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ASOCIACIN

UNIVERSIDAD PRIVADA SAN JUAN BAUTISTA


FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

REVISION ACERCA DEL TRATAMIENTO MEDICO EN


LA ENFERMEDAD DE CUSHING
Asignatura
Medicina Interna II
Docente
Dr. Dante A. Gamarra Gonzlez
Estudiante:
MORILLO CHECA, Mara Jesus
Ciclo
VIII
Sede
Hospital Nacional Dos de Mayo

Lima Per
2015

1. GENERALIDADES
El sndrome de Cushing es el resultado de la exposicin excesiva,
prolongada o inadecuada de glucocorticoides y conlleva un
aumento significativo de la morbilidad y la mortalidad de estos
pacientes
El cortisol es una hormona secretada normalmente por las
glndulas suprarrenales y nos permite responder a situaciones
estresantes, como la enfermedad, y afecta a la mayora de tejidos
corporales. Se produce en pulsos, principalmente a primera hora
de la maana y muy poca cantidad por la noche.
Sndrome de Cushing endgeno es una enfermedad endocrina
causada
por
la
secrecin
excesiva
de
ACTH
en
aproximadamente el 80% de los casos, por lo general por un
adenoma corticotropo en la hipfisis
en estos casos es llamado Enfermedad de Cushing, con menos
frecuencia por un tumor extra hipofisiario (sndrome de ACTH
ectpico), y muy raramente por un tumor secretor ectpico de
CRH. Alrededor del 20% de los pacientes tienen el sndrome de
Cushing ACTH-independiente, es decir . el exceso de secrecin de
cortisol se debe a tumores adrenocorticales unilaterales o por
hiperplasia adrenal bilateral o displasia. (Figura 1)

2. ENFERMEDAD DE CUCHING
La enfermedad de Cushing es causado por la corticotropina
pituitaria (ACTH) tumores secretoras. Estos tumores son casi
siempre benigna y son generalmente microadenomas (es decir,
<10 mm de dimetro). En 30 a 40 por ciento, el microadenoma es
tan pequea que no es detectable por resonancia magntica,
mientras que en el 10 al 15 por ciento de un macroadenoma est
presente. El tratamiento se dirige por primera vez en la glndula
pituitaria anterior.

3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE CUSHING


Tratamiento primario consiste en ciruga transesfenoidal o
irradiacin pituitaria. Los pacientes que no esta primera opcin se
puede tratar ya sea por repetir la ciruga transesfenoidal, terapia
mdica, radioterapia, o como ltimo recurso, la adrenalectoma
quirrgica o mdica. (algoritmo 1)

El hipercortisolismo y sus secuelas pueden controlarse


adecuadamente con tratamiento mdico, bien temporalmente
antes de la intervencin o bien durante un intervalo de tiempo
prolongado en casos particulares. El tratamiento farmacolgico
tiene por objetivo controlar la secrecin de cortisol; acta por
mecanismos que regulan la secrecin de CRH/ACTH en el
hipotlamo o la hipfisis, el cortisol suprarrenal o incluso en los
receptores de glucocorticoides.

3.1.

TRATAMIENTO MEDICO

El tratamiento farmacolgico se utiliza: en pacientes con enfermedad


de Cushing que no se curan tras la ciruga transesfenoidal (CTE) y/o
rehsan la CTE o la radioterapia, como tratamiento en pacientes que
han sido tratados con radioterapia.
En otros casos; para el tratamiento de pacientes con secrecin
ectpica de ACTH/CRF en los que no ha podido extirparse el tumor
primitivo2, en pacientes con tumor no resecable o carcinoma
suprarrenal recurrente, para controlar el hipercortisolismo grave antes
de la ciruga, para tratar a los pacientes que no son candidatos a la
ciruga o la radioterapia y para el control del hipercortisolismo en
pacientes con sndrome de Cushing durante el embarazo.
La terapia mdica se resumen en la utilizacin de los siguientes
frmacos:
Inhibidores de la enzima en la sntesis del cortisol son los
frmacos ms utilizados ((ketoconazol, metopirona y mitotano).
-

Agentes adrenolticos (drogas dirigidos eje hipotlamo


hipfisis se han investigado, pero su papel en la prctica clnica
permanecen limitados aunque PPAR- g agonista, tales como
rosiglitazona y pioglitazona y anlogo de la somatostatina som230 (pasireotida) necesita una mayor investigacin. 12

En el caso de que se parezca solamente de hipercortisolismo leve,


agentes como la cabergolina o pasireotida puede dar lugar a la
normalizacin de las 24 horas urinaria de cortisol libre en el 20 a 40
por ciento de ellos.
Por otro lado segn mencionaremos que la dopamina D 2 receptor se
expresa en ms de 75% de los adenomas pituitarios corticotropos,
usndose como agente en este caso la bromocriptina,
-

