UNIVERSIDAD DE CUENCA

Resistencia
Bacteriana a los
Antimicrobianos
Ctedra de Farmacologa
Md. Jos Roldn Fernndez

Los mecanismos de resistencia a la accin de los antimicrobianos, formas

de adquisicin y bacterias que comnmente hacen resistencia

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Resistencia Bacteriana a los

Antimicrobianos
1.

Introduccin

A partir de 1928, cuando Fleming descubri la penicilina, comenz la

llamada poca de los antibiticos y, desde esa fecha, en las dcadas
siguientes, se produjo un incremento de forma exponencial en la creacin
de nuevas clases de estos agentes, especialmente en pases desarrollados.
En los aos recientes la produccin de nuevos antibiticos ha disminuido
de forma considerable y ha surgido como un problema de consecuencias
impredecibles la resistencia a estos por la aparicin en las bacterias, virus,
hongos y protozoarios de mecanismos defensivos con el fin de evadir la
accin destructiva de estas sustancias.
2.

Definicin

Se define a la resistencia bacteriana como la capacidad que van

adquiriendo las bacterias para resistir la accin de los antimicrobianos.
Desde un punto de vista prctico una bacteria es sensible a un
antibitico, cuando el antibitico es eficaz frente a ella y podemos esperar la
curacin de la infeccin; por el contrario es resistente cuando su
crecimiento slo puede ser inhibido a concentraciones superiores a las que
el frmaco puede alcanzar en el lugar de la infeccin.
3.

Importancia

La resistencia bacteriana es un fenmeno creciente con implicaciones

sociales y econmicas enormes dadas por el incremento de morbilidad y
mortalidad, aumento de los costos de los tratamientos y de las largas
estancias hospitalarias generadas.
La rapidez con que surgen los microorganismos multi-resistentes no es
igual a la velocidad con que surgen nuevos antibiticos, por tanto, se
concibe que pronto no habr nuevos de estos agentes para tratar a
pacientes con sepsis graves.
Dado que son tan numerosas y se multiplican rpidamente, algunas
bacterias y virus pueden sobrevivir a la accin de prcticamente cualquier
medicamento y, tal como dice el refrn, lo que no mata a estos
microorganismos los hace ms fuertes. Los microbios que de por s tienen

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una ligera resistencia a los antibiticos logran sobrevivir, se replican y as

transmiten sus genes a otras generaciones.
Con el tiempo surgen cepas que son totalmente resistentes. Si un
paciente no toma la dosis completa de frmacos para eliminar del todo la
infeccin, los microbios desarrollan resistencia con mayor rapidez. Si la
gente se administra antibiticos cuando no los necesita (por ejemplo para
tratar infecciones virales como la gripe), las bacterias que se encuentran de
forma natural en el organismo desarrollan resistencia y comienzan a
propagarse.
4.

Origen

Son varios los factores que condicionan la aparicin de resistencia

bacteriana:

5.

La presin selectiva ejercida al prescribir formal o libremente

medicamentos para uso teraputico en humanos o animales.
La utilizacin generalizada de antimicrobianos en pacientes
inmunocomprometidos y en la unidad de cuidados intensivos.
El uso de dosis o duracin inadecuada de la terapia antimicrobiana.
El desconocimiento de los perfiles de sensibilidad de los diferentes
grmenes teniendo en cuenta la flora local de cada institucin o
comunidad.

Tipos de Resistencia

Las bacterias, por su tremenda capacidad de adaptacin, pueden

desarrollar mecanismos de resistencia frente a los antibiticos. Existen dos
tipos bsicos de resistencia:

Resistencia natural: Bacterias que son, por s mismas, resistentes a

los antibiticos por mecanismos determinados genticamente y no
relacionados con el incremento se dosis del frmaco.
Resistencia adquirida: Bacterias que antes era sensible, se vuelve
resistente al antibitico por cambios puntuales en el DNA (mutacin)
o por la adquisicin de la resistencia mediante plsmidos que van a
neutralizar los efectos del antibitico.

Se conocen otras denominaciones de resistencia como son:

Resistencia relativa o intermedia: Ocurre un incremento gradual

de la MIC (concentracin inhibitoria mnima) a travs del tiempo. Para
obtener un efecto teraputico es necesario alcanzar niveles sricos y
tisulares adecuados. La susceptibilidad o resistencia del germen es en
este caso dependiente de concentracin.

6.

Resistencia absoluta: Sucede un incremento sbito en la MIC de un

cultivo durante o despus de la terapia. Es inefectivo el incremento
de la dosis clnica usual.
Pseudorresistencia: Ocurre una resistencia in vitro pero una gran
efectividad in vivo.
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Mecanismos de Resistencia

Los principales mecanismos por los

adquieren resistencia a los antibiticos son:

cuales

los

microorganismos

a) Reduccin de la acumulacin del medicamento.

