Hemoragiile uterine disfunctionale

Definitia si mecanismul ciclului menstrual normal

Menstruatia este un fenomen ciclic datorat modificarilor morfofiziologice ce au loc in
organismul femeii in intervalul de timp cuprins intre prima zi a unei menstruatii si prima zi a
urmatorului ciclu menstrual, de la pubertate pana la menopauza. Aburel definea menstruatia
ca fiind hemoragia uterina survenita ciclic, odata cu distrugerea mucoasei pregatita pentru
nidatie, in conditiile in care nu a avut loc fecundarea ovulului.
Mucoasa uterina sufera sub influenta hormonilor sexuali modificari importante pe
parcursul ciclului menstrual. Astfel, imediat dupa mentruatie, mucoasa uterina este foarte
subtire (ecografic, in faza proliferativa precoce endometrul apare ca o linie subtire, ecogena,
cu o grosime de 1 3 mm), apoi se ingroasa treptat. In prima faza a ciclului menstrual (faza
proliferativa, foliculinica) are loc sub influenta hormonilor estrogeni o proliferare a
endometrului (dupa descuamarea menstruala, pornind de la fundurile de sac glandulare,
mucoasa se reface apoi se ingroasa). Dupa ovulatie apare un nou hormon, progesteronul,
secretat de catre corpul galben, sub a carui actiune endometrul continua sa prolifereze, sa se
ingroase, iar celulele epiteliale devin secretorii (faza secretorie a mucoasei uterine). Aceasta
faza reprezinta pregatirea mucoasei uterine printr-o transformare deciduiforma pentru
fenomenul de nidatie. Daca fecundarea ovulului nu are loc, corpul galben regreseaza si odata
cu regresia sa are loc scaderea brusca a hormonilor sexuali. Aceasta privatie hormonala de la
sfarsitul ciclului menstrual determina aparitia de focare hemoragice in straturile profunde ale
endometrului care conflueaza si determina decolarea stratului superficial al mucoasei uterine
(stratul functional al endometrului) ce se elimina impreuna cu o cantitate variabila de sange,
constituind fluxul mentrual normal.
Federatia Internationala de Obstetrica si Ginecologie (FIGO) defineste ciclul
menstrual normal ca fiind ciclul care survine la intervale cuprinse intre 24 38 de zile, cu
durata intre 4.5 si 8 zile si un volum al fluxului menstrual intre 5 80 ml/ciclu 1, cu fluctuatii
mari in functie de zona geografica, status economic, rasa etc. In medie, menstruatia dureaza 3
5 zile, iar un ciclu menstrual normal are o durata de 28 de zile 2. Asadar exista tulburari de
flux menstrual prin insuficienta de flux menstrual (amenoree, hipomenoree, oligomenoree)
sau prin exces de flux menstrual (hipermenoree, polimenoree).
Hemoragiile uterine pot fi impartite, din considerente didactice, in hemoragii organice
(au ca substrat o cauza organica locala sau de sistem) si hemoragii uterine functionale
(termen la care unii autori recomanda sa se renunte, datorita raritatii acestora in practica)3.
Definitia hemoragiilor uterine disfunctionale
Hemoragiile uterine disfunctionale (HUD) reprezinta totalitatea hemoragiilor genitale
ce prelungesc anormal menstruatia sau apar in afara ei, fara a se putea depista o cauza
organica a acestora (este, asadar, un diagnostic de excludere 4,5). Orice tulburare a
mecanismelor fiziologice ce asigura normalitatea ciclului menstrual, dezvoltarea
endometrului, declansarea si oprirea menstruatiei se traduce prin aceste hemoragii
disfunctionale. HUD pot aparea la orice varsta, de la menarha pana la menopauza, atat in
ciclurile ovulatorii cat si in cele anovulatorii, cu o frecventa mai mare la pubertate si dupa
varsta de 40 de ani, cand ciclurile anovulatorii sunt mai frecvente 6. Putem clasifica asadar
aceste hemoragii uterine, din considerente didactice, in HUD in care ciclul menstrual
perturbat este intotdeauna intovarasit de ovulatie, precum si de HUD in care ciclul este
anovulator. Dei un chist luteal persistent sau faza luteal scurt poate produce sangerari