Antagonistas de los receptores de glucocorticoides (nico


frmaco que acta en la periferia diana es el receptor de
glucocorticoides permanece mifepristona (RU486); est
aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de la

intolerancia a la glucosa en pacientes con sndrome de Cushing


que no son candidatos para la ciruga. 2
La suprarrenalectoma es la ltima y nica opcin de tratamiento
definitivo en pacientes en los que ni la ciruga transesfenoidal ni la
radioterapia
han
curado
el
hipercortisolismo.
La
suprarrenalectoma se puede realizar bien con ciruga o bien
con frmacos, como el mitotano. Debido al riesgo potencial de
desarrollar sndrome de Nelson en los casos de enfermedad de
Cushing no resuelta, se recomienda que no se realice ningn tipo
de suprarrenalectoma a los pacientes que no hayan recibido
previamente radioterapia hipofisaria.
A. Inhibidores de la enzima en la sntesis del cortisol:
La mayor experiencia con los inhibidores de la esteroidognesis se ha
adquirido con metirapona y ketoconazol, que parece ser ms
eficaz y mejor tolerado que la aminoglutetimida.
Los frmacos que inhiben la secrecin de cortisol se vienen utilizando
desde hace unos 40 aos y en la actualidad representan la nica
alternativa eficaz de tratamiento mdico. Todos ellos muestran una
gran efectividad en el control de la hipercortisolemia y sus
manifestaciones clnicas. La insuficiencia suprarrenal es un riesgo de
todos las frmacos que inhiben la secrecin o la accin perifrica del
cortisol por lo que es obligado su monitorizacin (cortisol plasmtico,
cortisol libre en orina de 24 h y ACTH).
A.1. LA AMINOGLUTETIMIDA acta inhibiendo la conversin de
colesterol a pregnenolona CYP11A1 (desmolasa). A la dosis de 0,5-1
g/da, al mismo tiempo que reduce la secrecin de cortisol, inhibe la
sntesis de estrgenos (aromatasa), de aldosterona (18-hidroxilasa) y
la capacidad de concentrar yodo. Aunque es efectiva para reducir la
secrecin de cortisol, la posibilidad de desarrollar hipoaldosteronismo,
hipoestrogenismo o hipotiroidismo y sus amplios efectos secundarios
(el 58% de los pacientes), tales como letargia, sedacin, vrtigos,
visin borrosa, molestias gastrointestinales, cefaleas, mialgias y
erupcin eritematosa maculopapular que a menudo aparece con
fiebre, limitan claramente su uso.12

A.2. METIRAPONA es un derivado piridnico que empez a utilizarse


para el diagnstico de la enfermedad de Cushing. Acta inhibiendo la
enzima CYP11B1 (11betahidroxilasa), causal del paso de 11desoxicortisol a cortisol. Tiene una accin rpida por lo que cuando se
toma a dosis de 0,5-6 g/24 h, repartida 3 veces al da, consigue una
reduccin significativa de cortisol en el plazo de unas 2 h. La

elevacin del 11-desoxicortisol y la posibilidad de reaccin cruzada de


ste con la mayora de los ensayos comerciales de cortisol y la
elevacin compensadora de ACTH, que aparece a partir de las
primeras 4 semanas, exigen un mayor cuidado en la monitorizacin
de la secrecin de cortisol para evitar la insuficiencia suprarrenal o el
fenmeno de escape. La eficacia en el control de la enfermedad de
Cushing es variable; oscila entre el 75% si la valoracin es a corto
plazo y el 18% en el tratamiento prolongado. De sus efectos
secundarios
(inestabilidad,
edemas,
hipopotasemia,
nusea,
exantema), el hirsutismo y el acn que se producen por la elevacin
de los andrgenos suprarrenales son los ms importantes. Aunque
este efecto puede minimizarse con el uso combinado de otros
frmacos, el hecho de la reduccin de su efectividad a largo plazo y la
necesidad de utilizar otros frmacos para controlar el hirsutismo
hacen de la metopirona una alternativa poco til en el tratamiento
prolongado. Su utilidad, sin embargo, est contrastada en el
tratamiento a corto plazo.12
Conduce a una marcada inhibicin de la biosntesis de aldosterona y
la acumulacin de los precursores de la aldosterona con dbil
actividad mineralocorticoide.
Los niveles de equilibrio de electrolitos y de presin arterial varan
individualmente con el grado de inhibicin de la aldosterona y la
estimulacin 11-desoxicorticosterona. Los efectos adversos debido al
aumento de los niveles de 11-desoxicorticosterona (hipocalemia,
edema e hipertensin) son poco frecuentes.
-

