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Anne 2009
Thse n
THSE
pour le
Le 20 Novembre 2009
Par Ccilia PICAULT SAMIERI
Ne le 8 septembre 1979 Chatenay-Malabry
Membres du jury
Prsident
Rapporteur
Rapporteur
Examinateur
Examinateur
Directeur de Thse
RSUM
La nutrition pourrait tre un facteur de prvention de la dmence, pour laquelle il nexiste pas
ce jour de traitement tiologique identifi. Lobjectif de la thse tait dtudier la relation
entre nutrition et vieillissement crbral chez 1796 participants bordelais, gs de 65 ans et
plus, de la cohorte des 3 Cits, avec un intrt particulier pour les acides gras. Compte-tenu de
la nature multidimensionnelle de lalimentation, plusieurs approches complmentaires ont t
utilises. A lchelle du comportement alimentaire, des profils de consommation
spontanment observs ont t identifis par des mthodes exploratoires. Les sujets gs du
profil sain , consommateurs de plus de 3,5 portions de poisson par semaine chez les
hommes et de plus de 6 portions quotidiennes de fruits et lgumes chez les femmes, ont
montr une meilleure sant cognitive et psychologique. Ladhrence un rgime de type
mditerranen, mesure par un score construit selon une approche confirmatoire, a t
associe un moindre dclin cognitif global aprs 5 ans de suivi. A lchelle du biomarqueur
de nutriment, la proportion plasmatique dacide eicosapentnoque (EPA), acide gras omga-3
longue chane, a t associe une diminution du risque de dmence, et le ratio des acides
gras omga-6 / omga-3 une augmentation du risque, particulirement chez les sujets
dprims. LEPA a galement t associ une diminution du dclin de la mmoire de travail
chez les sujets dprims ou porteurs de lallle 4 de la protine ApoE, et lacide
docosahexanoque une diminution du dclin uniquement chez les porteurs de lApoE4.
ABSTRACT
Title : Nutrition and brain aging: role of fatty acids with an epidemiological perspective.
In the absence of identified etiologic treatment for dementia, the potential preventive role of
nutrition may offer an interesting perspective. The objective of the thesis was to study the
association between nutrition and brain aging in 1796 subjects, aged 65 years or older, from
the Bordeaux sample of the three-City study, with a particular emphasis on fatty acids.
Considering the multidimensional nature of nutritional data, several complementary strategies
were used. At the global diet level, dietary patterns actually observed in the population were
identified by exploratory methods. Older subjects from the healthy pattern, who consumed
more than 3.5 weekly servings of fish in men and more than 6 daily servings of fruits and
vegetables in women, showed a better cognitive and psychological health. Adherence to the
Mediterranean diet, measured according to a score-based confirmatory method, was
associated with slower global cognitive decline after 5 years of follow-up. At the nutrient
biomarker level, higher plasma eicosapentaenoic acid (EPA), a long-chain omega-3 fatty acid,
was associated with a decreased dementia risk, and the omega-6-to-omega-3 fatty acids ratio
to an increased risk, particularly in depressed subjects. EPA was also related to slower
working memory decline in depressed subjects or in carriers of the 4 allele of the ApoE gene.
Docosahexaenoic acid was related to slower working memory decline only in ApoE4
carriers.
Keywords: Epidemiology, aging, cognitive decline, dementia, nutrition, fatty acids, dietary
patterns.
Articles publis :
Samieri C, Jutand MA, Feart C, Capuron L, Letenneur L, Barberger-Gateau P. Dietary
patterns derived by hybrid clustering method in older people: association with cognition,
mood, and self-rated health. J Am Diet Assoc. 2008;108(9):1461-1471.
Samieri C, Feart C, Letenneur L, Dartigues JF, Peres K, Auriacombe S, Peuchant E, Delcourt
C, Barberger-Gateau P. Low plasma eicosapentaenoic acid and depressive symptomatology
are independent predictors of dementia risk. Am J Clin Nutr. 2008;88(3):714-721.
Feart C, Samieri C, Rondeau V, Amieva H, Portet F, Dartigues JF, Scarmeas N, Barberger
Gateau P. Adherence to a Mediterranean diet, cognitive decline, and risk for dementia. Jama.
2009:302:638-648.
Feart C, Peuchant E, Letenneur L, Samieri C, Montagnier D, Fourrier-Reglat A, Barberger
Gateau P. Plasma eicosapentaenoic acid (EPA) is inversely associated with severity of
depressive symptomatology in the elderly: data from the Bordeaux sample of the Three-City
study. Am J Clin Nutr. 2008:87(85):1156-1162.
Feart C, Samieri C, Barberger-Gateau P. Diet and Alzheimers disease: new evidence from
epidemiological studies. In: New research on Nutrition in the prevention of Alzheimer's
disease. Eds: Ramassamy and Bastianetto. Research Signpost/Transworld Research Network,
Trivandrum. In press.
Feart C, Samieri C, Barberger-Gateau P. Mediterranean diet and cognitive function in older
adults. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. In press.
Articles soumis :
Samieri C, Fart C, Proust-Lima C, Peuchant E, Dartigues J-F, Amieva H, Barberger-Gateau
P. Omega-3 fatty acids and cognitive decline: modulation by ApoE4 and depressive status.
Soumis Biol Psychiatry.
Autres publications :
Sirot V, Samieri C, Volatier JL, Leblanc JC. Cadmium dietary intake and biomarker data in
French high seafood consumers. J Expo Sci Environ Epidemiol. 2008;18(4):400-409.
Feart C, Siewe A, Samieri C, Peuchant E, Helmer C, Alfos S, Pallet V, Barberger-Gateau P.
Plasma retinol and association with socio-demographic and dietary characteristics of freeliving older persons: the Bordeaux sample of the Three-City study. Int J Vitam Nutr Res. In
press.
* communications orales
REMERCIEMENTS
A Pascale, pour mavoir encadre et guide dans ma thse avec excellence, rigueur et
enthousiasme
A toute lquipe Nutrition,
Marthe-Aline, pour ton aide dans la comprhension des mthodes danalyse
multidimensionnelles, ta disponibilit et ta patience !!
Catherine, pour ton aide et ton soutien au cours de ce travail qui fut une longe
collaboration,
Luc et Ccile Delcourt, pour leus conseils mthodologiques,
Ccile Proust-Lima, pour sa grande pdagogie dans lenseignement des modles
linaires mixtes
Mlanie, pour ton aide en statistiques,
A toute lquipe PAQUID, Jean-Franois, Karine, Catherine, et tous les autres,
A mes parents, pour mavoir soutenue dans ce projet,
A Nicolas, Tom et Valentin, mes petits anges, qui mont encourage
1.5
2.1
2.2
4.1
4.2
4.3
Conclusion.................................................................................................................... 241
RFRENCES242
3C : 3 Cits
AA : Acide Arachidonique
ACP : Analyse en Composantes Principales
ADAS-cog : cognitive portion of the Alzheimer Disease Assessment Scale
AINS : Anti-Inflammatoires Non-Strodiens
ARIC : Atherosclerosis Risk in Communities Study
AGM : Acides Gras Monoinsaturs
AGS : Acides Gras Saturs
AGPI : Acides Gras Polyinsaturs
AGPI n-3 : Acides Gras Polyinsaturs Omga-3
AGPI n-6 : Acides Gras Polyinsaturs Omga-6
ALA : Acide -Linolnique
ANC : Apports Nutritionnels Conseills
APP : Amylod Precursor Protein
AVC : Accident Vasculaire Crbral
BVRT : Benton Visual Retention Test
CAIDE : Cardiovascular risk factors, Aging and Dementia
CCM : Classification autour des Centres Mobiles
CCPPRB: Comit Consultatif de Protection des Personnes qui se prtent une Recherche Biomdicale
CE : Esters de Cholestrol
CES-D : Center for Epidemiologic Studies-Depression
CHAP : Chicago Health and Aging Project
CIBIC-plus : Clinicians Interview-Based Impression of Change-plus
CIND : Cognitive Impairment No Dementia
COX : Cyclo-Oxygnase
CRF : Corticotropin-Releasing Factor
CRP : Protine C Ractive
CSHA : Canadian Study of Health and Aging
CDR : Clinical Dementia Rating
CDR-SOB : Sum Of Boxes of Clinical Dementia Rating
COGINUT : Cognition, anti-Oxydants, acides Gras : approche Interdisciplinaire du rle de la
NUTrition dans le vieillissement crbral
DASH : Dietary Approach to Stop Hypertension
DHA : Acide Docosahexanoque
DNF : Dgnrecences Neurofibrillaires
DSM-IV-TR : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Text Revised
DVasc : Dmence Vasculaire
E3N : Etude Epidmiologique de Femmes de la Mutuelle Gnrale de lEducation Nationale
EI : Energie Ingre
EPA : Acide eicosapentanoque
EPIC : European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition
FACIT : Folic Acid and Carotid Intima-Media Thickness study
FCSRT : Free and Cued Selective Reminding Test
FFQ : Food Frequency Questionnaire
GR : Globule Rouge
HDI : Healthy Diet Indicator
HDL : High Density Lipoprotein
HR : Hazard Ratio
HTA : Hypertension Artrielle
IC : Intervalle de Confiance
ICD10 : International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision
IL : Interleukine
ILSA : Italian Longitudinal Study on Aging
IMC : Indice de Masse Corporelle
IMMIDIET : Dietary Habit Profile in European Communities with Different Risk of Myocardial
Infarction: the Impact of Migration as a Model of gene-Environment Interaction
IRM : Imagerie par Rsonance Magntique
ISSFAL : International Society for the Study of Fatty Acids and Lipids
IST : Isaacs Set Test
LA : Acide Linolique
LCR : Liquide Cphalo-Rachidien
LDL : Low Density Lipoprotein
LISA : LIpides pour la SAnt
LOX : Lipo-Oxygnase
MA : Maladie dAlzheimer
MAPT : Multidomain Alzheimer Preventive Trial
MAR : Mean Adequacy Ratio
MCI : Mild Cognitive Impairment
MeDi : Mediterranean Diet
MEMO : Mental Health in elderly Maintained with Omega-3
MID : Dmence Multi-Infarct
MIDAS : Memory Improvement with Docosahexaenoic Acid Study
MINI : Mini International Neuropsychiatric Interview
MMSE : Mini Mental State Examination
NART : National Adult Reading Test
NFB : Nuclear Factor B
NHANES : National Health and Nutrition Examination Survey
NINCDS-ADRDA : National Institute of Neurological and Communicative Diseases and
Stroke/Alzheimers Disease and Related Disorders Association
NPD1 : Neuroprotectine D1
OPAL : the Older People And n-3 Long-chain polyunsaturated fatty acids
OR : Odds Ratio
PAQUID : Personnes Ages, Quid?
