RENOVACION, REPARACIN,

REGENERACIN CELULAR
Las lesiones de las clulas y tejidos activan una serie de acontecimientos
que contienen el dao e inician el proceso de cicatrizacin. Este proceso se
puede separar de forma amplia en regeneracin y reparacin
La regeneracin permite la recuperacin completa del tejido daado o
lesionado, mientras que la reparacin puede recuperar algunas de las
estructuras originales, pero puede producir alteraciones estructurales
Regeneracin alude a la proliferacin de clulas y tejidos para re- emplazar
las estructuras perdidas
Los tejidos con una elevada capacidad proliferativa, como el sistema
hematopoytico y los epitelios de la piel o el tubo digestivo, se renuevan de
forma constante y pueden regenerar tras una agresin, siempre que sus
clulas madre no se destruyan
La reparacin suele incluir una combinacin de regeneracin y formacin de
cicatriz mediante el depsito de colgeno.
La contribucin relativa de la cicatrizacin y la regeneracin en la
reparacin tisular depende de la capacidad del tejido de regenerarse y de la
extensin de la lesin.
La inamacin crnica asociada a lesiones persistentes tambin estimula la
formacin de cicatrices por la produccin local de factores de crecimiento y
citocinas que inducen la proliferacin de broblastos y la sntesis de
colgeno, brosis.
Los componentes de la MEC resultan esenciales para la curacin de las
heridas:
Aportan un soporte para la migracin celular
Mantienen la polaridad correcta de las clulas durante el
reensamblaje de las estructuras con mltiples capas
Participan en la formacin de neovasos (angiogenia).
Las clulas de la MEC (broblastos, macrfagos y otros tipos
celulares) producen factores de crecimiento, citocinas y quimiocinas
esenciales para la regeneracin y la reparacin

Control de la proliferacin celular y el crecimiento

tisular normales
En los tejidos adultos, el tamao de las poblaciones celulares viene
determinado por la velocidad de la proliferacin celular, la diferenciacin y
la muerte por apoptosis.
La apoptosis es un proceso siolgico, pero tambin se puede estimular
por diversos estmulos patolgicos.

Las clulas diferenciadas que no se pueden replicar se llaman clulas con

diferenciacin terminal.
Es posible estimular la proliferacin celular en condiciones siolgicas y
patolgicas.
La proliferacin celular se controla en gran medida mediante seales
(solubles o por contacto) del microentorno que pueden estimular o inhibir la
proliferacin.

ACTIVIDAD PROLIFERATIVA TISULAR

Los tejidos corporales se dividen en tres grupos en funcin de la actividad
proliferativa de sus clulas:
Clulas que se dividen de forma continua (tejidos lbiles)
Clulas quiescentes (tejidos estables)
Clulas que no se dividen (tejidos permanentes).

Las clulas de los tejidos que se dividen continuamente

proliferan durante toda la vida y sustituyen a las clulas que
se destruyen. Entre ellas se incluyen los epitelios de supercie,
como los epitelios estraticados escamosos de la piel, cavidad oral,
vagina y cuello uterino; la mucosa de conductos excretores de las
glndulas corporales (p. ej., salivales, pncreas, va biliar); el epitelio
cilndrico del tubo digestivo y el tero; el epitelio transicional del
aparato urinario; y las clulas de la mdula sea y los tejidos
hematopoyticos, las clulas maduras derivan de las clulas madre
adultas.
Los tejidos quiescentes suelen tener un nivel de replicacin
bajo, pero sus clulas pueden sufrir divisiones rpidas en
respuesta a estmulos y son capaces de reconstituir el tejido
de origen. Dentro de este grupo se encuentran las clulas
parenquimatosas hepticas, renales y pancreticas; las clulas
mesenquimatosas, como broblastos y msculo liso; las clulas
endoteliales vasculares; y los linfocitos y otros leucocitos. La
capacidad regenerativa de las clulas estables se pone de maniesto
en la capacidad del hgado de regenerarse tras una hepatectoma
parcial o lesin qumica aguda.
Los tejidos que no se dividen contienen clulas que han
abandonado el ciclo celular y no pueden sufrir mitosis en la
vida posnatal. En este grupo se incluyen las neuronas y las clulas
musculares cardacas y esquelticas.

CLULAS MADRE
Las clulas madre se caracterizan por su capacidad de
autorrenovacin y de generar estirpes celulares diferenciadas. Para
originar estas estirpes, las clulas madre se deben mantener durante
toda la vida del organismo. Este mantenimiento se consigue mediante
dos mecanismos:

