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LA MEDICINA HOY
Unidad de Oncobiologa y Citocinas. Servicio de Bioqumica Clnica. Centro de Diagnstico Biomdico. IDIBAPS (Institut dInvestigacions Biomdiques
August Pi i Sunyer). Hospital Clnic. Barcelona. Espaa.
de
s,
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CLASIFICACIN
Las sustancias que pueden ser definidas como marcadores tumorales son, por tanto, muy numerosas. Con el objetivo de facilitar su
TABLA I Relacin de los marcadores tumorales ms empleados
en la prctica clnica
Marcador
AFP
Beta-2-microglobulina
CA 15.3
CA 19.9
CA 72.4
CA 125
Calcitonina
CEA
CYFRA 21-1
Beta-HCG
NSE
PSA
SCC
Tiroglobulina
Se incluyen en este grupo la fraccin beta de la hormona gonadotropina corinica (beta-HCG) y la calcitonina. La beta-HCG en
condiciones normales es producida por la placenta, y se observan
niveles muy elevados durante el embarazo. En ausencia de gestacin, la deteccin de beta-HCG indica la presencia de un tumor
maligno. As, en tumores trofoblsticos su determinacin es til
tanto para el diagnstico precoz de la enfermedad como para su
monitorizacin, mientras que en tumores de clulas germinales su
sensibilidad oscila entre el 75% en no seminomas y el 25% en seminomas. La calcitonina es producida en condiciones normales
por las clulas C del tiroides, y se observan niveles elevados de esta
hormona en pacientes con carcinoma medular de tiroides. Su utilidad abarca tanto el diagnstico de la enfermedad como la monitorizacin del tratamiento.
Marcadores tumorales de elevada especificidad
Responden a esta definicin el antgeno especfico de la prstata
(PSA) y la tiroglobulina, marcadores tumorales empleados, respectivamente, en el cncer de prstata y en el cncer de tiroides. En
Tipo
Antgenos oncofetales
Antgenos tumorales
Hormonas
Enzimas
Citoqueratinas
Respuesta del husped
Marcador
AFP, CEA
CA 125, CA 15.3, CA 19.9, CA 50, CA 72.4
Beta-HCG, tiroglobulina, calcitonina
NSE, PAP, PSA, LDH, PHI
CYFRA 21-1, TPA, TPS
Ferritina, citocinas, beta-2-microglobulina, protenas de fase aguda
(1976)
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pacientes sometidos a una prostatectoma radical o a una tiroidectoma radical estos marcadores se comportan con una muy elevada
especificidad, por lo que su deteccin en el seguimiento de estos
pacientes define la existencia de una recidiva del tumor.
Marcadores tumorales de especificidad intermedia
Incluye una amplia mayora de los marcadores tumorales usados
en la prctica clnica, entre ellos la AFP, CEA, CA 19.9, CA 125,
CA 15.3, CA 72.4, la enolasa neuronal especfica (NSE) y el antgeno asociado a clulas escamosas (SCC). No es infrecuente observar incrementos de estos marcadores en pacientes con diversas
enfermedades no cancerosas, enfermedades en las que se observan concentraciones semejantes a las de los pacientes con cncer.
Por ello, su uso en el diagnstico de cncer es limitado y se han
propugnado, si bien con dudas, tan slo la AFP en el cncer de hgado y el CA 125 en el cncer de ovario.
Marcadores tumorales de baja especificidad
En este grupo se incluyen las citoqueratinas (TPA, TPS y CYFRA
21-1) y las enzimas de la va glucoltica (LDH, PHI), as como las
diversas sustancias producidas por clulas no tumorales en asociacin con la presencia de un tumor. Su elevacin es usual en diversas enfermedades no cancerosas, en las que no es infrecuente detectarlas a concentraciones muy elevadas.
Respecto a la especificidad del marcador, debe considerarse
tambin su especificidad de rgano. En general, los marcadores
biolgicos de cncer no son organoespecficos, por lo que su aumento se puede producir en presencia de muy distintos tumores.
As, por ejemplo, el CEA, pese a haber sido identificado a partir de
cncer de colon, puede elevarse, adems de en pacientes con este
tumor, en diversas neoplasias, que incluyen, entre otros, los tumores de mama, estmago, endometrio, pulmn y pncreas. Otros
marcadores empleados de forma caracterstica en algn tumor, como CA 125 en el cncer de ovario, CA 15.3 en el cncer de mama
o CA 19.9 en el cncer de pncreas, tampoco son organoespecficos, por lo que no debe extraar observar su aumento en pacientes
con otros tumores.
nicamente pueden considerarse como organospecficos la tiroglobulina (sintetizada por las clulas foliculares de la glndula tiroidea), la calcitonina (producida por las clulas C del tiroides) y
el PSA (producido por las clulas epiteliales de la prstata). Debe
aadirse a ello, no obstante, que la organoespecificidad de la calcitonina y del PSA es limitada. La primera puede ser expresada
por algunos cnceres no tiroideos (clulas pequeas de pulmn,
cncer de mama, tumor carcinoide), mientras que el PSA, pese a
lo que indica su nomenclatura, tambin es expresado por tejidos
muy diversos que incluyen desde las glndulas que recubren la
uretra masculina hasta las lesiones benignas y malignas de la mama.
