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DOCENTE RESPONSABLE:
FRANCISCO LVAREZ-NAVA
INTRODUCCIN
La biologa celular y la gentica molecular han revolucionado nuestro
entendimiento sobre el cncer en los aos recientes. A lo largo de la vida, las
clulas pueden ir acumulando mutaciones como consecuencia de la exposicin
a agentes qumicos, radiaciones, virus, etc. Si bien la mayora de esas
alteraciones genticas, no tienen repercusiones futuras, a veces estas
mutaciones producen alteraciones en la maquinaria gentica que conducen a
la clula y a sus descendientes a una proliferacin descontrolada.
El cncer es, por tanto, la consecuencia de una proliferacin incontrolada de
clulas con anomalas en su material gentico. Las clulas aberrantes que
escapan a los mecanismos que tiene el organismo para evitar la enfermedad,
no
son
eliminadas
descendencia.
por
apoptosis
perpetan
las
anomalas
en
su
nuestro
entendimiento
tradicional
que
muchos
factores
Como vamos a ver posteriormente, la causa del cncer obedece a una mezcla
de factores ambientales y alteraciones genticas que ocurren en los tejidos,
teniendo esta coleccin de de trastornos como caracterstica comn el
crecimiento celular descontrolado. Varios eventos deben ocurrir para que una
clula escape a los mecanismos normales que previenen la proliferacin
celular incontrolada. Se deben producir seales adicionales del crecimiento
celular y ser procesadas y las clulas deben hacerse resistentes a las seales
que inhiben normalmente el crecimiento.
requiere
nutricin
travs
de
un
vaso
sanguneo
ESTUDIOS EPIDEMIOLGICOS
El cncer de mama es el cncer ms comn en mujeres en los pases
desarrollados. La historia reproductiva y menstrual son factores de riesgos
bien reconocidos. Mujeres que tienen nios tienen un riesgo menor de
desarrollar cncer de mama que las mujeres nulparas. Adems, a menor
edad en la cual una mujer tuvo su primer embarazo, menor es el riesgo de
desarrollar cncer de mama. Tambin, a ms tarda edad de la menarquia,
menor es el riesgo.
La incidencia de cncer de mama varia entre diferentes poblaciones, siendo
las ms altas en Norteamrica y Europa Occidental y es ocho veces menor en
mujeres de origen japons o chino. Mientras estas diferencias pueden ser
atribuidas a diferencias genticas entre estas poblaciones, estudios en
poblaciones que migran de un rea de baja incidencia a una con alta
incidencia han mostrado que en estas mujeres se eleva el riesgo de
desarrollar cncer de mama, apoyando el concepto que el cncer de mama
tiene un componente ambiental significativo.
Desde hace tiempo se reconoce que personas con un nivel socio-econmico
bajo tienen un riesgo mayor de desarrollar cncer gstrico. Se ha sugerido
que irritantes diettico especficos, tales como sales y preservativos, o
factores
ambientales
potenciales,
tales
como
nitratos,
son
posible
ESTUDIOS FAMILIARES
La frecuencia con la cual otros miembros de la familia desarrollan el mismo
tipo de cncer puede proporcionar evidencia que apoyan a una contribucin
gentica. El riesgo de desarrollar cncer de mama quien vive hasta 70 aos
en los pases de Europa occidental es de 1 en 12. Estudios familiares han
mostrado que para una mujer quien tiene un pariente de primer grado con
cncer de mama, el riesgo que ella desarrolle cncer de mama es de 1,5 a 3
veces mayor que en la poblacin general. Este riesgo vara de acuerdo a la
edad de inicio en el miembro de la familia afectado, a menor edad de
diagnstico, mayor el riesgo para sus parientes cercanos.
Estudios similares en cncer gstrico han mostrado que los parientes de
primer grado con cncer de estmago tienen dos a tres veces un riesgo mayor
de desarrollar cncer gstrico comparado a la poblacin general. Sin embargo,
el riesgo de desarrollar cncer gstrico en parientes cercanos es relativamente
menor,
sugiriendo
que
factores
ambientales
son
probablemente
ms
importantes.
ESTUDIOS EN GEMELOS
Tasas de concordancia para cncer de mama en gemelos son bajas tanto para
gemelos monocigotos como gemelos dicigotos, siendo solamente un poco
mayor en gemelos femeninos monocigotos en 17% que en gemelos femeninos
dicigotos que es del 13%, lo que sugiere que factores ambientales son
ESTUDIOS DE ASOCIACIONES
Los grupos sanguneos estn genticamente determinados, y por lo tanto la
asociacin de un grupo sanguneo en particular con una enfermedad sugiere
una posible contribucin gentica a la etiologa. Un gran nmero de estudios
de una variedad de pases han mostrado una asociacin entre el grupo
sanguneo A y cncer gstrico. Se estima que personas con el grupo
sanguneo A tienen un riesgo mayor del 20% comparado con la poblacin
general para desarrollar cncer gstrico. El grupo sanguneo A se asocia con
un riesgo mayor de desarrollar anemia perniciosa, lo cual se asocia
fuertemente con gastritis crnica. Personas con anemia perniciosa tiene tres a
seis veces mayor riesgo de desarrollar cncer gstrico.
