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LA MEDICINA HOY

Marcadores biolgicos de cncer


X. Filella, R. Molina y A.M. Ballesta

Unidad de Oncobiologa y Citocinas. Servicio de Bioqumica Clnica. Centro de Diagnstico Biomdico. IDIBAPS (Institut dInvestigacions Biomdiques
August Pi i Sunyer). Hospital Clnic. Barcelona. Espaa.

de
s,
s,
ola

os marcadores biolgicos de cncer son sustancias producidas


por el tumor o en estrecha relacin con su presencia y que podemos dosificar tanto en el suero como en otros lquidos biolgicos. En este sentido podemos definirlos como marcadores tumorales que ofrecen informacin de inters clnico sobre el estado de la
enfermedad. En la mayora de las ocasiones los marcadores biolgicos de cncer no son tiles en el diagnstico de esta enfermedad,
sino nicamente en el seguimiento de pacientes ya diagnosticados.
Si bien en los ltimos aos su uso se ha generalizado1-4, su empleo
se inici hace ms de un siglo. La observacin, en la orina de pacientes con mieloma mltiple de una protena caracterstica, por
parte de Bence-Jones a mitad del siglo XIX puede ser considerada
como la primera descripcin de un marcador biolgico de cncer.
Posteriormente, en la dcada de 1930, se describi la fostafasa
cida prosttica y, ms adelante, en la dcada de 1960, la alfa-fetoprotena (AFP) y el antgeno carcinoembrionario (CEA). La obtencin de anticuerpos monoclonales especficos mediante las tcnicas de hibridacin celular puestas a punto por Milstein y Khler
en 1975 signific la descripcin de nuevos marcadores tumorales,
entre los que se hallan los antgenos CA 125, CA 15.3 y CA 19.9.
En la tabla I aparece una relacin de los marcadores biolgicos de
cncer ms empleados en la actualidad.

comprensin se han propuesto diversas clasificaciones atendiendo


a diversos criterios. En la tabla II se presenta una clasificacin basada en su origen. A grandes trazos, estos marcadores biolgicos
podran subdividirse en dos grandes grupos segn fueran producidos por el propio tumor o bien, simplemente, fueran producidos
por clulas no tumorales en asociacin con la presencia del tumor.
Este grupo incluye marcadores de baja especificidad como la beta2-microglobulina, las citocinas o las protenas de fase aguda. Es
bastante superior el inters clnico de las sustancias producidas por
las propias clulas tumorales, entre las cuales se encuentran la mayora de los marcadores tumorales utilizados usualmente en la
prctica clnica.
Desde esta perspectiva tiene mayor inters una clasificacin
que tenga en cuenta la especificidad del marcador. Un marcador
tumoral ideal sera aquel que fuera producido tan slo por las clulas cancerosas, puesto que en este caso su deteccin sera indicativa de la presencia de un tumor. No existe, sin embargo, un
marcador biolgico de cncer que responda exactamente a esta
definicin, y nicamente en algunos casos disponemos de marcadores de muy elevada o elevada especificidad. Siguiendo como criterio la especificidad del marcador tumoral podemos distinguir
cuatro categoras.
Marcadores tumorales de muy elevada especificidad

CLASIFICACIN
Las sustancias que pueden ser definidas como marcadores tumorales son, por tanto, muy numerosas. Con el objetivo de facilitar su
TABLA I Relacin de los marcadores tumorales ms empleados
en la prctica clnica
Marcador

Tumores en los que est indicada su determinacin

AFP
Beta-2-microglobulina
CA 15.3
CA 19.9
CA 72.4
CA 125
Calcitonina
CEA
CYFRA 21-1
Beta-HCG
NSE
PSA
SCC
Tiroglobulina

Tumores germinales, cncer de hgado


Mieloma mltiple
Cncer de mama
Cncer de pncreas, estmago, pulmn
Cncer de estmago
Cncer de ovario, endometrio, pulmn
Cncer medular de tiroides
Cncer de colon y recto, mama, pulmn, estmago
Cncer de pulmn
Tumor trofoblstico, tumor de clulas germinales
Cncer de pulmn
Cncer de prstata
Cncer de crvix, laringe
Cncer de tiroides

