Tema 27. Metabolismo de las cadenas hidrocarbonadas de los aminocidos.

Panormica de las rutas de degradacin y destino de las cadenas de los aminocidos .

Co-enzimas transportadoras de restos monocarbonados: tetrahidrofolato, S-adenosilmetionina, cobalamina. Aminocidos glucognicos y cetognicos. Destino metablicos
de los aminocidos. El glutamato como precursor. Degradacin de la fenilalanina.
Fenilcetonuria, tirosinemias, alcaptonuria. Degradacin de aminocidos de cadenas
ramificadas. Metilmalonil mutasa y 5'-dexosiadenosil cobalamina. Patologa asociada.
Esquema de la biosntesis de los aminocidos no esenciales. Aminocidos como
precursores de otras aminas biolgicas. Sntesis y degradacin del grupo hemo.
Metabolismo del hierro. Porfirias.

BIOQUMICA-1 de Medicina
Departamento de Biologa Molecular
Javier Len

UC J. Len

Tema 27

Catabolismo de los esqueletos carbonados de los aminocidos

Glucgeno
Pentosas-fosfato

Glucosa

Gly, Ala, Ser

Cys, Trp

Acidos
Grasos

Acetil CoA

Piruvato

Malato

Fumarato
Succinato

Val, Ile, Thr, Met

Cetognicos y glucognicos:
Ile, Phe, Tyr, Trp
Slo glucognicos:
Gly, Ala, Val, Pro,
Ser, Thr
Cys, Met,
Asp, Asn, Glu, Gln
UC J. Len
His,
Arg
Slo cetognicos: Leu, Lys
Tema 27

Citrato

OAA

Asn, Asp
Phe, Tyr

Lys, Leu
Ile, Phe,Tyr, Trp

Ciclo de
Krebs
Succinil-CoA

Isocitrato

-cetoglutarato

Glu
NADH
+
CO2
+
H2O

Arg, His, Gln, Pro

Transportadores de restos monocarbonados: 1) Biotina

H
N
O= C
N

NH2

CO2

Biotina:
Cofactor
transportador de
carboxilos

COO-

Lys
ENZIMA

La biotina es la coenzima de enzimas (carboxilasas) importantes:

Propionil-CoA carboxilasa:
Propionil-CoA D-metilmalonil-CoA (catabolismo de Val, Ile, Met, Thr y de cidos grasos impares)
Enzima??????:
Piruvato Oxalacetato (Ruta?)
Enzima??????:

Acetil-CoA Malonil-CoA (Ruta?)

s?
ima esos?
z
n
e
roc
u
Q tas o p
ru
qu

UC J. Len

Tema 27

Transportadores de restos monocarbonados: 2) Tetrahidrofolato

H
N

H2N
HN

Pteridina

NH
10

P- aminobenzoato
H

5
N
H

Glutamato
H
N

H
CH2

H
CH2

CH3

10 N
H

transfiere
-CH3

H
N

N5-metil-tetrahidrofolato (poco usado)

N
H

Tetrahidrofolato (THF, FH4)

El tetrahidrofolato es un transportador de
fragmentos monocarbonados con
diferentes estados de oxidacin del tomo
de carbono

COOH

NH

N5
H

COOH

CH2

H
CH2

CH2

10N

Dihidrofolato
(DHF, FH2)

N5,N10-metiln-tetrahidrofolato
transfiere
-CH2-OH

H
N
N

H
CH2

C
O

transfiere

H
N

CH2

N5,N10-metenil-tetrahidrofolato

CH
H

N10-formiltetrahidrofolato

H
N

N5-formil-tetrahidrofolato
C

Tema 27

CH2

UC J. Len
O

HN
H

transfiere
-C=O
H
4

Transportadores de restos monocarbonados: 3) S-adenosilmetionina, AdoMet

NH2

COO
+
H3N

CH
CH2

CH2

CH2

S
CH3

P
P

Metionina

OH

OH

ATP
Metionina adenosil
transferasa

PPi + Pi

COO
+
H3N

NH2

CH
CH2
CH2

+S
CH3

R-CH3

CH2

CH2

N H2

CH
CH2

COO
+
H3N

CH2

Varias Metil-transferasas

OH OH
UC J. Len

OH OH

S-Adenosil metionina (AdoMet): transfiere metilos

S-Adenosil homocistena

Tema 27

Transportadores de restos monocarbonados: 4) Cobalamina

Catabolismo AA y AG

- Biochemistry. 5 ed. Berg, J.,

Tymoczko, J. Stryer, L. Ed. W.H.
Freeman. 2003.