En la actualidad, metirapona no est disponible comercialmente


en los Estados Unidos, pero se puede proporcionar para uso
compasivo ponindose en contacto con el fabricante (Novartis)
directamente, mientras que la aminoglutetimida ya no est
disponible en todo el mundo. 1

A.3. KETOCONAZOL
El ketoconazol (KC) se desarroll originalmente para el tratamiento de
las infecciones micticas sistmicas. Su utilizacin mostr poca
toxicidad; sus efectos secundarios ms frecuentes son nuseas y
vmitos (50%), elevacin de las enzimas hepticas (5%), alopecia
(8%), prurito y exantema (5%), disminucin de la libido (13%) y
ginecomastia (21%). A raz del estudio que lo incluy como causa de
ginecomastia, se demostr que el KC, adems de inhibir la sntesis del
ergosterol de la membrana de los hongos, inhiba la biosntesis
esteroidea testicular, adrenal y ovrica tanto in vitro como in vivo. Los
cambios hormonales inducidos por el KC son dependientes de la dosis
y completamente reversibles, ya que la inhibicin se recupera 8 o 16
h despus de la ltima dosis oral. La demostracin del efecto

inhibidor de la esteroidogenia indujo a utilizarlo con fines


teraputicos. En virtud de su inhibicin preferente sobre los
andrgenos, se utiliz en el tratamiento del cncer de prstata
avanzado, el hirsutismo y el sndrome de Cushing donde, debido a su
efecto reversible, se considera un tratamiento paliativo.
El mecanismo de accin del KC est ntimamente ligado a la actividad
de las enzimas esteroidognicas acopladas al citocromo P450 (CYP)
que, por su fijacin a la mitad del hem, impide los mecanismos del
transporte enzimtico del oxgeno (oxidasas), tanto de las enzimas
mitocondriales como microsomales dependientes del citocromo P450,
CYP11B1 y CYP11A1. El orden de sensibilidad depende de su
concentracin. Las enzimas distales a la desoxicorticosterona son
bastante ms sensibles al KC que las proximales, aunque a
concentraciones de 800-1.200 mg tambin inhibe la cadena lateral
del colesterol (desmolasa).
Los estudios que demuestran la utilidad del KC en el tratamiento de la
enfermedad de Cushing son mltiples. A la dosis de 200 a 400 mg 2 o
3 veces al da se consigue en un 70% la normalizacin rpida y
mantenida del cortisol plasmtico y libre en orina. El KC es ms
efectivo que otros frmacos adrenolticos porque inhibe tambin la
secrecin de ACTH, aunque este efecto puede ser revertido
parcialmente por el incremento compensador de la ACTH hipofisaria
(fenmeno escape). En este sentido, a pesar de haberse demostrado
la elevacin basal y la respuesta al CRH de ACTH en los tratamientos
prolongados, para la mayora de los autores esto no representa sino la
necesidad de monitorizar el tratamiento (cortisol plasmtico, libre
urinario y ACTH) para ajustar su dosificacin. Al igual que con la
metopirona hay que tener presente la posibilidad de reaccin cruzada
con los distintos ensayos comerciales de cortisol (progesterona, 17hidroxiprogesterona y 11-desoxicortisol) para valorar correctamente
cualquier decisin en el ajuste de la dosis.
Los efectos secundarios ms frecuentes son molestias digestivas,
prurito y alteraciones de la funcin heptica. El KC se ha visto
implicado en distintas formas de agresin heptica en las que la
elevacin de transaminasas ocurre entre un 6 y un 12%, es transitoria
y se recupera tras supresin, disminucin o incluso a veces a pesar de
continuar el tratamiento. En nuestra experiencia, la elevacin de
transaminasas apareci entre los 7 y los 30 das del tratamiento en
un 77,2% de los pacientes que, a pesar de continuar el tratamiento
con KC, se normalizan en la gran mayora de ellos .La otra forma de
agresin heptica es la denominada afectacin heptica sintomtica,
que tiene una incidencia de 1:10.000-1:15.000, incluidos los 7 casos
de muerte comunicados. La hipertransaminasemia que aparece
durante el primer mes de tratamiento se ha interpretado como un
fenmeno adaptacional del hepatocito por prdida de la
permeabilidad de su membrana secundaria a la disminucin brusca
de la sntesis de colesterol. En cualquier caso, el tratamiento con KC