PC : Phosphatidylcholines
PE : Phosphatidylthanolamines
PGE2 : Prostaglandines E2
PL : Phospholipides
PLA2 : Phospholipase A2
PNNS : Programme National Nutrition Sant
PPARs : Peroxisome Proliferator-Activated Receptors
PREDIMED : Prevencion con Dieta Mediterranea
RAR : Rcepteur de lAcide Rtinoque
ROS : Reactive Oxygene Species
RRR : Rgression sur Rangs Rduits
RXR : Rcepteur X aux Rtinodes
SENECA : Survey in Europe on Nutrition and the Elderly: a Concerted Action
SU-VI-MAX : SUpplmentation en VItamines et Minraux Anti-oXydants
TMT : Trail Making Test
TNF : Tumor Necrosis Factor
VLDL : Very Low Density Lipoprotein
WHICAP : Washington Heights-Inwood Columbia Aging Project
WHO ATC : World Health Organization Anatomical Therapeutic Chemical classification system
Les scnarios dmographiques estiment que le nombre de personnes ges de 60 ans et plus
dans le monde sera multipli par trois dici 2050. En France, la proportion de personnes de
65 ans et plus, qui tait de 16,5 % en 2004, passera 21 % en 2020 et 28 % en 2040 (1). Dans
de nombreux pays, les jeunes adultes daujourdhui vivront le quart de leur existence un ge
suprieur 65 ans. Dans ce contexte de vieillissement croissant de la population, une
augmentation importante du nombre de personnes atteintes de maladies neurodgneratives
lies lge est attendue. En particulier, le nombre de cas de dmence, estim 24,3 millions
dans le monde en 2005, pourrait doubler tous les 20 ans, pour atteindre 81 millions en 2040
(2). Plus de 70 % des cas concerneront alors les pays mergents (3). Face de telles
projections, la dmence est rcemment devenue une priorit de sant publique, notamment en
France (4), o lon estime actuellement 850 000 le nombre de dments et 225 000 nouveaux
cas par an (5, 6).
caractristiques
de
cette
maladie.
La
prsence
de
maladies
De manire cohrente avec cette analyse, les facteurs de risque de dmence ou de MA mis en
vidence dans les tudes pidmiologiques ont souvent t impliqus dans plusieurs maladies,
notamment cardiovasculaires, voire dans le risque de mortalit totale (16). De plus, il est
intressant de souligner quhormis lge et les facteurs gntiques, la plupart des facteurs de
risque de dmence sont associs des modes de vie, et que les mcanismes daction envisags
sont communs, convergeant selon Fratiglioni et coll. vers deux hypothses majeures :
lhypothse vasculaire et lhypothse psychosociale, cette dernire incluant renforcement de
la rserve cognitive et diminution du stress (17, 18). Limportance des facteurs de risque non
hrits dans la prdiction du risque de dmence a conduit de nombreux scientifiques
proposer, en amont du modle molculaire de la MA, un modle tiologique rsultant dune
combinaison de facteurs de prdisposition gntique et de facteurs environnementaux (12).
Laccumulation de lexposition aux facteurs de risque environnementaux tout au long de la
vie, en interaction avec les facteurs gntiques et module par les facteurs protecteurs et par
les facteurs psychosociaux, dterminerait la probabilit de dmence (Figure 1).
Les principaux facteurs de risque de dmence ou de MA potentiellement impliqus incluent
les trois composantes majeures de style de vie : sociale (richesse du rseau social), mentale
(activits de loisirs et stimulation cognitive) et physique (activit physique), qui ont t
galement inversement associs au risque de mortalit toutes causes et/ou de maladie
cardiovasculaire (17). A ces facteurs sajoutent les facteurs socio-conomiques (niveau
dducation, revenu) (16) et les facteurs de risque vasculaires (hypertension artrielle,
athrosclrose, dyslipidmie, diabte, syndrome mtabolique, tabagisme) (13). En marge de
ces facteurs, la nutrition suscite un intrt croissant dans la prvention de la MA ou du dclin
cognitif (19). En premier lieu, parce que plusieurs facteurs nutritionnels ont t associs, dans
de grandes tudes pidmiologiques prospectives confirmes par des tudes dintervention,
une diminution du risque de maladies cardiovasculaires (20), elles-mmes troitement lies au
risque de dmence. Ainsi, cest historiquement dans le domaine cardiovasculaire quont t
mis en vidence un effet dltre des acides gras saturs et du cholestrol, un rle protecteur
des acides gras polyinsaturs omga-3 (AGPI n-3) (21) ou le caractre protecteur de certaines
associations alimentaires comme le clbre rgime mditerranen (22). Cependant, le rle
neuroprotecteur des facteurs nutritionnels ne saurait tre expliqu uniquement par leurs
proprits cardioprotectrices. Le cerveau consomme une quantit trs importante dnergie
comparativement aux autres organes, fournie principalement par le glucose dont lorigine est
alimentaire (23), et les mcanismes de transfert de lnergie partir des aliments jouent
probablement un rle majeur dans le fonctionnement crbral (19). De plus, le cerveau est
particulirement riche en lipides, qui constituent 50 60 % de sa matire solide, incorpors
dans les membranes neuronales (24). La composition des membranes neuronales, originale
3
par rapport celle des autres tissus (25), est conditionne par la nature des corps gras apports
par le rgime alimentaire (26). Enfin, depuis les 5 dernires annes, de nombreuses tudes
chez lanimal ont mis en vidence linfluence dhormones issues de la digestion, mais aussi
de divers nutriments, sur des mcanismes molculaires spcifiques impliqus dans le maintien
de la fonction crbrale (19). De nombreux travaux ont en particulier port sur les AGPI n-3,
constituants des membranes cellulaires prsents en concentration particulirement leve dans
le cerveau, notamment leurs drivs longue chane (24, 27).
Un rgime alimentaire pourvoyeur de nutriments aux proprits favorables pour le
fonctionnement crbral pourrait donc permettre de prvenir lapparition des troubles
cognitifs lis lge par divers mcanismes, certains potentiellement communs toutes les
pathologies chroniques dont lincidence augmente avec lge, dautres plus spcifiques du
vieillissement crbral, voire de la MA. Lobjectif gnral de cette thse tait dtudier la
relation entre nutrition et le vieillissement crbral selon une approche pidmiologique, en
sintressant la fois leffet global du rgime alimentaire et au rle de certains nutriments,
avec un intrt particulier pour les acides gras.
Tir de lexpertise collective Inserm 2007 : Maladie dAlzheimer. Enjeux scientifiques, mdicaux et socitaux
(16), daprs Fratiglioni et coll., Lancet Neurol 2004 (17).
HTA : hypertension artrielle; CT : cholestrol total; Hypolip : hypolipidmiant; AINS : anti-inflammatoires
non-strodiens.
Une fois le diagnostic de dmence tabli, le clinicien procde une recherche logique de la
forme de dmence la plus probable. Sur le plan tiologique, on distingue deux catgories de
dmence : les dmences dgnratives, et les dmences non dgnratives. La dmence
vasculaire est la premire cause de dmence non dgnrative. La MA est la principale cause
de dmence dgnrative et de dmence en gnral, reprsentant 50 60 % des cas (7), les
autres formes tant les dmences fronto-temporales, les dmences corps de Lewy, la
maladie de Huntington et laphasie progressive primaire. Il existe des formes familiales de la
MA, dapparition prcoce avant lge de 65 ans, causes par la mutation de certains gnes
sexprimant sous la forme autosomale dominante. Mais ces formes gntiques sont rares,
reprsentant moins de 1 % des cas (29) et cest la forme dite sporadique de la MA,
dapparition tardive aprs 65 ans, qui reprsente la grande majorit des cas. La MA nest en
ralit pas une entit nosologique unique car la forme tardive, trs diffrente de la forme
prcoce, est caractrise par une htrognit importante en terme de pathognie et de
modifications neuroanatomiques (voir chapitre 1.1.2).
Le diagnostic de MA probable repose sur lexistence dune installation progressive du dficit
cognitif associ au syndrome dmentiel (critre C du DSM-IV, Annexe 1) et de labsence de
maladie crbrale ou systmique pouvant expliquer les troubles cognitifs (critres D F). Les
critres diagnostics du NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and
5
Une atrophie des rgions crbrales impliques dans les processus dapprentissage et de
mmoire, incluant les lobes frontaux et temporaux, est observe dans la MA. Cette atrophie
rsulte de la dgnration des synapses et de la mort neuronale (35), qui sont associes la
MA mais peu spcifiques de la maladie. Le diagnostic de MA pos lexamen post-mortem
du cerveau ncessite surtout la prsence en nombre suffisant des deux lsions
neuropathologiques typiques : plaques amylodes et dgnrescences neurofibrillaires (DNF)
(36) (Figure 2). Les plaques amylodes ou plaques sniles sont des dpts extracellulaires de
fibrilles et de dpts amorphes de peptides A. Les DNF sont des aggrgats intracellulaires de
protine Tau hyperphosphoryle et prsentant des modifications oxydatives. Les plaques
amylodes et les DNF sont prsentes dans les zones crbrales impliques dans
lapprentissage, la mmoire et les motions (cortex enthorinal, hippocampe, ganglion basal et
amygdale) et touches par la neurodgnration.
