ABSORO E DISTRIBUIO

DE FRMACOS

Prof. Enilton A Camargo

(eniltoncamargo@ufs.br)
Disciplina de Farmacologia

Depto de Fisiologia - CCBS/UFS

Objetivos desta aula:

Iniciar o estudo a farmacocintica, focando a absoro,

as vias de administrao e a distribuio de frmacos.

Noes Gerais
Frmaco: substncia que tem uma ao especfica no organismo
Farmacocintica: o que o organismo faz com o frmaco
No momento em que administra-se um frmaco no organismo,
o organismo comea a trabalh-lo.
Farmacodinmica: o que o frmaco faz com o organismo
Qual o mecanismo de ao? Qual o efeito bioqumico e fisiolgico?
Farmacocintica

Organismo

Frmaco
Farmacodinmica

Noes Gerais
Administrao do
frmaco

Fatores que afetam a concentrao

do frmaco no stio de ao
Absoro
(do local de administrao
para o plasma)
Depsito em tecidos
(ex: tec. adiposo)

Plasma
Stio de ao
Frmaco
ligado

Frmaco

(ex: receptor celular)

livre
Metabolismo
(ex: fgado, pulmo)

Excreo
(ex: rim, ar exalado)

Absoro
Stio de ao

Frmaco
Barreiras = Membranas biolgicas
Tamanho

Caractersticas
do frmaco

Solubilidade
Grau de ionizao/polaridade

Bicamadas Lipdicas

Absoro
Transporte de solutos atravs das membranas

Molculas Lipoflicas
Difuso a favor do
gradiente de concentrao

Magnitude do
gradiente de
concentrao

Coeficiente de
Partio leo:gua

Absoro
Transporte de solutos atravs das membranas
Molculas Hidroflicas

Transporte ativo
Envolve gasto de energia
(Levodopa, metildopa)

Difuso facilitada
A favor do gradiente de concentrao

Pinocitose
(insulina na barreira
hematoenceflica)

Absoro
Grande parte dos frmacos so CIDOS OU BASES FRACAS
Ka

A- + H+

HA
Ka

B + H+

BH+

cido

Base

Ka = constante de dissociao.
Formas ionizadas (A- e BH+)

Formas no ionizadas (HA e B)

Formas protonadas (HA e BH+) Formas no protonadas (A- e B)

Absoro
Ex1: Aspirina (cido)
COOH
OCOCH3
Forma no ionizada
Forma protonada

COO

OCOCH3
Forma ionizada
Forma no protonada

Ex2: Fenitona (base)

H

+ H
N

Forma ionizada
Forma protonada

Forma no ionizada
Forma no protonada

Absoro
O grau de ionizao afeta a permeabilidade na membrana

Formas no ionizadas (HA e B)

Atravessam mais facilmente
a membrana lipdica

Mais facilmente absorvidas pelo trato GI

A absoro tambm depende de outras caractersticas da molcula. Ex: polaridade.

Absoro
Ka

Ka

A- + H+

HA

B + H+

BH+
Nota: pKa= - log Ka
Ka : pKa

Equao de
HendersonHasselbalch

Log [protonado] = pK - pH
a
[no protonado]

Para o cido

Log [HA] = pK - pH
a
[A-]

Para a base

+]
[BH
Log
[B] = pKa - pH

Atravs desta equao, podemos saber quais formas do

frmaco predominam, porque vai depender do
pKa do frmaco e o pH do meio. Como???

Log [protonado] = pK - pH
a
[no protonado]
Em um pH 1,4 uma droga (cido) de pKa = 3,4 vai estar na forma
ionizada ou no ionizada?

Log [HA]
[A-]

= 3,4 1,4 = 2

[HA]
[A-]

=102 = 100
1

100 x mais cido na forma no ionizada (HA)

Em um pH 3,4 uma droga (base) de pKa = 8,4 vai estar na forma

ionizada ou no ionizada?

Log

[BH+]
[B]

= 8,4 3,4 = 5

[BH+]
= 105= 100000
[B]
1
100.000 x mais base na forma ionizada (BH+)

Absoro

Exemplo de um frmaco com pKa=6,5.

Absoro

Valores de pKa para algumas substncias cidas e bsicas.