exige controlar las enzimas hepticas semanalmente durante el


primer mes y mensualmente despus con el fin de ajustar la dosis o
retirar el medicamento. Otros efectos secundarios, como
ginecomastia, hipogonadismo, hipotiroidismo e hipertensin arterial
durante el tratamiento prolongado que, en su conjunto, no
representan ms de un 9%, por su reversibilidad, no exigen ms que
adaptar o suspender el tratamiento. La insuficiencia suprarrenal, que
a veces se presenta como consecuencia de la efectividad inmediata
del KC o del fenmeno de escape, exige vigilar la concentracin de
cortisol plasmtico, cortisol libre urinario y ACTH para asociar
hidrocortisona o modificar la dosis del frmaco.
A pesar de que el KC es teratognico y txico en animales, sin
embargo, se ha utilizado en pacientes hipercortislicas embarazadas
en estadios tardos del embarazo.
Finalmente, es una opinin contrastada que el KC, en la mayora de
los pacientes con enfermedad de Cushing, debera considerarse el
tratamiento mdico de eleccin. En nuestro grupo, en todos los casos
en que se decide la ciruga, se inicia un perodo de tratamiento con
ketoconazol a razn de 400 a 800 mg/da repartidos en 3 dosis, con
controles analticos de bioqumica heptica, cortisol plasmtico y
cortisol libre urinario hasta la intervencin que, en ningn caso, se
realiza antes de conseguir el normocortisolismo. Desde que los
pacientes van a la ciruga en situacin de normocortisolismo no
necesitamos emplear tratamiento perioperatorio con glucocorticoides,
excepto en los casos en que tras tratamiento con KC o en el entorno
de la ciruga aparezcan criterios clnicos de sospecha (hipotensin
arterial y/o hiponatremia) o analticos de hipocortisolismo
(insuficiencia suprarrenal). Esto nos per-mite valorar de forma
inmediata tras la ciruga la situacin de curacin o persistencia del
hipercortisolismo.12

A.3. MITOTANO
El mitotano (Lysodren) es un ismero del insecticida o,p-DDD
congnere qumico del DDT que se desarroll para el tratamiento de
los hipercortisolismos despus de la observacin accidental de que el
DDT produjo atrofia suprarrenal en un perro. El uso clnico del
mitotano se inici en 1960 con el tratamiento de un carcinoma
suprarrenal. Con posterioridad ha sido ampliamente utilizado en los
hipercortisolismos de distinta etiologa.
Su accin no slo incluye el efecto adrenocorticoltico inhibiendo las
enzimas P450c11 y P450scc, sino que, por su metabolizacin en las
mitocondrias a un compuesto de cloruro acilado, causa destruccin
mitocondrial y necrosis de las clulas suprarrenales. El mitotano

modifica, adems, el metabolismo perifrico de los esteroides por su


efecto inductor en las enzimas hepticas que los metabolizan.
En la enfermedad de Cushing la dosis inicialmente empleada debe
ser 0,5 g tomados a la hora de acostarse, e incrementarla
semanalmente a razn de 0,5 g en las comidas hasta alcanzar una
dosis final de 2 o 3 g/ da (la mitad de esta dosis debe administrarse
en la cena para reducir los sntomas digestivos, sobre todo las
nuseas). Con esta dosis se suele conseguir un efecto teraputico
seguro y eficaz (14 a 25 g/ml) entre 3 y 5 meses. Hoy es posible
controlar la concentracin circulante de mitotano con el fin de
conocer si se alcanza la dosis teraputica sin llegar a producir
toxicidad. Las muestras de sangre pueden enviarse gratuitamente por
correo al laboratorio central en Pars (HRA Pharma) y disponer de los
resultados en unas 2 semanas. Despus de una dosis acumulada de
360 g se pasa a una dosis diaria de mantenimiento de 1 o 2 g/da. La
duracin del tratamiento es de 6 a 9 meses. Como no se puede
predecir cundo comienza el descenso del cortisol, se debe combinar
tratamiento glucocorticoide con 5 mg de prednisona. Debido al
aumento del metabolismo del mitotano sobre dexametasona y/o
fludrocortisona, si se utilizan estos frmacos por su mayor vida media
o por la necesidad de sustituir la va mineralocorticoide, deben
ajustarse a una dosis de 3 a 7 veces la dosis habitual. El tratamiento
con glucocorticoides debe mantenerse durante varias semanas a
meses despus de suspenderse el mitotano.
La eficacia del mitotano se controla midiendo el cortisol plasmtico y
el cortisol libre en orina de 24 h. El objetivo es conseguir la supresin
total de la secrecin de cortisol, no la normalizacin de la funcin
suprarrenal. Aunque el 80% de los pacientes responden al
tratamiento, las recidivas a largo plazo (69 meses) despus de la
suspensin alcanzan un 60%. Por esta razn, y por la posibilidad del
desarrollo de sndrome de Nelson, el mitotano en la enfermedad de
Cushing hay que emplearlo en pacientes previa o simultneamente
tratados con radioterapia hipofisaria.
Los efectos secundarios del mitotano son frecuentes (anorexia, 39%;
molestias digestivas, nuseas y vmitos, 43%; complicaciones del
sistema nervioso central, ataxia y temblor, 5%). La aparicin de una
serie de alteraciones bioqumicas relevantes, como la elevacin de
gammaglutamiltransferasa, fosfatasa alcalina, colesterol plasmtico
total y de las lipoprotenas de baja densidad (LDL), globulina
transportadora de cortisol, SHBG y disminucin de T4 libre, sus
muchos efectos secundarios en relacin con estas alteraciones y lo
complicado de su manejo, hacen que su utilizacin tenga serias
limitaciones.
En los pacientes con sndrome de Cushing por carcinoma suprarrenal,
el mitotano se ha utilizado como tratamiento primario, como
tratamiento despus de la ciruga o como tratamiento de las

