.1

Las personas con este padecimiento, como ya se nombro antes tienen

dificultad en el procesamiento de la memoria a corto plazo2.2, la
memoria de trabajo que se ve implicada en esta enfermedad es una
combinacin del campo tradicional de atencin, concentracin , y e la
memoria a corto plazo se refiere a la habilidad para mantener
temporariamente y manipular la informacin que se necesita mantener
en la mente, ya que esta necesita la participacin activa de la
conciencia. La memoria de trabajo se puede presentar como un
problema que se puede reconocer puntualmente en esta enfermedad, y
la cual ser discutida mas adelante.3.1
Los hallazgos genticos, de la esquizofrenia, muestran una mayor
concordancia de la enfermedad entre gemelos monozigotos que en
gemelos dizigotos y una lata incidencia en nios adoptados, con una
madre biolgica que padece de la enfermedad, apuntan a un patrn
hereditario que hace parte del 70% del riesgo de tener esta enfermedad.
Pero aparte a estos descubrimientos la esquizofrenia no parece ser
monogenetica, ya que existen un numero de loci cromosmicos
vinculados en esta. Existen polimorfismos simples de nucleotidos
implicados en la enfermedad, muchos de los cuales han demostrado
una disminucin en la actividad neuronal. estos polimorfismos del DNA
estn muy implicados en la esquizofrenia, y aun mas importante se a
descubierto la replica de uno de los genes susceptibles a esta
enfermedad. 4.1

II.

DISCUSIN

La esquizofrenia es una enfermedad muy compleja, como muchos

factores que llaman la atencin, durante este trabajo se va tratar de
vincular los descubrimientos genticos, anatmicos, y psicolgicos
encontrados en estos pacientes.
A. TEORIA DOPAMINERGICA
La dopamina y su relacin con esta enfermedad es uno de los primeros
2.2

Park S, Holzman PS, Goldman-Rakie PS, Spatial Working memory deficits in the relatives of
schizophrenic patients. Arch Gen psychiatry 1995;52:821-8
3.1
Fletcher PC, Hensen RNA. Frontal lobes and human memory: insights fron fuctional.
Neuroimaging.brain 2001;124:849-81
4.1

Hui Liu, gonzalo R. Abecasis, Simon C. Heath Alyson Knowles, Sandra

Demars,Ying-jiun Chen, J.Louw Ross, Judith L.Rapoport, Joseph A Gogos, and Maria
Karayiorgou, Genetic Variation in the 22q11 locus and susceptibility to
schizophrenia PNAS pubmed .

Descubrimientos sobre esta enfermedad que llaman la atencin, se a

encontrado un polimorfismo en cromosoma 22 que afecta el
metabolismo dopaminergico, esta relacin llevo a pensar en la
esquizofrenia como una manifestacin de dficit en el funcionamiento
elemental de los procesos cerebrales, los estudios se han facilitado
observando ciertos efectos causados por drogas que disminuyen la
neurotrasmision dopaminergica. y en la actualidad las drogas
antisicoticas que alivian los sntomas disminuyen la neurotrasmision
dopaminergica, que a cambio disminuye el trastorno de atencin que
caracteriza a estos pacientes y tambin mejora la habilidad de
percepcin de estos.2.3 La teora dopaminergica de la esquizofrenia
tienen muchos contras ya que se ha encontrado que el bloqueo
dopaminergico no alivia completamente los sntomas, aunque los
sntomas positivos de esta se disminuye, los niveles de metabolitos
dopamoinergicos y sus receptores han sido medido antes y despus del
tratamiento estn generalmente en los mismos rangos.2.4 Lo cual nos
lleva a pensar en muchos otros factores adems de la dopamina que
aunque se a demostrado que durante los episodios sicticos en muchas
personas se aumenta la ocupacin de receptores dopaminergicos en los
ganglios bsales.2.5 En contraste a estos descubrimientos la
disminucin de la actividad dopaminergica en la corteza del lbulo
frontal puede ser uno de los factores que contribuyen en el problema
cognoscitivo que padecen los pacientes. 2.6
La evidencia de mltiples disfunciones mentales, no ha demostrado
ninguna lesin cerebral responsable de causar la esquizofrenia,2.7 por lo
tanto se puede pensar en factores genticos mltiples y ambientales
contribuyen a las afecciones en el funcionamiento cerebral y su
desarrollo correcto resultan en le desarrollo de esta enfermedad.
Los polimorfismos simples encontrados en la esquizofrenia se
manifiestan en la disminucin de la funcin neuronal se ha encontrado
en genes con este loci, que se involucra a la proteina-G reguladora del
cromosoma 1, una proteina en el cromosoma 6, que se asocia con
estructuras sinpticas, que en conjunto implica una alteracin en el
circuito cortical, que lleva a pensar en un dao en la sinapsis, adems
de este tambin se a encuentran involucrados factores de crecimiento
en el cromosoma 8 asociados al crecimiento sinptico, u modulador de
respuesta en cromosoma 13 que influye la N-metil-D-aspartato
glutamato, un receptor en el cromosoma 15 para acetilcolina. Los
efectos glutaminergicos, colinergicos y dopaminergicos son afectados
2.3