anormale asociate cu ovulatia, la cele mai multe paciente ciclurile perturbate sunt
anovulatorii. Cauza exacta a anovulaie nu este cu adevrat neleasa, dar, probabil, reprezint
o disfuncie a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian, ducnd la stimularea estrogenica continu
a endometrului.
Hemoragia de privatiune estro-progestativa este cauzata de scaderea postovulatorie a
nivelurilor serice de estrogen si progesteron si apare normal in cursul ciclului menstrual.
Hemoragia cauzata de estrogeni apare, in general, la pubertate si este asociata cu
anovulatia. Nivelurile crescute de estrogeni determina o proliferare continua a endometrului,
cu descuamarea endometrului in unele zone si vindecare in alte zone, iar rezultatul acestor
fenomene este aparitia unei sangerari continue7.
Hemoragia de privatie estrogenica apare preovulator, cand scaderea brusca a nivelului
hormonilor estrogeni poate produce o descuamare succesiva a endometrului urmata de
aparitia unei sangerari uterine anormale.
Hemoragia cauzata de progesteron apare in cazul persistentei prelungite a unui corp
galben sau la pacientele care folosesc contraceptie cu POP (Progestagen Only Pills;
contraceptive orale cu progestativ; minipiule). Persistenta corpului galben produce o
stimulare progesteronica anormala asupra endometrului8 si impiedica dezvoltarea si
maturarea unui nou folicul, fapt care va determina niveluri scazute de estrogen in organism.
Consecinta acestui fapt este aparitia unui raport anormal estrogeni/progesteron ce va duce la
metroragie.
Fiziopatologia HUD
1. Ciclurile anovulatorii se estimeaza ca acompaniaza in 90% din cazuri hemoragiile
uterine disfunctionale. Mecanismele implicate n metroragiile disfuncionale anovulatorii sunt
diferite de cele din sngerrile ovulatorii; anovulatia determinand o perturbare in mecanismul
normal de reglare a ciclului menstrual. n absena progesteronului ciclic i a menstruaiei
periodice, endometrul devine hiperplazic. Endometrul hiperplazic nestructurat este fragil i
are tendina de a se descuama localizat, aparand astfel sngerarea. Odat cu vindecarea unui
loc de descuamare, apare un alt loc care snger n continuare. Sngerrile care rezult sunt
neregulate, att ca periodicitate ct i ca volum, si alterneaza cu diferite durate de amenoree.
Hemostaza local este deficitar n absena progesteronului ciclic i a sintezei asociate de
prostaglandine i alte substane necesare controlului pierderii de snge.
Anovulatia apare in urmatoarele circumstante etiologice:
1) Ax hipotalamo-hipofizo-ovarian imatur: in pubertate, de-a lungul primilor doi-trei
ani de la menarha, ciclurile sunt anovulatorii datorita imaturitatii axului
hipotalamo-hipofizo-ovarian9. De asemenea, cu pana la opt ani inaintea instalarii
menopauzei, femeile pot prezenta cicluri anovulatorii intermitente10;
2) Disfunctii ale axului hipotalamo-hipofizo-ovarian cauzate de perturbarea secretiei
de Gh-Rh de catre stres, hiperprolactinemie, slabire fortata9;
3) Niveluri crescute de estradiol extragonadal (suprarenale/metabolism anormal,
sarcina, afectiuni tiroidiene, hepatopatii) care au efecte asupra secretiei de FSH
pot determina anovulatia.

4) Absenta peack-ului luteinic: hormonul de luteinizare (LH) are la mijlocul ciclului

un varf de crestere declansat de cresterea estrogenilor. Prezenta acestui peack
preovulator al LH va determina ovulatia. In pre- si postmenopauza, datorita
incapacitatii foliculilor ovarieni de a produce nivelul critic de estradiol necesar,
peack-ul luteinic nu are loc si astfel apare hemoragia disfunctionala.
2. Ciclurile ovulatorii sunt mult mai rar insotite de hemoragie disfunctionala.
Mecanismul prin care se produce HUD in ciclurile ovulatorii este diferit si poate include:
1) Sangerarea intermenstruala (spottingul) care are loc datorita scaderii bruste a
estrogenilor data de ruperea foliculului, inainte de instalarea corpului galben;
2) Scurtarea fazei foliculare, asociata cu polimenoree;
3) Scurtarea fazei luteale prin insuficienta de corp galben;
4) Persistenta corpului galben in absenta sarcinii, cu productie prelungita de
progesteron urmata de cicluri menstruale prelungite.
Simptomatologie clinica
Principalul motiv pentru consultaie este sngerarea anormal, fie ca i cantitate fie ca
interval. Dintre toate femeile care se plng de menoragie, la jumtate se dovedete c
sngerarea este n limite normale. Anamneza trebuie s fie corect i, mpreun cu examenul
clinic s determine statutul ovulator al femeii, cauzele posibile de sngerare cum ar fi
patologii uterine sau boli sistemice.
n afar de metroragie i semnele anemiei de diferite grade (HUD fiind una dintre cele
mai comune cauze ale deficientei de fier in tarile dezvoltate11), examenul clinic local este n
general normal. Pot s existe diferite boli asociate care oricum trebuie diagnosticate.
Unele dintre pacientele cu HUD acuza si dureri menstruale ce pot fi cauzate de
expulzarea cheagurilor de sange din cavitatea uterina prin contractii uterine.
Forme clinice ale HUD
a) In raport cu menstruatia, vorbim despre:
1.
Hemoragia intermenstruala: apare intre perioadele menstruale regulate
si este in cantitate variabila;
2.