Sintesis de Met y de AdoMet

Descubierta en estudios de anemia perniciosa en 1926
Estructura de la ciano-B12 resuelta por Dorothy Crowfoot Hodgkin

Se presenta en dos formas que participan en dos rutas del

metabolismo humano

UC J. Len

Tema 27

Dorothy Crowfoot Hodgkin (1910-1994). Premio Nobel de

Qumica 1964 "for her determinations by X-ray techniques of the
structures of important biochemical substances (sobre todo
Penicilina y Vit. B12)
6

Regeneracin de AdoMet (requiere Metil-cobalamina)

+
H3N

COO-

N H2

CH

CH2

CH3

COO

N H2

CH

Varias Metil-transferasas

OH

CH2

CH2

+S

H3N

CH2

R-CH3

CH2

CH2

OH

OH

OH

S-Adenosil metionina (AdoMet)

S-Adenosil homocistena
PPi + Pi

Metionina adenosil
transferasa

ATP
H3N

H2O

AdoMet
hidrolasa

COO
CH
CH2

H3N

CH2
S
CH3

Adenosina
COO
CH
CH2

Metionina Sintasa

CH2
SH

Metionina

Homocistena

MetilCobalamina

Cobalamina

Vit B12
H
N

UC J. Len

H
CH2

CH3

THF (Tetrahidrofolato)

5N-metil-THF

N
H

Tema 27

Fase final de la degradacin de Trp, Ile, Val y Met (requiere

5deoxiadenosil-cobalamina)
Val
Ile
Thr
Met

CH3CH2CSCoA Propionil-CoA

AG de cadena impar

O
ATP + CO2

Propionil-CoA carboxilasa (Biotina)

ADP + Pi

Ya

o
iad
tud
s
e

CH3
-

OOCCHCSCoA

D-Metil-malonil-CoA

O
Metil-malonil-CoA epimerasa
-

OOCCHCSCoA

L Metil-malonil-CoA

CH3 O
Metil-malonil-CoA mutasa
(5 Deoxiadenosil-Cobalamina)

OOCCH2CH2CSCoA Succinil-CoA

O
UC J. Len

Tema 27

Reacciones en las que interviene la cobalamina

a) Sntesis de Met y regeneracin de AdoMet

S-Adenosil metionina (AdoMet)

PPi + Pi

Metionina adenosil
transferasa

ATP
H3N

COO

S-Adenosil homocistena
AdoMet
hidrolasa

R-CH3
Metionina Sintasa

CH

Homocistena

Metionina

CH2
CH2

MetilCobalamina

Cobalamina

S
CH3

H3N

COO
CH
CH2
CH2
SH

THF
( Depleccion de Metil-H4folato si ausencia d B12)

5N-metil-THF

b) Degradacin de propionil-CoA

Acidos grasos impares

CH3CH2C0SCoA Propionil CoA

CH3

Val, Ile, Thr, Met

OOCCHCOSCoA

OOCCHCOSCoA

L -Metil Malonil CoA

Metil Malonil CoA Mutasa

5 Desoxiadenosil-Cobalamina

CH3
-

D-Metil Malonil CoA

UC J. Len

OOCCH2CH2COSCoA
Succinil CoA

Tema 27

Cinco aminocidos se degradan a piruvato

Glucgeno

Fosfatos
de pentosa

Glucosa

Lys, Leu
Ile, Phe,Tyr, Trp

Acidos
Grasos

Gly, Ala, Ser

Cys, Trp

Acetil CoA

Piruvato
Asn, Asp

Isocitrato

Malato

Asp, Phe, Tyr

Val, Ile, Thr, Met

Citrato

OAA

Ciclo de
Krebs

Fumarato
Succinato

SuccinilCoA

-cetoglutarato

Glu

UC J. Len

Tema 27

NADH
+
CO2 + H2O

Arg, His, Gln, Pro

10

Cinco aminocidos se degradan a piruvato

COO|
H2N CH
|
CH2OH

Ser

COO|
C =O
|
CH3

PLP
Serina deshidratasa
H2O

NH4

Transaminasaminas
(p.e. ALT)

Ala

Piruvato

THF
Serina hidroximetil
transferasa

4
reacciones

PLP

Cys

N5N10 metilentetrahidrofolato
COO|
CH2
|
NH3+

Gly

Acetoacetil-CoA
9 reacciones

NAD+

Trp

THF
N5,N10-metiln-tetrahidrofolato

Glicina sintasa

H
N

NADH + H+

N5,N10-metilentetrahidrofolato

HCO3- + NH4+

CH2

H
CH2
N
H

UC J. Len

Tema 27

11

Cinco aminocidos (ms Orn) se degradan a -cetoglutarato

Pro
+
H3N

Urea
-Orn transaminasa

Arg

Arginasa

Glutamato
-Semialdehido

Orn*

Glutaminasa

Gln

Glu

COO
CH
CH2
CH2
C=O
H

4 reacciones

THF

His
NH4

Transaminasas

-ceto-glutarato
COOC O
CH2
UC J. Len

CH2
COO-

Tema 27

12

Asn y Asp se degradan a oxalacetato

H3N

CH

Asn

CH2

Glu

-KG

COOC O
CH2
COO-

Oxalacetato

Asp

Asparaginasa

C
H2N

NH4+

H2O

COO

Transaminasa

UC J. Len

Tema 27

13

Cuatro aminocidos se degradan a succinil-CoA

Val

Met
5 reacciones

7 reacciones

CO2
CH3-CH2-CO-COO-

CH3-CH2-CO-S-CoA

-cetobutirato
NH4
H2O

Thr

Propionil-CoA
Thr
deshidratasa
(PLP)

Biotina

CH3
-

OOCCH CSCoA

OOCCH2CH2CSCoA
O

Metilmalonil-CoA

Succinil-CoA

6 reacciones

Acetil-CoA

Ile
4.