Se incluyen en este grupo la fraccin beta de la hormona gonadotropina corinica (beta-HCG) y la calcitonina. La beta-HCG en
condiciones normales es producida por la placenta, y se observan
niveles muy elevados durante el embarazo. En ausencia de gestacin, la deteccin de beta-HCG indica la presencia de un tumor
maligno. As, en tumores trofoblsticos su determinacin es til
tanto para el diagnstico precoz de la enfermedad como para su
monitorizacin, mientras que en tumores de clulas germinales su
sensibilidad oscila entre el 75% en no seminomas y el 25% en seminomas. La calcitonina es producida en condiciones normales
por las clulas C del tiroides, y se observan niveles elevados de esta
hormona en pacientes con carcinoma medular de tiroides. Su utilidad abarca tanto el diagnstico de la enfermedad como la monitorizacin del tratamiento.
Marcadores tumorales de elevada especificidad
Responden a esta definicin el antgeno especfico de la prstata
(PSA) y la tiroglobulina, marcadores tumorales empleados, respectivamente, en el cncer de prstata y en el cncer de tiroides. En

TABLA II Clasificacin de los marcadores biolgicos de cncer en funcin de su origen


Origen
Producido en el propio tumor

Producido en asociacin a la presencia del tumor


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Tipo
Antgenos oncofetales
Antgenos tumorales
Hormonas
Enzimas
Citoqueratinas
Respuesta del husped

Marcador
AFP, CEA
CA 125, CA 15.3, CA 19.9, CA 50, CA 72.4
Beta-HCG, tiroglobulina, calcitonina
NSE, PAP, PSA, LDH, PHI
CYFRA 21-1, TPA, TPS
Ferritina, citocinas, beta-2-microglobulina, protenas de fase aguda
(1976)

