Beruflich Dokumente
Kultur Dokumente
3B-3
MDULO DE APRENDIZAJE
ASIGNATURA: FARMACOLOGA I
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
ndice
Introduccin
Primera unidad:
Farmacologa. Aspectos bsicos.
Segunda unidad:
Farmacologa molecular y desarrollo de nuevos frmacos.
Tercera unidad:
Farmacologa bsica y clnica del sistema nervioso autnomo.
Cuarta Unidad:
Farmacologa del sistema nervioso somtico, inflamacin y del sistema nervioso central
Fuentes de informacin
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
Introduccin
La farmacologa es la ciencia que estudia los frmacos en todos sus aspectos y constituye una de las
reas fundamentales en la formacin del Qumico Farmacutico.
La misin del Qumico Farmacutico es brindar Atencin Farmacutica integral a los pacientes,
entendindose que la Atencin Farmacutico es la provisin responsable de la terapia farmacolgica
con la finalidad de obtener resultados definidos que contribuyan a mejorar la calidad de vida de los
pacientes. Para la realizacin de esta misin profesional el Qumico Farmacutico debe adquirir
slidos conocimientos de farmacologa.
Las competencias generales que adquiere el alumno son las siguientes:
Establece comunicacin efectiva con pacientes, familiares, miembros de la comunidad y equipos
de salud.
Demuestra actitud crtica y reflexiva para emitir juicios y solucionar problemas.
Asume su labor profesional con sentido tico, con compromiso social y liderazgo.
Demuestra compromiso con su perfeccionamiento y auto desarrollo profesional de acuerdo a los
avances cientficos-tecnolgicos.
Aplica conocimientos cientficos tecnolgicos para promover el uso racional de los
medicamentos.
Realiza investigaciones orientadas a la produccin de nuevos conocimientos en el rea de la
farmacia, mejorando de esta manera la calidad de vida de la poblacin.
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
I. PRIMERA UNIDAD:
Farmacologa. Aspectos bsicos.
I.1. Competencias a desarrollar
Define la farmacologa y esquematiza su relacin con otras ciencias de la salud para la
ubicacin precisa de los contenidos de la asignatura en el proceso de optimizacin de la
seguridad y efectividad de los esquemas teraputicos.
Calcula las dosis a administrar de acuerdo al peso y las administra utilizando las tcnicas
y vas de administracin de frmacos mediante una adecuada manipulacin de los
animales de experimentacin.
Conoce los diversos tipos de receptores de frmacos, explica los mecanismos
involucrados en los fenmenos de sinergismo, antagonismo y antidotismo y aplica los
conceptos de induccin e inhibicin enzimtica para explicar con precisin y seguridad
los efectos de los frmacos en los seres vivos y tomar conciencia de su importancia.
I.2.
Conceptual:
Farmacologa: resumen histrico, definicin y ubicacin dentro de las ciencias de la
salud.
Procedimental:
Elaboracin de un mapa conceptual sobre la farmacologa y su relacin con otras ciencias
de la salud.
Evaluacin de las ventajas y desventajas de las diferentes vas de administracin de
frmacos.
Manipulacin en forma adecuada los animales de experimentacin y utilizacin correcta
de las tcnicas de administracin de frmacos
Actitudinal:
Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa activamente
en las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra actitud solidaria y tolerante
adecundose al trabajo en equipo.
I.2.1.
Preguntas de aplicacin
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
Explique las variaciones del efecto farmacolgico en relacin a las diferentes vas
de administracin.
Cmo se denominan las formas farmacuticas administradas por las vas oral,
parenteral, inhalatoria, rectal, vaginal y tpica?
1.2.2.
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
Anexos
ESTRUCTURA
SUSTANCIAS QUMICAS FUENTE DE ENERGA
REGULACIN DE FUNCIN
FRMACOS
EFECTOS FARMACOLGICOS
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
FARMACOLOGA
SUBDIVISIONES DE LA FARMACOLOGA
FARMACOGNOSIA
FARMACOTECNIA O FARMACIA GALENICA
FARMACODINAMIA
FARMACOCINTICA
FARMACOGENTICA
FARMACOLOGA COMPARADA
FARMACOQUMICA
FARMACOLOGA CLNICA
FARMACOVIGILANCIA
FARMACOTERAPIA
FARMACOCINTICA CLNICA
TOXICOLOGA
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
ENZIMAS
MOLCULAS TRANSPORTADORAS
CANALES INICOS
RECEPTORES
RECEPTOR
LIGANDO
AGONISTAS
ANTAGONISTAS
ACCIN FARMACOLGICA
EFECTO FARMACOLGICO
EFICACIA INTRNSECA
ESPECIFICIDAD
POTENCIA
RANGO TERAPUTICO
NDICE TERAPUTICO
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
FARMACOLOGA
pharmakon = FARMACO, MEDICAMENTO O VENENO
logos= TRATADO
MEMBRANA CITOPLASMTICA
INTRODUCCION
La clula es una entidad altamente compleja y organizada con numerosas unidades y orgnulos
funcionales. Muchas de estas unidades estn separadas unas de otras por membranas que estn
especializadas para permitir que el orgnulo cumpla su funcin. Adems, las membranas cumplen
las siguientes funciones:
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
10
ESTRUCTURA DE LA MEMBRANA
En la dcada entre 1930 y 1940 Danielli y Davson observaron que al aadir triglicridos sobre agua,
estos se disponan con las cabezas polares hacia afuera. Sin embargo, estos triglicridos formaban
gotitas (aceite en agua) y la tensin superficial era mucho ms alta que las de las clulas.
Sin embargo, hacia 1950 al mejorar la microscopa electrnica el modelo de Danielli-Davison fue
descartado ya que no se observaron los poros. Adems, en 1966 Lenard y Singer demostr que ms
del 30% de las protenas de membrana tenan estructura de hlice alfa, lo que indicaba la presencia
de protenas esfricas. Con la llegada de la tcnica ultramicroscpica de congelacin y fractura se
demostr sin lugar a duda que los fosfolpidos forman una bicapa en la que se encuentran
incrustadas las protenas.
COMPOSICION DE LA MEMBRANA PLASMTICA
La membrana plasmtica de una tpica clula animal est compuesta por un 50% de lpidos y un 50%
de protenas. Sin embargo, como las protenas son mucho ms voluminosas que los lpidos hay 50
molculas de estos ltimos por cada molcula de protena.
LIPIDOS DE LA MEMBRANA
Aproximadamente el 75% de los lpidos son fosfolpidos, lpidos que contienen fsforo. En menores
proporciones tambin est el colesterol y los glicolpidos, que son lpidos que contienen un o varios
monosacridos unidos. Estos fosfolpidos forman una bicapa lipdica debido a su carcter
amfiptico, es decir por tener una cabeza hidrfila y una cola hidrfoba. La cabeza est formada
por un fosfato de un compuesto nitrogenado (colina o etanolamina) y se mezcla bien con el agua.
La cola est formada por cidos grasos que repelen en agua. Las molculas de la bicapa estn
orientadas de tal forma que las cabezas hidrfilas estn de cara al citosol y al lquido extracelular y
las colas se enfrentan hacia el interior de la membrana.
fosfatidilcolina
fosfatidilserina
fosfatidiletanolamina
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
11
La capa de fosfolpido es dinmica porque las molculas de lpidos resbalan de un lado para otro e
intercambian su sitio dentro de la misma capa. Igualmente, la bicapa es autosellante: si se perfora
con una aguja, al retirar esta el orificio se cierra.
PROTEINAS DE MEMBRANA
Son de dos tipos:
Protenas integrales: son aquellas que cruzan la membrana y aparecen a ambos lados de la capa de
fosfolpidos. La mayor parte de estas protenas son glicoproteinas, protenas que tiene unidos uno
varios monosacridos. La parte de carbohidrato de la molcula est siempre de cada al exterior de
la clula
Protenas perifricas: estn no se extienden a lo ancho de la bicapa sino que estn unidas a las
superficies interna o externa de la misma y se separan fcilmente de la misma
La naturaleza de las protenas de membrana determina su funcin:
Canales: protenas integrales (generalmente glicoprotenas) que actan como poros por los
que determinadas sustancias pueden entrar o salir de la clula
Transportadoras: son protenas que cambian de forma para dar paso a determinados
productos.
