Modelo para el estudio del

desarrollo

Drosophila
Profesora: Da. Socorro Garca Navarro
Realizado por: Juan Manuel Jimnez Vacas y Antonio Lerma Moliz.

El ser humano, empujado por su curiosidad cientfica siempre ha intentado responder

las preguntas existenciales: De dnde venimos? Cmo llegamos a ser lo que
somos?. Desde un punto de vista embriolgico, esto, tras muchos aos de estudio ha
podido ser finalmente respondido, pero para ello los investigadores se sirvieron de
distintos organismos modelo, diversas plantas, invertebrados y pocos vertebrados, entre
los que destacan el pollo (Gallus gallus) por su fcil estudio (a travs del huevo) y la
semejanza entre el desarrollo de las extremidades de esta especie y las de los
mamferos, y el pez cebra (Danio rerio) por su fcil manipulacin y observacin y el
amplio conocimiento acerca de su gentica. Sin embargo en este trabajo nos
centraremos en el papel que ha tenido la mosca Drosophila en el estudio del desarrollo
embriolgico humano (aunque tenga un plan corporal distinto a continuacin se
explicaran los motivos de la utilidad de Drosophila) y ms generalmente sobre
mamferos, para ello en primer lugar se explicar el propio desarrollo de la mosca y
posteriormente se citarn diversas homologas entre ambas especies para finalizar
destacando algunas aplicaciones interesantes del conocimiento del desarrollo de
Drosophila.
Drosophila es un buen modelo para el estudio del desarrollo embrionario ya que se
conoce ms acerca de su gentica que la de cualquier otro organismo pluricelular (esto
es as debido a que es una especie fcil de criar, resistente, con un ciclo de vida corto y
sobre todo con cromosomas politnicos, es decir, cromosomas constituidos por varios
miles de hebras debidos a procesos de endomitosis, fciles de identificar en el estado
larvario) y gracias a las tcnicas de Biologa molecular descubiertas en los ltimos 40
aos (que permiten manipular genes y ARNs) le fue posible a los investigadores
relacionar el desarrollo de Drosophila con su gentica.

Fig. 1. Ciclo de vida de Drosophila

El desarrollo embrionario de Drosophila, as como el del resto de animales, consta de

las fases Segmentacin, Gastrulacin y Organognesis, que se explicaran en las
siguientes lneas del trabajo.
SEGMENTACIN.
La segmentacin es el periodo del desarrollo durante el cual se produce un aumento del
nmero de clulas que no va acompaado de un crecimiento fsico del embrin (este
mantiene su tamao), algo que se logra mediante la divisin celular.
En el caso de Drosophila lo peculiar es que las divisiones las sufren en primer lugar los
ncleos, es decir, no hay clulas.
Es importante destacar que durante las primeras 8 divisiones (que se dan cada 8 minutos
aproximadamente), se producen 256 ncleos. A continuacin, durante el 9 ciclo 5
ncleos migran hacia la superficie del polo posterior del embrin, estos se incluyen en
membranas celulares y forman lo que se conocen como clulas polares, que darn
origen a los gametos en el adulto. Estas clulas polares viajan al polo posterior gracias a
la concentracin de ARN de GCL (germ cell-less) que se encuentra en el polo posterior
del ovocito (heredado por va materna). Se han hecho diversos estudios que demuestran
la implicacin de este gen en el desarrollo de clulas
germinales en el adulto, ya que se ha observado que los
embriones con menor producto de este gen materno dan
lugar a una progenie de adultos estriles.
La gran mayora de los ncleos restantes migra hasta la
periferia del embrin, formando un aro de ncleos, que
se siguen dividiendo (quedan 4 divisiones ms), aunque
con un ritmo cada vez menor. Este enlentecimiento de la
divisin va acompaado de una mayor tasa de
transcripcin (este periodo se conoce como transicin a
blstula media y tambin ocurre en vertebrados). Cabe
destacar que el enlentecimiento mittico se debe a la
proporcin de cromatina con respecto al citoplasma;
Esto qued demostrado mediante el experimento de
Edgar en 1982 que consisti en comparar embriones de
Drosophila salvaje con mutantes haploides y observ
que el salvaje formaba blastodermo celular al terminar la
divisin 13 mientras que el mutante haploide al terminar
la 14 (con la mitad de material gentico tarda un ciclo de
divisin ms).
Durante estos periodos de divisiones nucleares el
embrin es conocido, o est en la fase de blastocito
sincitial, ya que todos los ncleos estn contenidos por
la misma membrana celular (sincitio). Pero esto no
Fig. 2. Fases de segmentacin

