Genetica Del Cancer

USMP
EMBRIOLOGIA HUMANA Y GENETICA BASICA
SEMINARIO 4 2015 - I
GENETICA DEL CANCER

1. Resumen
Las mutaciones son cambios en la informacin gentica y pueden afectar a cualquier tipo celular. Si
afectan a clulas germinales, estas mutaciones pueden pasar a la siguiente generacin, generando en
algunos casos las enfermedades hereditarias. Si afectan a las clulas que forman el organismo (clulas
somticas), la mutacin puede alterar cualquier tipo de gen, afectando una funcin especfica. Dentro del
genoma, existen numerosos genes involucrados en el control de la divisin celular, por lo que una mutacin
en cualquiera de ellos afectara dicha regulacin, lo que podra desencadenar que la clula comience a
dividirse de manera descontrolada. El cncer es, por tanto, la consecuencia de una proliferacin
incontrolada de clulas con anomalas en su material gentico. Las clulas afectadas escapan a los
mecanismos que tiene el organismo para evitar la proliferacin y no son eliminadas por apoptosis,
generando una lnea celular en constante proliferacin. La carcinognesis por tanto es un proceso
complejo en el que estn implicados numerosos genes, algunos activando la divisin celular (protooncogenes) y otros ms bien reprimindola y/o induciendo apoptosis (antioncogenes o genes supresores
de tumor, Figura 1). En la actualidad se conocen decenas de genes diferentes, que estn asociados a
tipos tumorales especficos. Aunque los oncogenes son fundamentales en este proceso, slo se han
detectado en un 15-30% de los tumores humanos. Sin embargo, las alteraciones en los genes supresores
son muy frecuentes. De hecho, el 50% de los tumores muestran alteraciones en el gen p53, por ejemplo.
Tomado de http://mitertulia.com/anual/2007/20071.htm
Adems, el ciclo celular est regulado por factores externos que se unen a receptores celulares
especficos, dando lugar a la "transduccin de la seal" (cascada de activacin e inactivacin de protenas
inducida por la unin de agentes externos unidos a receptores especficos de membrana) mediante la cual
se activan determinadas protenas nucleares. Las mutaciones que modifiquen la expresin de cualquiera
de estas protenas que participan en esta serie de activacin/inactivacin, podran alterar el control del
ciclo celular favoreciendo la carcinognesis.
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Por lo expuesto, muchos genes participan en el control de la divisin celular, algunos directamente (como
los proto-oncogenes y los genes supresores de tumor), y otros de manera indirecta (como los factores de
crecimiento y los componentes de la cascada de transduccin de seal). Un individuo puede ir heredando
de sus progenitores mutaciones en cualquiera de estos genes, lo que va a ir definiendo su predisposicin
gentica al cncer. En general, se cree que las mutaciones heredadas desempean un papel en casi 5 a
10% de todos los cnceres. Los agentes ambientales (hbitos, actividades, frmacos utilizados, estructura
diettica, calidad del aire y agua, etc.) pueden actuar como agentes mutgenos que pueden alterar los
genes que an se mantenan normales, precipitando de esta forma el descontrol de la divisin y la
transformacin celular. Por esa razn se habla no slo de oncogenes o antioncogenes, sino tambin de
genes de susceptibilidad al cncer. De ah que a veces el cncer puede parecer como familiar aun
cuando no sea causado por una sola mutacin heredada. Por ejemplo, un ambiente o estilo de vida
compartido, tal como el consumo de tabaco, puede hacer que cnceres parecidos se presenten en los
miembros de una familia. Por esa razn, ciertos patrones como los tipos de cncer que se presentan,
otros padecimientos no cancerosos que se observan y la edad en la cual aparece ordinariamente el
cncer confirmaran la presencia de un componente hereditario de cncer.
Se han identificado las mutaciones genticas que causan muchos de los sndromes hereditarios de cncer,
y las pruebas genticas pueden confirmar si un padecimiento es, en efecto, el resultado de un sndrome
hereditario. Las pruebas genticas se hacen tambin para determinar si los miembros de la familia que no
manifiestan la enfermedad han heredado la misma mutacin asociada con el cncer.
Las mutaciones genticas heredadas pueden aumentar el riesgo de una persona de presentar cncer por
mecanismos diversos, dependiendo de la funcin del gen. Las mutaciones en los genes que controlan el
crecimiento celular y la reparacin del ADN daado tienen una probabilidad especial de estar asociados
con un riesgo mayor de cncer.
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2.