Menoragia : menstruatia prelungita peste 7 zile;

3.

Hipermenoreea : menstruatie abundenta;

4.

Hipomenoreea : menstruatie in cantitate mica (2 tampoane pe zi);

5.
Metroragia : hemoragie uterina prelungita si excesiva la intervale
regulate de timp;
6.
zile;

Polimenorea : menstruatie ce apare la intervale mai mici de timp de 21

7.
zile;

Oligomenoreea : menstruatie ce apare la intervale de timp de peste 35

8.

Spaniomenoree : menstruatii rare la 3-6 luni.

b) In raport cu varsta:
1.

La pubertate:
a.

insuficienta ovariana globala;

b.

hiperandrogenie: hirsutism/atrofie mamara;

c.

hiperestrogenie relativa: cicluri anovulatorii

=> insuficienta de corp galben

2. In perioada de activitate genitala:

a.

prezenta unui chist folicular persistent

b.

chist de corp galben

c.

hiperestrogenie relativa prin anovulatie / disovulatie

3. In premenopauza:
a.
hiperplazie glandulochistica a endometrului prin hiperestrogenie
relativa = anovulatie
4. La menopauza:
a.
iatrogena : administrarea de estrogeni in scop terapeutic va fi urmata de
hemoragie de privatiune
b.

atrofia endometrului

c.

redesteptarea functiei ovariene

Diagnostic pozitiv
Diagnosticul fiind unul de excludere, investigaiile sunt structurate n jurul combinaiei:
anamnez, examen clinic, analize de laborator, biopsie endometrial, imagistic uterin
dintre care ecografia i histeroscopia sunt eseniale. Echografia vaginal este cea mai folosit
metod imagistic de prim intenie.
Anamneza va culege date referitor la:
modul in care se manifesta hemoragia,
raporturile hemoragiei cu menstruatia,
antecedente personale patologice: boli de coagulare, boli in antecedente
(afectiuni tiroidiene, hipofizare, HTA),
metode contraceptive utilizate,