La bacteria produce mutaciones en la pared que impiden la entrada de
determinados antibiticos, y/o alteran los sistemas de transporte o la salida
del frmaco por expulsin activa, impidiendo que se acumule en cantidad
suficiente para que sea eficaz.
-

Alterando la permeabilidad al medicamento:

Al modificarse la permeabilidad al antibitico, disminuye la cantidad de

antibitico que alcanza la diana mediante la alteracin de la entrada. Esto
sucede con las tetraciclinas, los aminoglucsidos y la fosfomicina, entre
otros.
Las bacterias Gram Positivas ofrecen una pequea resistencia a la
difusin de los antibiticos, debido a su peptidoglucano; mientras que las
bacterias Gram Negativas gracias a su segunda membrana constituida por
lipopolisacridos, confieren a la membrana menor fluidez.
-

Incrementando el bombeo al exterior del medicamento

Impide al antibitico alcanzar concentraciones adecuadas en el interior

de la bacteria para ejercer su actividad, mediante sistemas de bombeo
activo asociados a la membrana (Bombas de Eflujo). Estos mecanismos se
han descrito frente a Tetraciclinas, Macrlidos y Fluoroquinolonas.
b) Alteracin del punto de accin
Este tipo de resistencia se debe a alteraciones en determinadas enzimas
o en la capacidad de fijacin a los ribosomas. Las enzimas diana pueden ser
alteradas de forma que el frmaco tenga menos afinidad para el agente
bacteriano. ste es el caso de las modificaciones inducidas en las protenas
fijadoras de membrana, que catalizan la sntesis del peptidoglucano y la
diana especfica de los B-Lactmicos.
Por ejemplo, la alteracin de la protena del punto de enlace de la
penicilina en las bacterias MRSA (Staphylococo Aureus Resistente a
Meticilina) y otras resistentes a la penicilina.

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c) Inactivacin o modificacin de los medicamentos

La desactivacin enzimtica de la penicilina G en algunas bacterias
resistentes a la penicilina mediante la produccin de beta-lactamasas es el
ejemplo ms claro para explicar este mecanismo
Las -lactamasas hidrolizan el anillo -lactmico de las penicilinas y las
cefalosporinas, y lo transforman en el derivado inactivo, el cido peniciloico.
Los grampositivos y los gramnegativos producen -lactamasas.
Las de los grampositivos son ms activas contra penicilinas y en menor
grado contra las cefalosporinas. Por la estructura simple de la pared
bacteriana que caracteriza a los grampositivos, las -lactamasas de
grampositivos son enzimas inducibles secretadas al entorno, las de las
gramnegativos son mucho ms heterogneas y pueden ser constitutivas o
inducibles. La estructura parietal ms compleja de los microorganismos
gramnegativos, con una membrana interna y otra externa, permite la
sntesis de -lactamasas dentro del citoplasma y su excrecin al espacio
periplsmico. Por el mecanismo mencionado, los gramnegativos, en forma
constitutiva, producen cantidades relativamente pequeas de enzima, que
impiden el acceso de los antibiticos -lactmicos activos, a los "blancos"
presentes en la membrana, que son las Protenas Ligadoras de Penicilina
(PBP).
Como sabemos, los Beta-lactmicos forman complejos covalentes
estables con algunas de las PBPs (peniciloil-PBPs), que hacen que estas
autolisinas se inactiven. Pues bien, existen indicios de que las -lactamasas
seran unas "autolisinas" evolucionadas que en vez de formar complejos
estables con los -lactmicos, se habran especializado en cortar el anillo
lactmico (dando cido peniciloico) a expensas de su actividad
transpeptidasa original
d) Alteracin de la ruta metablica
En algunos casos las bacterias pueden desarrollar otras vas metablicas
alternativas utilizando factores de crecimiento distintos de los de las clulas
no resistentes.
Hay bacterias resistentes a la trimetoprima por una alteracin de la
enzima timidilato-sintetasa, debido a que pueden sintetizar timidina por vas
alternativas.
Por ejemplo, algunas bacterias resistentes a la sulfonamida no precisan
cido p-aminobenzoico (PABA), un precursor importante para la sntesis de
cido flico y de cidos nucleicos en las bacterias inhibidas por
sulfonamidas. En lugar de ello, como las clulas de los mamferos, utilizan
cido flico pre-elaborado.

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Ilustracin 1. Esquema de los mecanismos de resistencia bacteriana

7.

Mecanismos de Transmisin de la Resistencia

Todas estas modificaciones de los microorgansomismos resistentes se

deben a cambios en el genotipo, ya sea sin material gentico extrao
(mutacin del cromosoma bacteriano) o con material gentico extrao
(trasmisin de caracteres hereditarios de una bacteria dadora a otra
receptora)
a Mutaciones
Son cambios irreversibles y hereditarios en la secuencia de nucletidos
del cromosoma bacteriano, ocurren naturalmente por fallos de las
polimerasas o por la influencia de agentes fsicos o qumicos como la luz
ultravioleta a la que las bacterias estn frecuentemente expuestas al azar
sin estar favorecidas por la existencia de un antibitico.
b Transferencia gnica horizontal.
La trasferencia se lleva a cabo por la transmisin de caracteres
hereditarios de resistencia a antibiticos de una bacteria donadora u otra
receptora.
En algunos casos los genes de resistencia a antibiticos se encuentran
localizados en el cromosoma bacteriano ejemplo: genes de resistencia para
el cido nalidxico o a rifampicina, y para todos los antibiticos en especies
como Mycobacterium tuberculosis. Sin embargo, muchos genes de
resistencia habitualmente se localizan en el ADN de elementos extra
cromosmicos
autnomos denominados plsmido que codifican la
resistencia a uno o varios antibiticos o por transposones conjugados
(elementos genticos que pueden moverse de una zona a otra del ADN
dentro de la misma bacteria o entre bacterias).

del

material

gentico

son:

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Los mecanismos de transferencia

trasformacin, transduccin y conjugacin.