Genes implicados en la aparicin del cncer:
Tomado de http://www2.uah.es/sancho/quimica/08-09/Tema%2019.pdf
2. 1 Proto-oncogenes y oncogenes:
Los proto-oncogenes son genes que codifican protenas que participant en la regulacin positiva del ciclo
celular; ya sea favoreciendo su progresin a estados proliferativos o de division, o bien inhibiendo los
procesos normales de senescencia y muerte de las clulas llamado Apoptosis. Estos proto-oncogenes
pueden estar activos o reprimidos, dependiendo de la etapa del desarrollo en que se encuentra el
organismo (embrionario, fetal, adulto). Por ejemplo, se conocen algunos casos de protooncogenes cuya
expresin en el organismo adulto est reprimida permanentemente. El trmino proto-oncogen fue
utilizado porque, cuando su expresin se altera por alguna razn, se descontrolan los procesos de
proliferacin y muerte celular. Otra situacin de alteracin se produce cuando proto-oncogenes que en el
organismo adulto se encuentran normalmente reprimidos de manera permanente, por alguna razn
comienzan a expresarse y su producto modifica la fisiologa celular. En pocas palabras, un oncogen es
un proto-oncogen alterado. El proceso por el cual los protooncogenes se alteran constituye lo que se llama
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mecanismo de activacin de oncogenes (onko significa masa o tumor). Adems, los oncogenes tienen la
particularidad de que en todos los casos su expresin es dominante; es decir, que su alteracin
genotpica siempre tiene expresin fenotpica, no importando que sea solo uno el alelo comprometido por
esta alteracin. O sea, los oncogenes slo precisan estar mutados en un alelo para que se produzca la
sobreexpresin de una protena dada y esta ejerza su accin promotora sin control. Estos oncogenes se
asocian de manera particular con el desarrollo de tipos determinados de cncer. El proceso de desarrollo
del tumor se denomina Oncognesis. Cuando este tumor progresa hacia una forma maligna el proceso se
llama Transformacin Maligna.
La investigacin de estos oncogenes ha ido asociada a los avances que se han realizado en Biologa
Molecular sobre los genes transformantes de los virus. De esta manera se descubri la relacin entre el
virus del papiloma humano y cncer de crvix, el virus de Hepatitis B y cncer heptico, o el virus EpsteinBar con el linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofarngeo, entre otros.
Tomado de Brandan y col. (2002).
Tomado de http://bvs.sld.cu/revistas/onc/vol15_2_99/onc09299.htm
Los proto-oncogenes codifican informacin para la sntesis de protenas que participan a diferentes niveles
en la cascada de activacin/inactivacin mencionada anteriormente, a saber:
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a) Factores de Crecimiento: Protenas o pptidos secretados por determinados tipos celulares y

que se unen a receptores de membrana especficos para activar la transduccin de seal,
favoreciendo la divisin celular. Un ejemplo es el Factor de Crecimiento de Epidermis (EGF en
ingls), el Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGF en ingls) o el Factor de Necrosis
Tumoral (TNF-) que en vez de activar la divisin ms bien la inhibe.
b) Receptores de Membrana para Factores de Crecimiento: Los receptores de membrana para
Factores de Crecimiento son protenas, en muchos casos formadas por varias subunidades, de
las cuales algunos proto-oncogenes codifican para las subunidades intracitoplasmticas. Por
ejemplo, una subunidad del receptor para el Factor de Crecimiento de Epidermis (EGFRc) es el
producto del proto-oncogen c-erb B2.
c) Transductores de Seal: La transduccin de seal es definida por los mecanismos moleculares
que permiten generar una seal intracelular a partir de la unin de un ligando a su protena
receptora en la membrana celular. Este mecanismo funciona para aquellas seales externas que
no pueden atravesar la membrana debido a su natrualeza hidroflica (pptidos y protenas,
principalmente). Por esa razn, para que haya un efecto intracelular, es necesario que ocurran
eventos internos como la generacin de segundos mensajeros (por ejemplo el AMP cclico y el
inositol trifosfato) o eventos de fosforilacin y defosforilacin de protenas. Muchas de las
subunidades intracelulares de los receptores para Factores de Crecimiento tienen actividades
quinasas (tirosina quinasas o serin-treonina quinasas, por ejemplo), fosforilando enzimas y
protenas citoplasmticas para inactivarlas o activarlas, iniciando as la cascada de activacin.
Una mutacin por tanto podra desencadenar que esta actividad quinasa se vuelva constante, lo
que implicara una fosforilacin continua de protenas y por tanto una seal estimuladora de la
divisin y crecimiento. Los proto-oncogenes c-raf, c-rac y c-ras generan protenas que intervienen
como GTPasas durante la generacin de segundos mensajeros, lo que modifica finalmente la
dinmica del citoesqueleto y la transcripcin de varios genes. Los proto-oncogenes JNK y MAPK
codifican protenas de tipo quinasas que controlan la sntesis o represin de factores de
transcripcin. El producto del proto-oncogen src es una fosfatasa que participa en la cascada de
quinasas activadas por mitgeno.
d) Protenas de control directo del ciclo celular: En este grupo se pueden mencionar a las ciclinas
(por ejemplo la ciclina D es producto de la expresin del proto-oncogen bcl-1) y a quinasas
dependientes de ciclina.
e) Protenas de regulacin directa de apoptosis: la familia de protenas BCL regulan la apoptosis,
algunas inducindola, como la BAD y la BAX; mientras que otras la bloquean, como la BCL2 y
BCL XI.