Desaminacin directa (Ser-dehidratasa y Thr dehidratasa)

Ser

UC J. Len

Tema 27

Thr

Piruvato + NH4+

torio
orda 6
c
e
R
a2
Tem

-cetobutirato + NH4+
14

Fase final de la degradacin de Met, Trp, Ile, Val (pero no Leu)

Met, Thr, Ile, Val

AG impares

CH3CH2CSCoA Propionil-CoA
O
ATP + CO2

Tem
a2

Propionil-CoA-carboxilasa
(Biotina)

CH3

D-Metil-malonil-CoA

OOCCHCSCoA
O

Metil-malonil-CoA epimerasa
-

OOCCHCSCoA

L Metil-malonil-CoA

CH3 O
Metil Malonil-CoA Mutasa
(5 Desoxiadenosil-Cobalamina)

OOCCH2CH2CSCoA Succinil-CoA

O
UC J. Len

Tema 27

15

Seis aminocidos se degradan a acetil-CoA

Glucgeno

Fosfatos
de pentosa

Glucosa

Ile
Trp
Leu

Acidos
Grasos

Lys, Leu
Phe,Tyr, Trp

Acetoacetil-CoA

Gly, Ala, Ser

Cys, Trp

Asn, Asp

Isocitrato

Ciclo de
Krebs

Fumarato
Succinato

Val, Ile, Thr, Met

Citrato

OAA
Malato

Asp, Phe, Tyr

Tiolasa

Acetil CoA

Piruvato

SuccinilCoA

-cetoglutarato

Glu

UC J. Len

Tema 27

NADH
+
CO2 + H2O

Arg, His, Gln, Pro

16

Seis aminocidos se degradan a acetil-CoA

Phe
Lys

Trp

Leu
9
reacciones

Ala

Tyr

6
reacciones

Fumarato

14
reacciones

Piruvato

5
reacciones

Aceto-acetato
Aceto-acetil-CoA
5 enfermedades
genticas

6 reacciones

Ile

Acetil-CoA
Propionil-CoA

Val
UC J. Len

Succinil-CoA

Enfermedad gentica comun al

catabolismo de Val, Ile y Leu

Tema 27

17

Degradacin de la fenilalanina y tirosina (1)

NH2

NADH
+ H2O

NAD+ + H+
+ O2

NH2

CH2 CHCOO-

Tetrahidrobiopterina

CH2 CHCOO-

HO

Fenilalanina hidroxilasa
(Reaccin irreversible)

Fenil alanina

Tirosina

La Dihidrobiopterina es un coenzima de las oxidasas de funcin mixta

Ap N
re o
n e
de der s n
la se ece
bi l a s a
op es r i
te tru o
rin c
a tur

NAD+

H 2N

H
N

NADH + H+

Dihidrobiopterina
reductasa

HN

OH

N
HN

HN
O

N
H

Oxidasa de funcin
mixta

OH

N
O

OH

5,6,7,8 Tetrahidrobiopterina

H
N

OH

7,8 Dihidrobiopterina

R-OH
RH
NH2

CH2 CHCOOUC J. Len

Tema 27

O2

NH2

CH2 CHCOO-

H2O

HO
18

Seis aminocidos se degradan a acetil-CoA

Phe
Lys

Trp

Leu
9
reacciones

Ala

Tyr

6
reacciones

Fumarato

14
reacciones

Piruvato

5
reacciones

Aceto-acetato
Aceto-acetil-CoA
5 enfermedades
genticas

6 reacciones

Ile

Acetil-CoA
Propionil-CoA

Val
UC J. Len

Succinil-CoA

Enfermedad gentica comun al

catabolismo de Val, Ile y Leu

Tema 27

19

Fenilcetonuria (PKU)
NH2

NH2

CH2 CHCOO-

CH2 CHCOO-

Fenilalanina
(SE ACUMULA)

HO

Fenilalanina hidroxilasa

Tirosina
Transminasa

Piruvato

Ala

CH2 CCOO-

Fenilpiruvato
(se acumula en sangre y orina)

1934 :Asbjorn Flling (en Oslo) observa la coloracin verde-oliva de la orina de dos gemelos con retraso mental
al aadirles FeCl3. Result ser fenilpiruvato. Posterioemente se encuentran ms positivos en gemelos (3 parejas
de 8 casos): se sugiere el carcter gentico de la enfermedad
Autosmica recesiva. En la poblacin general la frecuencia es de 1 cada 15.000 habitantes. Unas 20 mutaciones
diferentes ASIGNATURA DE GENETICA
Hasta que se estableci el escrining neonatal los enfermos de fenil cetonuria representaban un 1% de los
internos de instituciones psiquitricas (IQ medio 53%).
La base molecular del retraso mental de los enfermos PKU es desconocida
SE PUEDE CORREGIR SI SE DIAGNOSTICA PERINATALMENTE. Con tratamiento: dieta pobre (pero no
carente) de Phe IQ medio 93%
UC J. Len