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pacientes sometidos a una prostatectoma radical o a una tiroidectoma radical estos marcadores se comportan con una muy elevada
especificidad, por lo que su deteccin en el seguimiento de estos
pacientes define la existencia de una recidiva del tumor.
Marcadores tumorales de especificidad intermedia
Incluye una amplia mayora de los marcadores tumorales usados
en la prctica clnica, entre ellos la AFP, CEA, CA 19.9, CA 125,
CA 15.3, CA 72.4, la enolasa neuronal especfica (NSE) y el antgeno asociado a clulas escamosas (SCC). No es infrecuente observar incrementos de estos marcadores en pacientes con diversas
enfermedades no cancerosas, enfermedades en las que se observan concentraciones semejantes a las de los pacientes con cncer.
Por ello, su uso en el diagnstico de cncer es limitado y se han
propugnado, si bien con dudas, tan slo la AFP en el cncer de hgado y el CA 125 en el cncer de ovario.
Marcadores tumorales de baja especificidad
En este grupo se incluyen las citoqueratinas (TPA, TPS y CYFRA
21-1) y las enzimas de la va glucoltica (LDH, PHI), as como las
diversas sustancias producidas por clulas no tumorales en asociacin con la presencia de un tumor. Su elevacin es usual en diversas enfermedades no cancerosas, en las que no es infrecuente detectarlas a concentraciones muy elevadas.
Respecto a la especificidad del marcador, debe considerarse
tambin su especificidad de rgano. En general, los marcadores
biolgicos de cncer no son organoespecficos, por lo que su aumento se puede producir en presencia de muy distintos tumores.
As, por ejemplo, el CEA, pese a haber sido identificado a partir de
cncer de colon, puede elevarse, adems de en pacientes con este
tumor, en diversas neoplasias, que incluyen, entre otros, los tumores de mama, estmago, endometrio, pulmn y pncreas. Otros
marcadores empleados de forma caracterstica en algn tumor, como CA 125 en el cncer de ovario, CA 15.3 en el cncer de mama
o CA 19.9 en el cncer de pncreas, tampoco son organoespecficos, por lo que no debe extraar observar su aumento en pacientes
con otros tumores.
nicamente pueden considerarse como organospecficos la tiroglobulina (sintetizada por las clulas foliculares de la glndula tiroidea), la calcitonina (producida por las clulas C del tiroides) y
el PSA (producido por las clulas epiteliales de la prstata). Debe
aadirse a ello, no obstante, que la organoespecificidad de la calcitonina y del PSA es limitada. La primera puede ser expresada
por algunos cnceres no tiroideos (clulas pequeas de pulmn,
cncer de mama, tumor carcinoide), mientras que el PSA, pese a
lo que indica su nomenclatura, tambin es expresado por tejidos
muy diversos que incluyen desde las glndulas que recubren la
uretra masculina hasta las lesiones benignas y malignas de la mama.
FACTORES QUE DETERMINAN LA
CONCENTRACIN DE LOS MARCADORES
BIOLGICOS DE CNCER EN LA CIRCULACIN
SANGUNEA
La concentracin srica de un marcador biolgico de cncer viene
determinada por distintas variables propias del tumor, entre las
que se incluyen el tamao, el estadio, la heterogeneidad y la diferenciacin del tumor, as como su vascularizacin. La concentracin de un marcador es mayor con relacin al tamao y estadio del
tumor, as como en tumores muy vascularizados, hecho que facilita
el acceso del marcador a la circulacin general. Por otro lado, debe
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considerarse que los marcadores biolgicos de cncer no son, como ya se ha sealado, especficos de cncer. Por el contrario, son
sustancias que forman parte de los tejidos normales, por lo que no
debe extraar que sean precisamente los tumores ms indiferenciados los que expresan una menor cantidad de marcador.
Deben conocerse tambin las diferencias en la expresin de estos marcadores biolgicos dentro de un mismo tumor en relacin
con diferencias en el subtipo histolgico. Estas diferencias son especialmente notables en el cncer de pulmn, de ovario y de testculo. As, en el cncer de pulmn, el aumento de la NSE se asocia
con los carcinomas indiferenciados de clulas pequeas, el de SCC
con los carcinomas escamosos y el de CEA y CA 125 con los adenocarcinomas y carcinomas indiferenciados de clulas grandes. En
el cncer de ovario, el CA 125 se asocia con los tumores serosos,
mientras que en los mucinosos predomina el CA 19.9. En el cncer de testculo, finalmente, la AFP y la beta-HCG se asocian con
los tumores no seminomatosos.
La presencia del marcador en los tejidos normales se traduce en
la existencia de concentraciones elevadas en diversas enfermedades no cancerosas, entre las que destacan las infecciones, las inflamaciones y los defectos de metabolizacin. En este sentido deben
considerarse tanto las insuficiencias renales como las diversas hepatopatas que puedan afectar a la metabolizacin y eliminacin
heptica de los marcadores tumorales. As, por ejemplo, el SCC
aumenta en presencia de insuficiencia renal, mientras que el CA
19.9 se eleva en pacientes con una obstruccin de la va biliar.
Otros marcadores, como el CEA, aumentan tanto en relacin con
hepatopatas como con la insuficiencia renal.
UTILIDAD CLNICA DE LOS MARCADORES
BIOLGICOS DE CNCER
El valor diagnstico de un marcador tumoral se define por su sensibilidad y su especificidad. Para valorar adecuadamente ambas
medidas debe considerarse tanto la influencia del estadio tumoral
en la sensibilidad como las notables diferencias que pueden observarse en la especificidad de cada marcador en funcin del grupo
de patologa no cancerosa que se haya seleccionado. La utilidad
diagnstica de un marcador tumoral se define tambin en relacin
con el valor predictivo obtenido en la poblacin examinada. El valor predictivo positivo de una prueba indica la probabilidad de que
exista un tumor ante el hallazgo de un resultado positivo, mientras
que el valor predictivo negativo indica la probabilidad de que no
exista tumor cuando el resultado de la prueba es negativo.
La expresin de los marcadores tumorales por parte de las clulas normales del organismo implica la necesidad de delimitar unos
niveles de referencia a partir de los cuales un resultado ser considerado como positivo. El empleo de distintos valores de referencia
para cada marcador tumoral puede motivar diferencias en la evaluacin de la sensibilidad, especificidad y valor predictivo de la
prueba. Igualmente, pese a emplearse una misma concentracin
como nivel de referencia, pueden encontrarse diferencias en estas
medidas en relacin con la distinta metodologa utilizada en la dosificacin de cada marcador tumoral.
La mayora de los marcadores biolgicos de cncer no son tiles
en el cribado y diagnstico de esta enfermedad. A ello contribuyen
dos aspectos: primero, su falta de especificidad; luego, la deteccin
en pacientes con cncer locorregional de concentraciones tan slo
ligeramente elevadas del marcador, superponibles a las que se observan en pacientes con enfermedades no cancerosas. Adems, para valorar la utilidad de un marcador tumoral en el cribado de la
enfermedad debe considerarse no slo su eficacia diagnstica, sino
(1980)