quiere decir que el contenido del citoplasma sea uniforme, nada ms lejos de la realidad,
ya que alrededor de la 10 divisin, cuando los ncleos ya se encuentran en el aro
perifrico, estos se rodean de protenas del citoesqueleto (concretamente microtbulos y
microfilamentos) dando como resultando enrgidas (ncleos ms el citoplasma asociado
a cada uno de ellos).
Cabe destacar que en la imagen 3 (2h30min) se distinguen las clulas polares citadas
anteriormente, rodeadas ya de su citoplasma, aisladas individualmente.
Siguiendo el 13er ciclo de divisin la membrana plasmtica se pliega (gracias a la
interaccin entre los microtbulos y los microfilamentos) entre los ncleos dando lugar
a la celularizacin (fase 4, Fig.2) separando finalmente a cada ncleo somtico en una
clula individual, dndose por finalizado el estado de Blastodermo sincitial. Esto ocurre
en dos fases; La primera consiste en una invaginacin de la membrana y los
microtbulos mientras que la segunda se caracteriza por un incremento de la velocidad
de invaginacin y porque los complejos actina-membrana se contraen, formando as lo
que ser el extremo basal de cada clula. Concluido el proceso de celularizacin se
obtiene lo que se conoce como Blastodermo celular.
GASTRULACIN
La fase de la gastrulacin en Drosophila comienza cuando el mesodermo prospectivo se
pliega y da lugar al surco ventral (que dar lugar a una capa de tejido mesodrmico por
debajo del ectodermo ventral, resultado del
aplanamiento del tubo ventral que se produce tras
separarse el surco ventral de la superficie del
embrin). El mesodermo se forma al invaginarse el
tejido superficial (arrastrando a las clulas polares con
s) en forma de bolsillos en los extremos del surco
ventral. Justo despus de esto los embriones se
incurvan, dando lugar al surco ceflico.
Tras esto se forma la banda germinal, que es un
conjunto de clulas que se disponen a lo largo de la
lnea media ventral (incluye a las clulas que formaran
el tronco del embrin). Esta banda se extiende
posteriormente y finalmente se repliega, formndose
en este momentos los segmentos del organismo (los
segmentos posteriores se colocan en la punta posterior
del embrin; Antes se encontraban tras la cabeza).

Fig.3. Evolucin de la gastrulacin

de un embrin de Drosophila

ORGANOGNESIS
Este proceso ocurre mientras que la banda germinal se encuentra extendida, aparte de la
segmentacin y la segregacin de discos imaginales (conjunto de clulas epiteliales en
la larva de gran inters, ya que darn lugar a los primordios de las distintas estructuras

cuticulares que se formaran en la metamorfosis y se encuentran en el organismo adulto,

como las alas, patas, antenas, etc).
A modo de resumen y para no profundizar en demasa es interesante citar que el plan
corporal de Drosophila es el mismo en la larva y en el organismo adulto. Ambos
cuentan con un cuerpo segmentado, en un extremo una cabeza diferenciada y en el otro
una cola definida. Cada segmento tiene una identidad (ya que algunos poseen halterios,
otros alas, otros rganos especficos, etc).
Adems cabe destacar que el sistema nervioso se forma a partir de dos regiones del
ectodermo ventral y adems se repite en cada segmento, por lo tanto el organismo
tendr un sistema nervioso ventral, a diferencia del dorsal de los vertebrados.

ORGENES DE LA POLARIDAD ANTEROPOSTERIOR

Los ejes anteroposterior y dorsoventral de Drosophila son formados en ngulos rectos
entre s y determinados por la posicin del ovocito dentro de las clulas foliculares del
ovario. Las clulas nodrizas del ovario depositan ARNm en el ovocito en va de
desarrollo proveniente de los genes efectores maternos, siendo distribuidos en las
diferentes regiones de la clula por los microtbulos del ovocito a los cuales se conectan
por una serie de protenas motoras. Estos ARNm provenientes de la madre son
fundamentales para la formacin del eje anteroposterior, siendo estos:
-

Fig 4. Gradiente Bicoid

mRNA Bicoid, regin anterior del ovocito

mRNA hunchback, distribuido a lo largo del ovocito
mRNA nanos, regin posterior del ovocito
Mrna caudal, distribuido a lo largo del ovocito
mRNA torso, en las zonas terminales

En la fecundacin, estos mRNA son traducidos a protenas

que interaccionan entre s formando gradientes de protenas
en las distintas regiones del embrin.