FACTORES BIOQUMICOS
Los factores bioqumicos pueden determinar la susceptibilidad a carcingenos
ambientales. Ejemplos incluyen la asociacin del estado de acetiladores lentos
y los metabolizadotes de debrisoquina, y predisposicin a cncer de vejiga, as
como tambin la actividad de glutation S-transferasa, la cual influye el riesgo
de desarrollar cncer de pulmn entre fumadores.
ESTUDIOS EN ANIMALES
Ciertas cepas de ratones han sido desarrolladas para tener un alto riesgo de
desarrollar a tipo particular de tumor. La cepa A (albino) Bittner es
especialmente propensa a desarrollar tumores de mama as como tumores de
hgado; la cepa C58 es propensa a desarrollar leucemia. Experimentos donde
se cruzan ratones han mostrado que la tendencia a desarrollar cncer esta
influida por factores ambientales. En cepas con una alta incidencia de tumores
FACTORES VIRALES
Estudios en animales llevados a cabo por Peyton Rous a principios del siglo
XXI, entre otros, mostraron la transmisin de un tumor era posible en
ausencia
de
cuerpos
celulares.
Ms
tarde,
Bittner
demostr
que
la
Retrovirus
Los retrovirus tienen su informacin gentica codificada en RNA y se replica a
travs del DNA al codificar una enzima conocida como transcriptasa reversa,
la cual hace copia de doble cadena de DNA del RNA viral. Este DNA intermedio
se integra al genoma de la clula husped, permitiendo que se produzcan
protenas apropiadas, resultando en un reempaquetamiento de nuevas
progenies de virus.
Table 11. Virus de DNA Humanos implicados en la carcinognesis
Familia de
Tipo
Tumor
Papilloma
(HPV)
Epstein-Barr
(EBV)
limfomas en huspedes
Virus
Papova
Herpes
inmunocomprometidos
Hepadna
Hepatitis B
Carcinoma Hepatocelular*
(HBV)
*Para su completa oncogenicidad, 'co-carcinogenos' son necesarios, p.e., aflatoxina B1 en
hepatitis B-asociada carcinoma hepatoceular
ambientales
con
una
predisposicin
familiar
producto
de
la
CONTROL
DE
GENTICO
DEL
CRECIMIENTO
LA
DIFERENCIACIN CELULAR
El cncer se produce cuando un clon de clulas emerge de la que ha perdido
el control normal del crecimiento y la diferenciacin celular. Un componente
de la regulacin celular est mediado por seales externas provenientes de
clulas distantes, vecinas o la propia clula conocidos como FACTORES DE
CRECIMIENTO (por ejemplo, Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas,
Factor de Crecimiento Epidrmico, hormonas esteroideas, etc.). Cada factor
de crecimiento interacta con RECEPTORES DE LOS FACTORES DE
CRECIMIENTO
especficos
localizados
en
la
membrana
celular.
Este
Estas
seales
provienen
de
polipptidos
hormonas
heredables,
las
dos
mutaciones
somticas
inactivantes
ocurriran
probable que ocurra, explicando el hecho que los tumores en estos pacientes
eran a menudos unilaterales y unifocales y usualmente ocurran a una edad
mayor que la forma hereditaria. De esta manera, aunque la forma hereditaria
del retinoblastoma sigue un patrn de herencia autosmico dominante, pero
nivel molecular se necesita la prdida de ambos alelos.
En otras palabras, Knudson propuso la Hiptesis de los Dos Golpes ya que
razon que al menos dos mutaciones deben ocurrir para dar origen al
Retinoblastoma. Una de estas mutaciones (primer golpe) podra alterar el gen
del retinoblastoma (RB1, en maysculas y en cursivas para diferenciar a los
genes humanos (maysculas) de los genes de otras especies y de las
protenas (cursiva)). Si esta mutacin ocurre en las clulas germinales estara
presente en todas las clulas del nio que recibi el alelo mutado. La segunda
mutacin (segundo golpe) sera un evento gentico inespecfico adicional que
ocurrira en una clula ya alterada (con el primer golpe en su genoma). Este
modelo de los dos golpes de Knudson explicara las diferencias entre las
formas familiares y las formas no-familiares. La forma familiar del cncer
sera causado por la herencia de uno de los dos golpes como una mutacin
constitucional (es decir, presente en todas las clulas del cuerpo). El individuo
que herede el primer golpe requerira solamente de un evento mutacional
adicional en un retinoblastoma (que ya tiene el primer golpe) para desarrollar
una clula cancerosa, de all que su aparicin ocurra a ms temprana edad.