a) replicacin asimtrica obligatoria, en la que con cada divisin

celular una de las clulas hijas conserva su capacidad de
autorrenovacin, mientras que la otra entra en una va de
diferenciacin.
b) diferenciacin estocstica, en la que una poblacin de clulas
madre se mantiene por el equilibrio entre las divisiones de clulas
madre que generan dos clulas madre con capacidad de
autorrenovarse o dos que se diferencian.
En los estadios precoces del desarrollo embrionario, las clulas
madres, que se llaman, clulas madres embrionarias, son
pluripotentes, esta originan a las multipotentes, y al nal dan lugar a
clulas diferenciadas de las 3 capas embrionarias.
El trmino transdiferenciacin indica un cambio en el compromiso de
lnea de una clula madre.
En los adultos, se han descrito clulas madre (que se suelen llamar
clulas madre adultas
o
clulas madre somticas) con una
capacidad de generar distintos tipos celulares ms limitada en
muchos tejidos.
Las clulas madres adultas o somticas residen en su mayor parte en
un microambiente especial que se llama nicho, constituido por
clulas mesenquimatosas, endoteliales y de otros tipos. Se cree que
las clulas de los nichos generan o transmiten estmulos que regulan
la autorrenovacin de las clulas madre y la generacin de clulas
descendientes.
Es posible reprogramar a las clulas diferenciadas de roedores y
humanos para convertirlas en clulas pluripotenciales parecidas a las
CME mediante la transduccin de los genes que codican los factores
de transcripcin de las CME. Estas clulas reprogramadas se han
denominado clulas madre pluripotenciales inducidas (CMPi).

Clulas madre embrionarias

La masa interna de clulas del blastocisto durante el desarrollo
embrionario precoz contiene unas clulas madre pluripotenciales que
se llaman CMEEl estudio de las CME ha tenido una enorme inuencia sobre la
biologa y la medicina:

Se han empleado las CME para estudiar las seales especcas

y los pasos de diferenciacin necesarios para el desarrollo de
muchos tejidos.

Las CME permitieron producir ratones defectivos, una

herramienta esencial para estudiar la biologa de un gen
determinado y desarrollar modelos de enfermedad humana.
Las CME se podran emplear en el futuro para repoblar los
rganos lesionados.

Reprogramacin de las clulas diferenciadas: clulas madre

pluripotenciales inducidas.
Las clulas diferenciadas de los tejidos adultos pueden ser
reprogramadas para convertirse en pluripotenciales mediante la
transferencia de su ncleo a un ovocito enucleado.
Las CMPi pueden convertirse en una fuente de clulas para el tratamiento con clulas madre de un paciente especco sin la necesidad
de transferencia nuclear a los ovocitos.
Clulas madre somticas (adultas)
En el organismo adulto existen clulas madre en los tejidos que se
dividen de forma continua, como la mdula sea, la piel y el
revestimiento del tubo digestivo.
Las clulas madre somticas generan clulas que se dividen con
rapidez y que se llaman clulas amplicadoras en trnsito. Estas
clulas pierden su capacidad de autoperpetuacin y dan lugar a
clulas con una capacidad de desarrollo limitada, que se denominan
clulas progenitoras.
Un cambio en la diferenciacin de una clula de un tipo a otro se
llama transdiferenciacin y la capacidad de transdiferenciarse a
distintas estirpes celulares de una clula se llama plasticidad del
desarrollo.

Clulas madre en la homeostasis tisular

Mdula sea.
estromales

En la mdula sea existen CMH y clulas

Clulas madre hematopoyticas. Las CMH dan lugar a todas las

estirpes celulares sanguneas.
Clulas estromales medulares. Las CMM son multipotenciales.
Tienen importantes implicaciones teraputicas, porque pueden
dar lugar a condrocitos, osteoblastos, adipocitos, mioblastos y
precursores de las clulas endoteliales segn el tejido al que
emigran
Hgado. El hgado alberga clulas madre/progenitoras en los
conductos de Hering: clulas ovales, que son progenitores

bipotenciales, capaces de diferenciarse tanto a hepatocitos

como a clulas biliares.
Encfalo. La neurogenia a partir de las clulas madre neurales
(CMN) se produce en el encfalo de roedores adultos y de las
personas.
Piel. Se describen clulas madre en tres regiones distintas de la
epidermis: la protrusin del folculo piloso, las regiones
interfoliculares de la epidermis supercial y las glndulas
sebceas
El epitelio intestinal. En el intestino delgado, las criptas son
estructuras monoclonales derivadas de una clula madre nica;
la vellosidad es un compartimento diferenciado que alberga
clulas de mltiples criptas.
Msculos cardaco y esqueltico. Los miocitos del msculo
esqueltico no se dividen, aunque sufran una lesin; el
crecimiento y la regeneracin del msculo esqueltico se
producen por la replicacin de las clulas satlite.
Crnea. La transparencia de la crnea depende de la integridad
del epitelio corneal externo, que se mantiene gracias a las
clulas madre del limbo (CML).