El mRNA bicoid se localiza en la regin anterior del ovocito. Este mRNA contiene una
secuencia en su 3UTR que interacta con las protenas Exuperantia y Swallow que
unen al mensajero a la protena dineina ATPasa sobre los microtbulos permitiendo que
este mensajero se traslade a travs de ellos hacia la corteza anterior del ovocito donde
quedar anclado y latente hasta la fecundacin, momento en el cual este mRNA bicoid
es poliadenilado y traducido. Una vez traducido, el gradiente proteico Bicoid formado
acta de dos maneras distintas especificando as la regin anterior del embrin:

suprime la traduccin del mRNA caudal (la protena caudal es imprescindible

en la especificacin de los dominios de la regin posterior y activadora de los
genes responsables de la invaginacin del intestino posterior) unindose a una
zona especfica de la regin 3 del mRNA caudal evitando su traduccin en la

regin anterior del embrin. Esta supresin es necesaria ya que si no, no se

formara de manera correcta ni la cabeza ni el trax. Caudal solamente es
sintetizada en la
regin posterior.
La protena Bicoid
funciona como
factor de
transcripcin,
ingresando en los
ncleos del
embrin en fase de
segmentacin
temprana
activando el gen
Fig 5. Experimento de Driever, agregado de mRNA bicoid a los embriones
hunchback.

El mRNA de hunchback se
encuentra presente
inicialmente en todo el embrin, unindose a la protena Pumilo es traducido llegando a
producirse una mayor cantidad del mismo a partir de los ncleos del cigoto si son
activados por Bicoid. La protena Hunchback procedente de la sntesis de nuevo mRNA
de hunchback se suma al ya sintetizado por la traduccin de los mensajeros maternos en
la parte anterior del embrin. Hunchback tambin es un factor de transcripcin que
reprime a los genes especficos del abdomen permitiendo como en el caso de Bicoid, la
formacin de la cabeza y trax.
Driever confirm que la protena Bicoid era decisiva para dar inicio a la formacin de
la cabeza y trax, inyectando en la parte anterior de embriones deficientes de bicoid
(cuyas madres carecan de bicoid), el mensajero bicoid purificado en embriones en
segmentacin temprana. Observ que estos embriones deficientes en bicoid
desarrollaban una polaridad anteroposterior normal, incluso llegando a observar que al
inyectar en cualquier zona del embrin, este desarrollaba cabeza y a su alrededor
estructuras del trax. Bicoid junto con Hunchback constituyen el centro organizador
anterior.
El centro organizador posterior es definido por el gen nanos. El mRNA nano es
producido por las clulas nodrizas y transportado a la regin posterior del ovocito. La
protena motora cinesina I, que permite localizar los microtbulos, se une a la protena
Staufen permitiendo la traduccin del mensajero oskar dando lugar a la protena Oskar
que es capaz de unirse al mRNA nanos y anclarla al
extremo posterior, el cual se encuentra inactivo ya
que es reprimido por la unin de la protena Smaug
a su 3UTR. Esta represin se elimina durante la
fecundacin permitiendo la sntesis de Nanos
formndose as el gradiente posterior. Nanos
Fig 6. Gradiente Caudal posterior