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tambin su incidencia en la supervivencia y mortalidad debida al


tumor.
Todo ello limita el empleo diagnstico de estas pruebas a tan slo algunas entidades. Por un lado, la beta-HCG se utiliza en el
diagnstico de tumores trofoblsticos y de tumores de clulas germinales, mientras que la calcitonina se emplea en el diagnstico
del cncer medular de tiroides. Igualmente se recomienda la utilizacin de la AFP en grupos de alto riesgo para el desarrollo de un
carcinoma hepatocelular, si bien la sensibilidad de la ecografa es
superior a la de este marcador tumoral. En este sentido, el National Cancer Institute propugna la determinacin de AFP en pacientes infectados por el virus de la hepatitis B, aunque no para
otros subgrupos. Para otros tumores no existe unanimidad sobre su
utilidad diagnstica, si bien algunas sociedades o grupos la avalan.
As, la determinacin del PSA en el cribado del cncer de prstata
es controvertida, y as, existen sociedades, como la American Cancer Society y la American Urological Association, que recomiendan su determinacin anual en sujetos de ms de 50 aos, mientras que otras sociedades desestiman su uso. Finalmente, tampoco
el empleo del CA 125 para el cribado del cncer de ovario dispone
de datos consistentes que lo avalen.
Existe una relacin entre la concentracin de los marcadores
tumorales y el estadio de la enfermedad, de manera que los pacientes en estadios avanzados presentan niveles ms elevados del
marcador. Sin embargo, su utilidad en la estadificacin del tumor
es limitada. Cabe consignar, no obstante, que el PSA define el estadio T1c del cncer de prstata, subgrupo caracterizado por el
tacto rectal negativo.
La principal aplicacin de los marcadores biolgicos de cncer
consiste en el control evolutivo de la enfermedad una vez realizado
el tratamiento del tumor primitivo5. As, tras la realizacin de un
tratamiento con finalidad curativa debe observarse una disminucin en la concentracin srica del marcador hasta llegar a su normalizacin en un tiempo que depender de la vida media de cada
marcador. En lneas generales puede sealarse que la disminucin
del marcador alcanza su mnimo nivel al cabo de un mes de la exresis quirrgica del tumor, si bien para otros tipos de tratamiento
la disminucin del marcador puede ser mucho ms lenta. En
pacientes tratados con radioterapia o quimioterapia puede observarse, asimismo, un aumento transitorio del marcador durante los
primeros das del tratamiento en relacin con la destruccin de clulas tumorales causada por la propia terapia.
La deteccin, en el seguimiento de pacientes sometidos a un
tratamiento radical, de un incremento en la concentracin del
marcador es sugestiva de la existencia de una recidiva local o a distancia. Desde esta perspectiva, los marcadores biolgicos de cncer permiten diagnosticar precozmente la recidiva del tumor en
ms de la mitad de los casos, con una antelacin de entre 1 y 6 meses con respecto a otros mtodos diagnsticos. La existencia de
enfermedades intercurrentes como causa de elevaciones no relacionadas con el cncer puede dificultar la interpretacin de un incremento del marcador. Puede obtenerse una considerable mejora
en su especificidad basando la indicacin bioqumica de recidiva
en un doble criterio. En primer lugar, la deteccin de una concentracin superior al lmite de referencia de la prueba, que en la mayora de los casos coincide con su nivel de normalidad. En segundo
lugar, la observacin de un incremento en la concentracin del
marcador en una ulterior determinacin realizada en el plazo de
15-30 das. En aquellos casos en que el aumento del marcador sea
causado por una recidiva del tumor deber detectarse en este plazo un incremento en su concentracin. En cambio, su estabilizacin o disminucin se relacionara con una enfermedad intercurrente no neoplsica.
(1981)

