FARMACOCINETICA.

Paso de frmacos
a travs de membranas biolgicas.
Absorcin de frmacos.

Dr. Pedro Guerra Lpez

Objetivos de conocimiento de esta

leccin

.
Conocer el inters conceptual y clnico de la farmacocintica en
general en cuanto al manejo de medicamentos.

Conocer los distintos mecanismos involucrados en la absorcin,

distribucin, metabolismo y eliminacin de medicamentos

Conocer los factores de los que depende el paso de frmacos a

trav
s de membranas
biolgicas. Conocer los conceptos de liposolubilidad
e ionizaci
n de frmacos.

-corporales
Entender
y saber de
que dependen los conceptos compartimentos
y atrapamiento
inico.

Conocer los factores que influyen el las diferentes vas de

administracin de medicamentos.

Conocer las diferentes vas de administracin de medicamentos.

Porqu la farmacocintica de un
medicamento es importante

La accin de cualquier frmaco requiere que haya una

concentracin adecuada de ste en el medio que baa el
rgano diana, para la mayora de los frmacos el efecto se
relaciona con el tiempo entre el aumento y la disminucin en
la concentracin en el tejido diana.

DOSIS

FARMACOCINTICA

MODELO DE
UNIN PK/PD
ABSORCIN

Distribucin

CONCENTRACIN
PLASMTICA

Eliminacin

E
CONCENTRACIN
EN BIOFASE

FARMACODINAMIA

Farmacocintica: definicin

En trminos muy simplistas es lo que el organismo hace

sobre el frmaco, (Dosis-Concentracin). En contraposicin
con farmacodinamia, lo que el frmaco hace en el
organismo (Concentracin-Efecto).
Es el estudio especializado en las relaciones matemticas
entre un rgimen de dosificacin y las concentraciones
plasmticas alcanzadas.

Los procesos farmacocinticos

Liberacin.
Absorcin.
Distribucin.
Metabolismo.
Eliminacin.

Farmacocintica
Lugar de
accin
receptores
Unido

Libre

Reservorios
tisulares
Unido

Libre

Circulacin
Sistemica
Absorcin

Frmaco Libre

Frmaco Unido

Metabolitos

Biotransformacin

Eliminacin

El Curso temporal de los niveles

plasmticos de un frmaco

La Farmacocintica , un proceso integral y dinmico.

Procesos farmacocinticos. Definiciones.

Absorcin: Movimiento de un frmaco desde el sitio de

administracin hasta la circulacin sangunea.
Distribucin: Proceso por el que un frmaco difunde o es
transportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos y
clulas corporales.
Metabolismo: Conversin qumica o transformacin, de frmacos o
sustancias endgenas, en compuestos ms fciles de eliminar.
Eliminacin: Excrecin de un compuesto, metabolito o frmaco no
cambiado, del cuerpo mediante un proceso renal, biliar o pulmonar.

Los procesos farmacocinticos. Esquema LADME

Marco de la farmacocintica como una

disciplina.
Farmacocintica descriptiva: Se estudian aqu los procesos
que determinan los movimientos del frmaco en el
organismo. Sus aspectos fisiopatolgicos y aquellos
aspectos de relevancia clnica.
Farmacocintica cuantitativa: Se estudian y cuantifican las
variables que gobiernan cada uno de los procesos, lo que
nos permite definir caractersticas individuales de los
medicamentos que resultan en caractersticas de uso clnico,
es decir, las pautas de utilizacin teraputica (dosis, va de
administracin, intervalo de dosificacin...)

Absorcin. Definicin.

Movimiento de un frmaco desde el sitio de

administracin hasta la circulacin sangunea.

Importante

La absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin

de frmacos ocurre siempre atravesando membranas
celulares.
Los frmacos generalmente pasan a traves de las
celulas en lugar de entre las celulas, de tal manera
que la membrana celular es la barrera

Absorcin. Paso de frmacos a travs de

membranas
D
P

Mediada por
active

e
passive

ATP
ADP-Pi

P
a

Paso de frmacos a travs de membranas.