Ciclo celular y regulacin de la replicacin

celular
Caractersticas destacadas del proceso de proliferacin celular.
La replicacin de las clulas se estimula por factores de crecimiento o
mediante la transmisin de seales de los elementos de la MEC a
travs de las integrinas.
El ciclo celular incluye las fases G1
(presinttica), S (sntesis de
ADN), G 2
(premittica) y M (mittica). Las clulas quiescentes que
no han entrado en el ciclo celular se sitan en la fase G0.
Las clulas pueden entrar a G 1 desde un estado G 0 (clulas
quiescentes) o tras completar la mitosis (clulas que se replican de
forma continua). Las clulas quiescentes deben sufrir primero la
transicin de G 0 a G 1, el primer paso de decisin que sirve como
una va de entrada al ciclo celular
Las clulas de G 1 progresan por el ciclo y alcanzan un estado crtico
en la transicin G 1 /S, que se llama punto de restriccin, y que es un
paso limitante de la velocidad para la replicacin.
La progresin a travs del ciclo celular, sobre todo en la transicin G
1 /S, est regulada de forma estrecha por protenas llamadas ciclinas
y las enzimas asociadas a ellas, que se llaman cinasas dependientes
de ciclinas (CDK). Las CDK adquieren actividad cataltica mediante la
unin y formacin de complejos con las ciclinas.

La actividad de los complejos ciclina-CDK viene regulada de forma

estrecha por los inhibidores de CDK.
El punto de control en G 1 /S vigila la integridad del ADN antes de la
replicacin, mientras que el punto de con- trol en G 2 /M comprueba
el ADN tras la replicacin y vigila si la clula puede entrar en la
mitosis de forma segura.
Cuando las alteraciones del ADN son demasiado graves para poder
repararlas, las clulas se eliminan mediante apoptosis o entran en
una fase de no replicacin, que se llama
senescencia,
principalmente mediada por mecanismos dependientes de p53.

FACTORES DE CRECIMIENTO
La proliferacin de muchos tipos celulares viene regulada por
polipptidos que se llaman factores de crecimiento. Estos factores,
que pueden tener dianas celulares mltiples o limitadas, tambin
pueden fomentar la supervivencia celular, el movimiento, la
contractilidad, la diferenciacin y la angiogenia, actividades que
pueden ser tan importantes como sus efectos inductores del
crecimiento.
Todos los factores de crecimiento actan como ligandos que se unen
a receptores especcos, que transmiten seales a las clulas diana.
Estas seales estimulan la transcripcin de genes que pueden estar
silentes en las clulas en reposo, incluidos genes que controlan la
entrada y la progresin dentro del ciclo celular.
Factor de crecimiento epidrmico (EGF) y factor de
crecimiento transformante a (TGF- a). El EGF es mitognico
para diversas clulas epiteliales, hepatocitos y broblastos, y se
distribuye de forma amplia en las secreciones y lquidos tisulares.
TGF- a muestra homologa con EGF, se liga a EGFR y comparte gran
parte de sus actividades biolgicas.
Factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF). HGF tiene
efectos mitognicos sobre los hepatocitos y la mayor parte de las
clulas epiteliales, incluidas las clulas del epitelio biliar y tambin las
de los pulmones, riones, mama y piel.
Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). Lo
producen diversas clulas, incluidos los macrfagos activados, clulas
endoteliales y musculares lisas y muchas clulas neoplsicas. PDGF
condiciona la emigracin y proliferacin de los broblastos, clulas
musculares lisas y monocitos hacia zonas de inamacin y
cicatrizacin de las heridas cutneas.
Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). VEGF es un
potente inductor de la formacin de vasos durante las fases iniciales

del desarrollo (vasculogenia) y realiza un papel esencial en el

crecimiento de neovasos
(angiogenia)
en adultos. Induce la
angiogenia durante la inamacin crnica, la cicatrizacin de las
heridas y en los tumores.
Factor de crecimiento broblstico (FGF): Los FGF transmiten
seales mediante cuatro receptores de tipo tirosina cinasa (FGFR 1-4).
Los FGF contribuyen a las respuestas de cicatrizacin de las heridas,
la hematopoyesis, la angiogenia, el desarrollo y otros procesos por
varios mecanismos:
Reparacin de las heridas: FGF-2 y KGF (FGF-7) contribuyen
a reepitelizar las heridas cutneas.
Formacin de nuevos vasos (angiogenia): FGF-2 es capaz
especial- mente de inducir la formacin de nuevos vasos
Hematopoyesis: se ha relacionado a los FGF con la
diferenciacin de estirpes de clulas sanguneas especcas y
con el desarrollo del estroma de la mdula sea.
Desarrollo: los FGF inuyen en el desarrollo de los msculos
cardaco y esqueltico, la maduracin del pulmn y la
especicacin del hgado respecto de las clulas endodrmicas.
Factor de crecimiento transformante B (TGF- B) y factores de
crecimiento relacionados: El TGF- B activo se liga a dos receptores
de la supercie celular (tipos I y II) con actividad de serina/treonina
cinasa y activa la fosforilacin de los factores de transcripcin
citoplasmticos llamados Smad, Estos Smad fosforilados a su vez
forman heterodmeros con Smad 4, que entra al ncleo y se asocia a
otras pro- tenas ligadoras del ADN para activar o inhibir la
transcripcin de los genes.
TGF-B es un inhibidor del crecimiento de la mayora de
las clulas epiteliales: Bloquea el ciclo celular al aumentar la
expresin de inhibidores del ciclo celular de las familias Cip/Kip
e INK4/ARF
TGF- B es un potente agente brognico que estimula
la quimio- taxis de los broblastos e induce la
produccin de colgeno, bronectina y proteoglucanos
TGF-B participa en la aparicin de brosis en diversos procesos
inamatorios crnicos, sobre todo a nivel pulmonar, renal y
heptico
TGF- B realiza una potente accin antiinamatoria, pero
puede fomentar algunas funciones inmunitarias.