Adaptado de Rang e col; Farmacologia, 5a ed

Vias de administrao
Vias enterais:
-oral
-sublingual
-retal
Principais vias parenterais:
-endovenosa
-intramuscular
-subcutnea
-intratecal
Outras: -inalao
- tpica (mucosa nasal, olho, pele)

Vias enterais
Via oral (v.o.)
Onde ocorre a absoro?
1- Estmago:
-frmacos mais cidos so melhor absorvidos
(menor ionizao); contudo a absoro Corrente
pelo estmago restrita;
sangunea
Exemplos: Aspirina; fenobarbital, lcool.
-frmacos bsicos no so absorvidos
neste local.
2-Intestino delgado:
-maior parte de todas as substncias;
-grande superfcie de absoro (~200 m2), por
causa das vilosidades e dobras;
-a absoro tambm depende da ionizao e
de transportadores;
Adaptado de Lullman e col; Color Atlas of Pharmacology, 2a ed, 2000

Vias enterais
Via oral
VANTAGENS
Conveniente, econmica e aceita
socialmente.
Corrente
DESVANTAGENS
sangunea
Cooperao do paciente
Passagem pelo estmago e pelo trato
intestinal (irritaes)
Metabolismo de primeira passagem
Influncia de: alimentao,
esvaziamento gstrico, motilidade
gastrointestinal, bactrias intestinais e
formulaes.

Adaptado de Lullman e col;

Color Atlas of Pharmacology, 2a ed, 2000

Absoro oral: Efeito do esvaziamento gstrico

Efeito do tempo de esvaziamento gstrico na absoro do paracetamol

Concentrao de acetaminofeno
(mg/L)

15

Metoclopramida (10 mg, i.v.)

Sozinho
Propantelina (30 mg i.v.)

10

0
0

Adaptado de Tozen and Rowland; Introduo Farmacocintica e a Farmacodinmica, 1 a ed.

Concentraes plasmticas de digoxina

(nmol/L)

Absoro oral: Efeito da formulao

A
B
C
D
Horas aps ingesto

Variao na absoro oral entre diferentes formulaes de digoxina

Adaptado de Rang e col; Farmacologia, 6a ed.; www.studentconsult.com

Vias enterais
Via retal
Absoro pela mucosa retal
(menor velocidade de absoro)

VANTAGENS
Diminui efeito de primeira passagem
Adequada para pacientes onde a via
oral est impossibilitada/dificultada

Corrente
sangunea

DESVANTAGENS
No bem aceita socialmente
Absoro irregular e incompleta
Pode causar irritao da mucosa
retal
Adaptado de Lullman e col;
Color Atlas of Pharmacology, 2a ed, 2000

Vias enterais
Via sublingual
Absoro pela mucosa oral

VANTAGENS
Absoro rpida
Evita metabolismo de primeira
passagem
Evita ao do suco gstrico

DESVANTAGENS
Pequena rea superficial
Irritao da mucosa
Paciente pode engolir

Adaptado de Lullman e col; Color Atlas of Pharmacology,

Vias parenterais
Via endovenosa (i.v.)
Em bolo x infuso
VANTAGENS
Biodisponibilidade total,
precisa e imediata.
Substncias irritantes podem
ser injetadas lentamente
Possibilidade de interromper
a administrao ou alterar a
dose.

DESVANTAGENS
Maior risco de efeitos
indesejados
No apropriada para drogas
oleosas
Riscos de infeces
Adaptado de Lullman e col; Color Atlas of Pharmacology,

Vias parenterais
Via intramuscular (i.m.)
Drogas hidrossolveis: absoro mais
rpida
Drogas lipossolveis: abs. mais lenta

VANTAGENS
Confivel
Apropriada para drogas irritantes
para serem injetadas s.c.
Apropriada para formulaes de
depsito
Absoro mais rpida que a
subcutnea

DESVANTAGENS
No apropriada para
autoadministrao
Dolorosa
Pode alcanar nervos
acidentalmente
Adaptado de Lullman e col; Color Atlas of Pharmacology,

Vias parenterais
Via intratecal
Anestsicos e/ou analgsicos durante procedimentos cirrgicos.

Via espinhal (Raquidiana)

Via
peridural
(+ lento,
> quantidade)

Via inalatria
Pulmo tem grande rea

superficial (50-100 m2)

Alto fluxo sanguneo

Adequada para:
-Anestsicos volteis
-Aerosis para o tratamento
de asma.

Adaptado de Lullman e col; Color Atlas of Pharmacology,

Vias de administrao e biodisponibilidade

Biodisponibilidade (F)
a frao do frmaco administrado que alcana a circulao
sistmica e ento est disponvel (biodisponvel) para ser
utilizada.

Concentrao (mg/ml)

Administrao i.v.: F = 1 (100%)

200

Biodisponibilidade oral = ASCv.o.

ASCi.v.