2.1.1. Mecanismos De Activacin Oncognica
El paso/activacin de protooncogn a oncogn se puede producir por diferentes mecanismos:
- Translocacin: cuando una parte de un cromosoma se liga a otro. Como resultado de estos
reordenamientos, algunos proto-oncogenes pueden quedar cerca a elementos fuertemente promotores o
potenciadores, por ejemplo de loci para receptores de clulas T o receptores de inmunoglobulinas en
clulas linfoides. En el caso del linfoma de Burkitt, la translocacin t(8;14) coloca al gen c-myc (presente
en el cromosoma 8) en las cercanas a la regin del gen de la cadena pesada de inmunoglobulinas (en el
cromosoma 14) que tiene una expresin muy activa. Por otro lado, la translocacin puede generar que
ambos cromosomas se quiebren dentro de genes, por lo que el reordenamiento implicar una fusin de
genes. Eso ocurre en la leucemia mieloide crnica, donde la translocacin t(9;22) sita al gen c-abl
(presente en el cromosoma 9) junto al locus bcr (en el cromosoma 22). El gen de fusin cbr/abl produce
una protena quimera con actividad tirosina quinasa descontrolada.
- Mutaciones puntuales: sustitucin de un par de bases por otro par en una secuencia de DNA, por
ejemplo G:C por A:T. Los proto-oncogenes ras se activan de esta forma, de tal forma que
aproximadamente el 15% de todos los tumores humanos tienen oncogenes H-ras o K-ras. Si el cncer
puede originarse por causa de mutaciones puntuales, un mecanismo posible para esta gnesis sera la
exposicin a agentes mutagnicos ambientales.
- Amplificacin: las clulas eucariotas estn formadas por un genoma diploide, es decir, tienen dos copias
de cada gen. En determinadas circunstancias, una de las copias puede multiplicarse varias veces,
aumentando su tasa de expresin. Es uno de los mecanismos ms habitualmente implicados en la
carcinognesis. En el caso de los neuroblastomas, parece existir una fuerte correlacin entre el grado de
avance y el mal pronstico de la enfermedad con el nmero de copias del gen N-myc. En el 30 al 40% de
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los cnceres de mama, se encuentra tambin una correlacin entre el pronstico del cncer y el grado de
amplifiacin del gen c-erb B2.
- Mutagnesis por insercin: La insercin de secuencias genticas de virus en el genoma humano puede
interrumpir la interaccin de un gen regulador de la divisin con sus secuencias reguladoras (promotores
o potenciadores). Los papilomavirus provocan la expresin de protenas como la E6 y E7 que interfieren
en la regulacin de pRB y el p53, evitando por un lado la apoptosis y por otro impidiendo que pRB secuestre
los factores de transcripcin que impiden la diferenciacin, induciendo al mismo tiempo la proliferacin.
Otros mecanismos se dan por ejemplo con los retrovirus, que generan una molcula de ADN que se inserta
dentro del genoma de una clula y que, cuando se copia, puede copiar tambin algunos genes celulares
cercanos al punto de insercin. Este es el caso de insercin del gen src produciendo un efecto de
amplificacin gentica.
2.1.2. Tipos De Oncogenes

- Retrovirales: En una infeccin retroviral, el virus se integra en el cromosoma de la clula infectada, previa
conversin de su ARN en cadena doble de ADN en el citoplasma (ADNc). Se ha comprobado que la
insercin del provirus, adems, modifica la expresin de la regin del cromosoma donde se inserta. Si el
locus es un proto-oncogen, la insercin puede condicionar cambios en la expresin del mismo,
contribuyendo a la carcinognesis. El virus del sarcoma de Rous posee el gen src, tirosin-quinasa causante
de la transformacin oncognica, siendo su mecanismo de accin la activacin de una protein-quinasa y
la transmisin de seales en la clula. Entre los retrovirus que inducen cncer en humanos estn el HTLV1 asociado al sndrome leucemia/linfoma de clulas T de adulto, y el HTLV-2 asociado a enfermedades
proliferantes malignas de clulas T.
- Virus ADN: Se integran en el genoma del husped de forma permanente. Pueden expresar de esta
manera genes como E1A y E1B que inactivan p53 y pRB y tambin estimular la ciclina A y E. Algunos
ejemplos son el Ag E1A de los adenovirus, el Ag T del SV-40, y la protena E6 en el HPV. Se han
constatado tres tipos de virus con importancia oncognica clnica: (a) herpesvirus, como el virus de
Ebstein-Barr relacionado al linfoma Burkitt y el carcinoma nasofarngeo; (b) hepadnavirus, como el virus
de la hepatitis B relacionado a hepatocarcinoma; y (c) papilomavirus (HPV) relacionado a carcinoma de
cervix , anorrectal, de esfago y piel.