Citocinas: Las citocinas realizan importantes funciones

mediadores de la inamacin y las respuestas inmunitarias.

como

 El factor de necrosis tumoral (TNF) e IL-1 participan en las

reacciones de curacin de las heridas.
TNF e IL-6 participan en la activacin de la regeneracin
heptica

MECANISMOS DE TRANSMISIN DE SEALES EN EL

CRECIMIENTO CELULAR
Transduccin de seales mediadas por receptor, que se activa
mediante la unin de ligandos como los factores de crecimiento y
citocinas para receptores especcos.
Segn el origen del ligando y la localizacin de sus receptores (es
decir, en clulas adyacentes o alejadas o en la misma clula), se
pueden describir tres modelos generales de transmisin de seales,
que se llaman autocrino, paracrino y endocrino.
Transmisin autocrina de seales: las clulas responden
a las molculas de transmisin de seales que ellas
mismas secretan, lo que genera un asa autocrina. La
regulacin autocrina del crecimiento est implicada en la
regeneracin heptica y la proliferacin de los linfocitos
estimulados por antgeno.
Transmisin paracrina de seales: un tipo de clula
produce el ligando, que acta sobre las clulas diana
adyacentes que expresan el receptor adecuado.
Frecuente en la reparacin mediante tejido conjuntivo de
las heridas en cicatrizacin.
Replicacin de los hepatocitos durante la regeneracin
heptica
Efectos de Notch sobre el desarrollo embrionario
La cicatrizacin de las heridas
Renovacin de los tejidos.
Transmisin endocrina de seales: las hormonas
sintetizadas por clulas de los rganos endocrinos
actan sobre clulas diana que se encuentran alejadas del
lugar de sntesis, del cual, en general, se transportan a travs
de la sangre.

Receptores y vas de transduccin de seales

La unin del ligando a su receptor activa una serie de
acontecimientos mediante los cuales las seales extracelulares se
traducen al interior celular y condicionan cambios en la expresin de
genes.

Los receptores se suelen localizar en la supercie de la clula diana,

aunque tambin se pueden encontrar en el citoplasma o el ncleo.
Propiedades de los principales tipos de receptores y la forma de
transmitir seales al interior de la clula:
Receptores con actividad tirosina cinasa intrnseca.
o Los receptores de esta familia tienen un dominio de unin
al ligando extracelular, una regin transmembrana y una
cola citoplasmtica dotada de actividad tirosina cinasa
intrnseca.
o La activacin de las molculas efectoras puede ser directa
o mediada por protenas adaptadoras
Receptores sin actividad tirosina cinasa intrnseca que
reclutan cinasas.
Receptores acoplados a la protena G. Estos receptores
transmiten seales a la clula mediante protenas
trimricas que se unen al GTP (protenas G).
Receptores de las hormonas esteroideas. Estos
receptores suelen localizarse en el ncleo y se
comportan como factores de transcripcin dependientes
de ligando.

Factores de transcripcin
Factores de transcripcin. Dentro de los factores de transcripcin que
regulan la proliferacin celular se incluyen productos de varios genes
inductores del crecimiento, como
c-myc o c-jun,
y de genes
inhibidores del ciclo celular, como p53.
Tienen un diseo modular y contienen dominios para la unin del ADN
y para la regulacin de la transcripcin.
El dominio de unin al ADN permite que se unan motivos de ADN de
secuencia corta, que pueden ser nicos para un gen diana especco
o muchos.
Los factores de crecimiento inducen la sntesis o la actividad de los
factores de transcripcin.
Los acontecimientos celulares que exigen una respuesta rpida
dependen de modicaciones tras la traduccin que permiten su
activacin:
a) Heterodimerizacin
b) Fosforilacin
c) Liberacin de la inhibicin, que permite la emigracin dentro
del ncleo
d) Liberacin de la membrana mediante rotura proteoltica, como
sucede con los receptores Notch

Mecanismos de regeneracin tisular y de los

rganos
La inadecuacin de la re- generacin real en los mamferos se
ha explicado por la ausencia de formacin de blastema (la
fuente de clulas para la regeneracin) y por la rpida
respuesta broproliferativa tras las heridas.
La va Wnt /B -catenina es una va muy conservada regula la
funcin de las clulas madre en el epitelio intestinal, mdula
sea y msculo, participa en la regeneracin heptica tras una
hepatectoma parcial y estimula la proliferacin de clulas
ovales tras la lesin heptica. ( hiperplasia compensadora de
las partes del hgado que persisten)
Otros rganos, incluidos el rin, pncreas, glndulas
suprarrenales, tiroides y pulmones de animales muy jvenes,
tambin pueden experimentar un crecimiento compensador,
aunque resulta menos espectacular que el descrito en el
hgado.