Tema 27

20

Degradacin de fenilalanina y tirosina (1)

Phe hidroxilasa
(Tetrahidrobipterina)

NH

||

CH2 CCOO-

CH2 CHCOO-

Phe

Aminotransferasa
HO

HO

Tirosina

CG

Fenilcetonuria

Tirosinemia II

HC
O

HC

Tirosinemia
tradel recin
nacido

Oxidasa
(vit. C)

COO-

Cis

p-Hidroxifenilpiruvato

Glu

OH

CCH2CCH2COOO

HO

CH2COO-

Maleil Acetoacetato

cido Homogentsico

Alcaptonuria
Isomerasa

O
CH3CCH2COO-

-OOC

CH

Trans

Acetoacetato

HC

Hidrolasa

C CH2CCH2COOO

-OOC

Fumaril Acetoacetato

CH
HC

ario
neces
tos
No es s compues
lo
as
e
im
rs
z
e
n
d
e
Apren dios ni las
UC J. Leninterme

COO-

Tirosinemia I

Fumarato

Tema 27

21

Alcaptonuria
Compuesto de
color negro

Tyr

Oxidacin espontnea

COOHC
O

HC

Oxidasa

OH

CCH2CCH2COO-

HO

Maleil Acetoacetato

Alcaptonuria

CH2COO-

cido Homogentsico

Nature Genetics 1996

volume 14 number 1 page 19

The molecular basis of alkaptonuria

Jos M. Fernndez-Can*,1, Begoa Granadino*,2, Daniel Beltrn-Valero de Bernab2, Mnica Renedo3,
Elena Fernndez-Ruiz3, Miguel A. Pealva1 & Santiago Rodrguez de Crdoba2

1Departamento

de Microbiologa Molecular and

de Inmunologa, Centro de Investigaciones Biolgicas, Consejo Superior de Investigaciones Cientficas,
Velzquez 144, 28006-Madrid, Spain
3
Unidad de Biologa Molecular, Hospital de la Princesa, Universidad Autnoma de Madrid, 28006-Madrid, Spain
*J.M.F.-C. & B.G. contributed equally to this work.
Correspondence should be addressed to M.A.P.
e-mail: cibma15@cc.csic.es
UC J. Len
2Departamento

Tema 27

22

Fenilalanina

Resumen de enfermedades
del catabolismo de la Phe

Fenilcetonuria (PKU)
Tirosina

Albinismo
p-hidroxifenilpiruvato
Tirosinemia II

Melanina
Ac. Homogentsico

Alcaptonuria

ario
neces
los
No es tructura ni s
s
e
to
s
la
e
der
mpu
apren
los co
e
d
s
e
s
r
nomb intermedio

Maleil acetoacetato
Fumaril acetoacetato
Fumarato

Tirosinemia I

Acetoacetato
F enilcetonricos

Leu
Phe
Val -

Phe

Tyr -

Cromatografa en capa fina de

muestras de sangre de recin nacido

Tyr
Glu
His
UC J. Len

Tema 27

23

Degradacin de aminocidos alifticos ramificados (1)

Phe
Lys

Trp

Leu
9
reacciones

Ala

Piruvato

5
reacciones

Tyr

6
reacciones

Fumarato

14
reacciones

Aceto-acetato
Aceto-acetil-CoA

6 reacciones

Ile

Acetil-CoA
Propionil-CoA

Val

UC J. Len

Tema 27

Succinil-CoA

El fallo en esta reaccin supone una enfermedad gentica

comun al catabolismo de Val, Ile y Leu
24

Degradacin de aminocidos alifticos ramificados (2)

H3N

COO

H3N

CH

COO

H3N

CH
CH2

CH3

CH3

CH3

Valina

CH

CH2
CH3CH

CH3CH

CH3CH

COO

Leucina

Isoleucina

Aminocido ramificado
Aminotransferasa (Msculo, rin, SNC, tej adiposo)
COO
C

CH2
CH3CH

CH3CH
CH2

CH3

CH3

CetoIsocaproato

Ceto Metil
Butirato

- Cetocido ramificado DH
= decarboxilasa + transacetilasa + lipoilDH
(complejo similar a Piruvato DH y CG DH)

CoASH
NAD+
CO2
NADH + H+
SCoA
O

SCoA

SCoA

CH2

CH2
CH3CH

CH3

CH3

CH3CH

CH3CH
CH3

UC J. Len

s
CH3CH
rio sto
sa pue
e
c m
e
n co
CH3
es los ios
No rse med
Cetoisovalerato
de ter
ren in
p
A

COO

COO

Isobutiril CoA

~ Acetil CoA
(producto de la PDH)