- Oncogenes detectados por transferencia gnica: Destaca en este grupo la familia de genes Ras: Hras, K-ras, N-ras. Es el ejemplo tpico de activacin oncognica por mutacin puntual, implicados en la
transduccin de seales desde la membrana al ncleo. Relacionados con el cncer de colon y pulmn; en
este ltimo, el K-ras es predictor del pronstico del tumor. Otros genes implicados son neu, met y trk que
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codifican receptores de factores de crecimiento, y tambin hst y ks3 que son factores de crecimiento
fbroblstico.
- Oncogenes detectados por anomalas cromosmicas: Pueden producirse por dos tipos de
alteraciones en los cromosomas:
Translocaciones: la primera en describirse fue la del cromosoma Philadelphia, producido a partir
de una translocacin (9,22),t(q34;q11) que est presente en el 95% de los pacientes con leucemia
mieloide crnica. El protooncogen c-abl se trasloca desde el cromosoma 9, banda q34, hasta el
cromosoma 22, banda q11.
En el 75% de los linfomas de Burkitt se produce tambin una translocacin que contiene el oncogn
c-myc al locus de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, t(8,14) (q24.13;q32.33). Otra
posibilidad son las translocaciones de los genes de las cadenas ligeras lamdda y kappa de los
cromosomas 22 y 2, respectivamente, hacia el cromosoma 8. Como resultado, en todos los casos
tenemos la disregulacin de c-myc y el aumento de proliferacin celular.
Delecciones: la prdida de parte del ADN se ha asociado a diferentes tumores. Es el caso de los
retinoblastomas en los que se produce deleccin de la banda 14q del cromosoma 13, y del tumor
de Wilms (banda 13p, cromosoma 11).
- Factores de crecimiento: Existe evidencia del comportamiento de determinados factores de crecimiento
y receptores celulares, en circunstancias apropiadas, como oncogenes. Entre ellos estn:
Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (FDGF) actuando como el oncogen v-sis.
Receptor de un factor de crecimiento epidrmico (EGFR), actuando como el oncogen v-erbB.
Receptor para M-CSF y CSF-1, como el oncogen v-fms.
Receptores de crecimiento de la familia de las tirosinquinasas, como los oncogenes Neu, met, trk.
Al estimularse tanto los receptores como los factores de crecimiento, se incrementan las seales de
replicacin celular.
3. Genes Supresores de Tumor
Los genes supresores inhiben el crecimiento celular en condiciones normales. Cuando se produce una
mutacin en estos genes, sus protenas no se expresan o dan lugar a protenas no funcionantes. Esto
genera un mecanismo diferente de accin con respecto a la activacin de oncogenes, en donde basta que
una de las copias de un gen haya sufrido la mutacin para que se desencadene la expresin alterada y se
genere la enfermedad (un mecanismo de accin tipo dominante). En cambio, en los genes supresores de
tumor, es necesario que estn mutados los dos alelos, de forma que el gen no se exprese de ninguna
manera (si uno de los alelos permaneciera inalterado podra producir la protena supresora normal, lo cual
semeja un mecanismo de accin de tipo recesiva). Tambin esta alteracin puede ser transmitida desde
la lnea germinal, lo que explicara el carcter hereditario de determinados tumores, cuya frecuencia es
elevada en una misma familia. En este caso, uno de los alelos ya se hereda alterado, por lo que slo se
necesita una mutacin en el otro alelo, para que se manifieste la enfermedad. Los mecanismos de
activacin de genes supresores son similares a los descritos para los oncogenes. Entre los genes ms
conocidos de este tipo, tenemos al p53, retinoblastoma (RB), DCC, MCC, APC, NF1, NF2 y WT-1.
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Gen Del Retinoblastoma (Rb): codifica una protena que altera la actividad de los factores de
transcripcin, controlando la expresin gentica indirectamente. Adems de esta funcin, Rb y otras
protenas relacionadas poseen varias actividades menos documentadas. Fue el primer gen en el que se
descubri su relacin con el cncer. Este gen se encuentra en el cromosoma 13, banda q14. Codifica
una protena nuclear, pRB, cuya funcin es la de bloquear el ciclo celular ante una lesin del DNA. pRB
se une al factor de transcripcin E2F, impidiendo la progresin del ciclo celular. La actividad de pRB es
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dependiente de fosforilacin/defosforilacin, de manera que quinasas y ciclinas que activan su fosforilacin

van a inhibir su funcin, mientras que los que inducen su defosforilacin van a favorecer su accin de
bloqueo del ciclo celular. Entre los activadores de la fosforilacin de pRB estn los complejos ciclina DCDK4/6 y ciclina E-CDK2.