REGENERACIN HEPTICA
El hgado humano muestra una notable capacidad de regeneracin,
como se conrma por su crecimiento tras una hepatectoma parcial,
que puede realizarse para resecar un tumor o para conseguir un
trasplante de donante vivo.
La recuperacin de masa heptica se consigue sin que vuelvan a
crecer los lbulos resecados durante la intervencin. Se debe a la
hiperplasia de los lbulos que quedaron tras la ciruga, en un proceso
llamado hiperplasia o crecimiento compensado.
Casi todos los hepatocitos se replican durante la regeneracin
heptica tras una hepatectoma parcial.
Los hepatocitos son clulas quiescentes, pueden tardar varias horas
en entrar en el ciclo celular, progresar a la fase G 1 y llegar a la fase
S de la replicacin del ADN.
La proliferacin de los hepatocitos en el hgado en regeneracin se
activa mediante las acciones combinadas de las citocinas y los
factores de crecimiento polipeptdicos.
Salvo por la actividad autocrina de TGF-a, la replicacin de los
hepatocitos depende estrictamente de los efectos paracrinos de los
factores de crecimiento y citocinas, como HGF e IL-6 producidas por
las clulas no parenquimatosas hepticas.

Se describen dos puntos de restriccin principales para la replicacin

de los hepatocitos:
La transicin G0/ G 1,
que introduce a los hepatocitos
quiescentes en el ciclo celular
La transicin G1 /S, que es necesaria para atravesar el punto de
restriccin presente al nal de G1.
Los hepatocitos quiescentes se vuelven competentes para
entrar en el ciclo celular por las citocinas TNF e IL-6, y por
componentes del sistema del complemento.
Bajo la estimulacin de HGF, TGF- a y HB-EGF, los hepatocitos
preparados entran en el ciclo celular y sufren la replicacin del
ADN.
a noradrenalina, la serotonina, la insulina, las hormonas
tiroideas y la hormona del crecimiento se comportan como
adyuvantes para la regeneracin heptica y facilitan la entrada
de los hepatocitos en el ciclo celular.
Las clulas madre o progenitoras intrahepticas no intervienen
en estas respuestas de crecimiento compensador tras una
hepatectoma parcial.

Matriz extracelular
matriz

interacciones

clula-

La MEC regula el crecimiento, proliferacin, movimiento

diferenciacin de las clulas que viven dentro de ella.

Se remodela de forma constante y su sntesis y degradacin se

asocia a la morfogenia, regeneracin, cicatrizacin de las heridas,
procesos brticos crnicos, inltracin tumoral y metstasis.
Sus diversas funciones incluyen:
Soporte mecnico para anclaje de las clulas y migracin de
las mismas, manteniendo la polaridad celular.
Control del crecimiento celular.
Mantenimiento de la diferenciacin celular.
Andamiaje para la renovacin tisular.
Establecimiento de un microambiente tisular

 Almacenamiento y presentacin de molculas reguladoras

La MEC est constituida por tres grupos de macromolculas:
1) Protenas estructurales brosas, como colgenos y elastinas
que aportan fuerza tensil y capacidad retrctil.
2) Glucoprotenas adhesivas, que conectan los elementos de la
matriz entre ellos y con las clulas
3) Proteoglucanos y hialuronano,
que aportan resiliencia y
lubricacin
Estas molculas se asocian para formar dos tipos bsicos de MEC:
matriz intersticial y membranas basales.
La matriz intersticial se localiza en los espacios entre las clulas
epiteliales, endoteliales y musculares lisas, y en el tejido
conjuntivo.
Las membranas basales estn asociadas de forma estrecha con
las supercies celulares y constituidas por colgeno no brilar
(sobre todo del tipo IV), laminina, heparn sulfato y
proteoglucanos.

COLGENO
El colgeno es la protena ms habitual dentro del mundo animal, y
aporta un soporte extracelular para todos los organismos
multicelulares.
Los colgenos de tipos I, II, III y V, y XI son los llamados colgenos
brilares.
Los colgenos de tipo IV presentan dominios de triple hlice
interrumpidos y forman sbanas en lugar de brillas: son los
principales componentes de la membrana basal, junto con la
laminina.

ELASTINA, FIBRILINA Y FIBRAS ELSTICAS

Nivel morfolgico, las bras elsticas estn constituidas por un
ncleo central correspondiente a elastina, que se rodea de una
red perifrica de microbrillas.
La red microbrilar perifrica que rodea al ncleo central est
constituida principalmente por
brilina, una glucoprotena
secretada de 350kD.