Figure 2 : Plaques sniles et dgnrescences neurofibrillaires dans la Maladie
dAlzheimer1
Tir de Blennow et coll., Lancet 2006 (7). Plaques : dpts extracellulaires de peptide A entour de neurites
dystrophiques, astrocytes ractifs et cellules microgliales. Tangles (dgnrescences) : aggrgats intracellulaires
de protine Tau hyperphosphoryle associe des microtubules.
Le cerveau dun patient atteint de MA est aussi un cerveau veillissant, qui est atteint par de
multiples lsions aspcifiques, vasculaires en premier lieu (10). Il est donc difficile de savoir
si la convergence entre les lsions vasculaires et la pathologie A dans la MA rsulte dune
dpendance des deux processus dans la pathognie ou de leur simple co-occurrence lie
8
lge. Selon lhypothse neurovasculaire, des anomalies des vaisseaux sanguins pourraient
contribuer aux troubles cognitifs en diminuant la clairance crbrale de lA, mais dautres
auteurs pensent que la pathologie crbrovasculaire est indpendante du processus
physiopathologique de la MA et augmente seulement le poids des lsions conduisant
lexpression clinique des symptmes (40). Enfin, dautres mcanismes ont t proposs pour
expliquer la pathognie de la MA, impliquant linflammation, le stress oxydant, un
dysfonctionnement mitochondrial ou des anomalies de rgulation du cycle cellulaire, mais
leur importance et leur place dans le processus neurodgnratif nest pas clairement tablie
(7).
1.1.2.3 Des lsions crbrales non superposes lintensit des troubles cliniques
processus dmentiel, alors que les lsions sont peu tendues. De plus, lapproche
syndromique du diagnostic de dmence en fait une pathologie multi-composante, englobant le
processus de vieillissement normal et comprenant une part vasculaire probablement
dterminante (13), ce qui limite ltude des facteurs dexposition la mise en vidence
dassociations globales.
Ltude du dclin cognitif observ dans la phase prodromale de la MA est donc essentielle
dans les tudes pidmiologiques, en complment de ltude de lincidence de la dmence.
Elle permet, dabord, dobserver leffet dun facteur dexposition un stade moins avanc du
vieillissement pathologique. Elle permet aussi dtudier plus finement limpact des facteurs
dexposition sur diffrents domaines cognitifs potentiellement caractristiques de lune des
multiples composantes de la dmence, et en particulier de diffrencier latteinte mnsique,
caractrisant le syndrome hippocampique spcifique de la MA, de latteinte dautres
domaines cognitifs plus aspcifiques, associs au vieillissement non pathologique. Elle
permet, enfin, daborder la potentielle implication dun facteur dexposition sur la rserve
cognitive.
Une dpression majeure est diagnostique chez 1 4 % des sujets gs dans la population
globale, mais 8 16 % des personnes ges prsentent des symptmes dpressifs
cliniquement signifiants (47). La dfinition dune dpression cliniquement signifiante ne fait
pas consensus, de sorte quil existe diffrents sous-types de dpression, caractriss selon une
approche syndromale par diffrents clusters de symptmes (48). La dpression majeure est
diagnostique selon les critres du DSM-IV (49) qui incluent la prsence durant au moins 2
semaines conscutives dau moins un des deux symptmes cls de la dpression : troubles de
lhumeur et perte dintrt ou de plaisir, associe au moins 4 symptmes supplmentaires
parmi les suivants : sentiment de solitude ou de culpabilit, troubles de la concentration ou
difficults prendre des dcisions, fatigue, agitation ou ralentissement psychomoteur,
insomnie ou hypersomnie, diminution ou augmentation du poids ou de lapptit, penses de
mort ou ides suicidaires. La prsence dau moins un des deux symptmes cls associs un
trois autres symptmes conduit au diagnostic de dpression mineure ou sub-syndromale
(prvalence 4 13 % des sujets gs). Les formes mineures de dpression ont galement t
dfinies par la prsence dune intensit de symptmes dpressifs cliniquement signifiante,
11
value par lchelle Center for Epidemiologic Studies Depression (CES-D) (50). La
signification clinique tait dfinie selon un seuil de score dont plusieurs variantes ont t
proposes. Enfin, la dysthymie, qui touche 2 % des sujets gs, caractrise lexistence de
troubles chroniques de lhumeur durant depuis au moins 2 ans.
La dpression est difficile identifier chez les personnes ges, car elle nest pas toujours
accompagne des principaux signes vocateurs que sont la tristesse ou lanhdonie. La
dpression du sujet g est souvent chronique. La majorit des tudes qui ont suivi plusieurs
annes des sujets souffrant de dpression majeure ou de troubles dpressifs cliniquement
signifiants ont observ une rcurrence des symptmes suivant le premier pisode. Dans ces
tudes, seuls 1/3 des sujets en moyenne observaient une rmission sans rechute (47). Enfin, la
dpression du sujet g est htrogne, certains sujets ayant expriment des troubles
dpressifs rcurrents depuis leur jeune ge (early-onset depression), dautres ayant leur
premier pisode dpressif tardivement, aprs 65 ans (late-onset depression).
(51). La dpression
12
vasculaire ,
selon
lequel
lischmie
crbrovasculaire
prdisposerait,
Le sens de la relation entre dpression et altration des fonctions cognitives est galement
encore lobjet de controverses (64). Certaines tudes suggrent que la dpression pourrait
prcder le dclin cognitif ou la dmence. Une prvalence leve de la dpression est
observe dans la MA mme des stades trs lgers de la maladie (65, 66), et la plupart des
tudes longitudinales, mais pas toutes (67, 68), ont montr que la dpression tait associe
une augmentation du dclin cognitif ou du risque de MA (69-71) ou de MCI (72, 73) ou une
13
14
Les mcanismes physiopathologiques qui ont t proposs pour relier la dpression aux
troubles cognitifs convergent vers trois hypothses majeures : lhypothse vasculaire, avec un
rle mdiateur des maladies crbro-vasculaires, lhypothse endocrinienne, lie la
drgulation de laxe hypothalamo-hypophyso-surrnalien (63), et lhypothse inflammatoire
lie llvation des cytokines pro-inflammatoires (83). Dans la premire hypothse, une
accumulation de lsions vasculaires crbrales engendrerait une dysconnexion frontostriale,
lorigine de la dpression vasculaire et des troubles cognitifs, en particulier des fonctions
15
excutives, qui lui sont associes. Il y aurait donc co-occurrence de symptmes dpressifs et
cognitifs en consquence des maladies crbrovasculaires. Dans la seconde hypothse, les
troubles dpressifs, en particulier dapparition prcoce et/ou rcurrents, engendreraient une
atteinte hippocampique, lorigine dun dclin cognitif acclr ou de la survenue prcoce
dune dmence. La dpression serait donc selon cette hypothse un facteur de risque de
dmence. Latrophie de lhippocampe serait induite par lhyperscrtion du cortisol et la
drgulation de laxe hypothalamo-hypophyso-surrnalien observe au cours de la dpression.
En cas dhypercortisolmie chronique, la neurotoxicit hippocampique du cortisol pourrait
conduire une atrophie de lhippocampe (88-90). Si une diminution du volume
hippocampique a t associe la dpression, les rares tudes ayant mesur le cortisol
divergent cependant quant la confirmation dune mdiation par lhypercortisolmie (91, 92).
Rcemment, un polymorphisme du transporteur de la srotinine (possession de lallle s) a t
associ des troubles cognitifs, une cortisolmie leve et une diminution du volume de
lhippocampe (93).
Dans la troisime hypothse enfin, une augmentation des niveaux de cytokines proinflammatoires induite par des stresseurs externes (stress psychosocial) ou internes (maladie
infectieuse, auto-immune, inflammatoire, lsion tissulaire) engendrerait la fois une
altration du mtabolisme de la srotonine et une drgulation de laxe hypothalamohypophyso-surrnalien (84) qui, ajouts aux effets dltres propres de la neuroinflammation, seraient lorigine des symptmes dpressifs et de la neurodgnration (83).
16
Les acides gras sont constitus dune chane datomes de carbone, un groupement carboxyle
(COOH) et un groupement mthyle (CH3) terminaux. Ils servent de substrat nergtique,
stocks sous forme de triglycrides (composs de 3 acides gras attachs un glycrol). Ils
sont galement des constituants majeurs de la bicouche lipidique des membranes cellulaires,
au sein dun glycrophospholipide (PL) (2 acides gras et un acide phosphorique attachs un
alcool) ou dun sphingolipide (2 acides gras et une sphingosine attachs un glycrol),
htrolipides polariss (94). Les PL diffrent en fonction de la nature de lalcool : les plus
abondants
dans
les
membranes
sont
les
phosphatidylcholines
(PC),
les
obligatoirement tre fournis par lalimentation : lacide linolique (LA), de la famille des
omga-6 (18:2 n-6) et lALA, de la famille des omga-3 (18:3 n-3).
Inspir de Innis et coll., Brain Res 2008 (96); Arteburn et coll., Am J Clin Nutr 2006 (94). AA : acide
arachidonique ; ALA : acide -linolnique ; DHA : acide docosahexanoque ; DPA : acide
docosapentanoque ; EPA : acide eicosapentanoque ; GLA : acide -linolnique ; LA : acide linolique.