Isovaleril CoA

2-Me- Butiril CoA

Tema 27

25

Enfermedades congnitas de la degradacin de aminocidos ramificados

H3N

COO

H3N

CH

H3N

CH

CH3CH

CH3

CH2

Ap
in ren No
te d e
rm er s
ed se ne
io lo ce
s s sa
ni c o r
la m io
s pu
en e
zim sto
as s

CH3CH

CH3

CetoIsocaproato

Ceto Metil
Butirato

- Cetocido ramificado DH
= decarboxilasa + transacetilasa
+ lipoilDH
(complejo similar a PirDH)
SCoA

SCoA

CH3CH

CH3CH

CH3

CH2

Isobutiril CoA

CH3

UC J. Len

Aminocido ramificado
Aminotransferasa
(Msculo, rin,SNC, tej
adiposo)

CH2
CH3CH

CH2

CO2
NADH+H+
O

CH3

CoASH
NAD+

SCoA

COO

CH3CH

CH3

CH

CH3

COO
O

COO

Leucina

Isoleucina

COO

CH2
CH3CH

CH3

Cetoisovalerato

Tema 27

COO

CH3CH

Valina

2-Me- Butiril CoA

CH2
CH3CH

Orina en jarabe de arce

CH3

Isovaleril CoA
26

Degradacin de aminocidos alifticos ramificados (3)

Val

Ile

Leu

SCoA

SCoA

CH3CH

SCoA
CH2
CH3CH

CH3CH

CH3

CH2

CH3

CH3

Isobutiril CoA

FADH2

Complejo Acil-CoA DH (FAD)

FADH2

S-CoA
C
CH3C

Isovaleril CoA

2-Metil-Butiril CoA

FADH2

S-CoA

C
CH3C

S-CoA

C
CH3C

CH

CH2

Tiglil CoA

Propionil CoA

UC J. Len

Succinil CoA

- Metil crotonill CoA

Acetil CoA

-OOCCH

CH3

CH3

Metilacrilil CoA

Acetoacetato

2CH2CSCoA

Tema 27

27

Fase final de la degradacin de Met, Trp, Ile, Val (pero no Leu)

Met, Thr, Ile, Val

CH3CH2CSCoA Propionil-CoA

AG impares

O
ATP + CO2

Propionil-CoA-carboxilasa
(Biotina)

CH3
-

OOCCHCSCoA

D-Metil-malonil-CoA

O
Metil-malonil-CoA epimerasa
-

OOCCHCSCoA

L Metil-malonil-CoA

CH3 O
Metil Malonil-CoA Mutasa
(5 Desoxiadenosil-Cobalamina)

OOCCH2CH2CSCoA
O

UC J. Len

Tema 27

Succinil-CoA

Acidmia metilmalnica
28

Todos los aminocidos

AA no esenciales = BIOSINTETIZADOS

Aromticos: Fenilalanina, Triptfano, Tirosina

Alifticos: Glicina, Alanina, Prolina

Aminocidos esenciales
Aromticos: Fenilalanina, Triptfano

Alifticos ramific.: Valina, Leucina, Isoleucina

Con azufre: Metionina, Cistena

Alifticos ramific: Valina, Leucina, Isoleucina

Con azufre: Metionina
Alcohol: Treonina

Alcohol: Serina, Treonina

Bsicos: Histidina, Lisina

Bsicos: Arginina, Histidina, Lisina

Esenciales condicionales:

Arginina, Glutamina, Cisteina,

Glicina, Prolina, Tirosina

Acidos: Aspartato, Glutamato

Amidas: Asparagina, Glutamina
UC J. Len

Tema 27

29

Biosntesis de aminocidos no esenciales

PRECURSOR

Piruvato
-Cetoglutarato
Glu
Glu
OAA
Asp
Phe
3-fosfoglicerato
Met + Ser
Ser
HCO3- + NH4+
(Asp + Orn

RUTA

AMINOACIDO

transaminasa
transaminasa
Gln sintetasa
(4 pasos)
transaminasa
Asn sintetasa
Phe hidroxilasa
(3 pasos)
(3 pasos)
Serhidroximetiltransferasa
Gly sintasa
Arg-succinato liasa

Ala
Glu
Gln
Pro
Asp
Asn
Tyr
Ser
Cys
Gly
Gly
Arg)

UC J. Len

Tema 27

30

Biosntesis de aminocidos no esenciales

Glucosa

Glicina

HCO3- + NH4+

Asparragina

Cistena

Serina

3-Fosfoglicerato
Glu

Metionina
Piruvato

Glutamina

Aspartato

Alanina

AcetilCoA

OAA
Citrato

Ciclo
Krebs

Isocitrato

Glutamina
Glutamato

Alfa- cetoglutarato

Glutamato semialdehido

Tirosina

Fenilalanina
UC J. Len

Prolina
Tema 27

31

Sintesis de serina y glicina

COONADH+H+
|
CH-OH
|
CH2-O- P

KG

Pi

COOSerina deshidratasa
|
H2N CH
|
H2O + NH4+
CH2OH

Serina

3-Fosfoglicerato

COO|
C=O
|
CH3

THF

Piruvato
Serina hidroximetil transferasa
N5N10- metilentetrahidrofolato

COO|
CH2
|
NH2

rio
rdato
Reco

H
N

Glicina

THF

NAD+

Glicina sintasa

H
CH2

CH2

N
H

NADH + H+

N5,N10-metilen-tetrahidrofolato
-

HCO3 + NH4

Protenas, especialmente colgeno

Glicina
UC J. Len

Tema 27

Glutation, creatina, porfirina, purinas

32

Sntesis de cistena: Adomet como donadora de tomos de azufre

H3N

N H2

COO

CH
CH2

CH3

N
CH2

PP+Pi
OH OH

OH

S-Adenosil homocistena

S-Adenosil metionina (AdoMet)