PROTENAS DE ADHERENCIA CELULAR

La mayor parte de las protenas de adherencia celular, llamadas

tambin MAC (molculas de adhesin celular), se pueden clasicar en
cuatro
grandes
familias:
MAC
de
la
familia
de
las
inmunoglobulinas, cadherinas, integrinas y selectinas.
Actan como receptores transmembrana, pero en ocasiones se
depositan en el citoplasma.
Las integrinas se ligan a las protenas de la MEC, como
bronectina, laminina y osteopontina, aportan una conexin
entre las clulas y la MEC y tambin se unen a protenas de
adherencia de otras clulas, lo que permite los contactos entre
las clulas.
La bronectina es una protena grande, que se liga a muchas
molculas, como brina, colgeno, proteoglucanos y receptores
en la supercie celular. Est constituida por dos cadenas de
glucoprotenas, que se mantienen unidas con enlaces disulfuro.
La
laminina
es la glucoprotena ms abundante en la
membrana basal y presenta dominios de unin para la MEC y
para los receptores de la supercie celular
Las cadherinas y las integrinas unen la supercie celular con
el citoesqueleto mediante la unin con la actina y los lamentos
intermedios.
La unin de los ligandos a la integrinas condiciona una
agregacin de los receptores en la membrana celular, con
formacin de complejos de adherencia focales.
Las protenas del citoesqueleto que se co-localizan con las
integrinas en el complejo de adherencia focal incluyen talina,
vinculina y paxilina
os complejos integrina- citoesqueleto actan como receptores
activados y activan una serie de vas de transduccin de
seales, incluidas las vas de MAP cinasas, PKC y PI3K.
los receptores de los factores de crecimiento y las integrinas
interaccionan (charlan) para transmitir seales ambientales a
las clulas
que regulan la proliferacin, apoptosis y
diferenciacin.
Cadherina
deriva del trmino protena de adherencia
dependiente del calcio. Participan en las interacciones entre
las clulas de un mismo tipo.
llamadas: 1)
zonula adherens,
uniones pequeas
puntiformes localizadas cerca de la supercie apical de las
clulas epiteliales, 2) desmosomas, uniones ms potentes y
extensas, que se encuentran en las clulas epiteliales y
musculares.
La unin de las cadherinas con el citoesqueleto se produce a
travs de dos tipos de cateninas.

Molculas de adherencia secretadas

implicacin en procesos patolgicos:

ms

por

su

posible

1) SPARC (protena secretada cida y rica en cistena), que se

llama tambin osteonectina , contribuye a la remodelacin
tisular en respuesta a las agresiones y es un inhibidor de la
angiogenia
2) las
trombospondinas,
una familia de grandes protenas
multifuncionales, algunas de las cuales inhiben la angiogenia,
igual que SPARC.
3) la osteopontina (OPN) es una glucoprotena que regula la
calcicacin, es un mediador de la migracin de los leucocitos
implicados en la inamacin, participa en la remodelacin
vascular y causa brosis en diversos rganos.
4) la familia de la tenascina, que comprende grandes protenas
multimricas implicadas en la morfogenia y la adherencia
celular.

GLUCOSAMINOGLUCANOS (GAG) Y PROTEOGLUCANOS.

Los GAG corresponden a polmeros largos y repetidos de disacridos
especcos. Salvo el
hialuronano los GAG estn ligados a una
protena central para formar molculas llamadas proteoglucanos.
Los proteoglucanos pueden ser protenas integrales de la membrana
y, mediante su unin a otras protenas y la activacin de factores de
crecimiento y quimiocinas, actan como moduladores de la
inamacin, de las respuestas inmunitarias, y del crecimiento y
diferenciacin celular.
Existen cuatro familias de GAG distintas a nivel estructural:

Heparn sulfato
Condroitn/dermatn sulfato
Queratn sulfato
Hialuronano (HA).

El HA es un polisacrido de la familia de GAG que se encuentra en la

MEC de muchos tejidos y que es abundante en las vlvulas cardacas,
piel y tejido esqueltico, lquido sinovial, humor vtreo ocular y cordn
umbilical.
Ha: Su concentracin aumenta en procesos inamatorios, como la
artritis reumatoide, la esclerodermia, la psoriasis y la artrosis.
HA BPM producido por las clulas endoteliales se liga al receptor
CD44 en los leucocitos e induce su reclutamiento hacia los focos de
inamacin.

Curacin mediante reparacin, formacin de

cicatrices y brosis.
El principal proceso de curacin es la reparacin por depsito de
colgeno y otros componentes de la MEC, que determina la formacin
de una cicatriz.
La reparacin mediante depsito de tejido conjuntivo muestra las
siguientes caractersticas bsicas:

Inamacin
Angiogenia
Migracin y proliferacin de broblastos
Formacin de cicatriz
Remodelacin del tejido conjuntivo.

Si la lesin persiste, la inamacin se cronica y esto determina un

depsito excesivo de tejido conjuntivo, que se llama brosis.
Las contribuciones relativas de la reparacin y regeneracin vienen
condicionadas por:
1) La capacidad proliferativa de las clulas del tejido
2) La integridad de la matriz extracelular
3) La resolucin de la cronicidad de la lesin y la inamacin.