Tomado de https://bioinfo-btg10-grupo15.wikispaces.com/file/view/ch7f4.jpg/135276231/408x261/ch7f4.jpg
Si se produce una mutacin en el gen RB (por mutacin puntual, por delecin o por sustitucin) se
favorecer la proliferacin incontrolada de la clula. No slo la mutacin provoca este efecto, sino que en
presencia de infeccin viral por HPV, ste produce una protena E7 que se une a la protena del gen RB,
bloqueando su unin a E2F e impidiendo la detencin del ciclo celular en casos de alteracin del DNA. De
esta manera, la clula continuar proliferando de manera incontrolada con un DNA alterado. La alteracin
de la funcin de pRB la podemos encontrar en pacientes con retinoblastoma, osteosarcoma, tumores de
vejiga, prstata, mama, microctico de pulmn, crvix y algunas leucemias. El porcentaje es diferente
segn la localizacin tumoral, lo que nos indica que en algunos tumores en los que est presente casi en
el 100% de los casos (retinoblastomas y microcticos) su papel es primordial, mientras que en otros en los
que slo aparece en un 30% (mama, vejiga), la alteracin de la funcin de pRB es slo parte del complejo
proceso de carcinognesis.
3.2 Gen P53: La protena p53 juega un rol ntegro en la clula y est presente normalmente en todos los
tipos de clulas. La protena se encuentra en el ncleo donde funciona como un factor de transcripcin.
La protena p53 est al centro de una gran red de protenas que "sienten" la salud celular y el ADN celular.
La protena p53 es el conductor de un sistema bien orquestado para la deteccin y el control del dao
celular. Cuando se detecta el dao, la actividad de la protena p53 ayuda en la decisin entre reparo y la
induccin de la muerte celular (apoptosis), deteniendo el ciclo celular en el punto de control del ciclo (check
point) al final de G1, deteniendo el avance del ciclo hacia la fase S (mediante la inhibicin del complejo
ciclina-cdk), evitando as el inicio de la replicacin del ADN a fin de darle tiempo a los mecanismos de
reparacin. Por esta razn es que a esta rpotena se le denomina guardin del genoma. Si se repara la
lesin, el ciclo contina, pero si no se repara se induce la apoptosis de la clula mediante la expresin de
genes como bax. El gen para esta protena se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17, banda 13,
y codifica una protena nuclear de 53 Kd. La alteracin de la protena P53 produce inestabilidad genmica,
debido a que las clulas se vuelven incapaces de evitar la proliferacin o activar la apoptosis cuando est
comprometida la integridad del ADN, de manera que son capaces de acumular las mutaciones para
completar la carcinognesis. Las mutaciones del gen para p53 se encuentran en aproximadamente la
mitad de los tumores humanos malignos. Son fundamentalmente mutaciones por sustitucin, en las que
se cambia un aminocido. Este gen aparece mutado en el 70% de los carcinomas colorrectales, el 50%
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de los carcinomas de pulmn y el 40% de los carcinomas de mama. Es signo de mal pronstico y se suele
relacionar con diseminacin y metstasis. La prdida de funcin de p53 tambin puede estar relacionada
a deleciones, como en los sarcomas, o por inactivacin de la protena, como en el carcinoma de cervix.
En este ltimo, los virus HPV 16 y 18 producen la protena E6, que promueve la protelisis de la protena
P53 con prdida de la funcin de la misma. Mutaciones en el gen para p53 a nivel de la lnea germinal
pueden dar lugar a consecuencias espectaculares como el sndrome de Li-Fraumeni, en el que los
individuos de una familia pueden padecer diversos sarcomas, tumores cerebrales, leucemias y carcinomas
suprarrenocorticales, entre otros tumores. Tiene una herencia autosmica dominante. En este sndrome
un alelo est inactivado en la lnea germinal, por lo que slo requiere una mutacin somtica en el alelo
restante para que aparezca un tumor.
Si existe un gen susceptible en el futuro de ser tratado con terapia gnica, se debera ser el de p53. Al
no encontrarse el gen o estar mutado simplemente se tendra que introducir ese fragmento en las clulas
del organismo, para que pueda realizar su funcin como regulador negativo de la proliferacin. Adems,
sirve como "dosmetro molecular" al detectar sus mutaciones tras la actuacin persistente de carcingenos.
3.3. Genes De Susceptibilidad De Desarrollar Cncer De Mama Y Ovario: Entre un 5-10% de estos
tumores se originan por mutaciones hereditarias en dos genes:
- BRCA-1: se localiza en el cromosoma 17q. Se conocen hasta 63 mutaciones germinales que
conllevan un riesgo elevado de padecer cncer de mama y tambin de ovario, sobre todo en
relacin con edad precoz (45%) y con historia familiar (90% de los casos). No se detectan en
cnceres de mama espordicos. En los varones aumenta ligeramente la incidencia de cncer de
prstata.
- BRCA-2: localizado en el cromosoma 13q. Presenta mutaciones en el 40% de los cnceres de
mama de aparicin precoz. Su presencia, por tanto, confiere un riesgo elevado de padecer cncer
de mama, aunque tiene menos relacin con el cncer de ovario que la alteracin de BRCA-1. La
inhibicin de la expresin de ambos genes en lneas celulares sugiere su papel como genes
supresores de tumores.