OH

H3N

CH

CH2

CH2

+S

ATP

NH2

COO

CH2

CH2

Met

H3N

COO
H3N

CH
CH2
H3N

CH2

COO

CH

Serina

CH2OH

CH2
H2O

H3N

Cistationina sintasa
(PLP)

NH4+

Cistationina liasa
(PLP)

+
H3N

COO
CH
CH2
CH2
SH

Homocistena

COOO

COO

CH

-Cistationina

Adenosil
homocistena
hidrolasa

CH2

Homocistinuria

COOCH
CH2

CH3
UC J. Len
Alfa cetobutirato

SH

Cistena

Tema 27

33

Enfermedades del metabolismo de aminocidos

Enfermedad

Incidencia
(por 105 nac.)

Enzima defectiva

Efectos

Albinismo

Tirosinasa

No pigmentacin

Alcaptonuria

0,4

Homogentsico oxigenasa

Orina oscura

Homocistinuria

Cistationina sintasa

Retraso mental

Orina en jarabe de arce

0.4

Complejo deshidrogenasa de cetocidos ramificados

Retraso mental, convulsiones,

muerte temprana

Acidemia metilmalnica

0.5

Metilmalonil-CoA mutasa

Retraso mental, convulsiones,

muerte temprana

Fenilcetonuria

Phe hidroxilasa

Retraso mental

Hartnup

Transportador de Val, Leu, Ile, Tyr, Trp,

Phe

Fotosensibilidad, ataxia,
seudo-pelagra

Hiperamonemia tipo I

0.5

Carbamilfosfato sintetasa I (ciclo de la

urea)

Letargia, convulsiones, muerte

prematura

ario
s
neces
No es s incidencia
la
e
s
r
e
d
apren
UC J. Len

Tema 27

34

Sintesis de prolina
Citrato
Isocitrato

Ciclo de
Krebs

Rec

-cetoglutarato

SuccinilCoA

orda
to

rio

Glu
Arg, His, Gln, Pro

*sei
s co
n la

Arg

Prolina

O rn

Arginasa

H3N

Glutamato
-Semialdehido

Orn

Purinas

Glutaminasa

COO
CH
CH2
CH2
C=O
H

4 reacciones

Glutamina

Glu

Pirimidinas

His

NH4

Transaminasas
-ceto-glutarato

UC J. Len

Tema 27

35

Biosntesis de aminocidos no esenciales: Tyr a partir de Phe

NADH
+ H2O

NAD+ + H+
+ O2
NH3+

Tetrahidrobiopterina

NH3+
CH2 CHCOO-

CH2 CHCOO-

Fenilalanina

Fenilalanina hidroxilasa
= Fenilalanina monoxigenasa
(Reaccin irreversible)

R ec
orda

HO

Tirosina

torio

UC J. Len

Tema 27

36

Los aminocidos son precursores de otras molculas importantes en la fisologa

Glutamato

GABA, poliaminas (putrescina, espermidina)

Triptofano

Niacina, Serotonina

Histidina

Histamina

Tirosina

Dopamina, adrenalina, melanina

Lisina

Carnitina

Serina

Etanolamina, colina

Arginina

Creatina, creatinina, oxido ntrico

Glicina

Porfirinas, creatina, glutation

UC J. Len

Tema 27

37

El glutamato como precursor de otras molculas

Glutamina

Alfa-cetoglutarato

Glutamato
Glutamato
semialdehido
Ornitina

COO-

CH2
CH2
H2N - CH - COOUC J. Len

Tema 27

Glutamato

CO2

Dador de NH2 a
otros cetocidos
GABA

Prolina

Poliaminas

COOH

CH2

PLP

CH2
H2N CH2

Gamma-aminobutirato
(GABA)

38

Sntesis de poliaminas
H3N+
H3N+

CH2

CO2

CH2

CH2

CH2

CH2

Ornitina descarboxilasa

CH2

H2N

H2N CH - COO-

Putrescina

Ornitina

H3N+
CH2

H3N

COO-

N H2

CH

CH2
CH2

CH2

+S

CO2

HN

CH2

CH2

CH2

CH2

CH3

N H2

CH2
CH2

CH2
H3N+

S
CH3

Espermidina

OH OH

S-Adenosil metionina (AdoMet)