MECANISMOS DE LA ANGIOGENIA
La angiogenia es un proceso fundamental que afecta a las reacciones
siolgicas y patolgicas.
Desarrollo embrionario mediante vasculogenia, en la cual se
establece una red vascular primitiva a partir de (angioblastos)
o de precursores dobles de las clulas hematopoyticas y
endoteliales llamados hemangioblastos.
La formacin de vasos en adultos, que se denomina angiogenia
o neovascularizacin, consiste en la ramicacin y extensin
de vasos previos adyacentes, pero tambin se puede producir
mediante el reclutamiento de clulas endoteliales progenitoras
(CEP) a partir de la mdula sea.

Angiogenia a partir de vasos preexistentes.

Vasodilatacin en respuesta al xido ntrico y aumento de la
permeabilidad mediado por VEGF de los vasos preexistentes.
Degradacin de la membrana basal del vaso original por
protelisis mediada por las metaloproteinasas de la matriz
(MMP) y alteracin del contacto intercelular entre las clulas
endoteliales por el activador del plasmingeno.
Migracin de las clulas endoteliales hacia el estmulo
angiognico.
Proliferacin de las clulas endoteliales, justo por detrs del
frente de avance de las clulas en migracin.
Maduracin de las clulas endoteliales,
que incluye
inhibicin del crecimiento y remodelado a tubos capilares.
Reclutamiento de las clulas periendoteliales (pericitos y
clulas musculares lisas vasculares) para dar lugar a un vaso
maduro.
Angiogenia a partir de las clulas precursoras endoteliales
(CPE).
Las CPE se pueden reclutar desde la mdula sea hacia los
tejidos para iniciar la angiogenia.
Las CPE pueden contribuir a la reendotelilizacin de los
implantes vasculares y la neovascularizacin de los rganos
isqumicos, las heridas cutneas y los tumores.

Factores y receptores de factores de crecimiento implicados

en la angiogenia.
VEGF es el factor de crecimiento ms importante en los tejidos
adultos que sufren una angiogenia siolgica (p. ej., el endometrio
proliferativo) y una angiogenia asociada a procesos inamatorios
crnicos, heridas en cicatrizacin, tumores y retinopata diabtica.
VEGFR-2, un receptor de tirosina cinasa, es el ms importante para la
angiogeniaVEGF induce la emigracin de las EPE en la mdula sea y fomenta la
proliferacin y diferenciacin de estas clulas en los focos de
angiogenia.

Protenas de la MEC como reguladoras de la angiogenia

Un componente clave de la angiogenia es la motilidad y la migracin

dirigida de las clulas endoteliales, necesaria para la formacin de
neovasos.
Estos procesos se controlan por diversas clases de protenas,
incluidas:
1) integrinas,
sobre todo
avB3,
que resultan
fundamentales para la formacin y mantenimiento de los
vasos neoformados.
2) protenas de la matriz celular, incluidas trombospondina
1, SPARC y tenascina C, que desestabilizan las
interacciones entre las clulas y la matriz y de este modo
potencian la angiogenia.
3) proteinasas, como los activadores del plasmingeno y las
MMP, que son importantes para el remodelado tisular
durante la invasin endotelial.
Las proteinasas tambin pueden liberar inhibidores, como la
endostatina, un pequeo fragmento del colgeno que inhibe la
proliferacin endotelial y la angiogenia.

CURACIN DE LAS HERIDAS CUTNEAS

La curacin de las heridas cutneas se divide en tres fases:
inamacin, proliferacin y maduracin.
La agresin inicial determina la adherencia de las plaquetas con
agregacin y formacin de un cogulo sobre la supercie de la
herida, lo que provoca inamacin.
En la
fase proliferativa
se forma tejido de granulacin,
proliferacin y migracin de clulas del tejido conjuntivo, y
reepitelizacin de la supercie de la herida.
La maduracin implica el depsito de MEC, el remodelado
tisular y la contraccin de la herida.
Cicatrizacin de una incisin quirrgica limpia no infectada, que se
aproxima con puntos quirrgicos, se suele llamar cierre primario o
curacin por primera intencin. Se produce una reepitelizacin
para cerrar la herida con formacin de una cicatriz relativamente
na.
Heridas escisionales: La curacin de estas heridas se asocia a una
reaccin inamatoria ms intensa, con formacin de tejido de
granulacin abundante y amplios depsitos de colgeno, que dan
lugar a una cicatriz importante, que en general se contrae. Este
tipo de curacin se suele llamar cierre secundario o curacin por
segunda intencin.

A continuacin se comenta la secuencia de acontecimientos

en la cicatrizacin de una herida:
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)

Formacin del cogulo de sangre

Formacin de tejido de granulacin
Proliferacin celular y depsito de colgeno
Formacin de la cicatriz
Contraccin de la herida.
Remodelado de tejido conjuntivo.
Recuperacin de la fuerza tensil.