inactiva la traduccin de hunchback impidiendo la expresin de este en la regin

posterior ya que Nanos puede unirse a Pumilio y deadenilar
el mRNA de hunchback y acta transcripcionalmente a
travs de la protena caudal para activar a los genes que
forman el abdomen.
Finalmente el mRNA torso, activado tras la fecundacin y
traducido, dar lugar a las protenas tipo torso en las clulas
foliculares que se distribuyen en los extremos anterior y
posterior, atravesando el espacio perivitelino, en los cuales
se encuentra la protena Torso distribuida a lo largo de la
membrana del ovocito. Torso activa una cascada del RTK
cinasa cuyos productos difunden hacia el citoplasma en
Fig 7. Expresin del gen Torso
ambos extremos del embrin que dar lugar al acron
(porcin terminal de la cabeza que incluye al cerebro) y el telson (la cola).
Los gradientes proteicos descritos activan o reprimen diversos genes a lo largo del eje
anteroposterior permitiendo el avance del desarrollo del embrin. Estos genes son los
genes de segmentacin que permite continuar el proceso de destino celular pasando de
especificacin a determinacin celular. Los genes de segmentacin dividen al embrin
temprano en una serie repetida de primordios segmentarios constituyendo el inicio del
patrn corporal de la larva y adulto teniendo como unidad de construccin los
parasegmentos que son las regiones del embrin que estn separadas por
engrosamientos mesodrmicos y surcos ectodrmicos. Hay tres clases de genes de
segmentacin expresados secuencialmente.
En primer lugar, los genes gap, activados o reprimidos por los
gradientes proteicos formados por los genes efectores de la
madre, dividen de manera dinmica al embrin en amplias
regiones con primordios de parasegmentos permitiendo as la
transicin de un embrin caracterizado por gradientes
morfolgicos a uno con distintas unidades. Los patrones de los
genes gap son iniciados por las diferentes concentraciones de
Hunchback ya que los altos niveles de esta inducen la
expresin del gen gan giant as como la expresin de Krppel
que aparece en las regiones donde Hunchback no es tan
abundante, osea ser, cerca de la regin posterior. Hunchback
evita tambin la transcripcin de los genes gap posteriores
como Knirps en la parte anterior del embrin. Se crean as los
lmites entre las regiones de transcripcin de los genes gap,
por represin mutua entre ellos. Se piensa que un aumento del
gradiente Caudal en la regin posterior es responsable de la
activacin de genes gap abdominales como Knirps y giant en
la parte posterior. Tras el establecimiento de los patrones por
activacin o represin de genes gap, la expresin de estos es
Fig 8. Patrones de expresin genes

mantenida por los productos de los mismos genes.

A su vez, los productos de los genes gap causan la transcripcin de los segundos genes
de segmentacin, los genes pair-rule, que dividen al embrin en reas precursoras del
plan segmentario del cuerpo en unidades peridicas. Originan un patrn en franjas de
siete bandas verticales perpendiculares al eje anteroposterior dando lugar de este modo a
los parasegmentos descritos anteriormente. Dentro de cada uno de estos parasegmentos
formados, cada hilera de ncleos tiene su propia forma de expresin gnica pair-rule
que la distingue de cualquier otra hilera. Esto se debe a que los productos de los genes
gap que activan a los pair-rule se distribuyen de manera desigual definiendo as regiones
de expresin continuas o superpuestas.
Los genes pair-rule primarios, -hairy, even-skipped y runt-, son esenciales para la
formacin del patrn peridico controlados por los productos de los genes gap ya que la
concentracin de estos productos proteicos determinan si un gen pair-rule es transcrito o
no. Una vez iniciado por las protenas gap, el patrn de transcripcin de los genes pairrule primarios se estabiliza por la interaccin entre sus productos, pudiendo estos
controlar la expresin de los genes pair-rule secundarios que actuarn ms tarde, uno de
estos tipos de genes secundarios es fushi tarazu.
Como resultado final en este momento, se obtienen siete bandas que dividen al embrin
en 14 parasegmentos. Una vez formadas estas clulas, las interaccines tienen lugar
entre ellas y estn mediadas por los genes de polaridad de segmento, tercer tipo de
genes de segmentacin. Estos genes llevan a cabo dos tareas fundamentales, ya que
refuerzan la periodicidad parasegmentaria establecida por los productos de los genes
anteriores y permiten establecer los destinos celulares dentro de cada parasegmento a
travs de la sealizacin celular.
Estos genes codifican protenas que permiten la trasmisin de la seal de las protenas
Wingless y Hedgehog dando como resultado el desarrollo del patrn normal de
segmentacin en el que una hilera de clulas en cada parasegmento puede expresar
Hedgehog y solo otra hilera permite la expresin de Wingless. El factor decisivo para la
formacin de este patrn es la activacin del gen engrailed en las clulas que van a
expresar la protena Hedgehog, que contienen altos niveles de factores de transcripcin
Even-skipped, Fushi-tarazu o Paired, as como la activacin del gen wingless que es
activado en las bandas celulares que reciben poca protena Even-skipped o Fushi tarazu
y si altas concentraciones de Sloppy-paired. La activacin de estos genes define el
lmite anterior de cada segmento, por engrailed, haciendo que Wingless sea solamente
transcrito en las hileras de clulas anteriores a engrailed.
Una vez establecita la expresin de estos dos genes en
las sucesivas clulas, este patrn debe ser mantenido
permitiendo con ello la conservacin de la periodicidad
parasegmentaria establecida por los genes pair-rule.
Fig 9. Resultado de 7 bandas, por
pair-rule