Receptores: Son protenas integrales que reconocen determinadas molculas a las que se
unen o fijan. Estas protenas pueden identificar una hormona, un neurotransmisor o un
nutriente que sea importante para la funcin celular. La molcula que se une al receptor se
llama ligando.
Enzimas: pueden ser integrales o perifricas y sirven para catalizar reacciones a en la
superficie de la membrana
Anclajes del citolesqueleto: son protenas perifricas que se encuentran en la parte del
citosol de la membrana y que sirven para fijar los filamentos del citoesqueleto.
Marcadores de la identidad de la clula: son glicoprotenas y glicolpidos caractersticas de
cada individuo y que permiten identificar las clulas provenientes de otro organismo. Por
ejemplo, las clulas sanguneas tienen unos marcadores ABO que hacen que en una
transfusin slo sean compatibles sangres del mismo tipo. Al estar hacia el exterior las
cadenas de carbohidratos de glicoprotenas y glicolpidos forma una especie de cubierta
denominada glicocalix.
FISIOLOGIA DE LA MEMBRANA
La funcin de la membrana es la de proteger el interior de la clula frente al lquido extracelular
que tiene una composicin diferente y de permitir la entrada de nutrientes, iones o otros materiales
especficos. Tambin se intercomunica con otras clulas a travs de las hormonas,
neurotransmisores, enzimas, anticuerpos, etc.
GRADIENTE ELECTROQUIMICO
El gradiente electroqumico es debido a que el nmero de iones (partculas cargadas) del lquido
extracelular es muy diferente del citosol. En el lquido extracelular los iones ms importantes son
el Na+ y el Cl-, mientras que en el interior de la clula predomina el K+ y fosfatos orgnicos
aninicos. Como resultado de esto, existe una diferencia de potencial elctrico a travs de la
membrana (potencial de membrana) que se mide en voltios. El voltaje en las clulas vivas es de -20
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
12
Solubilidad en los lpidos: Las sustancias que se disuelven en los lpidos (molculas hidrfobas,
no polares) penetran con facilidad en la membrana dado que esta est compuesta en su mayor
parte por fosfolpidos.
Tamao: la mayor parte de las molculas de gran tamao no pasan a travs de la membrana.
Slo un pequeo nmero de molculas no polares de pequeo tamao pueden atravesar la capa
de fosfolpidos
Carga: Las molculas cargadas y los iones no pueden pasar, en condiciones normales, a travs de
la membrana. Sin embargo, algunas sustancias cargadas pueden pasar por los canales proteicos
o con la ayuda de una protena transportadora.
Canales: algunas protenas forman canales llenos de agua por donde pueden pasar sustancias
polares o cargadas elctricamente que no atraviesan la capa de fosfolpidos.
En general, estos canales y protenas transportadoras muy altamente selectivas permitiendo el paso
a una nica sustancia.
TRANSPORTE DE MATERIALES A TRAVES DE LAS MEMBRANAS PLASMTICAS
Los mecanismos que permiten a las sustancias cruzar las membranas plasmticas son esenciales para
la vida y la comunicacin de las clulas. Para ello, la clula dispone de dos procesos:
1. Transporte pasivo: cuando no se requiere energa para que la sustancia cruce la membrana
plasmtica
2. Transporte activo: cuando la clula utiliza ATP como fuente de energa pasa hacer atravesar
la membrana a una sustancia en particular
TRANSPORTE PASIVO
Los mecanismos de transporte pasivo son:
Difusin simple
Osmosis
Ultrafiltracin
Difusin facilitada
Difusin Simple
Las molculas en solucin estn dotadas de energa cintica y, por tanto tienen movimientos que se
realizan al azar. La difusin consiste en la mezcla de estas molculas debido a su energa cintica
cuando existe un gradiente de concentracin, es decir cuando en una parte de la solucin la
concentracin de las molculas es ms elevada. La difusin tiene lugar hasta que la concentracin
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
13
se iguala en todas las partes y ser tanto ms rpida cuanto mayor sea energa cintica (que
depende de la temperatura) y el gradiente de concentracin y cuanto menor sea el tamao de las
molculas.
Algunas sustancias como el agua, el oxgeno, dixido de carbono, esteroides, vitaminas liposolubles,
urea, glicerina, alcoholes de pequeo peso molecular atraviesan la membrana celular por difusin,
disolvindose en la capa de fosfolpidos.
Algunas sustancias inicas tambin pueden cruzar la membrana plasmtica por difusin, pero
empleando los canales constituidos por protenas integrales llenas de agua. Algunos ejemplos
notables son el Na+, K+, HCO3, Ca++, etc. Debido al pequeo tamao de los canales, la difusin a
travs de estos es mucho ms lenta que a travs de la bicapa fosfolipdica
Osmosis
Es otro proceso de transporte pasivo, mediante el cual, un disolvente - el agua en el caso de los
sistemas biolgicos - pasa selectivamente a travs de una membrana semi-permeable. La membrana
de las clulas es una membrana semi-permeable ya que permite el paso del agua por difusin pero
no la de iones y otros materiales. Si la concentracin de agua es mayor (o lo que es lo mismo la
concentracin de solutos menor) de un lado de la membrana es mayor que la del otro lado, existe
una tendencia a que el agua pase al lado donde su concentracin es menor.
El movimiento del agua a travs de la membrana semi-permeable genera una presin hidrosttica
llamada presin osmtica. La presin osmtica es la presin necesaria para prevenir el movimiento
neto del agua a travs de una membrana semi-permeable que separa dos soluciones de diferentes
concentraciones.
La smosis puede entenderse muy bien considerando el efecto de las diferentes concentraciones de
agua sobre la forma de las clulas. Para mantener la forma de una clula, por ejemplo un hemate,
esta debe estar rodeada de una solucin isotnica, lo que quiere decir que la concentracin de
agua de esta solucin es la misma que la del interior de la clula. En condiciones normales, el suero
salino normal (0.9% de NaCl) es isotnico para los hemates.
Si los hemates son llevados a una solucin que contenga menos sales (se dice que la solucin es
hipotnica), dado que la membrana celular es semi-permeable, slo el agua puede atravesarla. Al
ser la concentracin de agua mayor en la solucin hipotnica, el agua entra en el hemate con lo
que este se hincha, pudiendo eventualmente estallar (este fenmeno se conoce con el nombre de
hemlisis.
Por el contrario, si los hemates se llevan a una solucin hipertnica (con una concentracin de
sales superior a la del hemate) parte del agua de este pasar a la solucin producindose el
fenmeno de crenacin y quedando los hemates como "arrugados".
Ultrafiltracin
En este proceso de transporte pasivo, el agua y algunos solutos pasan a travs de una
membrana por efecto de una presin hidrosttica. El movimiento es siempre desde el rea
de mayor presin al de menos presin. La ultrafiltracin tiene lugar en el cuerpo humano en
los riones y es debida a la presin arterial generada por el corazn. Esta presin hace que
el agua y algunas molculas pequeas (como la urea, la creatinina, sales, etc) pasen a
travs de las membranas de los capilares microscpicos de los glomrulos para ser
eliminadas en la orina. Las protenas y grandes molculas como hormonas, vitaminas, etc.,
no pasan a travs de las membranas de los capilares y son retenidas en la sangre.
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
14
Difusin facilitada
Algunas molculas son demasiado grandes como para difundir a travs de los canales de la
membrana y demasiado insolubles en lpidos como para poder difundir a travs de la capa de
fosfolpidos. Tal es el caso de la glucosa y algunos otros monosacridos. Estas sustancias, pueden sin
embargo cruzar la membrana plasmtica mediante el proceso de difusin facilitada, con la ayuda
de una protena transportadora. En el primer paso, la glucosa se une a la protena transportadora, y
esta cambia de forma, permitiendo el paso del azcar. Tan pronto como la glucosa llega al
citoplasma, una quinaza (enzima que aade un grupo fosfato a un azcar) transforma la glucosa en
glucosa-6-fosfato. De esta forma, las concentraciones de glucosa en el interior de la clula son
siempre muy bajas, y el gradiente de concentracin exterior --> interior favorece la difusin de la
glucosa.