CH2
O

OH OH

Metil-tioadenosina

UC J. Len

Tema 27

39

El Trp es precursor de serotonina y niacina

Triptfano

NH

+
3

COO

Cofactor de otra
enzima importante
que ya hemos visto

N
H

O2

COO-

Trp hidroxilasa =
Trp monooxigenasa
(Tetrahidrobiopterina)

NH3+

Niacina (Nicotinato)
HO

COO-

NAD+ , NADP+

5-hidroxi-triptfano

DOPA Descarboxilasa =
Decarboxilasa de AA aromticos
(PLP)

NH3+
HO
UC J. Len

Tema 27

N
H

5- hidroxitriptamina
(Serotonina)
40

La tirosina es precursora de catecolaminas

H2
C H
C

Tirosina

Cofactor de otras dos enzimas

importantes que ya hemos visto

NH3+

HO

02
OH

Tyr Hiroxilasa
(Tetrahidrobiopterina)
H2
C

Melaninas

C
H C H2

O
CH

C H3

OH

NH3+

HO

HN

HO

Adrenalina

OH

L-DOPA
(L-3,4-dihidroxiFenilalanina)

Feniletanolamina
N-metiltransferasa
(S-Adenosil metionina)

DOPA Descarboxilasa

H2
C

CH2

OH

Dopamina
Hidroxilasa

C
H

NH3+

HO

CH2
N H3+

HO

OH

OH

Dopamina

Nor-adrenalina

ario
neces
adas
No es imas implic
z
n
se
der la
apren

UC J. Len

Tema 27

41

La Arg y Gly son precursoras de creatina

La histidina es precursora de histamina

Arg + Gly

COOCH2-CH-NH3+

His

CH3
-OOC

Creatina

NH

CH3
-OOC

NH

- CH2 N C -NH3+

CO2

O-

- CH2 N C NH P

PLP

Fosfo-creatina
CH2-CH2 -NH3+

O-

NH

Creatinina

NH

Histamina

La serina es precursora de colina y etanolamina

COO|
H2N CH
|
CH2OH

HO-CH2-CH2-N(CH3)+
HO-CH2-CH2-NH2

Colina
Etanolamina

Ser

UC J. Len

Tema 27

42

La lisina es precursora de carnitina

Lys unida a protena

Lys -CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+

Ascorbato

-OOC-CH

+
2-CH-CH2-N
OH

CH3
CH3
CH3

L-Carnitina
Papel muy importante en ............ (Repasa el metabolismo de cidos grasos)
UC J. Len

Tema 27

43

Sntesis de oxido ntrico

H3N

COO

2 NADPH
2 O2

CH
CH2

+
H3N

2 NADP+
2 H2O

COO
CH
CH2

NO

CH2

NO sintasa

CH2
N

C
O

2HN

NH2+

H2N

CH2

CH2

Citrulina

Arginina

Sntesis de glutation
Gly + ATP

ATP

Glu + Cys

-Glutamilcisteina
ADP + Pi

UC J. Len

Tema 27

GSH
Glutatin (GSH)

Cys

GS-SG
H2O2

ADP + Pi

-Glu

2 H2O

Gly

44

Biosntesis del hemo (1)

COO

CH2
CH2

SCoA

C
O

CH3
N

CH3

NH

CH2
|
NH2

-Ala

- Aminolevulinato
( -ALA)

H2O

CH2

COO

CH2

CH2

CH2

4 Porfobilingenos

Fe2+

CH3

CH2

-Ala dehidratasa=
Porfobilingeno sintasa
(Zn)
(CITOSOL)
COO

CH=CH2

CH2
COO-

CH2
|
NH2

4 NH4+
5 pasos (4 en CITOSOL)

HN

CH2

Inhibicin alostrica
Represin de la
expresin gnica

CH=CH2

C O

CH2

CO2
CoA-SH

Glicina

CH2

CH2

(MITOCONDRIA)
-ALA Sintasa
PLP

CH2 NH2
|
COO-

Succinil CoA

CH3

CH2

COO-

COO

CH2 H
|
NH2 Porfobilingeno

COO-

Protoporfirina IX

Ferroquelatasa
(MITOCONDRIA)

CH3
CH3

CH=CH2
N

CH3

N H Fe2+ H N

No hay que
aprenderse
las estructura
s a partir
del -ALA

CH2

CH=CH2

CH2
COO-

UC J. Len

CH2

CH3

CH2
COO-

Hemo

Tema 27

45

Biontesis de hemo (2)

Pb

Succinil CoA
+
Glicina
PLP

-Ala sintasa

Ferroquelatasa

HEMO

Fe++

- Aminolevulinato
( -Ala)

Protoporfirina IX
Oxidasa

Protoporfirinogeno IX
Oxidasa

-Ala

Pb

-Ala
H2O

Coproporfiringeno III

-Ala dehidratasa

Porfobilingeno
3PBG

2CO2

Pb

-Ala deaminasa

4NH4+

Uroporfiringeno I
Uroporfiringeno
Cosintasa

CITOSOL

Decarboxilasa

Coproporfiringeno III

Uroporfiringeno III
Sitios de sntesis

4CO2

1) Hemglobina en eritroblastos de mdula sea ( 80% del hemo)