3.4 Gen Del Tumor De Wilms: Este tumor peditrico afecta a 1/10.000 nios. Existen dos tipos:
- WT-1: se asocia a aniridia, retraso mental y anomalas genitourinarias. El gen responsable se
encuentra en el cromosoma 11p13 y presenta mutaciones en sus dos alelos.
- WT-2: presenta anomalas en el cromosoma 11p15 y da lugar al llamado sndrome de
Becwith-Weidemann, que no tienen ninguno de los sntomas previos. Ambos genes se lesionan
por delecciones.
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3.5 Poliposis Colnica Adenomatosa: Es una enfermedad que ocurre en 1/10.000 personas. El gen
responsable es el APC, que se encuentra situado en el cromosoma 5q21. Presenta mutaciones, como
delecciones, sustituciones de aminocidos y prdidas de heterozigotidad (LOH). Este gen se expresa en
distintos tejidos, pero slo produce tumores de colon. Se utiliza como marcador de riesgo para cncer de
colon familiar.
3.6 Gen Mcc (mutated In Colon Cancer): Es un gen que se encuentra tambin en el cromosoma 5q21.
Se han observado mutaciones en este gen en el cncer de colon espordico.
3.7 Gen Dcc (deleted In Colon Cancer): Este gen se encuentra en la banda 18q21. La protena que
codifica el DCC tiene propiedades de adhesin celular, por lo que al estar alterado se aumenta su
capacidad de adhesin y/o invasin. En un 70% de los carcinomas colorrectales aparecen prdidas allicas
en la banda 18q21, asocindose en estos casos a una mayor tasa de metstasis y menor esperanza de
vida. En estos casos se emplea una quimioterapia ms agresiva. Al tratarse de una deleccin del gen estos
pacientes seran candidatos a terapia gnica incorporando la regin de DNA que falta.
3.8 Oncogenes Asociados A Neurofibromatosis: En algunos casos el descubrimiento de genes
relacionados con algn cncer ha servido para conocer el control normal del crecimiento celular. Un buen
ejemplo es la neurofibromatosis tipo 1 o Enfermedad de Von Recklinghausen. Se pudo descubrir as un
gen en el cromosoma 17 q, que cuando mutaba produca un fenotipo clnico de manchas caf con leche,
neurofibromas, ndulos de Lisch en el iris (hamartomas) y predisposicin para los neurofibrosarcomas,
feocromocitoma y gliomas. La transmisin es autosmica dominante. El gen responsable se denomin NF1 y su protena, la neurofibromina, es un regulador negativo del proto-oncogen ras. La neurofibromina es
una protena activadora de la GTPasa que normalmente acta convirtiendo ras desde su forma activa
(unida a GTP) a su forma inactiva (unida a GDP). Cuando est alterada su funcin, se produce un
crecimiento celular descontrolado, ya que ras queda en posicin de encendido (activa). La mutacin que
se ha observado en NF1, es una mutacin dominante acompaada de la prdida del alelo que queda,
similar a la observada en RB y algunos casos de P53. Si se produce la mutacin en ambos alelos del gen
la clula comienza su crecimiento descontrolado. En la neurofibromatosis tipo 2 o bilateral del acstico, el
gen responsable es el NF-2. Este gen se localiza en el cromosoma 22, y parece estar relacionado con la
unin de protenas de membrana, siendo su funcin oncosupresora. En el 50% de los casos su alteracin
se produce debido a la aparicin de nuevas mutaciones. Esta enfermedad tiene una transmisin
autosmica dominante, con un 95% de probabilidad de desarrollar schwannomas bilaterales acsticos.
4. Hormonas Y Cncer
La primera evidencia cientfica que relacionaba cncer con hormonas fue obtenida por el cirujano escocs
George Beatson en 1898, cuando demostr que algunos cnceres inoperables detenan su progresin tras
la ovariectoma quirrgica. Pero es preciso constatar que el trmino hormona no sera introducido hasta
1921 por Bayliss y Starling para la Secretina, y que el trmino estrgeno sera introducido en 1935, por lo
que Beatson se refera nicamente a la dependencia ovrica del cncer de mama. Ahora sabemos que
los cnceres relacionados con hormonas "clsicas", las segregadas por rganos especializados y que
alcanzan sus clulas diana a travs de la sangre, constituyen una lista creciente: estrgenos en mama y
endometrio; andrgenos en prstata; gonadotropinas en ovario y testculo; tiroestimulante en tiroides. Pero
el concepto de hormona tambin ha evolucionado. Para la Endocrine Society, hormona es todo compuesto
producido por clulas del organismo capaz de modificar la actividad de otras clulas distantes. Esta
definicin incluye a los factores de crecimiento y las molculas implicadas en la respuesta celular a las
mismas, cuyos mecanismos de accin no difieren de algunas hormonas clsicas. Si se utiliza esta
interpretacin amplia del concepto de hormona, seguramente no habr ningn tipo de cncer que de
alguna forma no est relacionado con las hormonas. Aqu nos referiremos nicamente a los cnceres
dependientes de un grupo hormonal concreto, los estrgenos, y a su capacidad carcinognica sobre el
epitelio mamario.