18
Les prcurseurs des AGPI, acides gras essentiels, proviennent de sources alimentaires
vgtales issues des noix et graines, principalement les huiles : huile de tournesol, darachide,
de mas et de ppin de raisin pour le prcurseur n-6 (LA), huiles de soja, colza, noix et lin
pour le prcurseur n-3 (ALA) (97). Les huiles de mas, tournesol, et olive, contiennent moins
de 1 % dALA. En dehors des graines lorigine des huiles alimentaires, certains vgtaux
contiennent des teneurs en ALA non ngligeables (pourpier, haricot rouge). Lalimentation
industrielle contient de grandes quantits dacide linolique.
Les AGPI n-3 longue chane (EPA et DHA en particulier) peuvent tre obtenus par la voie
de biosynthse partir de lALA. Cependant, lefficacit de cette conversion enzymatique
varie considrablement entre les espces et chez lhomme, le taux de conversion des
prcurseurs en drivs est trs faible, limit en particulier ltape de conversion de lEPA en
DHA (98). Les tudes par traceurs isotopes ont montr que chez ladulte, moins de 0,1 % de
lALA est converti en DHA (99). Dans le cerveau, les cellules gliales et les cellules
endothliales microvasculaires, mais pas les neurones, sont capables de raliser cette
conversion, mais limportance de cette voie de renouvellement du DHA crbral nest pas
encore lucide (100). Des rcents travaux chez lanimal ont toutefois montr que
laugmentation du DHA crbral en rponse un rgime supplment en ALA tait attribue
une conversion de lALA par le foie avant de passer la barrire hmato-encphalique (101).
Enfin, un traitement chronique par EPA nengendre pas daugmentation du taux de DHA dans
les globules rouges, ce qui confirme la faible contribution de la voie de biosynthse endogne
dans le pool de DHA disponible (102). Le rgime alimentaire est donc chez lhomme la
principale source dAGPI n-3 longue chane. LEPA et le DHA proviennent essentiellement
des fruits de mer et du poisson, qui consomment des algues, premiers producteurs dEPA et
de DHA. Les poissons gras en sont particulirement riches (103). Il existe toutefois des
variations importantes dans la teneur en EPA et DHA en fonction de lespce de poisson, de
mollusque ou de crustac considre (Tableau 1). La viande, la volaille et les ufs sont les
principales sources de DPA (C22 :5 n-3) dans le rgime alimentaire franais (104).
La composition du rgime alimentaire en matires grasses a fortement volu depuis un
sicle, de sorte que le rgime alimentaire occidental actuel est dficient en AGPI n-3 longue
chane, et dsquilibr en faveur des n-6. Dans le rgime occidental des annes 90,
Simopoulos et coll. estimaient que 20 25 fois plus dAGPI n-6 que dAGPI n-3 taient
consomms (105), dautres auteurs suggrant, dans lalimentation amricaine, un ratio AGPI
n-6 / AGPI n-3 plutt proche de 10 (106). Plus rcemment, le ratio des prcurseurs n-6 et n-3
19
Issu de ltude Calipso (tude des Consommations Alimentaires de produits de la mer et Imprgnation aux
lments traces, PolluantS et Omga 3 : http://www.afssa.fr/Documents/PASER-Ra-Calipso.pdf) ralise de
2003 2006 par lAgence franaise de scurit sanitaire des aliments (Afssa) et lInstitut national de la recherche
agronomique (INRA).
20
Des recommandations pour les apports en AGPI n-3 ont t formules par diverses instances
internationales pour garantir un apport nutritionnel suffisant et prvenir et traiter les maladies
cardiovasculaires (112), aprs que plusieurs tudes dintervention (21, 113), dont les essais
DART (114) et GISSI-Prevenzione (115, 116), aient prouv lefficacit dune consommation
leve de poisson ou dune supplmentation en AGPI n-3 en prvention secondaire, mais
galement en prvention primaire (117) des maladies cardiovasculaires.
Pour garantir un apport nutritionnel suffisant permettant dviter des symptmes de
dficience, il est recommand dapporter entre 0,6 1,2 %, selon les organisations, dnergie
provenant des AGPI. Les sources alimentaires dALA conseilles incluent lhuile de lin, les
noix et lhuile de noix, lhuile de colza et de soja. Les apports nutritionnels recommands en
ALA varient entre 1,5 et 3 g/j (112). Le Ministre de lAgriculture et le Ministre de la Sant
Amricains recommandent, pour diminuer le risque de maladie cardiovasculaire en prvention
primaire, de consommer du poisson au moins 2 fois par semaine (environ 227 g selon le
dpartement de lagriculture amricain), soit 2 fois la consommation habituelle de la
population amricaine (118), ce qui correspond, si au moins lune des deux portions provient
dun poisson gras, environ 500 mg/j dEPA+DHA tel que recommand par lISSFAL
(International Society for the Study of Fatty Acids and Lipids) (119) ou par les Apport
Nutritionnels Recommands (ANC) franais (120). Dautres organisations professionnelles,
nationales et internationales ont galement formul des recommandations proches de celles-ci
(112). En prvention secondaire, la consommation d1 g/j ou plus dEPA+DHA est
recommande par lAssociation Amricaine de Cardiologie et la Socit Europenne de
Cardiologie, ce qui peut passer par lutilisation de supplments base dhuile de poisson ou
daliments enrichis en EPA et DHA.
Absorption intestinale
Les acides gras alimentaires sont principalement sous la forme de triglycrides mixtes. Les
triglycrides alimentaires subissent une srie de transformations chimiques complexes avant
dentrer dans les cellules intestinales et gagner la circulation lymphatique (Figure 5), qui
rejoint la circulation sanguine par la veine sous-clavire gauche en vitant le passage par le
21
foie. Lorsque les chylomicrons atteignent les capillaires des tissus priphriques, les
triglycrides sont hydrolyss en acides gras non estrifis puis stocks dans le tissu adipeux,
ou utiliss comme substrat nergtique dans le muscle stri. Les triglycrides et les esters de
cholestrol rsiduels qui nont pas t utiliss forment les lipoprotines rmanentes qui
rejoigent le foie (121). Les acides gras courts issus de la digestion des triglycrides
alimentaires entrent quant eux directement dans la circulation portale qui les achemine vers
le foie.
Distribution tissulaire
Les acides gras les plus abondants dans le plasma sont les AGS acide palmitique (16:0) et
acide starique (18:0), lAGM acide olique (18:1 n-9) puis lAGPI n-6 acide linolique (18:2
n-6). Les AGPI n-3 les plus abondants dans le rgime alimentaire, mais aussi dans le plasma
et la plupart des tissus, sont le prcurseur ALA (18:3 n-3), et les deux drivs longue-chane
EPA (20:5 n-3) et DHA (22:6 n-3). Le DHA est en outre lAGPI dont la concentration est la
plus variable en fonction des organes. Alors que de minimes quantits dALA et dEPA sont
prsentes dans la plupart des tissus, les quantits de DHA reprsentent en moyenne 5 30 fois
celles de lEPA (Figure 6), et 100 fois celles de lEPA dans le cerveau et la rtine (94). LAA
est galement abondant dans la plupart des tissus, mais sa distribution tissulaire est diffrente
de celle du DHA. Dans le tissu adipeux, constitu dacides gras stocks sous la forme de
triglycrides, lAGPI le plus abondant est lacide linolique. Trs peu dEPA et de DHA y
sont prsents, ce qui confirme que les AGPI n-3 longue chane sont trs peu stocks et
doivent tre apports par lalimentation (94).
22
Tir de Shi et coll., Nat Rev Drug Discov 2004 (122). ACAT : acyl-CoA :cholesterol transferase ; ApoB :
Apolipoprotein B ; AGPAT : 1-acyl-glycerol-3-phosphate-acyltransfrase ; BS : bile salts; CE : cholesterol
esters ; CM : chylomicrons ; CL : cholesterol ; DAG : diacylglycerol; DGAT : DAG acyltransfrase ; FA : fatty
acids ; LPA : lysophosphatidic acid ; MAG : monoacylglycerol; MGAT : MAG acyltransfrase ; MTP :
microsomal triglyceride transfer protein; PA : phosphatidic acid; PL : phospholipides ; TAG : triacylglycerol.
a/ La digestion alimentaire des lipides dbute dans lestomac, o les lipides sont partiellement hydroliss par la
lipase gastrique et forment de larges globules gras consituts dun cur hydrophobe de triglycrides (TAG)
entour de molcules polaires (phospholipides (PL), cholestrol (CL), acides gras (FA), protines ionises). Le
processus de digestion se poursuit dans la lumire intestinale o les globules gras sont mlangs aux sels
biliaires (BS) et au jus pancratique contenant les enzymes digestives des lipides, formant une suspension
aqueuse de petites goutelettes lipidiques dont la structure permet doptimiser lexposition aux lipases
pancratiques pour lhydrolyse des lipides. Les monoacylglycrols (MAG), diacylglycrols (DAG) et acides gras
libres (FA) librs par hydrolyse des lipides sassocient aux BS, CL, acide lysophosphatidique (LPA) et
vitamines hydrosolubles pour former des micelles mixtes. Les micelles mixtes transportent les produits issus de
la digestion vers la bordure en brosse des entrocytes pour absoprtion.
b/ Les FA et MAG entrent dans les entrocytes par diffusion passive, facilite par certains transporteurs. Ils sont
ensuite r-estrifis dans le rticulum endoplasmique entrocytaire par des acyltransfrases (MGAT, DGAT)
pour reformer des TAG. Les PL du rgime ainsi que la bile (LPA) sont acyls en acide phosphatidique (PA) qui
est converti en TAG, et le CL est estrifi en esters de cholestrol (CE). Les TAG et les CE se couplent
lapolipoprotine B (ApoB) pour former des chylomicrons (CM), qui rejoignent la circulation gnrale par le
rseau lymphatique.