Spohn HE, Lacousiere RB, Thompson K, Coney L. Phenothiazine effects on psychological and
psychophysiological dysfuction in chronic schizophrenics. Arch Gen Psychiatry 1977;34:633-44.
2.4
Pickar D, Labarca R, Doran AR, et al. Longitudinal measurment of plasma homoville acid levels in
shizophrenic patients: correlation with psycosis and response to neuroleptic treatment. Arcg Gen
psychiatry 1986;43:669-76
2.5
Abi Dargham A, Rodenhiser J, Printz D, et al. Increase baseline occupancy of D2 receptors by
dopamine in schizophrenia. ProcNatl Acad Sci U.S.A 200; 97:8104-09.
2.6
Castner SA, Williams GV, Goldman Rarick PS. Reversal of antipsychotic-induced working memory
deficits by short-term dopamine D1 receptor stimulation. Science 2000; 2020-2.
2.7
Tsuang M. Schizophrenia; genes and enviroment . Biol Psychiatry 2000;47:21020.

por estos factores genticos se han relacionando a varios aspectos de la

disfuncin cognoscitiva que envuelven la inhabilidad de percibir y
recordar informacin.2.8
Adems de los factores genticos se involucran otros factores peri
natales, lesiones cerebrales y estrs sicosocial durante la vida como la
separacin del nio de la familia.
B. ESTUDIOS GENETICOS DEL 22q11
Estudios realizados han encontrado una prevalecencia en
microdeleciones en el locus 22q11 en pacientes con esta enfermedad,
las microdeleciones representan el mayor factor gentico de riesgo
conocido, solo en gemelos monozigotos de un individuo afectado o de
dos padre afectados, por esto es claro que la esquizofrenia esta
relacionada con la susceptibilidad de este locus, aunque estas
deleciones solo se encuentran en una pequea proporcin de la
poblacin. Factores de no delecion de genes individuales en la regin del
22q11, hacen una contribucin mayor a adquirir la enfermedad en una
poblacin mayor, por
lo tanto los resultados de este estudio mostraron que la contribucin
de mas de un gen esta envuelto en esta enfermedad, estudios mas
amplios identificaron dos subregiones entre el locus de 1.5-Mb que
pueden ser candidatos a la suceptibilidad.4.1
C. EFECTOS DE LA HISTORIA FAMILIAR EN LA ESQUIZOFRENIA
Se sabe que la historia familiar es uno de los factores de riesgo
establecidos, mejor conocidos, como se haba dicho antes los factores
ambintales como complicaciones obsttricas durante el nacimiento la
infeccin por influenza en madres embarazadas y clase social baja entre
otros tambin hacen parte de estos factores de riesgo para contraer la
enfermedad.
Se realizo un estudio en Dinamarca, para determinar como influyen
estos factores antes nombrados en la poblacin general que padece de
esquizofrenia. los estudios realizados en gemelos y en adopcin
sugirieron que una fuerte fuente de trasmisin de enfermedad es por
razones genticas.5.1,5.2 aunque todava no se conoce bien como es el
2.8
Egan MF, GoldbergTE, Kolachan BS, et al, Effect of COMT Val 108/158 Met on frontal lobe fuction
and riskfor schizophrenia. ProcNatl Acad Sci U.S.A. 2001;98:6917-22.