La difusin facilitada es mucho ms rpida que la difusin simple y depende:
La insulina, una hormona producida por el pncreas, facilita la difusin de la glucosa hacia el
interior de las clulas, disminuyendo su concentracin en la sangre. Esto explica el porqu la
ausencia o disminucin de la insulina en la diabetes mellitus aumenta los niveles de glucosa en
sangre al mismo tiempo que obliga a las clulas a utilizar una fuente de energa diferente de este
monosacrido
TRANSPORTE ACTIVO Y OTROS PROCESOS ACTIVOS
Algunas sustancias que son necesarias en el interior de la clula o que deben ser eliminadas de la
misma no pueden atravesar la membrana celular por ser muy grandes, llevar una carga elctrica o
porque deben vencer un gradiente de concentracin. Para estos casos, la naturaleza ha desarrollado
el transporte activo, un proceso que consume energa y que requiere del concurso de protenas
integrales que actan como "bombas" alimentadas por ATP, para el caso de molculas pequeas o
iones y el transporte grueso especfico para molculas de gran tamao como protenas y
polisacridos e incluso clulas enteras como bacterias y hemates.
Transporte activo
Por este mecanismo pueden ser transportados hacia el interior o exterior de la clula los iones H+
(bomba de proones) Na+ y K+ (bomba de sodio-potasio), Ca++, Cl-, I, aminocidos y monosacridos.
Hay dos tipos de transporte activo:
Transporte activo primario: en este caso, la energa derivada del ATP directamente empuja a la
sustancia para que cruce la membrana, modificando la forma de las protenas de transporte
(bomba) de la membrana plasmtica. El ejemplo ms caracterstico es la bomba de Na+/K+, que
mantiene una baja concentracin de Na+ en el citosol extrayndolo de la clula en contra de un
gradiente de concentracin. Tambin mueve los iones K+ desde el exterior hasta el interior de la
clula pese a que la concentracin intracelular de potasio es superior a la extracelular. Esta bomba
debe funcionar constantemente ya que hay prdidas de K+ y entradas de Na+ por los poros acuosos
de la membrana.
Esta bomba acta como una enzima que rompe la molcula de ATP y tambin se llama bomba
Na+/K+-ATPasa. Todas las clulas poseen cientos de estas bombas por cada um2 de membrana. Su
mecanismo de accin se muestra esquemticamente en la figura
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
15
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
16
1.3.
Conceptual:
Conceptos bsicos: accin y efecto farmacolgico, dosis, rango teraputico, ndice
teraputico y relacin riesgo-beneficio. Prueba de Irwin.
Procedimental:
Elaboracin de un mapa conceptual que ilustre la diferencia entre accin y efecto de
los medicamentos.
Analizar y explicar los parmetros principales de la Prueba de Irwin para la evaluacin
del efecto de los frmacos en animales de experimentacin
Actitudinal:
Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa activamente
en las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra
1.3.2. Preguntas de aplicacin
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
17
Anexos
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
18
In vivo: Cuando se utiliza el animal ntegro, vivo y consciente para registrar el cambio que
ocurre en el animal como un todo, en ella el efecto de la droga e consecuencia de su accin en
muchos sitios de modo simultneo. Esto depende en parte de la administracin, si llega la droga
al sitio de accin de modo inmediato o luego de un periodo prolongado
In situ: Cuando se utilizan animales conscientes o inconscientes, sometidos a ciruga para
exponer, sin separar, algunos de sus rganos o tejidos en que se intenta registrar algn efecto.
Habitualmente estn anestesiados, desmedulados y/o descerebrados, con respiracin asistida.
In vitro: Consiste en obtener de un animal, que fue sacrificado bajo el efecto anestsico o sin
l, un rgano completo o un fragmento y mantener dicho rgano en condiciones de temperatura
y nutricin similares a los fisiolgicos.
Independiente del tipo de experimentos de que se trate, es necesario, en primer lugar, manipular
los animales de laboratorio para administrarles algn medicamento, anestesiarlos, obtener
alguna muestra de tejido o someterlo a ciruga; por esta razn todos los individuos desde el
investigador formado hasta el estudiante, que van a efectuar un experimento farmacolgico deber
ser capaces de manejar apropiadamente los animales de uso comn en el laboratorio y estar
enterados de la manera de sacrificarlos.
Los experimentos biomdicos utilizan una gran variedad de especies animales; el tipo preciso
depende de la rama o rea de experimentacin biomdica de que se trate. As se han utilizado
desde grandes mamferos hasta clulas bacterianas o cultivadas de diferentes tejidos e inclusive
alguna estructura subcelular, enzimas o cofactores especficos (cuadro N 1). En los estudios
farmacolgicos es mas frecuente el empleo de vertebrados, particularmente de los mamferos, de
ellos destacan los siguientes: ratn, rata, cobayo, conejo, gato, perro y con menor frecuencia, los
primates. En casos particulares se emplea aves (pollo, paloma) y sapos.
Una de las razones para emplear diversas especies animales se refiere al hecho de que el efecto de
ciertos frmacos solo se observa en alguna de ellas. Por otro lado, en los estudios relativos al
desarrollo de nuevos medicamentos, y con el fin de determinar todas las posibles acciones
biolgicas de las substancias qumicas es necesario el empleo de por lo menos 4 5 especies
animales. El uso de varias especies animales es particularmente crtico en los estudios toxicolgicos,
ya que tales investigaciones son determinantes para la prueba posterior en el hombre (Cuadro N 2).
En un buen nmero de estudios farmacolgicos se busca utilizar aquellas especies que tengan una
mayor semejanza fisiolgica y bioqumica con los seres humanos.
Y cabe subrayar que no todos los efectos farmacolgicos que ocurre en los animales de laboratorio
son extrapolables al hombre; que ciertos efectos solo se pueden estudiar en la serie humana
(farmacologa clnica).
En relacin al uso de animales para la investigacin, conviene recordar su calidad de seres vivos,
que las distintas especies biolgicas han sido y son en extremo valiosas para el hombre y que se les
debe tratar con cuidado y respeto. No se tiene la certeza de que los animales mantengan una
estructura emocional equivalente a la del hombre, lo que s es incuestionable es que los estmulos
nociceptivos les causan dolor, que parece acompaarse de un sufrimiento similar al que ocurre en el
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
19
ESQUEMA 1
ETAPAS DEL DESARROLLO DE UN NUEVO MEDICAMENTO
0
6 -10
TIEMPO (AOS)
DESCUBRI
MIENTO
DE LA NUEVA
DROGA
FARMACOLOGA
PRECLINICA
FARMACO
LOGIA
CLINICA
FASE I
FASE II
Farmacocintica
Farmacodinamia
Toxicologa
ESTUDIOS
FISICO QUIMICOS
ESTABILIDAD
MTODOS ANALTICOS
MUTAGNESIS
CARCINOGNESIS
FASE III
Toxicidad aguda
Toxicidad subaguda
Toxicidad crnica
Estudios especiales
EMBRIOTOXICIDAD
FASE IV
FARMACOVIGI
LANCIA
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
Especie o tejido
Va de
admin.
Medicin
Fracciones de membrana
In vitro
celular de rganos o clulas
cultivadas; receptores
clonados.
Nervios simpticos y
In vitro
glndulas suprarrenales;
enzimas purificadas
Higado
In vitro
Inhibicin y selectividad
enzimtica
20
Celular
Funcionamiento celular
Clulas cultivadas
In vitro
Tejido aislado
In vitro
Efectos cardacos
Parenteral
Oral
Oral
Parenteral
Efectos antihipertensivos
Parenteral
Efectos respiratorios
Perro, cobayo
Parenteral
Actividad diurtica
Rata, Perro
Oral,
parenteral
Efectos gastrointestinales
Rata
Oral
Hormonas circulantes
Rata, Perro
Coagulacin Sangunea
Conejo, ratn
Parenteral,
oral
Oral
Ratn, rata
Parenteral,
oral
Electrocardiografa
Efectos inotrpicos y cronotrpicos,
gasto cardaco, resistencia
perifrica total
Efectos en la respuesta a frmacos
conocidos y a la estimulacin
elctrica de nervios autnomos
centrales y perifricos
Efectos en amplitud y frecuencia
respiratoria, tono bronquial
Diuresis de sodio, potasio y agua,
flujo sanguneo renal, velocidad de
filtracin glomerular
Motilidad y secrecin
gastrointestinal
Concentracin srica
Tiempo de coagulacin, retraccin
del
coagulo,
tiempo
de
protrombina
Grado de sedacin, relajacin
muscular, actividad locomotora,
estimulacin
Comentarios
Toxicidad
aguda
(DL50)
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
la
dosis
21
Toxicidad crnica
Efectos sobre
reproduccin
Potencial
carcingeno
Potencial
mutagnico
Toxicologa
investigacin
por
este
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
22
ejemplos.