 tratament efectuat.
Examenul clinic general poate releva:
echimoze (expresia unor tulburari de coagulare);
galactoree (indusa de afectiuni hipofizare);
tiroida mult marita de volum.
Examenul clinic local (examenul ginecologic) in majoritatea cazurilor de HUD este normal,
dar poate aduce informatii inportante in hemoragiile uterine organice (uter fibromatos, polipi,
cervicita, tumori anexiale etc.).
Frotiul citohormonal imbraca aspecte diverse, in raport cu tabloul hormonal, fiind expresia
unei hipoestrogenemii (frotiu cu indice picnotic si acidofil sub limita normala pentru perioada
respectiva a ciclului, cu frecvente celule intermediare si din stratul bazal extern, leucocite
frecvente), fie expresia unei hiperfoliculinemii cu frotiu caracterizat de indici acidofili si
cariopicnotici superiori fata de aceeasi zi a unui ciclu normal.
Curba termica poate aduce informatii asupra prezentei sau absentei ovulatiei in ciclul
respectiv (o curba termica monofazica este caracteristica ciclurilor anovulatorii, in timp ce
curba termica bifazica indica faptul ca exista ovulatie).
Studiul glerei cervicale aduce informatii tot asupra ovulatiei: cristalizarea glerei cervicale
in frunza de feriga indica prezenta ovulatiei.
Ecografia vaginala este metoda imagistica de prima intentie. Este ieftina, neinvaziva si
aduce date privind ovulatia (monitorizarea ovulatiei), grosimea endometrului
(hiperplazie/atrofie de endometru), eventual prezenta unor cauze organice de sangerare
(polipi, fibrom uterin, sangerari legate de sarcina). Este convenabila pentru a vizualiza
indirect cavitatea endometriala, miometrul si anexele.
n postmenopauza o grosime a endometrului sub 4 sau 5 mm aproape ca exclude
posibilitatea de cancer endometrial. n perimenopauza, un endometru mai subtire de 5 mm
masurat cu sonda endovaginala n general exclude prezenta unei patologii organice si
sugereaza diagnosticul de metroragii disfunctionale.
Biopsia de endometru, efectuata prin dilatare si chiuretaj, se utilizeaza in principal pentru
diagnosticul diferential cu leziunea maligna, dar poate aduce informatii si asupra unor
modificari structurale precum polipii, fibroamele, insa cu o rata importanta de rezultate fals
negaive (nu totdeauna chiuretajul preleveaza tezutul implicat).
Histeroscopia este o metoda invaziva de explorare a cavitatii uterine ce paote discerne
intre leziunile focalizate sau generalizate ale endometrului. Histeroscopia a nlocuit dilatatia
si chiuretajul n ceea ce priveste locul de gold standard pentru diagnosticul leziunilor
endometriale12. n principal histeroscopia ofera date despre dimensiunile cavitatii uterine,
forma ei, culoarea si grosimea endometrului, vascularizatia si eventualele leziuni asociate.
Mai poate preleva biopsie tintita la vedere, iar n multe cazuri poate fi folosita ca metoda
terapeutica. Complicatiile sunt foarte rare. Echipamentul este relativ scump si este necesar un
specialist antrenat.

Laparoscopia aduce date despre forma uterului, ovare si trompe si poate detecta patologii
precum sindrom aderential, chist ovarian, sarcina ectopica, dislocatia unui dispozitiv
contraceptiv intrauterin, fibrom uterin sau endometrioza13,14.
Examenle paraclinice utile sunt: hemoleucograma completa, TSH, prolactina la femeile
cu anovulatie, dozarea androgenilor.
Diagnostic diferential
Primul pas in diagnosticul diferential este stabilirea originii hemoragiei si excluderea
hemoragiilor cu punct de plecare la nivelul tractului digestiv sau urinar.
Anamneza ar trebui sa poata defini, in linii mari, daca sangerarea apare sau nu in fata
unor cicluri ovulatorii.
Diagnosticul diferential al hemoragiilor uterine include cauze care pot fi impartite in:
afectiuni ale tractului genital:
1. cervicita
2. polipi
3. cancer de col, corp
4. endometrita
5. fibrom uterin
6. adenomioza
7. sarcom uterin
8. neoplasm ovarian (estrogeno-secretant)
9. traumatisme: fisuri, rupturi vaginale, corpi straini, sterilet
10. disfunctii ovulatorii: anovulatia, faza foliculara scurta, persistenta de corp
galben
11. sarcina patologica: iminenta de avort, avort spontan, sarcina ectopica,
coriocarcinom, polip placentar

cauze iatrogene:
1. Includ administrare de: steroizi sexuali, depresani hipotalamici, digital,
fenitoin, anticoagulante, aspirina, psihotrope i dispozitive intrauterine.

boli sistemice:
1. disfunctii endocrine glandulare: hipotiroidism, hipertiroidism, adenom
hipofizar
2. boli sistemice: anomalii hematologice, trombocitopenia, boala Von
Willebrand, boli hepatice, renale, purpura trombocitopenic idiopatic,

thalasemia, anemia Fanconi, deficiena de protrombin, boala Glanzmann

i mai rar, hipersplenism, infecii grave sau leucemie
In linii mari, trebuie avut in vedere ca la vrsta reproductiv atenia trebuie ndreptat
ctre excluderea sarcinii complicate, pe cand in jurul menopauzei sau dup menopauz
trebuie mai nti excluse boli maligne ale tractului genital iar la adolescente trebuie mai nti
ndeprtat o posibil coagulopatie.
Diagnosticul de metroragii disfuncionale este n primul rnd un diagnostic prin
excludere.
Evolutie si complicatii in afara tratamentului
Fara tratament, evolutia HUD este foarte variata: uneori, dupa un interval variat
hemoragia se opreste si revin menstruatiile normale. Alteori, insa, dupa o perioada de cateva
saptamani de absenta a sangerarii reapare hemoragia si astfel de episoade se repeta mai multe
luni la rand ducand in timp la instalarea unei anemii din ce in ce mai pronuntate si mai greu
de suportat. Procesul nu se prelungeste de obicei nedefinit, ci dupa o periaoda fie se
restabilesc ciclurile normale, fie se instaleaza o menopauza precoce.
Sangerarile anormale uterine interfereaza cu activitatile sociale, profesionale, cu
sexualitatea si fertilitatea si duc la scaderea calitatii vietii.