2) Mioglobina en msculo
3) Citocromos a, b, c en todos los tejidos
UC J.en
Len
4) P450
hgado

5) Otras enzimnas en todos los tejidos (peroxidasa, catalasa, etc)

Tema 27

46

Defectos en la ruta de biosntesis de Porfirinas = Porfirias

Gly + Succinil-CoA
PLP
-ALA sintasa
-ALA

COO
COO

CH2

CH2

CH2

CH2
|
NH2

-Ala

-ALA dehidratasa
Porfobilingeno
-Ala deaminasa
4NH4+

N
H

(CITOSOL)

Porfiria aguda intermitente

Uroporfiringeno I
Uroporfiringeno
Cosintasa
Uroporfiringeno III
Decarboxilasa
4CO2

N
NH

(MITOCONDRIA)

HN

porfiringeno

MITOCONDRIA

Porfiria congnita eritropoytica

Porfiria cutnea tarda

Coproporfiringeno III
Oxidasa
2CO2

Coproprofiria hereditaria

Protoporfirinogeno IX
Oxidasa

Porfiria variegada

Protoporfirina IX
Ferroquelatasa
Fe++

Protoporfiria eritropoytica

Hemo

No hay que
aprenderse
las enzimas
ni los
compuestos
intremedios

UC J. Len

Tema 27

47

Catabolismo del hemo

Ferritin

Hb

CH3

NADPH
+ O2

Fe3+ +

CO
+ NADP+

Biliverdina

Biliverdn
Reductasa

ERITROCITOS

CH3

HO

CH=CH2
CH3

COOCH2

COOCH2

CH2

CH2

N
H

Hemo
oxigenasa

CH3

N
H

CH3

CH=CH2

OH

Bilirrubina

CH3

N H Fe2+ H N

CH2

CH=CH2

CH2
COO-

CH3

CH=CH2

CH3

MACROFAGOS,
Clulas del SRE, BAZO

SANGRE

Bilirrubina transportada
con albmina
HIGADO
Transferasa

2 UDP-glucuronato
2 UDP

Bilirrrubin-diglucurnido (B. conjugada)

Si est en exceso se acumula en sangre

= ICTERICIA (preheptica)

Deficiencia transitoria de la
transferasa en recin nacidos
Expresin baja congnita de la
transferasa = sndorme de
Gilbert

BILIS
ICTERICIA
Si no
bien
UCdrena
J. Len
la vescloa
Tema 27

Bilirrrubin-diglucurnido

48

Metabolismo del hierro

Fe2+

Fe2+

DIETA

Ferroxidasa

Fe3+

Fe3+

Transferrina

INTESTINO

Biosntesis
de hemo
Hemoglobina (eritroblastos)

Almacenaje
Ferritina

Mioglobina (msculo)

Fe3+
Fe en exceso
HIGADO
BAZO
MDULA SEA

SANGRE

Citocromos (todos los tejidos,

sobre todo en hgado)

Hemosiderina
(hgado)

TEJIDOS

UC J. Len

Tema 27

49

Estructura y regulacin de la ferritina

Estructura de la ferritina: 24 polipptidos formando
una esfera con ~3.000 atomos de hierro frrico en
el interior
(Berg et al. Biochemistry, 5th edition, Freeman)

Deficiencia de Fe Bajan los niveles de ferritina y suben los de transferrina suninistro de Fe a tejidos
IRE-BP (IRE Binding Protein)

mRNA de la Ferritina
ORF de FERRITINA

Aumenta el Fe
IRE

Fe

AAAAA

NO TRADUCCIN
si no hay Fe

La prpteina IRE-BP unida a Fe no se puede unir al IRE

IRE (Iron-Response Element)

TRADUCCIN
en presencia de Fe

5
Tema 27

UC J. Len

ORF de FERRITINA

AAAAA

50

Hemocromatosis
Dolor abdominal fatiga, artritis, piel bronceada, en algunos casos cncer de hgado
Autosmico recesivo.
La enfermedad metabolica ms frecuente: 1/200-400 en USA. Entre la poblacion de origen celta es
portador
Mutacion en el gen de una protena (HFE1) que se une al receptor de transferrina y funciona como
limitador del transporte de Fe. Si est mutado, se transporta excesivo hiero
HFE1 normal: Unin normal a transferrina

HFE1 mutado: Unin de alta afinidad

Fe 3+
Transferrin
a

Fe3+
Transferrina

HFE1

HFE1

Receptor de
transferrina

Receptor de
transferrina

Excesiva entrada de hierro

UC J. Len

Tema 27

51

Dieta ANIMAL

Absorcin y transporte de vitamina B12

Clulas
parietales

B12

ESTMAGO

B12

HGADO
Factor
intrnseco

B12

Factor
intrnseco

B12

ILEON

Clulas
del
epitelio
intestinal

Transcobalamina
SANGRE

B12
Factor
intrnseco

B12

Transcobalamina

UC J. Len

Tema 27

52