Transporte mediado por un transportador

Factores determinantes: energa

difusin facilitada- a favor de gradiente
transporte activo (selectivo, competitivo, saturable)
Transportador neutro de aminocidos (LNAA)
levodopa, baclofen, alfametildopa...
Transportador de oligopeptidos (Pept-1)
captopril, otros IECAs y amino betalctamicos
Transportador de cidos monocarboxlicos
pravastatina, cido aminosaliclico

Paso de frmacos a travs de membranas.

Difusin pasiva no-inica

Factores determinantes
tamao (peso molecular)
rea de absorcin
liposolubilidad (velocidad) : coeficiente de particin lpido/agua
ionizacin (capacidad de paso) : ecuacin de Henderson- Hasselbalch
concepto de pH y pK.
Concepto de atrapamiento inico

Absorcin desde el estmago en 1 hora (%dosis)

50

580

40

52
30

20

10
Siendo iguales el pm y pka las
diferencias en la absorcin se
deben a la liposolubilidad

barbital
(pKa 7.8)

secobarbital
(pKa 7.9)

tiopental
(pKa 7.6)

Ionizacin

La mayora de los medicamentos son de peso molecular pequeo y

de carcter cido o bsico dbil.
Los farmacos cuando se disuelven suelen estar en forma ionizada.
Tanto mas cuanto se disuelvan en pH opuesto
Las barreras celulares (la membrana= bicapas lipidicas
hidrofobicas) son permeables a las formas no ionizadas.)
Asi que

ionizada = polar = soluble en agua

no-ionizada = menos polar = ms liposoluble

La fraccin no ionizada depende del su pKa, y del pH del medio de

disolucin

HA

acid

pH

base

HB

diazepam (3.3)

cromolyn sodium (2.0)

furosemide (3.9)

chlordiazepaxide (4.8)

sulfamethoxazole (6.0)
phenobarbital (7.4)

triamterene (6.1)
cimetidine (6.8)

7.4

phenytoin (8.3)

morphine (8.0)

chlorthalidone (9.4)

10

amantadine (10.1)

Paso de frmacos a travs de membranas.

Difusin pasiva no-inica
Ecuacin de Henderson y Hasselbalch

Frmaco No ionizado
Pka = pH + log ---------------------------------------

AH
ACIDOS Pka = pH + log --------------

Frmaco ionizado

A-

Frmaco ionizado

BH+

Pka = pH + log --------------------------------------

BASES Pka = pH + log ----------------

Frmaco no ionizado

AH

A - + H+

BH +

B + H+

Acido dbil

H+

pH extracelular

H+
HA

A-

HA

AH+

Base debil
BH+

pH intracelular

BH+
H+

* El pH a cada lado de la membrana determina el equilibrio a cada lado

Problem: What percentage of phenobarbital (weak acid, pKa = 7.4)

exists in the ionized form in urine at pH 6.4?

pKa - pH = 7.4 - 6.4 = 1

antilog of 1 = 10

take antilog of 1 to get the ratio

between non-ionized (HA) and ionized (A-)
forms of the drug:

if pH = pKa then HA = Aif pH < pKa, acid form (HA) will always predominate
if pH > pKa, the basic form (A-) will always predominate
Ratio of HA/A- = 10/1
% ionized = A- / A- + HA X100

= 1 / (1 + 10) X 100 = 9% ionized

Problem: What percentage of cocaine (weak base, pKa =8 .5)

exists in the non-ionized form in the stomach at pH 2.5?

pKa - pH = 8.5 - 2.5 = 6

antilog of 6 = 1,000,000

take antilog of 6 to get the ratio

between ionized (BH+) and non-ionized
(B) formsof the drug:

if pH = pKa then BH+ = B

if pH < pKa, acid form (BH+) will always predominate
if pH > pKa, the basic form (B) will always predominate
Ratio of BH+/B = 1,000,000/1
% non-ionized = B/ (B + BH+) X100

= 1 X 10-4 % non-ionized
or 0.0001%

Paso de frmacos a travs de membranas. Difusin pasiva no-inica.