Cada vez se utiliza ms la manipulacin gentica deliberada para generar animales transgnicos con
mutaciones definidas como mtodo para replicar las enfermedades humanas en animales
experimentales, proporcionando as modelos animales de los que se espera una mayor una mayor
prediccin de los efectos teraputicos de los frmacos en el hombre. Esta tecnologa, descrita
inicialmente en 1980, permite inactivar los genes existentes (Knock-outs) o introducir genes nuevos
(Knock-ins) en colonias de cruzamiento de animales. Un ejemplo lo constituyen ratones transgnicos
que sobreexpresan la protena precursora del amiloide, importante en la patogenia de Alzheimer.
Cuando tienen unos meses, estos ratones desarrollan lesiones patolgicas y cambios cognitivos
parecidos a la enfermedad de Alzheimer, y proporcionan un modelo muy til en un campo donde
hasta ahora no exista ninguno con el que probar posibles tratamientos nuevos-. Otro ejemplo son
ratones los que se ha desactivado el gen para el subtipo de receptor de adenosina concreto, con
distintas anomalas conductuales y cardiovasculares como aumento de la agresividad, reduccin de
las respuesta ante estmulos nocivos y aumento de la presin arterial. Estos hallazgos sirven para
concretar el papel fisiolgico de este receptor, cuya funcin hasta ahora se desconoca, y para
indicar nuevas vas para desarrollar agonistas y antagonistas de estos receptores para uso
teraputico (p.ej., para reducir la conducta agresiva o para tratar la hipertensin). La produccin
de nuevos animales transgnicos es una empresa importante que est mejorando con rapidez e,
indudablemente, en farmacologa se generalizar el uso el uso de estos modelos. Pero tienen varias
limitaciones. Una de ellas es que la interrupcin gentica puede provocar la muerte de los animales
durante la gestacin o cuando son recin nacidos. La segunda limitacin es que la ausencia o la
sobreexpresin de un gen concreto pueden compensarse mediante cambios adaptativos y complicar
la interpretacin de los cambios fenotpicos observados en los animales transgnicos. Para superar
estos problemas se estn desarrollando mtodos para conseguir mutagnesis condicionales, a partir
de las cuales los genes introducidos se manipulen de manera que slo se expresen en clulas
concretas (p.ej., las neuronas) o de manera que puedan activarse por medio de una seal externa
como la administracin de interfern-, que permiten que a partir de entonces el animal se
desarrolle con normalidad. Actualmente, la tecnologa se reduce principalmente al ratn, que se
reproduce con rapidez, pero para muchos fines experimentales es demasiado pequeo. A pesar de
esto, la importancia de esta tcnica aumenta con rapidez.
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
23
1.4.
Procedimental:
Identificacin de los diversos tipos de receptores, descripcin de sus caractersticas y
explicacin de los mecanismos involucrados en los fenmenos del sinergismo,
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
24
Actitudinal:
Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa
activamente en las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra actitud solidaria
y tolerante adecundose al trabajo en equipo
RECEPTORES
Definicin:
Son macromolculas que modifican sus propiedades bioqumicas y/o biofsicas como consecuencia
de su unin a un ligando endgeno o exgeno (drogas de uso farmacolgico). De las mencionadas
modificaciones se genera uno o ms efectos dependiendo de la naturaleza del receptor y sus
ligandos. Est claro que se trata de slo una definicin entre tantas. De hecho, se espera que
concluyendo el tema usted se encuentre en condiciones de dar una definicin tan o ms adecuada
que la que se ha presentado.
Historia del concepto:
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
25
Abarca hoy ms de 100 aos, siendo algunos de sus principales hitos los siguientes:
Fines del siglo XIX: Paul Ehrlich, el gran qumico alemn, seala que ciertos agentes
antiparasitarios poseen una marcada accin, en tanto otros carecen de ella a pesar de
existir mnimas diferencias qumicas entre las molculas involucradas.
En la actualidad: gran cantidad de receptores de diversos tipos, y cada da ms, han sido
purificados y caracterizados.
Consecuencias: hoy el concepto de receptor forma la base de nuestra comprensin de las acciones
y usos clnicos de la gran mayora de las drogas utilizadas en medicina.
Por qu son tan importantes?
Entre los mejor caracterizados se encuentran las protenas regulatorias que median la
accin de seales endgenas (v.g. neurotransmisores, hormonas, autacoides)
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
26
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
27
Esquema de los sitios de accin presentes en un receptor: tiene por objetivo sealar cul
o cules son los dominios que se reconocen en la estructura de un receptor, pero de un
modo claramente esquemtico, tendiendo a enfatizar la funcin y no su estructura
topolgica. Como ejemplo vemos el receptor GABA, muy abundante en el SNC.
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
28
Se observa los siguientes dominios del receptor GABA y sus sitios regulatorios. Las siglas representan
lo siguiente: Cl-= canal de cloro (aumentada por la activacin del receptor GABA, y al ingresar ms
cloro se refuerza la hiperpolarizacin de la clula -tpico receptor inhibitorio); BDZ=
benzodiacepinas (grupo muy conspicuo de drogas con propiedades ansiolticas, hipnoticas,
miorrelajantes y anticonvulsivantes). Tpicamente su unin a ligandos exgenos (tambin se han
propuesto ligandos endgenos) aumenta la frecuencia de apertura del canal de cloro producida por
estimulacin GABA; BARB= barbitricos (v.g. fenobarbital, tiopental sdico, pentobarbital).
Prolongan la duracin de la apertura del canal de cloro producida por estimulacin GABA;
PICRO=picrotoxina. Disminuye el ingreso de cloro a la clula, cumpliendo el efecto contrario a la
estimulacin GABA.
RECEPTORES Y FARMACODINAMIA
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
29
incrementando proporcionalmente la respuesta (E), hasta que se llega a una meseta en donde a
pesar de que se incremente la dosis la respuesta no aumentar. El punto en el cual se alcanza el
mximo de la respuesta para la droga en cuestin se denomina E mximo (E max). Por otra parte, la C
en la que se alcanza la mitad del Emax se denomina EC50. Sin embargo, lo dicho no nos dice nada
acerca de receptores. Sin embargo veamos la curva de la derecha, que repetimos abajo para mayor
comodidad:
La curva es, sin ninguna duda, muy similar a la que acabamos de mencionar, y sin embargo est
haciendo referencia a otro tema: la ordenada representa esta vez la cantidad de receptores (B) que
estn ocupados a cada concentracin dada (C) de una droga determinada. Nuevamente podemos
decir que existe algo llamado B mximo (B max), que representa la C en la que la totalidad de los
receptores presentes capaces de generar una respuesta estn ocupados por su ligando, en tanto el
KD representa la C en la cual la mitad de los receptores estn ocupados. La forma de una y otra
curva nos hacen prestar atencin, fundamentalmente, al hecho que a travs de su parecido
podemos comenzar a sospechar la existencia de una ntima relacin entre la concentracin de una
droga, los receptores que posee el organismo para esa droga, y el efecto que se obtendr de la
utilizacin de la misma, cosa que ampliaremos luego.
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
30
1.5.
de
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
31
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
32
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
33
BIOTRANSFORMACIN DE FRMACOS
Los frmacos tan pronto ingresan al organismo, el organismo trata de destruirlos, con el fin de
liberarse de una sustancia que no es propia de l, y con este fin el organismo un sistema de
enzimas.
Estas enzimas transforman la estructura qumica del frmaco para que este, generalmente
liposoluble, se transforme en una sustancia hidrosoluble y as pueda ser excretada por el rin.
Biotransformacin: transformacin de frmacos liposolubles en metabolitos hidrosolubles que
puedan ser excretados.
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
34
Los frmacos que son hidrosolubles al llegar al rin, llegan al tbulo renal y sufren un proceso de
reabsorcin ya que estos son libres de traspasar por las membranas; de esta manera vuelven a la
circulacin.