El proceso de mantenimiento del patrn, est

regulado por interacciones recprocas entre
clulas vecinas ya que las clulas que secretan
Hedgehod activan la expresin de Wingless
en sus vecinas mediante el transporte de
mRNA de wingless haca el pice de la clula
donde es traducido y su producto secretado
por la clula. El mecanismo de transporte del
mRNA al pice es similar al del mensajero
bicoid.
Estas protenas secretas se unen a un receptor,
D-Frizzled-2, de membrana de Drosophila
para Wingless en clulas que expresan
engrailed. Este receptor activa a su vez la va
de transduccin de la seal de Wnt resultando
en la expresin continua del gen engrailed
cuya protena activa la transcripcin del gen
hedgehog en las clulas que expresan
engrailed. La protena Hedgehog puede unirse
a su receptor (protena Patched) de clulas
vecinas estimulando la expresin del gen
wingless. Esta interaccin descrita permite
definir los lmites en cada parasegmento as
como la difusin de Hedgehog y Wingless a
travs de cada uno de ellos.

Fig 10. Transcripcin engrailed (en) y wingless (wg)

A continuacin, se lleva a cabo la especificacin de las estructuras caractersticas de

cada segmento, proceso llevado a cabo por los genes selectores hometicos que son
activados por los productos de los genes gap, pair-rule y de polaridad de segmento. Los
genes selectores hometicos se encuentran en dos regiones del cromosoma 3.
Una vez establecido el patrn de expresin de los genes hometicos, se debe llegar a
cabo su mantenimiento para proceder con la diferenciacin de los segmentos. Esto se
consigue con el bloqueo de los genes hometicos por cambios en la conformacin de la
cromatina en ellos. Parece ser que esta represin es llevada a cabo por la familia de las
protenas Polycomb.
ORGENES DE LA POLARIDAD DORSOVENTRAL
La formacin del eje dorsoventral en Drosophila a partir de la protena Dorsal, producto
del gen dorsal materno la cual dona el mRNA dorsal al huevo, que es transcrita a los 90
minutos de la fecundacin. Para que comience el proceso de formacin del eje
dorsoventral y que se especifiquen las clulas que darn lugar a las distintas partes del
embrin, esta protena Dorsal, que primeramente se encuentra distribuida por todo el

embrin, debe migrar al ncleo de las clulas ventrales para dar lugar a un gradiente por
interaccin entre clulas.
La migracin de la protena Dorsal a los ncleos ventrales se debe una cascada de
sealizacin mediada por la interaccin entre el ovocito y las clulas foliculares que lo
rodean. El epitelio folicular que rodea al ovocito cambia de formacin debido a una
seal procedente del ncleo del mismo, que principalmente se encuentra en el extremo
posterior, movindose hacia una posicin dorsal anterior y sealizando a las clulas
foliculares que lo recubren para que pasen a ser clulas foliculares dorsales provocando
la transcripcin del gen gurken cuyo producto proteico forma un gradiente
anteroposterior que solo alcanza a las clulas foliculares cercanas ya esta protena tiene
una corta distancia de difusin, siendo este gradiente reconocido por un receptor
codificado por el gen torpedo. Distintos anlisis moleculares han demostrado que
gurken y torpedo codifican homlogos del factor de crecimiento epidrmico y su
receptor respectivamente en vertebrados.
En las clulas en las que el receptor Torpedo es activado por el gradiente de protena
Gurken, se produce la represin de la expresin del gen pipe siendo solamente transcrito
en las clulas foliculares ventrales. Pipe activa a la protena Nudel la cual es secretada
hacia la membrana celular de las clulas ventrales provocando que se activen tres
serinoproteasas siendo secretas haca el fluido perivitelino. Estas serino proteasas, una
vez activadas por Nudel comienzan un proceso de fragmentacin que concluye con la
segmentacin de la protena Sptzle. En este estado fragmentado, Sptzle es capaz de
unirse a su receptor Toll, producto del gen toll, en la membrana del ovocito,
transduciendo una seal de gradiente Dorsal en los ncleos celulares de la regin
ventral. La protena Toll es de
origen materno y se distribuye
por toda la membrana del huevo
siendo solamente activada
mediante la unin de Sptzle.