recurrencias, solo o en combinacin con otros agentes citotxicos.


Para alcanzar su efecto teraputico, en estos casos se necesitan dosis
de ms de 10 a 20 g diarios. El objetivo es alcanzar concentraciones
de mitotano de 14 a 25 g/ ml, por lo que la monitorizacin de las
concentraciones de mitotano circulante realizadas en la forma
comentada previamente, es fundamental para el manejo de estas
dosis.12
El ketoconazol y mitotano son eficaces en muchos pacientes, pero en
enfermedad de cushing, las dosis pueden necesitar aumentos
progresivos debidos a escapar de bloqueo de cortisol. La tolerabilidad
de estos frmacos, especialmente en dosis ms altas, limita su uso en
algunos pacientes.2
En situaciones donde se requiere un control rpido de los niveles de
cortisol y la terapia oral es problemtico, la terapia con ETOMIDATO
puede ser considerado.3
-

El etomidato, un derivado imidazlico empleado en anestesia y


unidades de reanimacin para sedar a los pacientes que estn
con ventilacin mecnica, inhibe la produccin de cortisol por
inhibicin de CYP11B1 y CYP11A1. Se utiliza por va parenteral a
dosis no hipntica de 0,3 mg/kg/h (2,5 mg/h) para conseguir
disminuir la funcin suprarrenal en forma rpida. En un paciente
con secrecin ectpica de ACTH se ha llegado a emplear en
forma prolongada (5 meses y medio) a dosis de 30 a 200 mg
diarios por va intravenosa. 12

A. Agentes adrenolticos
Las terapias mdicas actuales dirigidas al propio tumor corticotropos
no han tenido xito de manera uniforme. Sin embargo, una terapia
mdica que acta directamente sobre el tumor de la hipfisis para
normalizar la secrecin de ACTH y inhibir el crecimiento tumoral
representara un avance no quirrgico importante en el tratamiento
de esta enfermedad.
Hipofisario-dirigida objetivos de terapia de la causa subyacente de
la enfermedad, y por lo tanto, varios agentes en investigacin
estn bajo evaluacin. A pesar de la promesa inicial, estudios
posteriores no apoyan un papel clnico de rutina para el uso de
peroxisoma receptor- activado por el PROLIFERADOR (PPAR-)
AGONISTAS,
TALES
COMO
ROSIGLITAZONA
Y
PIOGLITAZONA.
Se ha informado de que tanto los tumores de la pituitaria normales
y pituitaria expresan PPAR-gamma, un receptor nuclear de
hormonas, la expresin siendo ms abundante en los tumores de
la pituitaria, y que esta es la base para los efectos
antiproliferativos reportados de la tiazolidindiona, rosiglitazona, en
modelos animales . Sin embargo, los mecanismos de la
rosiglitazona han permanecido poco claro. 4
No hay terapias farmacolgicas adecuadas estn actualmente
disponibles, y la escisin quirrgica no es invariablemente
curativa. Aqu demostramos expresin inmunorreactiva de la
hormona nuclear receptor de peroxisoma receptor gamma
activado por el proliferador (PPAR-gamma) exclusivamente en las
clulas de la pituitaria anterior humano secretoras de ACTH
normales: PPAR-gamma se expresa abundantemente en todas las
seis tumores hipofisarios secretores de ACTH humanos
estudiados . Activadores de PPAR-gamma inducidos G0 / G1
detencin del ciclo celular y la apoptosis y la secrecin de ACTH
suprimida en las clulas tumorales corticotropos humanos y
murinos. Desarrollo de tumores murinos corticotropos, generados
por la inyeccin subcutnea de clulas secretoras de ACTH AtT20,
se impidi en cuatro de los cinco ratones tratados con el
compuesto tiazolidindiona rosiglitazona, y la secrecin de ACTH y
corticosterona
fue
suprimida
en
todos
los
ratones
tratados. Basndose en estos hallazgos, tiazolidindionas pueden
ser una terapia eficaz para la enfermedad de Cushing.5