Tratament
Scopurile tratamentului HUD sunt:
1. de a opri sangerarea
2. de a preveni o noua sangerare
3. de a trata anemia instalata
4. de a minimiza riscul de aparitie a cancerului endometrial ce se poate dezvolta
dupa o lunga perioada de anovulatie9.
Tratamentul medicamentos
Pentru oprirea hemoragiei se pot utiliza:
medicamente uterotonice (derivati de ergotina, ergomet etc.) pentru a produce
contractia uterina.
contraceptivele orale combinate si tratamentul cu progestative induc intreruperea
sangerarii de rutina, reduc riscul de hiperplazie si cancer de endometru si corecteaza
sangerarile excesive menstruale. Se recomanda utilizarea de contraceptive orale care
contin 35 mcg etinil-estradiol15.
medicamentele cu actiune antifibrinolitica si hemostatica precum acid epsilonaminocaproic, etamsilat (6x500 mg/zi) pot fi utilizare pentru oprirea sangerarii.
Tratamentul hormonal al HUD include:

1. progestative suplinitoare:
medroxiprogesteron 10mg/zi
progesteron 3x10mg /zi
norethisteron 3x5mg/zi
Administrarea de progestative reduce in mod eficient sangerarea. In contrast cu
eficienta perioadelor scurte de administrare a progestativelor din hemoragiile asociate
anovulatiei, in menoragie administrarea progestativelor trebuie sa se faca timp de 21 de zile
pe luna pentru ca tratamentul sa fie eficient16. Eliberarea continua de progestativ dela nivelul
dispozitivului Mirena este, de asemenea, eficienta in tratamentul menoragiei17.
2. danazol 200mg / zi , timp de 3 6 luni. Danazolul este o substanta
antigonadotropa lipsita de proprietati estrogenice si progestative, avand o
activitate androgenica si anabolizanta moderata. Inhiba sinteza si eliberarea
gonadotropinelor hipofizare (FSH si LH); aceasta antreneaza o inhibare a
activitatii ovariene cu suprimarea ovulatiei, atrofierea endometrului si frotiuri
vaginale cu aspect hipoestrogenic.
3. estrogeni in doze mari (25mg iv.) pot stopa hemoragia in 24 ore.
4. contraceptivele orale combinate reduc fluxul menstrual mai ales atunci cand sunt
utilizate in mod continuu18. Se pot administra in doze de 2 3x1 tb/zi, timp de 3
luni. Reprezinta tratamentul de electie la pacientele care doresc si contraceptie19.
Tratamentul nehormonal cuprinde:
1. antiinflamatoarele nesteroidiene scad nivelul prostaglandinelor si reduc fluxul
menstrual9. Se poate utiliza ibuprofen 3x400mg/zi, acid mefanonic 4x500mg/zi.
Nu exista dovezi ca un antiinflamator este mai eficient decat altul, insa costurile
variaza semnificativ de la un produs la altul.
2. Acidul tranexamic si antifibrinoliticele care previn activarea plasminogenului sunt
acceptate in tratamentul menoragiei9.
3. Agonistii de Gn-Rh sunt, de asemenea, utili in tratamentul HUD, dar dau
amenoree secundara.
Tratamentul chirurgical
1. Chiuretajul uterin a fost cea mai utilizata metoda in trecut. Actualmente, mare parte
dintre autori o considera depasita. Cu toate acestea, chiuretajul poate fi folosit atat in scop
hemostatic, cat si biopsic.
2. Histeroscopia cu rezectie de endometru este de preferat mai ales la femeile la care se
doreste pastrarea functiei reproductive.
3. Histerectomia este tratamentul definitiv al HUD si ramane o metoda eficienta de
tratare a acestora la femeile care nu mai doresc copii, insa trebuie luata in considerare atunci
cand restul terapiilor au esuat.
Prognosticul HUD