Concepto de atrapamiento inico.

naproxen (weak acid, pKa 5.0)

gastric juice
pH 2.0
HA = 1.0
+
A- = 0.001

plasma
pH 7.4
HA = 1.0
+
A- = 251

total
HA + A- = 1.001

total
HA + A- = 252

morphine (weak base, pKa 8.0)

small intestine
pH 5.3
HB+ = 501
+
B = 1.0

plasma
pH 7.4
HB+ = 4
+
B = 1.0

total
HB+ + B = 502

total
HB+ + B = 5

Absorcin de frmacos por va

gastrointestinal

De caracter qumico
acido o base
Grado de ionizacin
polaridad
Peso molecular
liposolubilidad

Variables fisiologicas

Motilidad gastrica

pH

rea

Flujo esplacnico

Presencia de comida

interacciones frmacomedicamentosas

Fenmeno de primer paso

Flora bacteriana

Factores galnicos: preparaciones,

micronizacin, tamao partcula....

El efecto de la comida sobre la absorcin

de frmacos

Generalmente disminuye la velocidad de absorcin o la cantidad

total absorbida (biodisponibilidad).
Algunos medicamentos necesitan el pH de la fase de digestin para
absorberse bien,
griseofulvina, saquinavir, ....

El efecto de la comida sobre la absorcin

de frmacos
Disminuye

Retrasa

AAS
Amoxicilina
Ciprofloxacino*
Eritromicina
Isoniazida*
Ketoconazol
Levodopa
Rifampicina
Teofilina
Tetraciclina*

Amoxicilina
AAS
Cimetidina
Digoxina
Eritromicina
Furosemida
Paracetamol
Potasio
Teofilina
Valproato

No cambia

Aumenta

Clorpropamida
Carbamazepina
Diazepam
Clorotiazida
Digoxina
Dicumarol
Glibenclamida
Fenitona
Metronidazol
Griseofulvina
Prednisona
Hidralazina
Sulfamidas
Litio
Bendroflumetiazida Nitrofurantoina
Tiouracilo
Propoxifeno
Tolbutamida
Propranolol

Factores galnicos en la absorcin de frmacos.

Vas de administracin de frmacos.

Oral
Sublingual
Rectal
Tpica
Inhalacin
Inyeccin
subcutnea
intramuscular
intravenosa
intratecal, intraarticular...

Administracin de frmacos por inyeccion

Factores determinantes
Flujo regional
velocidad de administracin (iv)
Factores galnicos (im)
Factores qumicos
Factores individuales: estados patolgicos

Administracin de frmacos por va tpica

Cutnea
Transcutnea
Aerosol nasal
Colirio
Vaginal

Absorcin de frmacos. Farmacocintica

cuantitativa

Parmetros farmacocinticos

Ka- Constante de absorcin

Biodisponibilidad
absoluta
relativa

Biodisponibilidad. Definicin.

Es la cantidad relativa y la velocidad con la que un frmaco,

administrado en un producto farmacutico, alcanza sin cambios la
circulacin sistmica, y est por tanto disponible para hacer efecto.
Es un concepto que va mucho ms all de la absorcin.
Tres ndices definen biodisponibilidad

Cmax

Tmax

ABC

Biodisponibilidad: clculo de los parmetros

Perfil concentracin-tiempo

Cmax

140
120

mg/L

100
80
60
40

ABC0-t

20

ABCextrap.

0
0

Tmax

12

16

20

24

28

32

Tiempo (h)

ABC0-t : Regla trapezoidal linear-log desde el punto cero hasta el ltimo punto cuantificable.

ABCextrap.: Ct / z.

ABCinf : ABC0-t + ABCextrap.

Cmax y Tmax: datos crudos.

AUC = area under the curve/ ABC Area bajo la curva

concentracion plasmatica

AUC oral
Biodisponibilidad =

AUC
I.v.

AUC
oral

tiempo

AUC injeccin i.v.

X 100