Por otra parte, en la forma espordica o no-familiar, ambas mutaciones
deberan ocurrir independientemente dentro del mismo retinoblasto, una
combinacin altamente improbable de raros eventos considerando los cientos
de millones de clulas que pueblan al organismo. De esta manera, el nio que
desarroll un retinoblastoma por la va de los dos golpes somticos sera
improbable que desarrolle ms de un tumor (unilateral). La herencia
individual de un RB1 mutado clula, necesitara solamente de un segundo
golpe en cualquier retinoblasto para desarrollar el cncer, explicando as la
bilateralidad del cncer familiar en los rganos pareados como los ojos,
ovarios, mamas, riones, etc.
Prdida de la Heterocigosidad
Los anlisis de las secuencias de DNA en esta regin del cromosoma 13 en la
sangre perifrica y en el material tumoral del retinoblastoma de nios que
haban heredado el gen del retinoblastoma mostraron tener la prdida de un
alelo en el locus del retinoblastoma en el material tumoral, o lo que se conoce
como la prdida de heterocigosidad (LOH, por sus siglas en ingls), o en
ocasiones
la
prdida
de
heterocigosidad
constitucional.
Esta
LOH
es
Todas las clulas en la forma hereditaria (A) tienen una copia mutada del gen RB1, i.e., la
mutacin est en la lnea germinal. ll cells in the hereditary form (A) have one mutated copy
of the gene, RB1, i.e. the mutation is in the germline. In the non-hereditary form (B) a
mutation in RB1 arises as a post-zygotic (somatic) event sometime early in development. The
retinoblastoma tumor will only occur when both RB1 genes are mutated, i.e. after a(nother)
somatic event, which is more likely to be earlier in life in the hereditary form compared to the
non-hereditary form; it is also more likely to give rise to bilateral and multifocal tumors
dominante,
la
demostracin
de
la
accin
del
gen
del
tumoral SV40. Despus de que el gen mrido p53 fue clonado se demostr
ser capaz de cooperar con RAS activado y actuar como un oncogn
transformante de clulas primarias de roedores in vitro, a pesar de que las
clulas de roedores expresaron la p53 natural o normal. Posteriormente, la
inactivacin de p53 se encuentr frecuentemente en las clulas mridas
eritroleucemias inducidas por el virus Friend, lo cual condujo a la propuesta de
que el gen Tp53 fue, en realidad, un gen supresor de tumores.
El gen Tp53 es el gen ms frecuentemente mutado de todos los genes
conocidos. Veinte a 25% de cncer de mama y ms del 50% de cncer de
vejiga, colon y pulmn se han encontrado mutaciones Tp53 que, si bien se
producen en los codones diferentes, se agrupan en regiones altamente
conservadas en los exones 5 a 10. Esto contrasta con mutaciones de Tp53 en
el carcinoma hepatocelular, que se producen en un 'hot spot' en el codn 249.
El cambio de base en este codn mutado, por lo general G a T, podra ser el
resultado de una interaccin con el carcingeno aflatoxina B1, que est
asociado con el cncer de hgado en China y Sudfrica, o con el virus de la
hepatitis B, que tambin est implicado como factor de riesgo en hepatomas.
De inters particular, la aflatoxina B1, un contaminante de alimentos muy
utilizado en estas reas, es un mutgeno en muchas especies animales e
induce a las sustituciones G a T en experimentos de mutagnesis. Si se
demuestra una interaccin entre las protenas virales de hepatitis B y Tp53
no-mutado, este apoyar el papel de este virus en la etiologa del carcinoma
hepatocelular.
Los cnceres con frecuencia tienen un menor ndice de muerte celular por
apoptosis, y un factor importante en la activacin de la apoptosis es Tp53. El
p53 se ha denominado como el "guardin del genoma". La protena p53 es un
complejo multimrico y funciona como un control in situ de los puntos clave
en el ciclo celular en G1 antes de la fase S, interactuando con otros factores,
como las ciclinas y p21, preveniendo el dao al DNA por el normal 'desgaste'
de la replicacin. Monmeros de protenas mutantes de p53 son ms estables
que las protenas normal p53 y pueden formar complejos con la Tp53 normal
de tipo salvaje, actuando de una manera dominante negativa para inactivarla.