23
Tir de Arterburn et coll., Am J Clin Nutr 2006 (94). ALA : acide -linolique ; ARA : acide arachidonique;
EPA : acide eicosapentanoque; DHA : acide docosahexanoque; RBC : Red Blood Cells.
Biodisponibilit
Une mta-rgression des tudes de supplmentation en ALA chez lhomme a montr que dans
le contexte dun rgime alimentaire dsquilibr en faveur des AGPI n-6 par rapport aux n-3
tel que le rgime occidental actuel, de grandes quantits dALA ingres nengendraient
quune faible augmentation de la concentration plasmatique dALA, dEPA, et navaient
aucun effet sur le DHA. LALA saccumule donc trs faiblement (94). A linverse, une
supplmentation en DHA conduit une augmentation dose-dpendante et saturable des
concentrations plasmatiques en DHA, avec une saturation plasmatique obtenue pour des doses
de DHA ingres suprieures ou gales 2 g/j. Une supplmentation en EPA une dose de 4
g/j conduit une augmentation dose-dpendante de lEPA plasmatique, mais pas du DHA.
Enfin, une supplmentation en EPA+DHA conduit une augmentation de lEPA plasmatique
ainsi que du DHA, qui atteint un plateau une dose ingre de 1,2 g/j dEPA+DHA. Les
auteurs concluaient que la meilleure faon daugmenter les concentrations plasmatiques dun
AGPI n-3 particulier est de supplmenter lalimentation avec cet AGPI spcifiquement.
En outre, les concentrations tissulaires en AGPI n-3 longue chane augmentent en rponse
lapport alimentaire en EPA ou en DHA. Chez lhomme, deux tudes ont montr aprs
24
biopsie une augmentation des concentrations en EPA et DHA dans le muscle cardiaque et le
tissu musculaire squelettique aprs supplmentation en huile de poisson. Chez lanimal, les
tudes suggrent que les concentrations dEPA et de DHA dans le cur, le cerveau, la rtine,
le foie, les globules rouges et la moelle osseuse augmentent et la concentration dAA diminue
de manire dose-dpendante aprs supplmentation en DHA (94).
En accord avec ces tudes de supplmentation, la plupart des tudes reportent une corrlation
positive entre la consommation de poisson, principal aliment source dAGPI n-3 longue
chane, et les concentrations plasmatiques dEPA et de DHA (123). Cependant, les
corrlations observes sont parfois relativement faibles (r2 20 25 %), ce qui suggre que la
consommation de poisson nexplique que partiellement la variabilit plasmatique des AGPI n3 longue chane (124, 125). Dautres facteurs interviennent vraisemblablement dans la
biodisponibilit, en particulier lespce de poisson ou de coquillage ainsi que le mode de
prparation (124). Ainsi, une tude a montr que seul lapport alimentaire dAGPI n-3
longue chane provenant des poissons gras, bien que ceux-ci ne fournissent que 36 % de
lapport total en EPA+DHA, tait significativement corrl aux concentrations plasmatiques
en EPA et DHA (r2=0,41), suggrant que ces acides gras sont diffremment incorpors ou
mtaboliss selon lespce de poisson de provenance (126).
mesures
de
lexposition
nutritionnelle
complmentaires
des
mesures
de
consommation est donc particulirement utile pour mieux comprendre limplication des
matires grasses dans certaines pathologies.
Les concentrations tissulaires en acides gras peuvent servir de biomarqueurs de la
consommation alimentaire, bien quelles soient galement le reflet de leur absorption, leur
mtabolisme et de leur utilisation (129). Lutilisation des concentrations tissulaires comme
biomarqueurs de la consommation alimentaire est particulirement intressante dans le cas
des AGPI n-3, dune part parce que de nombreuses tudes ont montr que laccumulation des
AGPI n-3 dans certains tissus, dont le tissu sanguin, augmente en rponse lapport
alimentaire en EPA ou en DHA, mais surtout parce que la source alimentaire, et non la voie
de biosynthse, est la principale source dobtention de ces acides gras chez lhomme. Ainsi,
25
dans une rcente tude multicentrique issue de la cohorte EPIC (European Prospective
Investigation into Cancer and Nutrition), les concentrations plasmatiques en AGPI n-3
longue chane mesures chez plus de 3000 sujets taient fortement corrles la
consommation de poisson (r2=0,78, P<0.01) (130).
Les profils en acides gras du tissu adipeux sont des marqueurs trs long terme de la
consommation alimentaire, lchelle dune plusieurs annes (131). Dans le sang, les acides
gras peuvent tre mesurs dans diffrents compartiments correspondant aux diffrentes
structures lipidiques de support, constitutives des lipoprotines (Figure 7) : dans la fraction
libre du srum ou dans les triglycrides circulants (ce sont alors des marqueurs court terme
de la consommation alimentaire, refltant les quelques dernires heures), dans les PL, en
particulier les PE et PC, dans les CE (quelques derniers jours), et, enfin, dans la membrane
des globules rouges (GR) ou des plaquettes (1 2 derniers mois) (129, 131). Chaque
compartiment est caractris par un profil spcifique en acides gras, notamment en AGPI. La
mesure des acides gras dans le compartiment plasmatique total, qui englobe lensemble des
compartiments cits, reflte une consommation alimentaire moyen terme (quelques jours).
Figure 7 : Diffrents compartiments de mesure des acides gras dans le plasma et la
membrane des globules rouges
26
Les effets neuroprotecteurs du DHA pourraient tre lis son influence sur larchitecture des
membranes cellulaires. Le DHA, incorpor dans une proportion particulirement leve dans
la bicouche lipidique des membranes neuronales, dtermine leur structure et leurs proprits
physico-chimiques, ce qui conditionne leur intgrit fonctionnelle (100). En effet, les
membranes riches en AGPI sont caractrises par des basses tempratures de transition de
phase, ce qui leur confre une grande fluidit (136). La fluidit membranaire facilite les
27
Tir de Salem et coll., Lipids 2001 (139). Le DHA convertit rapidement entre une conformation spatiale en
boucle et une conformation tendue, et le centre de gravit du DHA est proche de linterface lipide-eau.
28
Parce que la composition des lipides membranaires, en particulier en AGPI, conditionne les
proprits physicochimiques des membranes cellulaires (147) et que le cerveau est trs riche
en AGPI (24) particulirement sensibles la proxydation lipidique augmente dans le
vieillissement crbral (148), la communaut scientifique sest interroge ds les annes 1970
sur la possible implication dun changement de composition des lipides crbraux dans la
dtrioration du systme nerveux central lie au vieillissement normal, mais aussi
pathologique (149).
29
Ltude de Soderberg et coll. (150) est la premire avoir suggr chez lhomme une
altration de la composition des PL crbraux dans la MA par rapport aux sujets contrles du
mme ge, en montrant une diminution de la proportion des AGPI (AA, DHA) dans les PE de
la substance grise frontale et de lhippocampe, compense par une augmentation de la
proportion des AGS. De ces travaux mergea lhypothse selon laquelle la modification du
ratio AGS / AGPI dans les membranes neuronales pourrait tre lorigine daltrations neurofonctionnelles impliques dans la MA. Cinq tudes ont succd ces premiers travaux (151154). Elles confirment dans lensemble une diminution de la concentration des PL
membranaires crbraux dans la MA, particulirement des PE, significativement plus
importante que celle observe dans le vieillissement normal (155). Dans le cortex frontal et
lhippocampe, les concentrations en PE et PC taient diminues respectivement de 20-30 % et
36 % chez des sujets gs normaux par rapports des adultes, mais de 50 % dans la MA
(150, 153).
Cependant, les rsultats sont moins clairs concernant les modifications de composition en
acides gras des PL, en particulier en DHA (156). En effet, la diminution de la proportion de
DHA crbral dans la MA suggre par Soderberg et coll. na pas toujours t reporte (151,
153, 154, 157) et, quand elle existait, semblait non spcifique car souvent accompagne dune
diminution en AA et/ou en acide adrnique (150, 152). Dautre part, cette diminution pourrait
tre attribue uniquement la diminution de proportion dune des classes de PL, les
plasmalognes (153) ou, enfin, tre moins importante que celle du DHA libre, plus labile. Le
DHA crbral libre a t dos dans une seule tude qui a rapport une diminution de 50 %
chez les MA par rapport aux contrles (158). Ces disparits entre les tudes pourraient tre
imputes des limites mthodologiques, lies la taille rduite des chantillons et une
imprcision analytique due la grande variabilit de concentrations en DHA en fonction des
rgions du cerveau (144). Elles pourraient aussi tre lies au fait que le DHA crbral,
sauvegard par des mcanismes dhomostasie dans le cas de rgime carenc en AGPI n-3,
reflte non pas lapport alimentaire en DHA mais plutt la destruction de DHA crbral lie
la proxydation lipidique, qui apparat probablement trs tardivement dans lvolution de la
maladie, un stade avanc de neurodgnaration. Cependant, la proportion de DHA a
toujours t trouve diminue dans lhippocampe, structure phare de la mmoire, chez les
patients atteints de MA (150, 152, 158). La question de savoir si cette altration du DHA
crbral reflte une carence alimentaire en DHA ou bien est une consquence des mcanismes
neuropathologiques impliqus dans le vieillissement crbral est toujours lucider.