La enfermedad de Cushing, hipercortisolismo debido a un tumor


hipofisario secretor de ACTH, es una enfermedad altamente
mrbida an sin tratamiento mdico eficaz. Estudios recientes han
demostrado que los peroxisomas gamma del receptor activado por
el proliferador (PPARgamma) agonistas suprimen eficazmente la
secrecin de ACTH en una lnea celular tumoral murino
corticotropos, pero los pocos estudios realizados hasta la fecha en
pacientes con adenomas hipofisarios secretores de ACTH han dado
resultados variables. Aunque es eficaz en un subgrupo de
pacientes, la administracin prolongada de rosiglitazona no frenar
constantemente la secrecin de ACTH y cortisol en pacientes con
la enfermedad de Cushing. Se necesitan ms investigaciones para
definir completamente el potencial teraputico de los agonistas de
PPARgamma en este trastorno.6
El tratamiento con pioglitazona (45 mg al da durante 30 d) de los
pacientes con enfermedad de cushing no se ha encontrado para
ser eficaz en la atenuacin de cualquiera de ACTH o los niveles de
cortisol y no parece ser una alternativa a la terapia quirrgica. 7
o

Aunque los tumores corticotropos humanos expresan


receptores PPAR, los estudios en pacientes con
enfermedad de Cushing no han tenido buenos resultados,
pues la rosiglitazona slo consigui control a corto plazo,
con escape posterior26, similares a los resultados
obtenidos con pioglitazona.12

Los estudios moleculares proporcionan un fundamento para el uso


de ligandos de receptores de la SOMATOSTATINA para el
tratamiento de adenomas corticotropos, ya que estos tumores
expresan subtipos de receptores de somatostatina sst 1 , sst 2 , y
sst 5 , aunque la expresin de sst 5 predomina.
La somatostatina disponibles comercialmente anlogos de
octreotida y lanreotida son predominantemente sst 2 selectivo
ligandos y son en su mayora ineficaces en el tratamiento de la
enfermedad de Cushing. Anlogos de la somatostatina con una
afinidad subtipo de receptor de somatostatina ms amplio podran
ser ms efectivos. Pasireotida (SOM230; Novartis, Basilea,
Suiza), que tiene alta afinidad por sst1-3 y especialmente sst 5 , se
muestra prometedor como una terapia mdica dirigida al tumor en
pacientes con la enfermedad de Cushing.. 8 Se necesitan ensayos

ms largo plazo para determinar la seguridad y eficacia de


PASIREOTIDA.
-

Pasireotida (SOM230) es un multi-receptor anlogo de la


somatostatina ligando con alta afinidad de unin para los
subtipos de receptores de somatostatina sst (1,2,3) y sst
(5). Pasireotida suprime potentemente GH, IGF-I y la secrecin
de ACTH, lo que indica la eficacia potencial en la acromegalia y
la enfermedad de Cushing. La inhibicin prolongada de la
secrecin de hormona por pasireotida en modelos animales y
expresin de mltiples receptores sst en tumores carcinoides
sugiere que pasireotida puede tener ventajas clnicas sobre la
octreotida en pacientes con tumores carcinoides. Actividad
antitumoral directa e indirecta se ha observado in vitro con
pasireotida, incluyendo la apoptosis mediada por receptores sst
y antiangiognico, lo que sugiere un posible papel de
pasireotida en la terapia antineoplsica. En resumen, la
evidencia preclnica, as como los resultados preliminares de los
estudios clnicos sugiere que pasireotida es un nuevo
tratamiento prometedor para los pacientes con sntomas de los
tumores carcinoides metastsicos refractarios o resistentes a la
octreotida, de novo o acromegalia persistente, y que pasireotida
tiene el potencial de ser la terapia mdica primera dirigida a la
enfermedad de Cushing.9
La pasireotida se une con una afinidad de 30 a 40 veces mayor
que la octreotida a los subtipos de receptor hsst1 y hsst5 y 5
veces mayor afinidad por el subtipo hsst3. A la dosis de 600 o
1.200 g/intramuscular, reduce la secrecin de corticotropina
en modelos de cultivos celulares, en cultivos de clulas
tumorales humanas y en pacientes con enfermedad de Cushing.
En la actualidad, se ha puesto en marcha un estudio clnico
multicntrico internacional cuyos resultados debern confirmar
su beneficio clnico. 12