FACTORES LOCALES Y SISTMICOS QUE

CONDICIONAN LA CICATRIZACIN DE LAS
HERIDAS
La adecuacin de la reparacin de la herida se puede alterar por
factores sistmicos y locales del husped.
Los factores sistmicos incluyen los siguientes:
La nutricin afecta mucho a la cicatrizacin de las heridas. Por
ejemplo, las deciencias de protenas, y sobre todo la de
vitamina C, inhiben la sntesis de colgeno y retrasan la
curacin.
El estado metablico puede inuir en la cicatrizacin. Por
ejemplo, la diabetes mellitus se asocia a un retraso en la
cicatrizacin, como consecuencia de la microangiopata que con
frecuencia caracteriza a esta enfermedad
El estado circulatorio puede modular la cicatrizacin.
Una irrigacin inadecuada, causada en general por
aterosclerosis o alteraciones venosas (p. ej., vena varicosa) que
retrasa el retorno venoso, tambin altera la cicatrizacin.
Las hormonas, como los glucocorticoides, tienen un efecto
antiinamatorio bien demostrado que condiciona distintos
elementos de la inamacin. Estos compuestos tambin inhiben
la sntesis de colgeno.
Los factores locales que inuyen en la cicatrizacin incluyen:
La infeccin es la causa ms importante de retraso en la
cicatrizacin, porque determina lesiones tisulares persistentes e
inamacin.
Los factores mecnicos, como una movilizacin precoz de las
heridas, pueden retrasar la cicatrizacin al comprimir los vasos
y separar los mrgenes de las heridas.

 Los cuerpos extraos, como los puntos innecesarios o los

fragmentos de acero, cristal e incluso hueso, tambin impiden
la cicatrizacin.
Tamao, localizacin y tipo de herida

ASPECTOS PATOLGICOS DE LA REPARACIN

Estas alteraciones se pueden agrupar en tres categoras generales:
1) Formacin deciente de la cicatriz
2) formacin excesiva de componentes de la reparacin
3) formacin de contracturas.

La formacin inadecuada de tejido de granulacin o del

ensamblaje de la cicatriz
puede causar dos tipos de
complicaciones: dehiscencia (rotura) de la herida y ulceracin.
Una formacin excesiva de los componentes del proceso
de reparacin puede dar lugar a cicatrices hipertrcas o
queloides.
La contraccin del tamao de la herida es una parte
importante del proceso de cicatrizacin normal. Una
exageracin de este proceso da lugar a la contractura y
provoca deformidades en las heridas y los tejidos circundantes.

Fibrosis
Fibrosis se aplica de forma ms amplia para aludir al depsito
excesivo de colgeno y otros componentes de la MEC en un tejido.
A diferencia de los estmulos de corta duracin que activan la
secuencia ordenada de pasos implicados en la cicatrizacin de las
heridas cutneas, los estmulos lesivos ocasionados por infecciones,
reacciones autoinmunitarias, traumatismos y otros tipos de daos

tisulares persisten en las enfermedades crnicas, provocan- do

disfuncin y, con frecuencia, insuciencia orgnica.
La persistencia de una lesin se asocia a inamacin crnica, que se
caracteriza por la proliferacin y activacin de linfocitos y
macrfagos, y la produccin de abundantes factores de crecimiento
inamatorios y brognicos y citocina
La onda inicial de respuesta del husped frente a los invasores
externos y el dao tisular genera macrfagos activados por la
va clsica, que consiguen ingerir y destruir los microbios y tejidos
muertos de una forma ecaz.
A continuacin, se acumulan los macrfagos activados por va
alternativa, que suprimen las actividades microbicidas e
intervienen en la remodelacin tisular, al tiempo que inducen la
angiogenia y la formacin de cicatrices
Las citocinas que inducen la activacin de los macrfagos por la va
clsica las producen los linfocitos T H 1 y corresponden sobre todo a
IFN - delta y TNF.
Por va alternativa de los macrfagos se suele inducir por IL-4 e IL-13,
citocinas elaboradas en los linfocitos T H2 y otras clulas como los
mastocitos y eosinlos. Los macrfagos activados por la va
alternativa producen TGF B y otros factores de crecimiento
implicados en los procesos de reparacin.
TGF-Bcasi siempre participa como un importante agente
brognico
Se produce por la mayor parte de las clulas del tejido de granulacin
e induce la emigracin y proliferacin de los broblastos, aumenta la
sntesis de colgeno y bronectina y reduce la degradacin de la MEC,
porque inhibe las metaloproteinasas
Las concentraciones de TGF - B en los tejidos no se regulan
principalmente por la transcripcin del gen, sino que dependen de la
activacin tras la transcripcin del TGF - latente, la velocidad de
secrecin de la molcula activa y factores de la MEC que fomentan o
reducen la actividad de TGF - B.
En la mayor parte de los casos, como la brosis pulmonar o renal, los
miobroblastos son la principal fuente del colgeno, mientras que en
la cirrosis heptica las principales productoras de colgeno son las
clulas estrelladas.

Los trastornos brticos incluyen mltiples cuadros, como la cirrosis

heptica, la esclerosis sistmica, las enfermedades brosantes
pulmonares (brosis pulmonar idioptica, neumoconiosis y brosis

pulmonar secundaria a radiacin o frmacos), pancreatitis crnica,

glomerulonefritis y pericarditis constrictiva.