Frmaco Liposoluble
Rin (Filtracin y reabsorcin)
Hgado (conversin enzimtica)
Por esto es que el organismo pone en juego unos sistemas de enzimas para transformarlos en
hidrosolubles.
Los frmacos al transformarse en metabolitos hidrosolubles muchas veces se inactivan, y es por esto
que la biotransformacin es un proceso que lleva a la inactivacin de frmacos.
Estas enzimas que transforman frmacos se encuentran principalmente en el hgado, pero tambin
hay una gran cantidad a nivel del tracto gastrointestinal (tanto en la pared como en las bacterias).
Entonces, un frmaco al ser administrado va oral puede sufrir una biotransformacin a nivel
gastrointestinal, o va porta llegar al hgado y biotransformarse, lo que puede implicar una baja
biodisponibilidad.
Existen tambin enzimas que biotransforman frmacos a nivel del pulmn, rin, piel, cerebro,
corazn y placenta; siendo el sitio ms importante el hgado seguido del tracto gastrointestinal.
El proceso de biotransformacin consta de muchas reacciones qumicas, las que podemos agrupar
en:
1.- Fase 1 o no sinttica: esta es la primera etapa de transformacin. En esta fase estn presente a
su vez los procesos de:
1.1.-Oxidacin
1.2.-Hidrlisis
1.3.-Reduccin
2.-Fase 2 o sinttica: representadas fundamentalmente por reacciones de conjugacin.
Generalmente en la fase1 el frmaco se hace ms hidrosoluble pero no siempre excretable y no
siempre el frmaco se inactiva. En esta fase son introducidos al frmaco grupos hidroxilos,
carboxilos y aminos, lo que le dar ms polaridad pero no necesariamente lo har ms excretable.
Por esto muchos frmacos pasan despus por la fase 2 o sinttica en la que los metabolitos que
tengan grupos hidroxilos, carboxilos y aminos sufrirn un proceso de conjugacin que es realizado
por las transferasas, que consiste en la unin del frmaco con una sustancia endgena de tal forma
que se producir un metabolito de mayor peso molecular, hidrosoluble y generalmente inactivo.
A continuacin se ver cada uno de estos procesos con ms detalle:
1.1.- Oxidacin: el principal sistema de enzimas que oxidan frmacos se encuentra ubicado en la
membrana lipoflica del R.E.L de la clula, tambin conocido como sistema microsomal. La principal
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
35
funcin de este sistema es oxidar frmacos, aunque tambin en algunos casos es capaz de reducir y
conjugar.
Durante este proceso el frmaco no siempre se inactiva y puede suceder que el frmaco se
transforme en otro metabolito que tambin es activo, ej: Diazepam.
Diazepam a Nordiazepam a Oxazepam
Puede ocurrir que el frmaco venga en la forma inactiva y despus de un proceso de oxidacin se
forme un metabolito activo, ej: L-dopa.
Levodopa a Dopamina.
Tambin existe la posibilidad que despus de la oxidacin se forme un metabolito de distinta
actividad al inicial, ej: Meperidina (anestsico central).
Meperidina a Normeperidina
Tambin puede ocurrir que en el proceso de oxidacin se formen metabolitos txicos como los
epxidos. Ejemplo de esto es el Paracetamol que en altas dosis producen epxidos que llevan a una
necrosis heptica.
En el sistema microsomal encontramos al citocromo P450, citocromo P450 reductasa y NADPH
(agente reductor). Adems en todo este proceso hay consumo de oxgeno.
FH2 + NADPH +O2 FOH + NADP+ H2O
(F=Frmaco)
Este sistema es inespecfico para frmacos liposolubles, los que podrn atravesar libremente la
membrana del R.E.L.
Otra caracterstica es que cuando se administra determinados frmacos (uso en forma crnica) que
tienen gran afinidad por el R.E.L, se produce una induccin del sistema donde existe una
proliferacin del R.E.L; hay un aumento del citocromo P450 y del citocromo P450 reductasa.
Ejemplo tpico de esto es el Fenobarbital. El uso crnico de este frmaco por unos 10 a 15 das ya es
capaz de inducir el sistema microsomal. Esto va a llevar a que el Fenobarbital se metabolice
rpidamente.
Otra caracterstica es que por el gran traspaso de electrones algunos frmacos en altas dosis, que
son policclicos, pueden formar metabolitos txicos como los epxidos o radicales libres, que
producen necrosis del tejido, ej.: Paracetamol.
Habamos dicho que este sistema es inespecfico ya que puede oxidar frmacos de distinta
estructura qumica como alifticos, aromticos, sustancias endgenas como esteroides,
prostaglandinas y cidos grasos. Esto se debe a que en el humano existen unas 12 familias de
citocromo P450, dentro de estas hay algunas que tienen mayor importancia en la oxidacin de
frmacos como son el citocromo P3A, P2D6 y P2C. Algunos frmacos slo utilizan un citocromo, y
hay otros que utilizan dos o ms.
Ejemplos de oxidaciones:
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
36
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
37
Acetilos: vienen de la acetil Co-A. Estos acetilos se conjugan por la accin de la acetiltransferasa
con frmacos como la Isoniazida y Sulfamidas.
Radicales sulfatos: que vienen de la cistena. La enzima responsable es la sulfotransferasa, ej.:
Cloramfenicol.
Glutatin: a travs de la glutationtransferasa.
Metilos: por accin de la metiltransferasa, ej.: Dopamina, Anfetaminas.
Una caracterstica de todos estos procesos es que el metabolito aumenta su peso molecular y se
dificulta su paso a travs de las membranas; adems, los conjugados son siempre hidrosolubles,
inactivos y fcilmente excretables.
Ejemplo de biotransformacin:
Oxidacin Conjugacin
Aspirina cido Saliclico Glucurnido
Cuando se usa un frmaco, en el organismo vamos a encontrar varios metabolitos que se han
formado de manera simultnea o de forma sucesiva.
La biotransformacin sigue una cintica de 1 orden, es decir, la velocidad con que se biotransforma
un frmaco va a depender de la cantidad de frmaco que se encuentre en la sangre, o sea, a mayor
concentracin de frmaco en la sangre, mayor ser la velocidad con que se biotransforma.
La gran parte de los frmacos a dosis teraputicas no saturan el sistema de enzimas excepto:
alcohol, Fenitoina, Aspirina en altas dosis y otros.
Factores que modifican el sistema de enzimas:
1.- Edad: los recin nacidos tienen slo un 30% de la capacidad de biotransformar frmacos y
carecen de la capacidad de conjugar con el cido glucurnico. En el anciano la biotransformacin es
lenta tambin, pero en este caso se debe a que disminuye el flujo sanguneo hacia el hgado.
2.- Nutricin: los individuos que comen ms carne (rica en aporte proteico) van a tener mayor
capacidad de metabolizar frmacos. Cuando se come carne asada con carbn se produce un agente
inductor de protenas, el que llevar a una metabolizacin ms rpida de los frmacos.
3.- Gentica: hay individuos que por gentica presentan un polimorfismo en determinada enzima.
Ej.: existen individuos que por polimorfismo tienen una baja actividad en la acetiltransferasa que
conjuga frmacos como la Isoniazida, la que en estos casos puede llegar a niveles txicos.
4.- Enfermedades hepticas: cualquier alteracin de este rgano va a alterar el metabolismo de los
frmacos.
5.- Inhibidores e inductores:
Inductores:
- Fenobarbital - Rifampicina
- Fenitoina - Progesterona
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
38
Fenilbutazona - Alcohol
Glutetimida - Tabaco
Carbamazapina - Sol. orgnicos
Griseofulvina
Inhibidores :
- Alcohol (en forma aguda)
- Cimetidina
- Eritromicina
- Beta-bloqueadores
- Disulfiram
- Cloramfenicol
Siendo el hgado uno de los principales rganos que elimina frmacos por biotransformacin, juega
un papel fundamental en la depuracin de los frmacos en el organismo y, por lo tanto, en el
clearence.
Clearence, aclaramiento o depuracin es el volumen de plasma que es depurado del frmaco por
unidad de tiempo.
Cltotal = Clheptico + Clrenal + Clotros rganos.
Eliminacin = Biotransformacin + excrecin.