4.1

Hui Liu, gonzalo R. Abecasis, Simon C. Heath Alyson Knowles, Sandra

Demars,Ying-jiun Chen, J.Louw Ross, Judith L.Rapoport, Joseph A Gogos, and Maria
Karayiorgou, Genetic Variation in the 22q11 locus and susceptibility to
schizophrenia PNAS pubmed .
5.1

Gottersman II, schizophrenia genesis; the origins of madeness. New york: W.H. Freeman, 1991.
kendler KS, Diehl SR. the genetics of schizophrenia: a current epidiomologic perspective. Schizophr
Bull 1993;19:261-85.
5.2

patrn de herencia de estas enfermedad o que factores influyeron sobre

el padre portador, los estudios realizados en la historia familiar se han
enfocado en la prevalecencia, y no el incidencia de esta enfermedad y no
han evaluado o cuantificado las contribuciones relativas que existen
entre los factores ambientales, y los genticos, por lo tanto esta
investigacin trata de mostrar el vinculo que hay entre estos dos
factores.5.3
Y los resultados mostraron que definitivamente existe una mayor
influencia en la herencia familiar. El estimado del riesgo asociado a la
historia familiar de esquizofrenia, pueden disminuir por, muchos casos
pueden no haber bien diagnosticados en uno mas familiares. Algunos
estudios han reportado un mayor riesgo de padecer la enfermedad entre
familiares de mujeres que padecen de esta que en hombres, pero en
este estudio no se encontr evidencia para soportar este hallazgo.5.4
Otro de los resultados encontrados es la gran incidencia de esta
enfermedad en personas abandonadas por sus padres comparndola
con personas que con padres conocidos. Esta diferencia puede ser
explicada por un estatus socioeconmico mas bajo de las madres, o por
dificultades durante el crecimiento en un hogar sin un padre. Pero si
esto fuera un factor relevante, el porcentaje de poblacin seria muy alto
por o que no se cree que sea relevante, por eso se concluyo que no hay
una fuerte evidencia para soportar esta hiptesis, aunque la evidencia
encontrada es muy amplia.
Tambin se encontr que la prevalecencia de esquizofrenia es mas alta
en areas urbanas que en areas rurales, y esta diferencia se justifico por
la migracin selectiva de areas rurales a urbanas antes de padecer la
esquizofrenia, esto se puede explicar por la lata exposicin a
enfermedades infecciosas que implica pasarse a un area urbana con
mas poblacin y adems hay mas complicaciones peri natales en esta
situacin.5.5 Se puede creer que personas que no tienen una
inexpresada disposicin gentica, tienen tendencia a migrar a areas
urbanas, pero una historia familiar de esquizofrenia no explica o afecta
las diferencias entre areas urbanas y rurales,5.6 y esto igualmente puede
ser explicado con otras razones que no creo son necesarias de discutir.
Un resultado muy interesante, es el alto incremento del riesgo de
padecer esta enfermedad por trasmisin materna, ya antes discutido,
pero este envuelve mujeres nacidas fuera de Dinamarca una posible
explicacin a esta teoria fue dada, por Wessley et al,5.7 estos autores
reportaron un incremento en el factor de riesgo en la segunda
5.3