Fig 11. Generacin de la polaridad dorsoventral

Este gradiente Dorsal producido

por la sealizacin descrita,
permite separar la protena
Cactus de la porcin de Dorsal
que permite a esta misma
protena ingresar en el ncleo ya
que Toll activa a la protena
cinasa Pelle que fosforila a
Cactus.

Una vez interiorizada, Dorsal acta sobre los ncleos celulares especificando las
regiones del embrin. Concentraciones elevadas de Dorsal en los ncleos convierten a
las clulas en mesodermo, del cual derivan los msculos del cuerpo, clulas adiposas y

gnadas. Las protenas Snail, Twist y Rhomboid, activadas por Dorsal, son gran
importancia en el desarrollo de clulas en mesodermo ya que Snail reprime a los genes
no mesodrmicos mientras que Twist activa a los que s lo son. Rhomboid es reprimida
por Snail por lo que no es expresado en las clulas ms ventrales que darn mesodermo
pero s en las clulas adyacentes del mismo para formar ectodermo neural presuntivo. El
borde entre las clulas mesodrmicas y las adyacentes a estas dan origen a las clulas
gliales (mesectodermo).
Concentraciones menores de Dorsal en los ncleos, instruyen a las clulas a convertirse
en tejido ectodrmico. Dorsal activa la transcripcin del gen gastrulacin breve (sog) en
dos bandas laterales que se encuentran a los lados del dominio de expresin ventral de
twist. El gen sog produce una protena que impide la transformacin del ectodermo en
hipodermo reprimiendo de este modo la diferenciacin neural.
Una vez definidos los ejes anteroposterior y dorsoventral, se forma en los embriones un
mapa de destino que especifica posiciones celulares dentro del mismo. Esta
especificacin es llevada a cabo por la expresin de distintos genes en los ejes
anteroposterior y dorsoventral. Una observacin clara de esto se aprecia en la formacin
de las glndulas salivares en Drosophila. Se originan por la expresin del gen sex comb
reduced (scr) a lo largo del eje anteroposterior en el parasegmento 2. En el eje
dorsoventral, la formacin de las glndulas salivares esta reprimida por las protenas
Dorsal y Decapentaplegic, localizadas en la regin ventral. Por lo tanto, se observa que
los genes localizados en las distintas regiones del embrin, a travs de su expresin
intervienen en la definicin final de los destinos celulares para formar as los rganos
del embrin.

HOMOLOGAS DEL DESARROLLO ENTRE VERTEBRADOS Y

DROSOPHILA
Aunque Drosophila (como los invertebrados en general posea) un plan corporal
diferente al de los vertebrados se pueden encontrar diversas homologas a nivel del
desarrollo embrionario. Principalmente nos centraremos en genes hometicos (aunque
tambin hay otras, como por ejemplo la via de sealizacin utilizada para la
translocacin de la protena Dorsal hacia el ncleo, en el proceso de la definicin del eje
dorsoventral, es muy similar al proceso de translocacin del factor de transcripcin NFkB hacia el ncleo de los linfocitos de mamferos. Existen homologas entre NF-kB y
Dorsal, I-B y Cactus, protena Toll y el receptor de interleucina 1, entre la protena Pelle
y una IL-1 asociada a una protena cinasa y entre las secuencias de ADN reconocidas
por Dorsal y NF-kB), ya que entre todas las homologas moleculares descubiertas, las
ms sorprendentes fueron aquellas vinculadas a estos genes regulativos. E.B. Lewis y su
equipo fueron los primeros en analizar una regin del cromosoma nmero 3 de la
Drosophila que contena diversos genes hometicos, que ms adelante resultaron estar
tambin presentes en vertebrados.