4.1. Evidencias De Carcinognesis Por Estrgenos: Existen varios tipos de evidencia de que los
estrgenos son carcingenos:
- Evidencia experimental: en 1938, LaCassagne demostr que era posible inducir carcinognesis
mamaria en ratn macho mediante estradiol. Desde entonces se ha acumulado una impresionante
cantidad de datos confirmatorios.
- Evidencia epidemiolgica: las mujeres tratadas por con un estrgeno potente, el dietilestilbestrol,
desarrollaron cncer de endometrio con mucha mayor frecuencia que las no tratadas. La
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concentracin elevada de estrgenos en sangre de participantes en una cohorte bien conocida de

enfermeras tuvieron cncer de mama al cabo de aos con una frecuencia significativamente ms
alta que las de concentracin normal de estradiol.
- Evidencia clnica: la supresin de la produccin de estrgenos mediante ovariectoma quirrgica,
supresin de la secrecin con anlogos de LH-RH o con inhibidores de aromatasa o el bloqueo de
su accin intracelular mediante antiestrgenos, son tratamientos efectivos en la detencin de la
evolucin del cncer de mama dependiente de estrgenos.
4.2. Los estrgenos como carcingenos: La capacidad carcinognica de los estrgenos est
relacionada con su potencial para la induccin de proliferacin celular en varias estirpes celulares. Esta
capacidad es espectacular en el epitelio endometrial, donde una inyeccin de mnimas cantidades de
estradiol es suficiente para poner en marcha la maquinaria molecular de divisin celular. Pero es evidente
que la induccin de proliferacin no es equivalente a induccin de carcinognesis. De hecho, las clulas
epiteliales mamarias (entre otras) se pasan toda la vida dividindose y entrando en apoptosis, sin que por
ello se produzcan necesariamente tumores. El epitelio mamario tambin responde a los estrgenos, que
provocan la entrada de algunas clulas en el ciclo de divisin celular. Esta diferencia de respuesta es
seguramente debida a la desigual distribucin de los receptores de estrgenos (RE) en ambos tejidos. Los
RE son intermediarios necesarios en la accin estrognica, pero varan ampliamente entre tejidos e incluso
entre clulas epiteliales del mismo tejido. La abundancia de RE asegura una mejor respuesta a los
estrgenos en endometrio que en mama. Adems, los estrgenos seguramente encuentran ya
sintetizados en el epitelio endometrial a otros elementos importantes para el funcionamiento de la
maquinaria de divisin celular. Desde los aos 70 se sabe que los cnceres de mama que son
dependientes de estrgenos se caracterizan por tener una concentracin elevada de RE. Esta
concentracin es significativamente ms elevada que en el epitelio mamario normal. Esta certeza conlleva
a que seguramente los cnceres de mama dependientes de estrgenos se desarrollaron en clulas del
epitelio mamario con mayor concentracin de RE. Es posible que en condiciones de baja estrogenicidad
-despus de la menopausia el nivel plasmtico de estrgenos es muy bajo- algunas clulas del epitelio
mamario mejor dotadas de RE adquieran ventaja proliferativa, o al menos de supervivencia en un medio
pobre en estrgenos. Tambin es posible que las clulas que tengan mayor capacidad endgena de
producir estradiol tengan ventaja proliferativa.
Los cnceres de mama dependientes de estrgenos acumulan un conjunto bastante amplio de
alteraciones genticas y desregulaciones funcionales cuando se consideran diferentes pacientes. No
obstante, estas alteraciones y disfunciones no siguen un patrn comn; ms bien parece que se acumulan
aleatoriamente en el tumor de cada paciente. Por lo que hasta hoy sabemos, la malignizacin de las
clulas mamarias tiene lugar como consecuencia de la proliferacin rpida impulsada por el estradiol. En
tales condiciones, a las alteraciones genticas inducidas por agentes externos presentes en todas las
clulas del organismo, se acumulan otras alteraciones genticas debidas a fallos en la duplicacin del ADN
y en la correccin de dichos errores. Todas estas alteraciones inducidas y espontneas acaban por afectar
a importantes genes reguladores. La consecuente aparicin de disfunciones gnicas y desregulaciones
de procesos celulares bsicos da lugar a la aparicin de clulas malignas que escapan al control de los
genes supresores.
Estos principios son actualmente aceptados como los fundamentos de la
carcinognesis mamaria dependiente de estrgenos.