Kendler KS, Mc Guire M, Gruenberg AM, OHare A, Spellman M, Walsh D. The Roscommon Family
study. I. Methods, Diagnosis of probands, and risk os shizophrenia in relatives. Arch Gen psychiatry
1993;50:527-40
5.4
Goldstein JM, Faraone SV, Chen WJ, Tolomiczencko GS, Tsuang MT. Sex difference in the familial
trasmission of shizophrenia. Br psychiatry 1990;156:819-26
5.5
Lewis G, David A, Andreasson S, Allabeck P. schizophrenia and city life. Lancet 1992;340:137-40
5.6
Takei N, Sham PC, OCallaghan E, Glover G, Murray RM. Schizophrenia : increase risk with winter
and city birth-a case control study in 12 regions within in England and Wales. J Epidemiol community
health 1995;49:106-7
5.7
Wesssely S, Castle D, Der G Murray R. schizophrenia and afro-caribians: a case control study. Br J
psychiatry 1191;159:795-801

generacin de emigrantes caribenos negros viviendo en Londres y

sugiriendo que podra ser explicado por la exposicin materna a agentes
infectivos diferentes a los de su lugar de origen.
La integracin de todos estos factores resulta un poco complicada pero
todos realmente si tienen una influencia muy marcada en las personas
que padecen esta enfermedad.
D. LA MEMORIA DE TRABAJO INVOLUCRADA EN LA
ESQUIZOFRENIA
Me parece importante discutir un poco sobre los problemas de memoria
involucrados en este enfermedad, que se pueden correlacionar
anatmicamente, mostrndonos posibles focos de disfuncin de esta
enfermedad. La clasificacin en cuatro sistemas de memoria, 3.2nos
permite adems correlacionar anatmicamente sitios que pueden estar
fallando en las personas con esta enfermedad en estos cuatro sistemas
tambin podemos ver una correlacin psicopatologica dependiendo de la
memoria que esta fallando. Por eso me intereso profundizar un poco en
la memoria de trabajo que es la se ve directamente afectada en
personas que padecen esquizofrenia, al igual que esta involucrada en
otros padecimientos.
La memoria de trabajo es una combinacin, de los campos tradicionales
de atencin, concentracin, y de la memoria a corto plazo, 3.1en la cual
esta implcita la funcin del lbulo frontalanexo 2, y esto me resulto muy
interesante ya que como se haba mencionado, se a encontrado gran
evidencia anatmica de las regiones que se encuentran reducidas en
tamao en pacientes que padecen de este trastorno, la ausencia de
evidencia de degeneracin neuropatologica tambin consistentes, no
han sido conclusivos, pero igualmente se pude se pude creer sin duda
que existe una alteracin en la cito arquitectura de numerosas areas
del cerebro ya mencionadas que incluyen la corteza prefrontal, y esto se
puede determinar con este sntoma de trastorno de memoria que tienen
estos pacientes, por lo tanto se podra pensar mas que existen factores
evolutivos, que se podran tener en cuenta, ya que como antes haba
mencionando esta es una enfermedad humana, y esto tambin podra
tener una carga gentica muy alta que en lo personal creo que es en lo
que nos deberamos estar enfocando.

3.2

Scharter DL, tuvling E. Memoery systems 1194. Cambridge, mass: MIT press, 1994
Fletcher PC, Hensen RNA. Frontal lobes and human memory: insights fron fuctional neuroimaging
Brain 2001;124:894-81
3.1