El clearence nos est diciendo la capacidad que tiene el organismo de eliminar el frmaco, dentro
de la cual el hgado tiene un papel muy importante.
De qu depende esta eficiencia del hgado para eliminar el frmaco:
1.- De la cantidad de frmaco que llega al hgado por unidad de tiempo, y esto depende tanto del
flujo sanguneo como de la concentracin del frmaco en la sangre.
2.- La concentracin del frmaco libre (no unido a protenas del plasma). Este frmaco es capaz de
alcanzar las membranas.
3.- La actividad total del sistema enzimtico implicado en la biotransformacin, es decir, el sistema
enzimtico que rene todos los procesos que hemos visto.
Solamente el frmaco libre puede llegar a la enzima.
Si tenemos que la cantidad de frmaco que sale del hgado es prcticamente 0, se dice que tiene un
coeficiente de extraccin muy alto. Este frmaco tendr entonces un clearence heptico alto
debido principalmente a que esta capacidad enzimtica es muy activa. Si el hgado tiene una gran
capacidad para metabolizar este frmaco, la fraccin unida a protenas no es la limitante porque
rpidamente la fraccin libre va a ser biotransformada, y se va a desplazar la fraccin unida a
protenas a la libre.
La unin del frmaco a la protena va a ser limitante cuando el coeficiente de extraccin para dicho
frmaco sea bajo. Se habla de que la afinidad del frmaco por el sistema enzimtico es baja,
entonces en este caso va a influir enormemente la fraccin unida a protenas del plasma porque en
existir la capacidad de extraerlo rpidamente.
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
39
Coeficiente de extraccin
BAJO
Alprazolam
Carbamacepina
Diazepam
Digitoxina
Fenobarbital
INTERMEDIO
Aspirina
Captopril
Cimetidina
Cloramfenicol
Dexametasona
ALTO
Lidocana
Morfina
Propanolol
Verapamil
Imipramina
Los frmacos de coeficiente de extraccin alto, si son administrados va oral van a tener una baja
biodisponibilidad, ya que con prcticamente una pasada por el hgado son biotransformados
completamente.
Competencias a desarrollar
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
40
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
41
Cules son las caractersticas generales de los canales inicos activados por ligando.
Esquematice la estructura la bsica del receptor nicotnico, receptor de GABA A, y
receptor de glutamatoNMDA.
Cite mecanismos de accin y aplicacin teraputica de frmacos prototipo que actan
en los canales inicos activados por ligando.
2.2.2. Anexos
PROTEINAS G
Existen mltiples formas de las protenas G en el sistema nervioso, cada protena G es un
heterodmero compuesto de subunidades alfa, beta y gamma simples. La actividad funcional de las
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
42
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
43
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
44
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
45
Un rasgo que unifica a las diferentes clases de protenas G es que la unin a GTP incrementa la
afinidad de las protenas por algunas molculas objetivos, mientras que la unin de GDP reduce esta
afinidad.
Una clase principal de protena G, denominada "protenas G pequeas", es la familia ras, que fueron
inicialmente identificadas como los productos de oncogenes de virus de sarcoma de rata. Homlogos
celulares normales de oncogenes son a menudo referidos como proto-oncogenes.
PATOLOGAS RELACIONADAS CON LA PROTENA G
Se ha demostrado que las protenas G estn implicadas en la etiologa de varios estados de
enfermedad. Algunos de los adenomas de la pituitaria estn provocados por mutaciones en G as que
alteran su actividad funcional. Diferentes tipos de mutaciones en G as son responsables de
pseudohipoparatiroidismo, una enfermedad hereditaria rara en la que los tejidos diana son
resistentes a las acciones fisiolgicas de la hormona paratiroide a pesar de la existencia de un
nmero normal de receptores de hormona activos funcionalmente.
Recientemente, la neurofibromatosis tipo 1, un trastorno familiar caracterizado por tumores
benignos mltiples en ciertas clulas gliales, se demostr que era debido a una mutacin en los
genes que codifican la protena de activacin GTPasa, o GAP. La GAP funciona estimulando la
actividad intrnseca a la GTPasa en la familia ras de protenas G Mr pequea. Esto distingue a ras de
las subunidades alfa de las protenas G heterodimricas cuya actividad GTPasa no es dependiente de
una protena activadora. La mutacin en GAP que conduce a la fibromatosis vuelve a GAP incapaz
de activar la actividad GTPasa de ras. Esto significa que la forma de unin de GTP de ras permanece
activa durante periodos anormales de tiempo y conduce, a travs de un mecanismo todava
desconocido, al crecimiento anormal de la clula. La importancia crtica de las protenas G Mr
pequea en el crecimiento y diferenciacin celular es destacada por la consideracin de que varias
formas de estas protenas son proto-oncogenes. Esto significa que las mutaciones en estas protenas
que resultan en alteraciones de las propiedades reguladoras pueden conducir a la oncognesis. Ras
en particular ha sido implicado en varios tipos de cncer en humanos.
Adems de su implicacin en diferentes estados de enfermedad, los niveles de subunidades de
protena G heterodimrica se ha demostrado que se alteran en regiones especficas del sistema
nervioso central en respuesta a la exposicin crnica a muchos tipos de drogas psicoactivas. Esto ha
sido demostrado en drogas antidepresivas, litio (utilizado en el tratamiento de la mana y la
depresin), opiceos, cocana y alcohol. Se ha presentado evidencia para sugerir que las
alteraciones inducidas por las drogas en los niveles de protenas G contribuyen en las acciones
teraputica o adictiva de estas drogas en el cerebro.
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
46
Procedimental:
Seminario 3: Investigacin en farmacologa preclnica.
Seminario 4: Investigacin en farmacologa clnica
Analizar y presentar en forma grupal los aspectos principales del desarrollo de
nuevos frmacos e ilustrarlo con ejemplos prcticos.
Actitudinal:
Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa
activamente en las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra actitud
solidaria y tolerante adecundose al trabajo en equipo.
2.3.1.
Preguntas de aplicacin.
Cmo se clasifican los canales inicos? Cul es su importancia y cules son sus
propiedades farmacolgicas?
Cules son las caractersticas generales de los canales inicos
activados por
voltaje.
Cul es la estructura bsica de los canales de sodio, calcio y potasio.
Qu tipos de estudios se emplean para la investigacin preclnica de nuevos
frmacos?
A qu se denomina estudios in vitro?
A qu se denomina estudios in vivo?
Cmo se demuestra la seguridad a nivel preclnico?
De cuantas fases consta el estudio clnico de nuevos frmacos?
Cmo se demuestra la seguridad e los frmacos a nivel clnico?
2.3.2.
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
Anexos
47
2.4.
Procedimental:
Investigacin pre clnica de productos naturales con actividad anticonstipante y
antidiarreica
Analizar y presentar en forma grupal los aspectos principales del desarrollo de
nuevos frmacos e ilustrarlo con ejemplos prcticos
Actitudinal:
Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa
activamente en las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra actitud
solidaria y tolerante adecundose al trabajo en equipo
3.2.3. Anexos
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
48
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
49
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
50
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
51
III.
Tercera unidad:
Competencias a desarrollar
Conoce los aspectos anatmicos y fisiolgicos del sistema nervioso autnomo, identifica y
clasifica los frmacos que actan en dicho sistema y describe sus propiedades
farmacocinticas y mecanismos de accin de los frmacos. Utiliza dichos conocimientos
con precisin y seguridad para interpretar los efectos de dichos frmacos y toma
conciencia de su importancia y principales aplicaciones teraputicas.
Conoce el perfil de efectividad y seguridad de los frmacos estudiados estableciendo
parmetros para el seguimiento farmacoteraputico.
III.2.
Conceptual:
Sistema
nervioso
autnomo
(SNA).
Neurotransmisin.
Sistema
simptico
parasimptico. Caractersticas.
Procedimental:
Seminario 5: Aspectos anatmicos y fisiolgicos del SNA.
Exposicin de las
Preguntas de aplicacin.
III.2.2.
Anexos
Conceptuales:
Farmacologa
del
sistema
nervioso
simptico
Procedimental:
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
adrenrgico.
Frmacos
52
Demostracin de
Actitudinal:
Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa activamente
en las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra actitud solidaria y tolerante
adecundose al trabajo en equipo.