30
Les tudes in vitro et animales suggrent que le DHA non estrifi pourrait exercer des
proprits protectrices contre les modifications neuropathologiques dcrites dans la MA :
accumulation de peptide amylode, hyperphosphorilation de la protine Tau, perte
synaptique (159, 160). Une diminution de 40 % des plaques amylodes et une diminution dans
le cortex du taux dA42, mais pas dA40, a t observe sur un modle de souris
transgnique exprimant la pathognie A, soumis un rgime enrichi en DHA compar un
rgime pauvre en DHA (161). Dans un modle de souris transgnique exprimant la fois la
pathognie A et la pathognie Tau, une diminution des taux solubles dA40 et dA42,
mais pas des taux insolubles, ainsi quune diminution de laccumlation de protine Tau et Tau
phosphoryle, ont t observes aprs un rgime supplment en DHA (162).
Une partie de la recherche se porte aujourdhui sur la richesse des radeaux lipidiques en DHA,
qui pourrait induire lactivation de mcanismes neuroprotecteurs majeurs. Des travaux
rcents, portant sur le rle de la structure des radeaux lipidiques dans les voies de
signalisation impliques dans la cascade amylode, suggrent que la nature de ces
microdomaines pourrait conditionner le clivage de lAPP dans le sens amylodognique ou
non- amylodognique. Alors que la voie amylodognique (celle impliquant la -scrtase)
semble avoir lieu dans les radeaux lipidiques classiques, la voie non-amylodognique
(impliquant l-scrtase) semble avoir lieu dans des radeaux lipidiques particuliers, les
caveolae, qui contiennent de la caveoline-1 et forment des structures cavitaires dans la
membrane plasmique (159). Considrant le rle majeur du DHA dans la structure et la
fonctionnalit des radeaux lipidiques, la richesse de ces microdomaines en DHA pourrait
dterminer lorientation des voies de signalisation impliques dans la cascade amylode.
Le DHA permettrait galement de lutter contre les effets neurotoxiques induits par
laccumulation de peptide A. Les tudes cellulaires et animales suggrent que les AGPI n-3
pourraient augmenter la survie cellulaire, par trois mcanismes diffrents de neuroprotection
(159). Dabord, le DHA exercerait des proprits anti-apoptotiques, via la libration dun
mdiateur anti-inflammatoire, la neuroprotectine D1 (NPD1). Ainsi, des travaux ont montr
dune part que lenrichissement de membranes en DHA en culture cellulaire protge de
lapoptose induite par lexposition aux peptides A solubles (163) et dautre part que ces
effets pourraient tre attribus la NPD1, qui prserve la cellule neuronale de la neurotoxicit
induite par lA-42 en activant des mcanismes anti-apoptotiques (activation des gnes de la
famille Bcl-2) et neuroprotecteurs (158). Ensuite les rsultats de plusieurs tudes suggrent
31
Proprits cardiovasculaires
Les proprits vasculaires des AGPI n-3, en particulier de lEPA et du DHA, sont bien
documentes. Elles incluent un effet prventif des arythmies, une diminution de la tension
artrielle, de lagrgation plaquettaire et de linflammation, lamlioration de la ractivit
vasculaire, observes une dose dEPA+DHA suprieure 3 g/j (21, 165). Les AGPI n-3
longue chane diminuent galement les triglycrides circulants, marqueurs du risque
vasculaire global (166). Cet effet hypotriglycridmiant est attribu une augmentation de la
lipolyse par activation des PPARs (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors) (167). En
revanche, ils ont peu deffet sur les taux de cholestrol LDL (Low Density Lipoprotein) ou
HDL (High Density Lipoprotein), facteurs de risque majeurs de lathrosclrose (166), voire,
selon certains travaux, un effet potentiellement modrment athrogne en contribuant une
augmentation modre des LDL (168). Ainsi, deux mta-analyses sur les tudes
exprimentales de supplmentation en EPA+DHA chez lhomme ont montr qu une dose de
3 4 g/j dEPA+DHA, une diminution des triglycrides plasmatiques de 25 30 % est
observe, associe un effet favorable sur le profil HDL, mais possiblement accompagne
dune augmentation du LDL cholestrol de 5 10 % respectivement chez les
normolipidmiques et hyperlipidmiques (169, 170). Si un effet potentiellement dltre sur
le profil des LDL est observ, ce rsultat doit tre modul par le fait que toutes les tudes
cintiques sur les effets des AGPI n-3 sur le mtabolisme des lipides ont montr que la
consommation dAGPI n-3 tait associe une diminution du taux de production des
particules ultra-fines les plus dltres, les VLDL (Very Low Density Lipoprotein) (171).
Malgr cet effet potentiellement antagoniste sur le profil lipidique, les huiles de poisson
semblent exercer une action bnfique sur les plaques dathrome en favorisant leur
stabilisation, probablement par leur effet anti-inflammatoire. Ainsi, un essai clinique
randomis a montr chez des patients en attente dendartectomie supplments en huile de
poisson, huile de tournesol ou placebo jusqu la chirurgie, que les AGPI n-3 sincorporaient
dans la plaque dathrome dans le groupe supplment en huile de poisson, en contribuant
32
De nombreuses tudes suggrent une association entre les maladies cardiovasculaires ainsi
que leurs facteurs de risques, et le risque de MA ou le dclin cognitif (173). Maladies
cardiovasculaires et MA pourraient partager les mmes facteurs de risque; une pathologie
vasculaire crbrale pourrait prdisposer la neurodgnration; ou enfin, les facteurs
vasculaires pourraient tre des facteurs causaux de la mort neuronale. En particulier,
lassociation entre athrosclrose et MA a fait lobjet de nombreux travaux. La nature de cette
association, causale ou indpendante, reste lucider (40), mais
recherche des facteurs tiologiques de la MA est fonde sur lhypothse que la MA pourrait
survenir secondairement lathrosclrose de vaisseaux intra ou extra-crbraux.
Lun des mcanismes protecteurs des AGPI n-3 longue chane sur le risque de dmence ou
de dclin cognitif pourrait donc impliquer les proprits favorables des AGPI n-3 sur les
facteurs de risque vasculaires globaux (arythmie, thrombose, hypertriglycridmie) ou sur
lathrosclrose, troitement associe linflammation.
Proprits anti-inflammatoires
astrocytes seraient capables de gnrer des protines A, de sorte quil est difficile de savoir
en ltat actuel des connaissances si linflammation contribue la MA ou si au contraire, elle
est une consquence de la MA (178). Enfin, les cellules microgliales ont la particularit dtre
capables dinverser leur phnotype in vivo, passant alternativement dune activit antiinflammatoire une activit pro-inflammatoire. Ce switch de phnotype peut avoir lieu en
rponse une inflammation systmique, ce qui a conduit certains auteurs tayer lhypothse
selon laquelle une accumulation dpisodes dinfection et dinflammation systmique pourrait
contribuer, en prsence dune rponse immunitaire crbrale dbutante telle que celle
observe bas bruit au cours du vieillissement, lexacerbation des lsions
neurodgnratives et la MA (179).
Plusieurs tudes pidmiologiques ont suggr que les Anti-Inflammatoires Non-Strodiens
(AINS), qui inhibent lactivit de la Cyclo-Oxygnase (COX) pour la premire tape de
conversion de lAA en eicosanodes pro-inflammatoires, pourraient retarder lapparition de la
MA (180). En effet, certaines tudes attribuent aux AINS des proprits antiamylodogniques. Cependant, les essais cliniques ayant test lefficacit des AINS en
traitement de la MA ont montr des rsultats dcevants. Seul un essai a mis en vidence un
ralentissement du dclin cognitif aprs 6 mois de traitement par indomthacine (181), les
autres essais, tous de courte dure (6 12 mois), nayant pas montr deffet significatif (182185), y compris en prvention primaire (186). De plus, les tudes pidmiologiques qui ont
tent de relier les marqueurs de linflammation au risque de dmence ou au dclin cognitif ont
montr des rsultats relativement divergents (173). Toutefois, dans la Framingham Heart
study, les niveaux de production spontane de certaines cytokines (IL1, TNF) par les cellules
mononuclees priphriques, probablement meilleurs marqueurs de la neuroinflammation que
les cytokines circulantes, ont t associs un risque augment de MA (187).
Les AGPI n-3 longue chane produisent des mdiateurs modulateurs de linflammation aux
proprits anti-inflammatoires, qui pourraient contribuer limiter la neurodgnration. Les
AGPI, stocks dans les PL des membranes cellulaires et dans les lipoprotines, sont librs
par la phospholipase A2 (PLA2) et servent de substrat pour la synthse des autacodes et
eicosanodes (Figure 9).
34
Tir de Schmitz et coll., Prog Lip Res 2008 (164). Les AGPI n-3 et n-6 sont stocks dans les phospholipides
membranaires et les corps lipidiques du cytoplasme, et sont librs par la PLA2.
AA : arachidonic acid, DAG : diacylglycrol ; DHA : docosahexaenoic acid; DPA : docosapentaenoic acid;
EPA : eicosapentanoic acid; FA : fatty acid; MAG : monoacylglycerol ; PL : phospholipid ; PLA2 :
phospholipase A2 ; PUFA : polyinsaturated fatty acids ; TAG : triacylglycerol.
Les eicosanodes sont issus des AGPI 20 carbones par conversion par les COX et lipooxygnases (LOX). Les eicosanodes issus de lAA, driv de la srie n-6 (prostaglandines
srie 2, leukotrines srie 4, thromboxanes srie 2), majoritaires, possdent des proprits
tendance
pro-inflammatoire,
athrognique
(vasoconstrictrice),
pro-arrhytmique
et
dapport alimentaire entre les AGPI n-6 et les AGPI n-3 conditionne la production des
eicosanodes et autres mdiateurs respectivement dans le sens pro ou anti-inflammatoire.