5. Tumores:
El cuerpo est compuesto de muchos tipos de clulas. Normalmente, las clulas crecen y se dividen para
producir clulas nuevas en forma controlada y ordenada. Algunas veces, sin embargo, clulas nuevas
siguen producindose cuando no se necesitan. Como resultado de esto, se puede formar una masa de
tejido sobrante que es lo que se llama tumor. Un tumor puede ser benigno (no canceroso) o maligno
(canceroso). Las clulas en los tumores malignos son anormales y se dividen sin orden ni control. Estas
clulas cancerosas pueden invadir y daar tejidos cercanos y diseminarse a otras partes del cuerpo (lo
que se llama metstasis). Si se sospecha que un tumor es maligno, el mdico remueve una muestra de
tejido o todo el tumor en un procedimiento que se llama biopsia. Un patlogo (un mdico que identifica
enfermedades al estudiar las clulas al microscopio) examina el tejido para determinar si el tumor es
benigno o maligno. El patlogo puede tambin determinar el grado del tumor e identificar otras
caractersticas de sus clulas. Basndose en la apariencia de las clulas cancerosas en el microscopio,
pg. 11
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los patlogos generalmente describen el grado de un tumor: las clulas de tumores de grado 1 se parecen
a las clulas normales y tienden a crecer y a multiplicarse lentamente. Los tumores de grado 1 se
consideran generalmente de comportamiento menos agresivo. Por el contrario, las clulas de tumores de
grado 3 4 no se ven como las clulas normales del mismo tipo. Los tumores de grado 3 y 4 tienden a
crecer rpidamente y a diseminarse con ms rapidez que los tumores de un grado inferior.
Los sistemas de graduacin son diferentes para cada tipo de cncer. Por ejemplo, los patlogos usan el
sistema Gleason para describir el nivel de diferenciacin de clulas cancerosas de prstata. El sistema
Gleason usa puntuaciones que van desde grado 2 a grado 10. Las puntuaciones bajas de Gleason
describen tumores bien diferenciados, menos agresivos. Puntuaciones altas describen tumores mal
diferenciados, ms agresivos. Otros sistemas de gradacin son el Sistema Bloom-Richardson para cncer
de seno y el sistema Fuhrman para cncer de rin. Los mdicos usan el grado del tumor y muchos otros
factores como la etapa o estadio del cncer para preparar un plan individual de tratamiento para el paciente
y para predecir su pronstico. Generalmente, un grado bajo indica un pronstico mejor (el resultado
posible o curso de una enfermedad; la posibilidad de recuperacin o de recurrencia). Sin embargo, la
importancia del grado de un tumor en la planeacin del tratamiento y en el clculo del pronstico de un
paciente es mayor para ciertos tipos de cncer, como sarcomas de tejidos blandos, tumores primarios de
cerebro, linfomas, y cncer de seno y de prstata. Los pacientes debern hablar con su mdico sobre el
grado del tumor y sobre la relacin que tiene con su diagnstico y tratamiento.
pg. 12
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Tomado de Ferbeyre y Salinas (2005)
COMPARACIN DE LA ACTIVIDAD DE LOS PROTO-ONCOGENES Y LOS GENES SUPRESORES

DE TUMOR EN EL DESARROLLO DEL CNCER
Tomado de http://www2.uah.es/sancho/quimica/08-09/Tema%2019.pdf
pg. 13
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TABLA. Algunos ejemplos de translocaciones cromosomales y genes involucrados
Tipo
Gen afectado
Protena de fusin
Enfermedad
Tumores hematopoyticos
t(X;11)(q13;q23)
MLL(11q23)
A-T hook+(Ser-pro)
ALL-T
ENL(19p13)
AMLI/CBFa
(21q22)
dominio de unin
ETO/MTG8
al DNA+dedos de zinc
t(8;21)(q22;q22)
AML
(8q22)
AML 1(21q22)
dominio de unin al
EVI-1(3q26)
DNA+dedos de zinc
IL-2(4q26)
IL-2+dominio trans-
BCM(16p13.1)
membrana
PDGFb(5Q33)
kinasa+dominio de
tel(12P13)
unin al DNA
CLM
t(3;21)(q26;q22)
t(4;16)(q26;13)
t(5;12)(q33;p13)
Linfoma no Hodgkin
CMML
amino terminal de la
NPM(5q35)
fosfonucleoprotena
t(2;5(2p23;q35)
ALK(2p23)
NHL
nuclear + actividad quinasa

Tumores slidos
RET(10Q11.2)
no caracterizado+
Carcinoma
D10S170(Q21)
Tirosina quinasa
papilar de tiroides
CHOP(12q13)
Gln-Ser-Tyr+unin al
FUS(16p11)
DNA/ZIP
PAX3(2q35)
caja apareada+
FKHR(13q14)
homeodominio
inv10(q11.2;q21)
t(12;16)
Liposarcoma
t(2;13)(q35;q14)
Rhabdomiosarcoma
Tomado de http://bvs.sld.cu/revistas/onc/vol15_2_99/onc09299.htm
pg. 14

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