FACTORES QUE DETERMINAN LA
CONCENTRACIN DE LOS MARCADORES
BIOLGICOS DE CNCER EN LA CIRCULACIN
SANGUNEA
La concentracin srica de un marcador biolgico de cncer viene
determinada por distintas variables propias del tumor, entre las
que se incluyen el tamao, el estadio, la heterogeneidad y la diferenciacin del tumor, as como su vascularizacin. La concentracin de un marcador es mayor con relacin al tamao y estadio del
tumor, as como en tumores muy vascularizados, hecho que facilita
el acceso del marcador a la circulacin general. Por otro lado, debe
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considerarse que los marcadores biolgicos de cncer no son, como ya se ha sealado, especficos de cncer. Por el contrario, son
sustancias que forman parte de los tejidos normales, por lo que no
debe extraar que sean precisamente los tumores ms indiferenciados los que expresan una menor cantidad de marcador.
Deben conocerse tambin las diferencias en la expresin de estos marcadores biolgicos dentro de un mismo tumor en relacin
con diferencias en el subtipo histolgico. Estas diferencias son especialmente notables en el cncer de pulmn, de ovario y de testculo. As, en el cncer de pulmn, el aumento de la NSE se asocia
con los carcinomas indiferenciados de clulas pequeas, el de SCC
con los carcinomas escamosos y el de CEA y CA 125 con los adenocarcinomas y carcinomas indiferenciados de clulas grandes. En
el cncer de ovario, el CA 125 se asocia con los tumores serosos,
mientras que en los mucinosos predomina el CA 19.9. En el cncer de testculo, finalmente, la AFP y la beta-HCG se asocian con
los tumores no seminomatosos.
La presencia del marcador en los tejidos normales se traduce en
la existencia de concentraciones elevadas en diversas enfermedades no cancerosas, entre las que destacan las infecciones, las inflamaciones y los defectos de metabolizacin. En este sentido deben
considerarse tanto las insuficiencias renales como las diversas hepatopatas que puedan afectar a la metabolizacin y eliminacin
heptica de los marcadores tumorales. As, por ejemplo, el SCC
aumenta en presencia de insuficiencia renal, mientras que el CA
19.9 se eleva en pacientes con una obstruccin de la va biliar.
Otros marcadores, como el CEA, aumentan tanto en relacin con
hepatopatas como con la insuficiencia renal.
UTILIDAD CLNICA DE LOS MARCADORES
BIOLGICOS DE CNCER
El valor diagnstico de un marcador tumoral se define por su sensibilidad y su especificidad. Para valorar adecuadamente ambas
medidas debe considerarse tanto la influencia del estadio tumoral
en la sensibilidad como las notables diferencias que pueden observarse en la especificidad de cada marcador en funcin del grupo
de patologa no cancerosa que se haya seleccionado. La utilidad
diagnstica de un marcador tumoral se define tambin en relacin
con el valor predictivo obtenido en la poblacin examinada. El valor predictivo positivo de una prueba indica la probabilidad de que
exista un tumor ante el hallazgo de un resultado positivo, mientras
que el valor predictivo negativo indica la probabilidad de que no
exista tumor cuando el resultado de la prueba es negativo.
La expresin de los marcadores tumorales por parte de las clulas normales del organismo implica la necesidad de delimitar unos
niveles de referencia a partir de los cuales un resultado ser considerado como positivo. El empleo de distintos valores de referencia
para cada marcador tumoral puede motivar diferencias en la evaluacin de la sensibilidad, especificidad y valor predictivo de la
prueba. Igualmente, pese a emplearse una misma concentracin
como nivel de referencia, pueden encontrarse diferencias en estas
medidas en relacin con la distinta metodologa utilizada en la dosificacin de cada marcador tumoral.
La mayora de los marcadores biolgicos de cncer no son tiles
en el cribado y diagnstico de esta enfermedad. A ello contribuyen
dos aspectos: primero, su falta de especificidad; luego, la deteccin
en pacientes con cncer locorregional de concentraciones tan slo
ligeramente elevadas del marcador, superponibles a las que se observan en pacientes con enfermedades no cancerosas. Adems, para valorar la utilidad de un marcador tumoral en el cribado de la
enfermedad debe considerarse no slo su eficacia diagnstica, sino
(1980)
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