III.3.1. Preguntas de aplicacin
III.3.2. Anexos
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
53
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
54
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
55
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
56
III.4.
Conceptuales:
Farmacologa
del
sistema
nervioso
parasimptico
colinrgico.
Frmacos
3.4.2. Anexos
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
57
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
58
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
59
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
60
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
61
III.5.
Conceptuales:
Farmacologa clnica del sistema nervioso autnomo. Principales usos teraputicos.
Reacciones adversas.
Procedimental:
Elaboracin de un cuadro sinptico de los principales usos teraputicos y reacciones
adversas de los frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo.
Seminario 5: Intoxicacin por organofosforados y carbamatos. Manejo clnico. Mediante un
trabajo en equipo, desarrollar y presentar los aspectos principales de la intoxicacin por
organofosforados y carbamatos. Aplicacin de las medidas bsicas de manejo del paciente
intoxicado por organofosforados y carbamatos.
Actitudinal:
Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa activamente en
las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra actitud solidaria y tolerante
adecundose al trabajo en equipo
III.5.1. Preguntas de aplicacin
Cul es la utilidad teraputica de la adrenalina?
Cul es la utilidad teraputica de la etilefrina?
Cul es la utilidad teraputica del salbutamol?
Cul es la utilidad teraputica de la pilocarpina?
Cul es la utilidad teraputica de la atropina?
Cul es la utilidad teraputica del bromuro de ipatropio?
Cul es la utilidad teraputica del propranolol?
3.4.2. Anexos
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
62
ATROPINA SULFATO R: C
Inyectable 1 mg/mL y 0,5 mg/mL
Indicaciones
(1) Coadyuvante de la anestesia general:
reduce la secrecin gstrica, salival y trqueobronquial; previene la bradicardia refleja, para
sinusal e hipotensin por reflejo vagal, anestsicos y
manipulacin quirrgica. (2) Antiespasmdico. (3)
Envenenamiento
por
inhibidores
de
la
acetilcolinesterasa(rganos
fosforados
y
carbamatos). (4) Coadyuvante de neostigmina o
piridostigmina, para revertir bloqueo neuromuscular
no despolarizante (previene efectos muscarnicos de
estos frmacos, como bradicardia y aumento de
secreciones). (5) Bradicardia: sinusal, bloqueo
aurculo-ventricular y en asistolia.
Dosis
Adultos:
Coadyuvante de la anestesia: 0,2 a 0,6 mg IM, entre
media y una hora antes de la ciruga.
Antdoto de inhibidores de la acetilcolinesterasa: 2 a
4 mg IV inicialmente;
luego, 2 mg repetidos cada 5 a 10 min hasta
completar atropinizacin.
Antiespasmdico: 0,4 a 0,6 mg IM, IV SC c/4 a 6 h.
Antiarrtmico: 0,4 a 1 mg IV c/1 a 2 h, segn
necesidad mximo hasta 2 mg.
Nios:
La dosis en nios generalmente vara entre 0,01 y
0,03 mg/kg.
Antdoto de inhibidores de la acetilcolinesterasa:
0,05 mg/kg/dosis IV;
repetir cada 5 min hasta completar atropinizacin y,
para mantenimiento de este estado, repetir
dosificacin c/1 a 4 h.
Farmacocintica
Buena absorcin por va SC o IM. La inhibicin de la
salivacin ocurre dentro de los 30 min. o 1 h y de 1
2 h luego de la adm IM o VO respectivamente,
persistiendo por 4h. Tiene buena distribucin tisular;
cruza la BHE y placentaria. Tiene una unin a
protena plasmtica del 50 % y un Vd de 1-6L/Kg.
Tiene un t plasmtico de 2-3h y un t de
eliminacin de 12,5h o ms. Es biotransformada en el
hgado a metabolitos y excretada principalmente por
la orina. Aproximadamente el 77-94 % de la dosis por
va IM es excretada por la orina dentro de las 24h.
Del 30-50 % de la dosis es excretada en forma
inalterada y cerca del 33 % como metabolitos.
Precauciones
(1) Embarazo: cruza la barrera placentaria,
puede producir taquicardia fetal. (2) Lactancia: se
distribuye en leche materna; evitar el uso crnico,
puede inhibir secrecin lctea. (3)Pediatra: mayor
riesgo de toxicidad.(4) Geriatra: reducir dosis por
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
63
Competencias a desarrollar
IV.2.
Conceptuales:
Neurotransmisin en la placa mioneural. Frmacos bloqueadores neuromusculares
despolarizantes y no despolarizantes.
Procedimental:
Esquematizar los mecanismos de accin de los frmacos bloqueadores neuromusculares y
los correlaciona con su utilidad teraputica.
Demostracin de la accin de los bloqueadores neuromusculares despolarizantes y no
despolarizantes en animales de experimentacin.
Actitudinal:
Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa activamente en
las actividades desarrolladas en la clase.
Demuestra actitud solidaria y tolerante adecundose al trabajo en equipo.
4.2.1. Preguntas de aplicacin
Cmo se clasifican los bloqueantes neuromusculares?
Cmo actan los bloqueantes despolarizantes?
Cmo actan los bloqueantes no desp0larizantes
Los pollos que mueren por efecto de los bloqueantes neuromusculares se pueden
comer? Si no? Fundamente su afirmacin.
Cul de los BN se puede revertir, cmo y con qu frmacos?
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
64
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
65
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
66
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
67
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
68
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
69
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
70
4.3.2. Anexos.
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
71
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
72
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
73
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
74
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
75
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
76
4.4.2. Anexos
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
77
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
78
Las benzodiazepinas son relativamente seguras en sobredosis. Sus inconvenientes principales son la
interaccin con el alcohol, efectos duraderos de resaca y el desarrollo de dependencia.
Agonistas 5-HT1A como frmacos ansiolticos.
La buspirona es un potente (aunque no selectivo) agonista de los receptores 5-HT 1A. Ipsapirona y
gepirona son similares.
Lo efectos ansiolticos tardan das o semanas en aparecer.
Los efectos colaterales son menos problemticos que con las benzodiazepinas; entre ellos destacan
vrtigo, nuseas y cefalea, pero no sedacin ni prdida de coordinacin.
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
79
Sndrome de abstinencia (cese brusco de un tratamiento prolongado con BDZ) caracterizado por:
Ansiedad marcada, pnico, ideacin paranoide, irritabilidad, insomnio, temblor, espasmos
musculares, insomnio, mialgias cefalea, molestias gastrointestinales, trastornos perceptivos,
convulsiones, etc.
Benzodiazepinas
Contraindicaciones y precauciones
Nios y ancianos
Individuos que desempeen trabajos que requieren de un estado de alerta completa
Pacientes con hepatopatas.
Uso concomitante de alcohol u otros depresores del SNC.
Glaucoma, EPOC
Hipoglicemia.
Edema cerebral
Benzodiazepinas
Interacciones medicamentosas
Marcada depresin central por uso concomitante con:
Alcohol (seria)
Antidepresivos tricclicos,
analgsicos opioides,
anticonvulsivantes,
antipsicticos,
antihistamnicos (antigripales)
Su metabolismo oxidativo puede inhibirse por:
Cimetidina, Disulfiram, Isoniacida, Anticonceptivos orales.
Su metabolismo puede incrementarse por:
Rifampicina
Barbitricos
Depresores no selectivos del SNC que producen efectos que van desde la sedacin y reduccin
de la ansiedad, hasta la inconsciencia y muerte por fallo cardiorrespiratorio. Por lo tanto las
sobredosis son peligrosas
Actan aumentando en parte la accin del GABA, pero son menos especficos que las
benzodiazepinas.
Utilizados principalmente en anestesia y el tratamiento de la epilepsia; su uso como agentes
hipnosedantes ya no se recomienda.
Potentes inductores de las enzimas hepticas metabolizadoras de frmacos, sobre todo el
sistema del citocromo P450, causante de las interacciones farmacolgicas. Tambin
desencadenan crisis de forfiria aguda en pacientes susceptibles.
Producen tolerancia y dependencia.
Naturaleza de la esquizofrenia
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
80
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
81
Tipos de antidepresivos
Los principales tipos son
Antidepresivos tricclicos (ATC)
Inhibidores de la recaptacin de serotonina
Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO)
Antidepresivos atpicos.