Estos genes se definen como aquellos que codifican factores de

transcripcin y cuya funcin es determinar la identidad de cada
segmento (confieren a la clula en la que se expresan la informacin
necesaria para que esta se determine como una clula perteneciente a
un segmento especfico de la cabeza, trax o abdomen). Se encuentran
en dos regiones del cromosoma 3 de Drosophila, siendo estas:

Fig. 12. Drosophila con 4 alas

- Complejo Antennapedia, que contiene los genes hometicos labial (lab), Antennapedia
(Antp), sex combs reduced (scr), Deformed (dfd) y proboscipedia (pb) que especifican
los segmentos de la cabeza y del trax.
- Complejo Bithorax, que contiene los genes Ultrabithorax (Ubx) y los genes
abdominal A (abdA) y abdominal B (abdB), requeridos para la identidad del tercer
segmento torcico y de los segmentos abdominales.
La regin cromosmica que contiene a ambos complejos es denominada complejo
hometico (Hom-C). Una mutacin en esta regin de ADN da como resultado un
individuo con un patrn corporal distinto al normal (mutantes hometicos). Un ejemplo
es aquel que tiene eliminado el gen utrabithorax transformando el tercer segmento del
trax (caracterizado por la presencia de halterios) en un segmento secundario torcico
(caracterizado por la presencia de alas) dando como resultado un organismo con cuatro
alas.

Fig. 13. Estructuracin de gen hometico

Cabe destacar que todos los productos de estos genes poseen una regin de unin al
ADN denominada homeodominio, codificado por una secuencia de 180 pares de bases
conocida como homeobox, esto es de gran inters ya que una mutacin en esta regin
altera la especificacin de los destinos celulares (esto explica la formacin de mutantes
hometicos). Los citados genes homeobox se encuentran tambin en mamferos, pero
con la peculiaridad de que sufren un proceso de duplicacin dos veces. Esto significa
que hay cuatro grupos de paraloga, cada uno de ellos formado por entre 9 y 12 genes
que se disponen longitudinalmente en un mismo
cromosoma
Es interesante saber la estructura del homeodominio
para comprender como funciona, como se establece la
unin con el ADN. El homeodominio se pliega en tres
hlices alfa, las ltimas dos lo hacen de una forma
caracterstica de factores de transcripcin (unin al

Fig. 14. Estructura del Homeodominio

ADN), la tercera en cambio es de reconocimiento, es la clave, ya que es aqu donde el

aminocido establece contacto con las bases del ADN.
Tambin es importante aadir que las protenas codificadas por los genes hometicos
pueden necesitar ayuda de otras para especificar destinos segmentarios (debido a que los
sitios de unin al ADN reconocidos por los homeodominios son muy parecidos). Se ha
descubierto que el producto del gen Extradenticle (exd) interacta con algunas protenas
Hom-C para ayudarlas a cumplir su funcin (sin la protena exd la Ubx da lugar al tercer
segmento abdominal, cuando en realidad su funcin en originar el primero). La protena
humana PBX1, que se parece a la Extradenticle, puede que tenga un papel como
cofactor para los genes hometicos humanos.
-

Se ha demostrado que la formacin de los ojos de insectos y vertebrados

depende de la expresin de genes homlogos (eyeless en Drosophila) de lo que
se ha deducido la probabilidad de que los ojos de vertebrados, insectos y
cefalpodos sean descendientes modificados de una clula bsica fotorreceptiva
regulada por el mismo gen. Cuando PAX6 (gen homologo a eyeless en
humanos) muta da lugar a la aniridia, una enfermedad consistente en la prdida
del iris (la nica solucin es el uso de lentes coloreadas ya que el ojo es incapaz
de regular la entrada de luz). Homocigotos para este gen presentan letalidad
fatal y prdida completa de los ojos.

Fig. 15. Fenotipos causados por mutaciones en el gen PAX6/eyeless

A continuacin se describen enfermedades sndromes malformativos provocados por

mutaciones que afectan a los genes que codifican los factores de transcripcin de los
que se ha hablado anteriormente:
-

Desde una perspectiva fenotpica, los corazones de vertebrados e insectos solo

tienen en comn el hecho de servir para bombear fluidos, sin embargo, se ha
demostrado que ambos dependen de la expresin de un mismo gen
(Csx/tinman). Cuando este gen se encuentra mutado en humanos (NKX2.5) el

corazn derecho comunica con el izquierdo a travs de un orificio, lo que tiene

como resultado una cardiopata consistente en que el corazn trabaja con ms
carga de lo normal y la sangre oxigenada se mezcla con la desoxigenada. La
nica solucin es la ciruga.