Los marcadores de muy elevada especificidad permiten un


seguimiento ms sencillo de la enfermedad. As, por ejemplo, la
beta-HCG permite realizar el seguimiento de la enfermedad
trofoblstica con gran certeza, si bien, ante un resultado elevado
de esta hormona, hay que descartar la posibilidad de un embarazo. De igual manera, marcadores de elevada especificidad como
la tiroglobulina y el PSA, permiten efectuar con gran fiabilidad
el seguimiento de pacientes tratados con tiroidectoma o prostatectoma radical. En estos casos, una vez realizado el tratamiento, la concentracin del marcador debe ser indetectable. En el
caso del PSA, no obstante, no puede excluirse, pese a que el tratamiento haya sido curativo, que se detecte una cierta cantidad
del marcador que tendra su origen en un tejido extraprosttico.
En estos casos, la concentracin detectada debera ser inferior a
0,1 ng/ml.
La cintica de aumento del marcador tumoral puede orientar
sobre el lugar en que se produce la recidiva. As, las metstasis hepticas se caracterizan por una rpida velocidad de ascenso del
marcador que, adems, podr presentar concentraciones bastante
elevadas. Mayor importancia puede tener distinguir entre si el tumor recidiva a nivel local o a distancia. De esta manera, por ejemplo, en pacientes tratados por un cncer de prstata con una prostatectoma radical, la velocidad de ascenso de PSA orientar hacia
una recidiva a distancia si la concentracin del marcador se duplica
en el intervalo de 6 meses. En cambio, si el incremento es ms discreto deber pensarse en una recidiva local.
La dosificacin seriada de los marcadores biolgicos de cncer
permite, por tanto, efectuar el control evolutivo de la enfermedad una vez realizado el tratamiento. La facilidad de su determinacin, as como su precocidad diagnstica, los convierten en un
excelente mtodo de seguimiento para detectar precozmente la
aparicin de recidivas. En su interpretacin es importante considerar la posibilidad de que el incremento sea causado por enfermedades benignas intercurrentes, as como tener en cuenta qu
cambios en la metodologa pueden dar lugar a importantes modificaciones en la deteccin de un marcador que pueden imposibilitar la interpretacin de la evolucin de sus resultados. La ausencia de tratamientos adecuados para la recidiva tumoral limita, en
parte, la utilidad clnica de los marcadores biolgicos de cncer,
por lo que su eficacia clnica tambin debe ser valorada en relacin con sus consecuencias en la supervivencia y con la calidad
de vida de los pacientes6.
En los tumores diseminados, finalmente, los marcadores tumorales ofrecen informacin sobre la eficacia del tratamiento aplicado. La observacin de un descenso en la concentracin del marcador en las sucesivas determinaciones es indicativa de respuesta al
tratamiento. En cambio, la observacin de concentraciones crecientes del marcador sugiere el fracaso del tratamiento y, por tanto, la necesidad de modificar, en aquellos casos en que sea posible,
la terapia empleada.
CONCLUSIONES
Debido a que se trata de sustancias que no son especficas de la
transformacin neoplsica, no debe extraar que los marcadores
biolgicos de cncer puedan detectarse, si bien generalmente en
muy baja concentracin, en sujetos sanos. Tampoco debe sorprender que puedan observarse niveles elevados en pacientes
con diversas enfermedades no neoplsicas que en muchas ocasiones se superponen a los que se hallan en pacientes con cncer en
estadio locorregional. Todo ello excluye su empleo generalizado
en el cribado y diagnstico de esta enfermedad, objetivo para el
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cual slo tiene utilidad un nmero muy reducido de marcadores


tumorales. Indudablemente, su principal aplicacin consiste en
el control evolutivo de la enfermedad una vez realizado el tratamiento del tumor primitivo, as como en la valoracin de la terapia en pacientes con enfermedad avanzada. El conocimiento del
comportamiento del marcador frente a las enfermedades benignas que puedan aparecer en el curso del seguimiento de los pacientes oncolgicos, as como la valoracin seriada de su concentracin, son las herramientas que fundamentan su interpretacin
en estos pacientes y que permiten obtener la mxima eficacia en
su manejo. 

Bibliografa
1. Ballesta AM, Torre GC, Bombardieri E, Gion M, Molina R, editors. Updating
on tumor markers in tissues and in biological fluids. Torino: Minerva Mdica,
1993.
2. European Group on Tumour Markers: consensus recommendations. Anticancer
Res 1999;19:2785-820.
3. Thomas CMG, Sep CGJ. Serum tumor markers: past, state of the art, and future. Int J Biol Markers 2001;16(2):73-86.
4. Sturgeon C. Practice guidelines for tumor marker use in the clinic. Clin Chem
2002;48:1151-9.
5. Gion M, Mione R, Barioli P, Dittadi R. Dynamic use of tumor markers, rationale-clinical applications and pitfalls. Anticancer 1996;16:2279-84.
6. American Society of Clinical Oncology (ASCO). Clinical practice guidelines for
the use of tumor markers in breast and colorectal cancer. J Clin Oncol
1996;14:2843-77.

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