Prognosticul vital este n general bun, lund n considerare c aproape orice femeie a avut
n viaa ei un accident anovulator. n rest, prognosticul este ceva mai rezervat n ceea ce
privete funcia reproductiv i mai ales riscul crescut pentru incidena cancerului de
endometru sau de sn datorita anovulatiei.
Bibliografie:
1. Ian S. Fraser, Hilary O.D. Critchley, Michael Broder, Malcolm G. Munro. The FIGO
Recommendations on Terminologies and Definitions for Normal and Abnormal
Uterine Bleeding. Semin Reprod Med. 2011;29(5):383-390;
2. F. Isopescu, Roxana Al Momani. Puberty pathology and changes of menarche age.
Revista medicala Romana vol. LVIII, nr. 2, (2011):88-91;
3. Malcolm G. Munro, Hilary O.D. Crithcley, Ian S. Fraser. The FIGO classification of
causes of abnormal uterine bleeding. International Journal of Gynecology and
Obstetrics 113 (2011):12;
4. Aksel S,Jones GS. Etiology and treatment of dysfunctional uterine bleeding.Obstet
Gynecol 44: 1.
5. Beer AE. Differential diagnosis and clinical analysis of dysfunctional uterine
bleeding.Clin Obstet Gynecol 13: 434.
6. Chen BH, Giudice LC. Dysfunctional uterine bleeding. West J Med 1998; 169:280284;
7. Hickey M, Higham JM, Fraser I. Progestogens with or without oestrogen for irregular
uterine bleeding associated with anovulation. Cochrane Database of Systematic
Reviews
2012,
Issue
9.
Art.
No.:
CD001895.
DOI:
10.1002/14651858.CD001895.pub3;
8. Manish Kumar Singhal, Anshu Gupta, Shivani Kalhan, Onis Singhal, Viplesh Kaur,
Veena K Sharma, Sharmila Dudani. Study of Morphological Changes in Endometrium
in Cases of Abnormal Uterine Bleeding and its Correlation with Age, Clinical
Diagnosis and Bleeding Pattern. Indian Journal of Forensic Medicine & Toxicology.
July-Dec., 2012, Vol.6, No. 2:103-107;
9. M. G. Sweet et all. Evaluation and Management of Abnormal Uterine Bleeding in
Premenopausal Women. Am Fam Physician. 2012;85(1):35-43;
10. Speroff L, Fritz MA. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 7th ed.
Philadelphia, Pa.: Lippincott Williams & Wilkins; 2005:402, 547, 549, 553-556, 560561, 566, 569, 628-629, 808, 811;
11. The initial management of menorrhagia: evidence based clinical guidelines. No. 1.
Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, 1998;
12. Gimpleson RJ. Panoramic Hysteroscopy with directed biopsies versus dilatation and
curettage for accurate diagnosis. J Repord M 1984; 29: 575;
13. Fraser IS: Hysterocopy and Laparoscopy in women with menorrhagia Panminerva
Med 1999; 41 (4): 371-77;
14. Jyotsana Kamlesh Manhas, Sudha Sharma. Role of Hysteroscopy and Laparoscopy in
Evaluation of Abnormal Uterine Bleeding. JK Science Journal. Vol. 6 No. 1, JanuaryMarch 2004: 23-27;

15. ACOG Committee on Practice BulletinsGynecology. American College of

Obstetricians and Gynecologists. ACOG practice bulletin: management of
anovulatory bleeding. Int J Gynaecol Obstet. 2001; 72(3):263-271;
16. Lethaby A, Irvine GA, Cameron I. Cyclical progestogens for heavy menstrual
bleeding. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(1):CD001016;
17. 5. Lethaby AE, Cooke I, Rees M. Progesterone or progestogen-releasing intrauterine
systems for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev. 2005;
(4):CD002126;
18. . Larsson G, Milsom I, Lindstedt G, Rybo G. The influence of a low-dose combined
oral contraceptive on menstrual blood loss and iron status. Contraception.
1992;46(4):327-334.
19. . James AH, Manco-Johnson MJ, Yawn BP, Dietrich JE, Nichols WL. von Willebrand
disease: key points from the 2008 National Heart, Lung, and Blood Institute
guidelines. Obstet Gynecol. 2009;114(3):674-678;
20. Lethaby A, Augood C, Duckitt K, Farquhar C. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs
for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(4):CD000400;