- El sndrome mano-pie-genital es una enfermedad hereditaria dominante causada

por una mutacin que altera el gen HoxA13 en el segmento de unin al ADN
(zona que codifica el homeodominio). Los varones presentan hipospadias (la
abertura de la uretra est ubicada en la cara inferior del pene) y en las hembras
defectos en la pared del tero, al igual que malformaciones uretrales (adems en
ambos sexos se observa que los pulgares de los dedos gordos del pie y la mano
estn acortados). Estas afecciones se solucionan mediante ciruga.
Hay otras enfermedades en las que estn implicados varios genes hometicos o bien an
no se conoce con exactitud el gen exacto que se encuentra alterado, algunos ejemplos de
las mismas se muestran a continuacin:

- La alteracin de determinados genes hometicos provoca una malformacin del

colon llamada megacolon. Esta condicin implica un agrandamiento de

determinadas partes del colon. En nios pequeos se ha diagnosticado casos de
megacolon con origen desconocido que pudieran deberse a alteraciones en
genes hometicos aunque se estn investigando.
La aparicin de costillas extras en la regin del cuello, adheridas a la sptima
vrtebra cervical es otro ejemplo de alteracin debido a mutaciones en los genes
hometicos. Esta alteracin ocurre con cierta frecuencia en las poblaciones
humanas y no suele ser deletrea.
El sndrome de Waardenburg est causado por un defecto en un gen hometico.
Es una enfermedad muy rara que afecta a uno de cada 42.000 nios nacidos.
Sus principales sntomas son sordera, defectos en el esqueleto facial y una
pigmentacin alterada del iris.

Otro ejemplo de Drosophila como interesante modelo de desarrollo embrionario fue el

descubrimiento del gen distal-less que codifica la protena distal-less, un factor de
transcripcin que juega un papel fundamental en la organizacin del crecimiento y el
establecimiento de los patrones de los ejes proximodistales de las patas. La expresin de
este mismo gen es tambin fundamental en el desarrollo de las extremidades y las aletas
de los cordados. El problema viene al considerar la historia evolutiva de las especies, ya
que estos miembros no podran ser homlogos, puesto que el ancestro comn de estas
careca de ellos. Por lo tanto no se consideran estructuras homologas, pero tanto el gen
distal-less como la formacin de los ejes proximodistales lo son.
Es decir, el desarrollo de las extremidades tiene una fase inicial en la que es importante
la expresin de genes homeobox. Esto queda demostrado tambin gracias a un tipo de
sin-polidactilia que tiene lugar en pacientes que tienen un aumento de 7-14 alaninas en
el gen HOXD13, expansin que provoca una ganancia de funcin de dicho gen.
Por tanto se puede concluir que el estudio del desarrollo embrionario en Drosophila (as
como en otros organismos modelo) ha sido clave para que se hayan podido identificar

los mecanismos genticos por los que se generan las enfermedades congnitas de la
morfognesis descritas anteriormente.
.

BIBLIOGRAFA
- S.F.Gilbert. 2005. Biologa del Desarrollo. 7 Ed. Mdica Panamericana.
- L. Wolpert. 2002. Principles of Development. 2 Ed. Oxford Univertsity Press.
- Alberts y colaboradores. 1996. Biologa Molecular de la Clula 3 Ed. Ediciones Omega.
- B.I. Balinski y B.C. Fabian. Introduccin a la Embriologa 5 Ed. Ediciones Omega.
- De Robertis, E.M., Oliver, G. y Wright, C.V.E. (1996). Genes con homeobox y el plan
corporal de los vertebrados. Investigacin y Ciencia. Pginas 92-99
- Muoz-Chpuli, R. (2007). El origen y evolucin de los complejos homeobox. Encuentros
en la Biologa.
- Garcia-Fernndez, J. (2005). The genesis and evolution of homeobox gene clusters. Nature
reviews Genetics. Pginas 881-892.