Sndrome de Li-Fraumeni
Como las mutaciones en Tp53 parecen ser un evento comn en la gnesis de
muchos tipos de cncer, una mutacin heredada o germinal en Tp53 se
esperara que tuviera consecuencias graves. Esta hiptesis se justific con el
descubrimiento de dicho defecto en personas con sndrome de Li-Fraumeni.
Los miembros de familias con este raro sndrome, que se hereda como un
rasgo autosmico dominante, son altamente susceptibles a desarrollar una
gran variedad de neoplasias a una edad relativamente temprana. Estos
incluyen sarcomas, carcinomas suprarrenales y el cncer de mama. Se han
identificado mutaciones puntuales en regiones altamente conservadas del gen
Tp53 (codones 245-258) en la lnea germinal de los miembros de la familia,
con el anlisis del tumor que revela la prdida del alelo normal.
ONCOGENES
Estos genes codifican los componentes del mecanismo de control de
crecimiento normal de la clula. Esa misma secuencia de bases, cuando
permanece silente, sin alcanzar su expresin fenotpica, se denomin
protooncogen.
Los proto-oncogenes forman parte de la carga gentica de las clulas
normales. Codifican para la sntesis de molculas polipeptdicas, muchas de
las cuales se comportan como factores de crecimiento, es decir que activan la
va de transmisin de seales intercelulares que determinan un estado
mitognico .
Los oncogenes son formas alteradas de genes normales proto-oncogenesque tienen un papel clave en el crecimiento y vas de diferenciacin celular. En
las clulas mamferas normales hay secuencias de DNA que son homlogas a
pocos frecuentes en
clulas
IDENTIFICACIN DE ONCOGENES
Los oncogenes se han identificado por dos tipos de hallazgos citogenticos con
ciertos tipos de leucemia y tumores en seres humanos. Estos incluyen la
localizacin de oncogenes en los puntos de rotura en translocaciones
cromosmicas, o su amplificacin en cromosomas doble-diminutos o en
regiones homogneamente teidas de los cromosomas. Adems, ciertos
oncogenes se han identificados por su capacidad de inducir tumores in vitro
por transfeccin de DNA.
Identificacin
de
oncogenes
en
los
puntos
de
roturas
de
las
translocaciones cromosmicas
Las alteraciones cromosmicas son comunes en clulas, las cuales a menudo
muestran marcada variacin en el nmero y estructura de los cromosomas.
Ciertos cromosomas parecen estar comnmente involucrados e inicialmente
se pens que estos cambios eran secundarios al estado transformado maligno
ms que como agente causal. Esta actitud cambi cuando ciertos hallazgos
sugirieron
que
los
cambios
estructurales
cromosmicos,
menudo
conocida como
quimrico derivado tanto del c-ABL (70%) como del gen BCR. Esto resulta en
la expresin del gen quimrico de una protena de fusin consistente de la
protena BCR en el extremo amino y una protena ABL en el extremo
carboxlico, la cual tiene una actividad transformante.
Cariotipo de un paciente con leucemia mieloide crnica que muestra el cromosoma 22 (flecha)
o cromosoma Filadelfia que tiene material translocado al brazo largo de uno de los dos
cromosomas 9 (flecha).
Linfoma de Burkitt
Una forma poco comn de neoplasia vista en nios africanos es un linfoma
que involucra la mandibula, conocido como Linfoma de Burkitt, llamado as
por Dennis Burkitt, un mdico misionero quien describi la condicin por
primera vez a finales de 1950. El anlisis cromosmico ha revelado que la
mayora (90%) de los nios afectados tienen una translocacin del oncogn cMYC desde el brazo largo del cromosoma 8 sobre el locus de la cadena pesada
(H) de la inmunoglobulina sobre el cromosoma 14. Menos comnmente el
oncogn c-MYC es translocado a regiones del cromosoma 2 o 22, el cual
codifica
genes
para
las
cadenas
livianas
kappa
()
lambda
(),
cuando
las
clulas
leucmicas
son
expuestas
al
agente
TIPOS DE ONCOGENES
Factores de Crecimiento
La transicin de una clula de G0 al comienzo del ciclo celular esta gobernada
por
sustancias
llamadas
factores
de
transcripcin.
Los
factores
de
epidrmico
(EGFR)
el
oncogn
relacionado
c-ERB-B2.
hereditario
gastrointestinal
de
tumores
del
estroma.
Estos
aumentar el
de
los
factores
conocidos
como
quinasa-dependiente-de-ciclina.
de
seales intracelulares y
supresores de tumor.
Genes Supresores de
Oncogenes
Tumores
Funcin de la Versin
Regula el crecimiento y
Normal
la
proliferacin
celular,
Promueve el crecimiento
y proliferacin
Ambas
celular)
inactivas
Efecto de la Mutacin
Prdida de funcin
Ganancia de funcin
Mutaciones
Muy frecuente
Germinales
copias