150

ASC = rea sob a curva

100
ASCi.v.

50
ASCv.o.
0

4
6
Tempo (h)

10

Distribuio
Absoro
Administrao sistmica

Corrente sangunea

Frmaco ligado
protenas

Frmaco livre

Distribuio

Droga no est ligada a

protenas plasmticas

Droga est fortemente ligada

a protenas plasmticas

Frmaco livre

Difuso atravs da parede capilar

Efeito
Clula efetora

Produzir
efeito

Ser
excretado
Ser
metabolizado

Distribuio reduzida e/ou

biodisponibilidade
prolongada

Efeito
Clula efetora

Biotranformao

Biotranformao

Elininao renal

Elininao renal

Adaptado de Lullman e col;

Color Atlas of Pharmacology, 2a ed, 2000

Ligao as protenas plasmticas

Albumina
Principais protenas
plasmticas

Lipoprotenas
1-glicoprotena cida
-globulina

Ligao de frmacos as protenas

Reversvel e saturvel

Capacidade de ligao da albumina

1,2 mmol/l

Os stios de ligao no esto saturados em

condies teraputicas habituais.
Importante: Pode existir competio entre frmacos. Ex: sulfonamidas

Condies patolgicas

Hiperalbuminemia
Hipoalbuminemica
Reao de fase aguda

Distribuio
Absoro
Administrao sistmica

Corrente sangunea

Frmaco ligado
protenas

Frmaco livre
Tecidos mais perfundidos
(fgado, rim, crebro)
Distribuio
Msculos, tecido adiposo e pele
(mais lento)

Distribuio
Taxas sanguneas de perfuso em humanos adultos
Tecido

% do
dbito cardaco

Fluxo sang
(L/min)

% do peso

Taxa de perfuso

corpreo

(mL/min/100g

de tecido)
Rim

20

1,23

0,5

350

Crebro

12

0,75

2,0

55

Pulmao

100

5,40

1,5

400

Fgado

24

1,55

2,8

85

Corao

0,25

0,5

84

Msculo

23

0,80

40,0

0,40

10,0

10

0,25

19,0

Pele
Tecido adiposo

Adaptado de Craig e c Stitzel ; Modern Pharmacology With Clinical Applications, 6a ed.

Distribuio
Ligao aos tecidos
Tecido

Frmaco

Tecido adiposo Frmacos lipossolveis; ex: tiopental

Fgado

Quinacrina

Pulmo

Aminas bsicas: ex: anti-histamnicos, anfetamina

Rim

Osso

Gentamicina (pode ter ao txica)

Alguns metais (Cd, Pb, Hg)

Tetraciclina

Barreiras para a distribuio de frmacos

Barreira Hematoencelica
-Menos permevel a frmacos do que
os outros tecidos;
-Paul Enrich que notou que um
corante injetado i.v. no corava o
crebro
-Apenas
frmacos
podem atravess-la;

lipossolveis

-O crebro inacessvel a drogas

como antibiticos aminoglicosdios;
- Na meningite bacterial ou encefalite
a inflamao altera a permeabilidade
da BHE.
Concentraes de um antibitico (tienamicina)
No plasma e no lquido cefalorraquidiano (LCR) aps
uma dose i.v. (25 mg/kg). Rang et al., 2004; 5aed.

Finalmente
Administrao do
frmaco

Absoro
(do local de administrao
para o plasma)
Depsito em tecidos
(ex: tec. adiposo)

Plasma
Stio de ao
Frmaco
ligado

Frmaco

(ex: receptor celular)

livre

Metabolismo
(ex: fgado, pulmo)

Excreo
(ex: rim, ar exalado)

Quiz 1
Aps a administrao, uma droga absorvida pelo
organismo, onde vai exercer suas aes. Para uma

droga administrada pela via oral, o stio principal de

absoro ser(o):
a) a boca
b) o esfago
c) o estmago
d) o instestino delgado

Quiz 2
Pacientes podem exibir alteraes na absoro de
drogas por causa de vrios fatores. Todos os fatores

abaixo podem afetar a absoro, exceto:

a) Esvaziamento gstrico
b) Motilidade Intestinal
c) Presena de alimento
d) A formulao da droga
e) A formulao genrica da droga

Quiz 3
Um paciente tratado com o frmaco A, que tem alta
afinidade para a albumina e administrado em
quantidades que no execedem a capacidade ligadora da
albumina. Um segundo frmaco B, acrescentado ao
tratamento. O frmaco B tambm tem grande afinidade
pela albumina, mas administrado em uma quantidade
100x a capacidade ligadora da albumina. O que ocorre
aps a administrao do frmaco B?
a) Um aumento na concentrao tecidual de A.
b) Uma reduo na concentrao tecidual de A.
c) O acrscimo de mais frmaco A alterar
significativamente a concentrao srica do frmaco B
no ligado.

Quiz 4
Analise como verdadeira(s) ou falsa(s) as sentenas
abaixo:
a) A via endovenosa mais indicada para frmacos
hidrossolveis.
b) Os frmacos lipossolveis so absorvidos mais
rapidamente pela via intramuscular que os
hidrossolveis;
c) A via tpica a mais indicada para tratamentos
crnicos.
d) A via oral a mais segura para qualquer tipo de
frmaco.
e) A via oral a que apresenta mais vantagens para o
tratamento clinico a longo prazo.