Figure 10 : Synthse des eicosanodes partir des AGPI n-3 et des AGPI n-61
Dans le cerveau, les eicosanodes seraient impliqus dans la rgulation de lactivit des
astrocytes (134). En particulier, les Prostaglandines E2 (PGE2), issues de loxydation de lAA
aprs que celuici soit libr de la membrane phospholipidique des astrocytes sous laction de
la PLA2, induisent la libration de glutamate dans lespace synaptique. En cas de dfaut de
rcupration par les astrocytes, le glutamate saccumulerait dans lespace synaptique en trop
grande quantit, o il deviendrait neurotoxique, tandis que les PGE2 activeraient en retour la
production dinterleukines inflammatoires par les astrocytes. Les eicosanodes drivs de
lEPA pourrait inhiber le cycle inflammatoire induit par laction des cytokines sur les
astrocytes (Figure 11).
Cependant, les quelques essais cliniques qui ont valu limpact dune supplmentation en
EPA +/- DHA sur lvolution des marqueurs inflammatoires priphriques dans diffrentes
pathologies ont montr des rsultats inconstants (156). Dans lessai clinique OmegAD, une
supplmentation en EPA+DHA pendant 6 mois chez des patients souffrant dune MA lgre
modre tait associe une diminution de la libration dIL-1 et dIL-6 par les cellules
mononucles aprs stimulation ex-vivo par lipopolysaccharides (190), mais aucune
diffrence de concentration des biomarqueurs de linflammation dans le liquide cphalorachidien ou dans le plasma na t mise en vidence (191). Dans ltude MEMO (Mental
36
Health in elderly Maintained with Omega-3), une supplmentation en EPA+DHA (1800 mg/j)
pendant 26 semaines chez des sujets gs cognitivement normaux a rcemment t associe
une diminution de lexpression de plusieurs gnes des cellules mononuclees priphriques
impliqus dans les mcanismes inflammatoires et lathrognse (192).
Figure 11 : Rle suppos des AGPI n-3 longue chane dans la modulation de la neuroinflammation associe la Maladie dAlzheimer, en ltat actuel des connaissances1
Inspir de Alessandri et coll., Reprod Nutr Dev 2004 (134), Boudrault et coll., J Nutr Biochem 2009 (159),
Tuppo et coll., Int J Biocell Chem Biol 2005 (178), Sastre et coll., Int J Dev Neurosci 2006 (177), Bazan et coll.,
Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2007 (189).
AA : acide arachidonique; DHA : acide docosahexanoque; EPA : acide eicosapentanoque; IL : interleukines;
NOS : nitric oxyde species; PGE2 : prostanglandines E2; PLA2 : phospholipase A2; ROS : reactive oxygene
species; TNF : tumor necrosis factor.
37
Proprits anti-oxydantes
Le cerveau est particulirement sensible au stress oxydant, qui augmente avec lge. Ce
phnomne est li la richesse du cerveau en AGPI longue chane AA et DHA ainsi quen
Fer et ascorbate, deux lments forte activit pro-oxydante, une production naturellement
leve de radicaux libres lie un mtabolisme nergtique trs actif partir du glucose, et
une relative dficience naturelle en dfenses anti-oxydantes (catalase, suproxyde dismutase,
glutathion proxydase, ascorbate, -tocophrol, acide urique) (148). Le cerveau est ainsi
beaucoup plus enclin la proxydation que dautres organes comme le foie, les reins, les
muscles. Le stress oxydant est d la formation en excs de ROS (Reactive Oxygene species),
qui, lorsquelles sont insuffisamment compenses par les mcanismes cellulaires antioxydants de protection, oxydent de manire excessive les constituants majeurs de la cellule :
protines, lipides, acides nucliques, mtabolites. Les produits de loxydation activent de
multiples voies de signalisation conduisant des lsions cellulaires, voire lapoptose. Ainsi,
la proxydation des lipides conduit notamment la formation du 4-hydroxy-2-nonenal (HNE)
qui, en interagissant avec certaines enzymes mitochondriales, augmenterait la susceptibilit
des neurones lapoptose et la perte des capacits de synthse nergtique, observes dans le
vieillissement (148).
Le rle du stress oxydant dans la pathognie de la MA et dans la neurotoxicit de lA a t
trs document (193). Les analyses post-mortem de cerveaux de patients souffrant de MA
montrent une augmentation des marqueurs de stress oxydant (oxydation des protines, lipides
et acides nucliques, augmentation de la glycation et de la glycosylation, production en excs
de ROS, substances ractives lacide thibarbiturique, malondialdhyde, 4-hydroxy-2-transnonenal (HNE), isoprostanes). Le stress oxydant semble apparatre trs tt dans la pathognie
(194), suggrant quil pourrait tre la consquence de lexposition aux peptides A non
agrgs (140).
limpact dune supplmentation en EPA+/-DHA sur le stress oxydant ont montr des rsultats
inconstants (156), suggrant quune supplmentation en EPA+DHA faible dose pourrait
protger contre le stress oxydant, mais haute dose favoriser la proxydation lipidique (156).
Guillot et coll. montraient ainsi rcemment que seule une supplmentation en DHA faible
dose (200 mg/j) chez lhomme tait associe des effets anti-oxydants, des hautes doses (>1
g/j) pouvant au contraire conduire une amplification de la proxydation lipidique (196).
De plus, loxygnation enzymatique du DHA en NPD1, active dans certaines conditions
dagression pour lutter contre les effets dltres du stress oxydant et activer les mcanismes
neuroprotecteurs, est fonction de lquilibre doxydo-rduction des cellules crbrales, et
pourrait tre module notamment par la biodisponibilit des anti-oxydants (100), la faveur
dune action synergique entre DHA et anti-oxydants pour la mise en uvre des mcanismes
de neuroprotection impliquant le NPD1. En revanche, le DHA est galement susceptible
dtre oxyd par une voie non enzymatique en neuroprostanes (F4, D4, E4, A4, J4) dltres
pour la fonction neuronale. Les conditions dterminant lengagement dans lune ou lautre
voie doxydation du DHA conduisant lobtention de mdiateurs neuroprotecteurs vs
oxydants sont lobjet dintenses recherches.
Leffet direct des AGPI sur la rgulation de lexpression gnique pourrait tre lune des cls
pour comprendre les mcanismes daction des AGPI dans le systme nerveux central. Les
AGPI modulent lexpression de nombreux gnes dans diffrents tissus, en intragissant,
directement ou via leurs drivs (eicosanodes, autacodes), avec diffrents facteurs de la
transcription (171). La modulation de lexpression gnique opre par les AGPI n-3 conduit
dans lensemble une inhibition des voies de signalisation impliques dans linflammation,
une inhibition des voies de la lipognse, et une activation des voies de signalisation
impliques dans le maintien de la plasticit synaptique (164) (Figure 12).
39
NFB
Les AGPI n-3, ainsi que diffrentes espces dautacodes drives des AGPI, inhibent le
facteur de transcription NFB (Nuclear Factor B) qui est impliqu dans de nombreuses voies
de signalisation de linflammation, en contrlant notamment la libration de diverses
cytokines. Une rcente tude suggre que lEPA serait un inhibiteur du NFB plus puissant
que le DHA (164).
Les AGPI sont galement des ligands naturels des PPARs (197), facteurs de transcription
appartenant la famille des rcepteurs nuclaires car ils sont inductibles par des ligands, qui
contrlent, directement ou indirectement, lexpression de plusieurs gnes de linflammation
ou du mtabolisme des lipides. Lisoforme PPAR inhibe spcifiquement lexpression de
gnes impliqus dans linflammation.
Les rcepteurs nuclaires se caractrisent par leur affinit trs spcifique pour certains
ligands. Ainsi les PPARs, lorsquils sont activs, forment des htrodimres avec le rcepteur
X aux rtinodes (RXR) qui, en se fixant sur la rgion rgulatrice de gnes cibles, modulent
leur expression (164, 198). Lactivation des PPARs est en partie ralise par les AGPI n-3,
qui ont un potentiel dactivation des PPARs plus lev que les n-6 (164), et par les
eicosanodes drivs des AGPI n-3, dont le potentiel dactivation est particulirement
efficient. Parce que les AGPI n-3 se lient aux htrodimres PPAR / RXR avec une haute
affinit (164), la consommation alimentaire en AGPI n-3 est donc susceptible de moduler
lexpression des gnes cibls par les PPARs, notamment les gnes impliqus dans la neuroinflammation.
Les RXR sont galement capables de former des dimres avec dautres rcepteurs nuclaires,
comme les RAR (Retinoid Acid Receptor). RAR et RXR jouent un rle essentiel dans la
neurognse, la diffrentiation neuronale et la plasticit crbrale au cours de lembryognse
(135), et sont fortement exprims dans lhippocampe. Plusieurs tudes montrent que le DHA
se fixe spcifiquement sur le RXR, entranant son activation et la modulation de gnes
habituellement rguls par lacide rtinoque, impliqus dans le maintien de la plasticit
synaptique et des performances mnsiques chez lanimal (156). Un lien pourrait donc exister
entre le mtabolisme des rtinodes et le risque de MA (199).
40
SREPB-1c
Tir de Schmitz et coll., Prog Lip Res 2008 (164). FA : fatty acids ; FXR: farsenoid X receptor ; LXR: liver X
receptor ; NFB : nuclear factor B; PPAR: peroxysome proliferators activated receptor; PUFA :
polyunsaturated fatty acids ; RXR: retinoid X receptor; SREBP-1c: sterol regulatory element binding protein 1c.