Los ATC actan inhibiendo la recaptacin de noradrenalina y/o serotonina en las terminaciones
nerviosas monoaminrgicas, por lo que facilitan la trasmisin de forma aguda.
Los IMAO inhiben una o ambas formas de MAO cerebral, aumentando as las reservas citoslicas
de noradrenalina, dopamina y serotonina en las terminaciones nerviosas. La inhibicin de la
MAO de tipo A se correlaciona con la actividad antidepresiva. Recientemente se ha
comercializado un IMAO selectivo tipo A.
Los antidepresivos atpicos actan mediante varios mecanismos, a menudo poco conocidos.
Todos los tipos de frmaco antidepresivo tardan al menos 2 semanas para producir algn efecto
beneficioso, aunque sus efectos farmacolgicos se producen inmediatamente, lo que sugiere
que los cambios adaptativos secundarios son importantes.
El cambio adaptativo ms constante observado en los diferentes tipos de frmacos antidepresivos es la
regulacin negativa de los receptores adrenrgicos Beta y alfa 2, as como los receptores 5-HT 2. No est
claro cmo esto se relaciona con el efecto teraputico.
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
82
Posibilidad de interaccin con otros frmacos: por ejemplo, alcohol, anestsicos, hipotensores
y AINE, no deben administrarse con IMAO.
Antidepresivos atpicos
Grupo heterogneo, que incluye maprotilina, venlafaxina, trazodona, nefazadona, mianserina,
bupropin.
No tienen un mecanismo comn de accin. Algunos son bloqueadores dbiles de la recaptacin
de monoaminas, pero otros (p.ej, bupropin) actan por mecanismos desconocidos.
El retraso en la respuesta teraputica es similar al de los ATC e IMAO. Venlafaxina puede actuar
rpidamente.
La mayora tiene una accin corta.
Los efectos indeseados y la toxicidad aguda varan, pero generalmente son menores que con
los ATC
Enfermedad de Parkinson
Enfermedad degenerativa de los ganglios basales que produce temblor en reposo, hipocinesia y
rigidez muscular, habitualmente acompaada de demencia.
Suele ser idioptica, pero puede deberse accidente vascular cerebral, infeccin vrica o
frmacos (frmaco neurolpticos)
Asociada con una marcada prdida de dopamina en los ganglios basales.
Puede ser inducida por MPTP, una neurotoxina que afecta las neuronas dopamingicas del cuerpo
estriado.
83
Otros frmacos tiles incluyen, bromocriptina (agonista de dopamina), selegilina (inhibidor de MAO-B),
amantadina (estimulante de a liberacin de dopamina?) y benztropina (antagonista de los
receptores muscarnicos, utilidad en el parkinsonismo producido por frmacos antipsicticos)
Principales antiepilpticos
Los principales
frmacos actualmente en uso son: fenitona, carbamazepina, valproato y
etusuximida.
Fenitona
Acta principalmente bloqueando los canales de sodio dependientes de voltaje
Eficaz en muchos casos de epilepsia, pero no en la crisis de ausencia.
Su metabolismo tiene una cintica de saturacin; por lo tanto, la concentracin plasmtica
puede variar ampliamente y es necesaria la monitorizacin.
Las interacciones farmacolgicas son comunes.
Los principales efectos indeseados son sedacin, confusin, hiperplasia gingival, erupciones
cutneas, anemia, teratognesis.
Carbamazepina
Derivado de los antidepresivos tricclicos.
Perfil similar a la fenitona, pero con menos efectos indeseados.
Eficaz en la mayora de los tipos de epilepsia (excepto en la crisis de ausencia); especialmente
eficaz en la crisis psicomotora, tambin es til en la neuralgia del trigmino
Agente inductor potente; por lo tanto, muchas interacciones farmacolgicas.
Baja incidencia de efectos indeseados; principalmente sedacin, ataxia, trastornos mentales y
retencin acuosa.
Valproato
No relacionado qumicamente con otros antiepilpticos.
Mecanismo de accin poco claro; inhibicin dbil de la GABA transaminasa; algn efecto sobre los
canales de sodio.
Relativamente pocos efectos indeseados, calvicie, teratogenia, hepatotoxicidad (rara, pero
grave).
Etosuximida
Principal frmaco para tratar la crisis de ausencia, puede exacerbar otros tipos.
Acta bloqueando los canales de Ca2+ de tipo T.
Relativamente pocos efectos indeseados, principalmente nuseas y anorexia.
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
84
Varias benzodiazepinas (p. Ej. Clonazepan); el diazepan se usa para tratar el status epilptico
Nuevos antiepilpticos
Vigabatrina
Acta inhibiendo a la GABA-transaminasa.
Eficaz en pacientes que no responden a los frmacos convencionales.
Los principales efectos secundarios son: somnolencia, cambios de comportamiento y humor.
Lamotrigina
Acta inhibiendo los canales de sodio.
Perfil teraputico amplio
Los principales efectos secundarios son reacciones de hipersensibilidad (especialmente
erupciones cutneas)
Felbamato
Mecanismo de accin desconocido
Perfil teraputico amplio
Uso limitado a los casos refractarios, debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad graves.
Gabapentina.
Mecanismo de accin desconocido.
Absorcin saturable, por lo tanto, seguridad con sobredosis
Relativamente libre de efectos secundarios.
Tiagabina
Inhibidor de recaptacin de GABA.
Los efectos secundarios son vrtigo y confusin.
Todava no completamente evaluado.
Topiramato.
Acciones complejas no totalmente comprendidas.
Similar a la fenitona con menos efectos secundarios y farmacocintica ms simple.
Riesgo de teratognesis
II. Fuentes de informacin
2.1. Bibliografa
1. Cecil. Tratado de Medicina Interna. 20 Ed. Mxico: Interamericana Mc Graw-Hill; 2000.
2. Goodman y Gilman. Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica. 11 Ed. Mxico: McGraw-Hill
Interamericana; 2007
3. Harrison. Principios de Medicina Interna. 16 Ed. Madrid: Mc Graw-Hill; 2004.
4. Leza J, Lizasoan I, Lorenzo P, Moreno A, Moro M. Farmacologa Bsica y Clnica. 17 Ed.
Madrid: Mdica Panamericana; 2005.
5. Rang HP, Dale MM, Ritter JM y Moore PK. Farmacologa. 5 Ed. Espaa:Elsevier; 2004.
6. Brunton L, Lazo J, Parker K. Las bases farmacolgicas de la teraputica. 11Ed. Mxico
D.F:McGraw-Hill. 2007.
7. Katzung BG. Farmacologa Bsica y Clnica. 10 Ed. Mxico:Manual Moderno. 2007
2.2. Revistas:
1. The New England Journal of Medicine
2. British Journal Pharmacology
3. Journal Clinical Pharmacology
4. European Journal of Pharmacology
5. Clinical Pharmacology and Therapeutics
6. The Medical Letter
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015
85
7.
8.
9.
10.
The Lancet
Trends in Pharmacological Sciences
Molecular Medicine
Journal of Pharmacy and Pharmacology
2.3. Internet
1. http://www.trends.com
2. http://www.thelancet.com
3. http://www.nejm.org
4. http://www.pharmaweb.net
5. http://www.druginfonet.com
6. http://www.who.org
7. http://www.fda.gov
8. http://www.eudra.org/emea.html
9. http://www.biomednet.com
Base de datos
1. Micromedex 2006. Micromedex Inc. CD-ROM
2. USP DI United States Pharmacopoeia Convention Inc. 26a. Edicin, USA, 2006
3. Drug Information Handbook. APHA. Editorial Lexi Comp. USA, 2003
4. Physicians Drug Handbook. 9na. Edicin. Springhouse Corporation. USA, 2003
REVISTAS CON INFORMACIN FARMACOLGICA A LAS QUE SE PUEDE ACCEDER EN LA
BIBLIOTECA VIRTUAL DE LA UNIVERSIDAD WIENER
Base de datos DynaMed
DynaMed Content sources
The New England Journal of Medicine
BMC Clinical Pharmacology
BMC Pharmacology
BMC Gastroentorology
BMC Infectious Diseases
BMC Microbiology
Journal of the American Medical Association (JAMA)
Journal of Autoimmune Diseases
Journal of Carcinogenesis
US Food and Drug Administration Med Watch
World Health organization (WHO)
86
F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015