LA DOPAMINA D 2 RECEPTOR se expresa en ms de 75% de los


adenomas pituitarios corticotropos. En estudios a largo plazo con
la BROMOCRIPTINA, remisin de la enfermedad fue confirmada
en slo una pequea minora de los pacientes. Un estudio
pequeo, a corto plazo sugiere que la CABERGOLINA en dosis de
2-3,5 mg / sem puede ser eficaz en el tratamiento de un subgrupo
de pacientes con la enfermedad de Cushing. Sin embargo, se
requieren ms datos no slo para la eficacia, sino tambin para
hacer frente a la seguridad a largo plazo de la cabergolina en estos
pacientes. El uso de la terapia de combinacin pituitaria-dirigida de

drogas ( por ejemplo . un D dopamina 2 agonista del receptor


adems de un ligando de receptor sst) es un concepto interesante
que no se ha evaluado hasta la fecha.1
-

El papel del tratamiento con agonistas de la dopamina en los


tumores hipofisarios corticotropos es controvertido. Un estudio
tuvo como objetivo fue evaluar D (2) la expresin del receptor
en 20 tumores hipofisarios corticotropos y correlacionarlo con el
efecto in vitro de agonistas de la dopamina en la secrecin de
ACTH y el efecto in vivo del tratamiento con cabergolina a corto
plazo sobre la secrecin de cortisol. D (2) expresin fue
evaluada por receptor-ligando de unin, inmunohistoqumica, y
RT-PCR. Una disminucin del 50% o ms en los niveles de
cortisol urinario diarias se considera una respuesta clnica
significativa. En conclusin la D funcional (2) receptores se
expresaron en aproximadamente el 80% de los tumores de la
pituitaria corticotropos. La eficacia de cabergolina en la
normalizacin de la secrecin de cortisol en 40% de los casos
apoya su uso teraputico en el tratamiento de la enfermedad
de Cushing. 11

La bromocriptina es un agonista dopaminrgico que demostr


inhibicin de la secrecin de acth en un grupo de pacientes en
que se hipotetiz que eran portadores de un microadenoma
hipofisario originario del lbulo intermedio. Tanto esta hiptesis
como la utilidad de la bromocriptina en el tratamiento de la
enfermedad de cushing o en el sndrome de nelson estn
cuestionadas, ya que la bromocriptina no se ha demostrado
ms efectiva que un placebo.
Otros agonistas de dopamina no han demostrado ms
efectividad que la bromocriptina, aunque algn trabajo ha
apuntado a que la cabergolina puede tener una mayor eficacia.
Por otro lado, con la utilizacin conjunta de cabergolina y
lanretida se han obtenido buenos resultados.12

B. Antagonistas de los receptores de glucocorticoides


La mifepristona, un antagonista del receptor de glucocorticoides
con una afinidad mayor que la dexametasona y el cortisol, se
absorbe rpidamente por va oral, elevada unin a protenas, y
tiene una larga vida media. El uso de mifepristona en el sndrome
de cushing ha sido explorada en informes de casos y / o pequeos
estudios retrospectivos. Este es el mayor ensayo multicntrico