Conjugacin
Transferencia unidireccional de ADN
extracromosomico (plsmidos) con
resistencia
antimicrobiana
codificada de un organismo de
donador a una
clula receptora,
durante el acoplamiento bacteriano
(interviene el Pili).
Transduccin
Transferencia de ADN bicentenario
incluido en un virus bacterianos,
denominados bacterifagos, que
infectan
ciertas
bacteria
sin
destruirlas llevando consigo un
fragmento de ADN de una bacteria
donante a otra receptora.
Transformacin

Cuando la clula incorpora ADN

monocatenario
extracelular
liberadas por bacterias que han
sufrido lisis.

8.

Bacterias ms representativas de la resistencia

bacteriana

Staphylococcus aureus: produce infecciones de heridas, neumona

y septicemia. En algunos hospitales, ms del 60% de las cepas son
resistentes a la meticilina.
Enterococcus faecalis: produce septicemias, infecciones urinarias
e infecciones de heridas en pacientes con compromiso
inmunitario.
Neisseria gonorrhoeae: agente etiolgico de la gonorrea, es
resistente en la actualidad a mltiples antibiticos.

9.

Mycobacterium tuberculosis: la resistencia a los tuberculostticos

de primera lnea representa un problema de salud pblica muy
grave en algunos centros asistenciales.
Escherichia coli: es causa de infecciones urinarias, sepsis,
gastroenteritis e insuficiencia renal. Algunas cepas responsables
de infecciones urinarias son resistentes a mltiples antibiticos.
Pseudomona aeruginosa: causa septicemias y neumonas
particularmente
en
pacientes
con
fibrosis
qustica
o
inmunodeprimidos. Algunas cepas son multirresistentes.
Streptococo pneumoniae: es la causa de sepsis, otitis media,
neumona y meningitis. La resistencia a mltiples antibiticos
ensombrecen el pronstico de estas infecciones.
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Medidas de prevencin

En la actualidad existen varias estrategias con el fin de minimizar la

resistencia de las bacterias a la accin de los antibiticos.

Uso racional de los antibiticos mediante la educacin a los mdicos

y la poblacin, administrndolos en casos absolutamente necesarios
y en lo posible previa la identificacin del germen y el estudio in vitro
del antimicrobiano idneo a ser utilizado.
Usar el antibitico en dosis y tiempos recomendados de tal manera
que mantenga sus niveles tisulares que permitan inhibir las
poblaciones bacterianas originales
y las probables mutaciones
iniciales.
Aislando a pacientes que se infecten con grmenes multiresistentes
de manera que se evite la transferencia de estas bacteria a otros
pacientes hospitalizados e incluso protegiendo al personal mdico
paramdico para que no se produzca la transmisin accidental
Incremento en los planes de educacin mdica de pregrado y
posgrado del estudio de las enfermedades infecciosas, el uso de los
agentes antimicrobianos y su prescripcin basada en la evidencia.
Establecimiento de programas de vigilancia para detectar la aparicin
de cepas resistentes, y mejoramiento de la calidad de los mtodos de
susceptibilidad para guiar la teraputica emprica contra los
patgenos que producen las enfermedades infecciosas ms comunes.
Racionalizacin del empleo de los antibiticos en la medicina
veterinaria para la produccin de alimento animal.

Cumplimiento estricto de las medidas de prevencin y control de la

infeccin intrahospitalaria.

Empleo cada vez ms de las vacunaciones, en la actualidad se

buscan nuevas opciones contra grmenes de alta virulencia y
multirresistencia, productor de procesos infecciosos graves en los
seres humanos como el Neumococo.

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10. Bibliografa

Flrez, J.: Resistencia a los Antibiticos. En: Farmacologa Humana, 3

edicin. Masson-Salvat, 2001.
Samaniego E. y Escaleras F, Fundamentos de Farmacologa Mdica,
Universidad Central, 5ta edicin, 1999.
Fernndez, F. Et. Al. Resistencia Bacteriana. Revista cubana de
medicina
Militar.
(revista
online).
Disponible
en
http://scielo.sld.cu/pdf/mil/v32n1/mil07103.pdf
Sussmann, O. Et. Al. Resistencia Bacteriana. Hospital Universitario
San Ignacio. Disponible en
http://med.javeriana.edu.co/publi/vniversitas/serial/v43n1/0026%2
0Resistencia.PDF