III CONCLUSIONES
La esquizofrenia, es una enfermedad muy compleja que envuelve
muchos factores, por lo tanto es un poco difcil tratar de describir, cada
uno de sus efectos, genticos, ambintales, metales y sicolgicos.
Pero lo que realmente me parece importante resaltar es que es una
enfermedad muy interesante que padecemos los seres humanos, por
eso se me ocurri la idea evolucionista y encontr muchos datos que
muestran parcialmente los estudios realizados en este campo.
Por lo tanto se pude concluir que la pregunta clave es si podemos
explicar la esquizofrenia nicamente por bases genticas o si factores
ambientales la justifican total o parcialmente y si es el caso cual es la
interaccin entre factores genticos y ambientales, y como se pudo ver
la relacin ambiental tiene una evidencia muy robusta pero es muy
susceptible, a otros factores que pueden estar influyendo sobre esta, al
igual que los estudios realizados nos demuestran que existe una base
gentica, todava no muy conclusa, pero existe, para comenzar a abrir
mas el estudio en el campo gentico, que igualmente a realizado
estudios que se estn aproximando a la identificacin de diferentes
locus genticos, como se menciono durante la discusin. Aunque no es
un hecho todava. La gentica nos acerca mas a entender la razn de
muchas enfermedades multifactoriales como lo es la esquizofrenia.
Me pareci importante y relevante mostrar los diferentes aspectos de
esta enfermedad, y como cada sntoma se manifiesta de tal manera que
fuera posible, tener en cuenta muchos sntomas, y pensar en muchas
razones por la cual se puede dar esta enfermedad.

IV ANEXOS
ANEXO 1
CIRCUITOS NEURONALES QUE PARECEN ESTAR INVOLUCRADOS
EN LA ESQUIZOFRENIA Y EN SUTARATAMIENTO

en esta figura se puede ver la actividad de el sistema piramidal y las

neuronas inhibidoras, esta mas modulada por las neuronas
dopaminergicas. Y se pude ver como las drogas utilizadas en la
actualidad como la clozapine aumenta la actividad interneuronal, por
un incremento en la liberacin de acetilcolina de los ncleos bsales, 2.8
los cuales activan nterneuronas por receptores nicotnicos y
colinergicos ,2.9 y bloqueando el locus ceruleus se activan los receptores
de norepinefrina , lo cual disminuye la actividad de las inerneuronas.2.10

2.8

Ichikawa J, Dail J, OLaughlin IA, Fowler WL, Meltezer HY. Atypical, but not typical, antipsichotic
drugs increase cortical acetilcoline realease without and effect in the nucleus accumbens or stratium.
Neuropsycopharmacology 2002;26:325-39.
2.9
Frazier CJ, Buthler AV, Weiner JL, Duwiddie TV. Synaptic potentials mediated via alphabungarotoxin-sensitive nicotinic acetilcolin receptors in rat hippocampal interneurons. J. Neurosci
1998;18:8228-35
2.10
Madison DV, Nicoll RA. Norepinephrine decrease synaptic inhibition in the rat hippocampus. Brain
Res 1988;442:131-8

ANEXO 2
DISTRIBUCIN ANATAMOTICA DE LOS SISTEMAS DE MEMORIA

esta figura muestra que la corteza prefrontal se activa durante la

actividad de la memoria de trabajo. Otras regiones corticales y
subcorticales se activaran tambin durante la actividad, dependiendo
de la complejidad de lo que se va a recordar.

V.

BIBLIOGRAFA
1. John A. Kiernan. El sistema nervioso humano, sptima
edicin McGraw-Hill Interamericana pg 139 y 311
2. Robert freedman, Md. Alastair J.J. Wood, MD,editor.
Schizophrenia (drug terapy), N engl Med 2003;349:1738-49
3. Andrew E. Budson, M.D, and Bruce H. Price, M.D. Memory
dysfunction N England J Med 2005;352:624-9
4. Hui Liu, gonzalo R. Abecasis, Simon C. Heath Alyson
Knowles, Sandra
Demars,Ying-jiun Chen, J.Louw Ross,
Judith L.Rapoport, Joseph A Gogos, and Maria
Karayiorgou, Genetic Variation in the 22q11 locus and
susceptibility to schizophrenia PNAS pubmed .
5. Preben Bo Mortensen, D.M.Sc, Carsten Bocker Pedersen,
M.Sc., Tine Westergaarrd, M.D., Jna Wohlfahrt, M.Sc.,
Henrik Ewald, D.M.Sc., Ole Mors, PH.D., Per Kragh
Andersen, D.M.Sc., and Mads Melbye, D.M.Sc. Effects of
family history and palce and season of Birth on the risk of
schizophrenia. N eng J med 1999;340:603-608.