prospectivo de mifepristona y demuestra la eficacia en el


tratamiento de los trastornos clnicos y metablicos asociados con
hipercortisolismo.
Se cumplieron los dos puntos finales primarios del estudio:
mifepristona disminuy significativamente el rea bajo la curva de
la glucosadurante el Test de tolerancia oral a la glucosa en
pacientes con el sndrome de cushing y DM2 o intolerancia a la
glucosa y la disminucin de la PAD en un nmero significativo de
pacientes con el sndrome de cushing y HTA. Disminuciones
significativas en la glucosa plasmtica en ayunas y HbA1c ocurrido
en la cohorte pacientes con CS y DM2 / tolerancia a la glucosa
alterada , y ms de la mitad de los pacientes hipertensos de
ambos grupos tenan ya sea una mejora en la PAD o una reduccin
en la medicacin antihipertensiva. Sin embargo, en general, no
hubo cambios en la presin arterial media desde el inicio hasta el
final del estudio.
Como era de esperar con una estrategia de bloqueo de receptor,
los niveles de ACTH y cortisol aumentaron en pacientes con
enfermedad de Cushing . Debido a alta cortisol puede no ser
completamente
inactivada
por
11-hidroxiesteroide
deshidrogenasa de tipo 2 en el rin, el exceso de cortisol puede
activar el receptor de mineralocorticoides. Esto probablemente
explica el aumento de la presin arterial, hipopotasemia, edema, y
alcalosis visto en algunos pacientes; nueve de los 12 pacientes con
aumento de la presin arterial fueron prescritos espironolactona.
Resultados de punto final secundarios fueron notables:
mifepristona disminuy significativamente el peso corporal,
circunferencia de la cintura y la grasa corporal y el aumento de la
sensibilidad a la insulina. Mejora clnicamente significativa se
observ en el 87% de los pacientes, de acuerdo con criterios bien
definidos utilizados por la junta revisin de datos. Por otra parte,
30 de los 34 pacientes que completaron el estudio de 24 semanas
elegidos para continuar el tratamiento con mifepristona.
La prdida de peso observada en el estudio puede haber sido
parcialmente debido a las nuseas comnmente experimentado y
disminucin del apetito, as como a un resultado directo de
bloqueo de glucocorticoides. Adems, no es posible discernir si
estos acontecimientos adversos son el resultado de la medicacin
o secundariamente a travs de un efecto teraputico de retirada
de glucocorticoides. Aunque clnicamente significativa AI es un
efecto secundario potencial de antagonismo del receptor de
glucocorticoides, era poco comn durante este estudio. Se han
reportado Slo dos pacientes a tener AI; posibles sntomas de AI

como anorexia, nuseas, letargo y mareos se produjeron en cinco


pacientes adicionales que tambin recibieron glucocorticoides. Es
importante notar que las elevaciones de cortisol que se producen
en enfermedad de cushing podra ser engaosa y hacer el
diagnstico de AI difcil. Sin ningn marcador bioqumico
disponibles, estos pacientes requieren un estrecho seguimiento
durante el tratamiento.
La disminucin de HDL-C y el aumento de TSH se observaron en
algunos pacientes; estas anomalas resuelven tras la interrupcin
de la mifepristona. Debido a sus efectos antiprogesterona,
mifepristona tiene un impacto en el endometrio que se caracteriza
por el engrosamiento, con glndulas endometriales cystically
dilatadas y caractersticas que generalmente se observa por
separado en proliferativa normal y endometrio secretor. Diez
mujeres tenan AE de engrosamiento endometrial y sangrado
vaginal anormal ocurrieron en cinco pacientes. Un estudio en curso
de extensin a largo plazo ser caracterizar mejor el perfil de
seguridad de la mifepristona en el sndrome de cushing.
Con la excepcin de un tumor muy agresivo en un paciente, no
hubo aumentos en el tamao del tumor, pero es importante tener
en cuenta que la duracin del estudio fue de slo 6 meses. Se
requerirn datos de uso a largo plazo de la mifepristona para
determinar si este riesgo es similar al que despus de
adrenalectoma bilateral.
Las limitaciones del estudio incluyen la falta de un grupo de
comparacin con placebo, el diseo de etiqueta abierta, la
exclusin de los pacientes con novo de Cushing que eran
candidatos para la ciruga, y el pequeo nmero de casos de
cncer suprarrenal y ACTH ectpicos. El esquema de dosificacin
que permite a los investigadores a utilizar su juicio clnico respecto
aumentar mifepristona basada en el beneficio vs. tolerancia
produjo la heterogeneidad en la gestin, que es una limitacin del
estudio. Del mismo modo, interrupciones o la reduccin en la dosis
de mifepristona para gestionar AE producen heterogeneidad
adicional pauta de dosificacin. Una evaluacin de respuesta a la
dosis global por lo tanto no era posible.
Antagonismo del receptor de glucocorticoides con mifepristona
puede ofrecer un nuevo enfoque para el control de las
manifestaciones clnicas de hipercortisolismo endgeno en
pacientes
que
no
han
respondido
a
las
terapias
multimodales. Aunque el perfil de efectos secundarios ms de 6
meses est bien caracterizado y manejable con medicamentos
adicionales, siguen siendo la eficacia y la seguridad a largo plazo

que se determine, en particular con respecto a la necesidad de la


administracin de suplementos de potasio y / o bloqueo de los
receptores
de
mineralocorticoides
y
la
vigilancia
endometrial. Debido a que la mifepristona no disminuye la
produccin de cortisol, la medicin de esta hormona no debe
realizarse durante el tratamiento; monitoreo cuidadoso por los
mdicos familiarizados con el mecanismo de accin de este agente
nico es esencial. Se necesitan datos a largo plazo para definir
mejor el papel de la mifepristona en el tratamiento mdico de la
sndrome de cushing. 2

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ANEXOS
Algoritmo 1

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