41
Neurotransmetteurs
Les AGPI n-3 pourraient faciliter lutilisation crbrale du glucose, qui se trouve altre dans
des rgions corticales spcifiques au cours du vieillissement normal ou pathologique (203,
204) ainsi que chez les sujets porteurs de lallle ApoE4 (ApoE4+) bien avant lapparition
des troubles cognitifs (205). Quelques tudes animales ont montr quun rgime dficient en
AGPI n-3 dune part diminuait lactivit des principaux mcanismes consommateurs
dnergie dans le cerveau (pompes Na+/K+ des terminaisons nerveuses et phosphorylation
oxydative), et dautre part tait associ une diminution de lutilisation du glucose, de la
concentration en transporteurs du glucose GLUT1 dans les cellules endothliales des
microvaisseaux et les terminaisons des astrocytes, ainsi que de leur expression (156). Lune
des hypothses mergentes est donc que le DHA pourrait prvenir le vieillissement crbral
42
1.2.2.6 Vers la premire tude pidmiologique sur le rle protecteur des AGPI n-3
dans le vieillissement crbral
Paralllement aux tudes dautopsies qui montraient chez lhomme une diminution de la
proportion de DHA crbral dans le vieillissement et dans la MA, les tudes animales
suggraient la fin des annes 1980 quun dficit alimentaire en AGPI n-3 engendrait une
altration des capacits dapprentissage (206-208). De plus, on savait que les AGPI n-3
taient essentiels pour le dveloppement crbral (209), mais les mcanismes daction des
AGPI n-3 dans le fonctionnement du cerveau taient encore peu connus.
Avant mme que la premire tude chez la souris ait montr quune administration chronique
de DHA tait associe une amlioration des performances cognitives (210), les bnfices
des AGPI n-3 dans la prvention des maladies cardiovasculaires taient suggrs (114), ce qui
a t confirm dans prs dune dizaine dtudes pidmiologiques et dmontr en prvention
secondaire dans quelques tudes dintervention (21, 116). Cest dans cet tat des
connaissances, alors que seules trois tudes transversales staient prcdemment intresses
la relation entre alimentation et dmence (211-213), que la Rotterdam Study a publi la
premire tude pidmiologique prospective de la relation entre la consommation de poisson
et risque de dmence ou de dclin cognitif li lge (214, 215). Au-del du rle constitutif
majeur du DHA dans les membranes neuronales (207, 216), le premier mcanisme daction
potentiellement voqu tait, alors, la mdiation cardiovasculaire.
43
Etudes transversales
Quelques tudes transversales ont mis en vidence une relation entre consommation diminue
dAGPI n-3 ou de poisson et altration des performances cognitives, chez des adultes (218)
ou chez des sujets gs (219, 220). Une association protectrice entre consommation de
poisson et prvalence de la dmence a rcemment t reporte dans une tude mene sur
14960 sujets dans 7 pays en voie de dveloppement (221). Une consommation leve de
poisson, lexception du poisson frit, a t associe une diminution des lsions de la
substance blanche lIRM, caractristiques de lsions vasculaires. Cependant, ce type
dtudes transversales ne permet pas dinfrer de causalit. En effet, si les hypothses
physiopathologiques conduisent penser quune dficience en AGPI n-3, en particulier
longue chane, engendre une diminution des performances cognitives, linverse lexistence
de troubles cognitifs, frquemment associs une perte dautonomie dans les activits de la
vie quotidienne, peut engendrer une modification des habitudes de vie associes au
comportement alimentaire et donc une modification de lalimentation.
44
45
5395 55
5395 55
1416 68
815
3718 65
Rotterdam Study
(Pays-Bas, Engelhart,
2002) (222)
Rotterdam Study
(Pays-bas, Devore,
2009) (223)
PAQUID
(France, BarbergerGateau, 2002) (224)
CHAP
(USA, Morris, 2003)
(225)
CHAP
(USA, Morris, 2005)
(226)
65-94
Age
Variables
(annes) nutritionnelles2
5386 55
Poisson,
(AG totaux, AGS)
Poisson,
AGPI n-3,
EPA, DHA
Poisson,
AGPI n-3,
EPA, DHA
AGPI n-3,
(AG totaux, AGS, AG
trans, AGM, AGPI
totaux, AGPI n-6)
Poisson,
AGPI n-3 totaux,
ALA, EPA, DHA,
EPA+DHA
Poisson
46
Dclin cognitif
(4 tests : score
global)
MA
Dmence toutes
causes
MA
Dmence toutes
causes
MA
DVasc
Dmence toutes
causes
MA
Dmence toutes
causes
MA
DVasc
Evnement2
6 ans
(maximum)
3,9 ans
(moyenne)
7 ans
(maximum)
9,6 ans
(moyenne)
6 ans
(moyenne)
Dure de
suivi
2 ans
(moyenne)
Rsultats2
Tableau 2 : Principales tudes pidmiologiques prospectives associant la consommation de poisson ou dAGPI n-3 au risque de
dmence, de Maladie dAlzheimer ou au dclin cognitif
70-89
55-88
1449 65-80
210
Poisson,
DHA
Poisson,
(AGS, AGM
AGPI totaux,
AGPI / AGS)
Poisson,
ALA, EPA+DHA
342
Zutphen Elderly
Study (Pays-Bas, van
Gelder, 2007) (229)
CAIDE
(Finlande, Eskelinen,
2008) (230)
Poisson,
AGPI n-3
8085 65
3C (France,
Barberger-Gateau,
2007) (228)
Zutphen Elderly
Study (Pays-Bas,
Kalmijn, 1997)
(215)
68-89
Age
Variables
(annes) nutritionnelles2
2233 65
Poisson
Poisson
47
Dmence tout
cause
MA
Dclin cognitif
(MMSE + 5 tests
spcifiques)
MCI
Dclin cognitif
(MMSE)
Dmence toutes
causes
MA
Dclin cognitif
(MMSE)
Dmence toutes
causes
MA
DVasc
Evnement2
9,1 ans
(moyenne)
21 ans
(moyenne)
3 ans
(maximum)
Dure de
suivi
Rsultats2
4809 76-82
E3N
(France, Vercambre,
2009) (232)
Dclin cognitif
rcent valu par
un proche
Dclin cognitif
Evnement2
Rsultats2
Dure de
suivi
6 ans
(moyenne)
48
3C: Etude des 3 Cits; CAIDE: Cardiovascular risk factors, Aging and Dementia; CHAP: Chicago Health and Aging Project; E3N: Etude Epidmiologique de Femmes de la
Mutuelle Gnrale de lEducation Nationale ; PAQUID: Personnes Ages QUID ; WHICAP: Washington Heights-Inwood Columbia Aging Project.
2
AG : acides gras ; AGS : acides gras saturs ; AGM : acides gras monoinsaturs ; AGPI : acides gras polyinsaturs ; ALA : acide -linolnique ; EPA : acide
eicosapentanoque; DHA : acide docosahexanoque; LA : acide linolique ; ApoE4+ : porteurs dau moins 1 allle ApoE4 ; MA : maladie dAlzheimer; MCI : mild
cognitive impairment; DVasc: dmence vasculaire, MMSE : Mini Mental State Examination.
Les variables nutritionnelles et les rsultats entre parenthses (autres acides gras) seront rinsrs au Tableau 7 et comments au paragraphe 1.3.1.2.
Age
Variables
(annes) nutritionnelles2
7814 50-65
AGPI n-3 totaux et
longues chanes,
(AGPI n-6 totaux et
longues chanes)
Poisson
Les acides gras sont mesurs dans diffrents compartiments sanguins, qui refltent plus ou
moins long terme la consommation alimentaire habituelle (voir chapitre 1.2.1.4). Des
techniques spcifiques de dosage permettent de dterminer un profil dacides gras pour le
compartiment envisag, chaque mesure dacide gras tant exprime en proportion des acides
gras totaux. Chaque compartiment est caractris par une rpartition propre des acides gras,
de sorte que les proportions entre les diffrents compartiments sont difficilement
comparables. En revanche, la comparaison des mesures obtenues pour 2 groupes de sujets au
sein dun mme compartiment renseigne de manire adquate sur leur diffrence de statut
biologique.
49
Les tudes transversales estimant lexposition nutritionnelle par mesure biologique du statut
en AGPI n-3 napportent donc pas dargument convaincant sur le fait qu un instant donn,
les proportions en AGPI n-3 totaux, EPA ou DHA sont significativement infrieures chez les
sujets MA ou prsentant des troubles cognitifs par rapport aux sujets contrles de mme ge.
50
51
Tableau 3 : Principales tudes pidmiologiques transversales associant les taux dAGPI n-3 dans le plasma ou la membrane des
globules rouges la prvalence de la dmence, de la Maladie dAlzheimer ou de dclin cognitif
Rsultats3 (modles multivaris)
N Statut cognitif valu3 Age
Compartiment de Etude2
ier
moyen
mesure des acides (pays, 1 auteur, anne)
1
ou auteur (pays, anne)
(annes)
gras
PLASMA
174 Contrle (n=79)
76,9
- AGPI totaux significativement infrieurs chez les
PL
CSHA
(Canada, Laurin, 2003) (235)
Dmence toutes
81,4
dments vs contrles, uniquement chez les
causes (n=52)
ApoE4+
CIND (n=43)
79,2
- DHA tend tre suprieur chez les dments, mais
la limite de la signification
191 Contrle (n=98)
72,4
- EPA significativement infrieur dans le groupe
Manzato et coll.
(Italie, 2003) (234)
CIND (n=93)
82,4
CIND
- Aucun acide gras significativement associ aux
performances cognitives aprs ajustement
84 Contrle (n=19)
- AGPI n-3 totaux, EPA, DHA des PL, PE et PC
PL (PE + PC) Conquer et coll.
(Canada, 2000) (239)
MA (n=19)
significativement infrieurs chez les dments et
Autres dmences
CIND vs contrles
(n=10)
- ratio AGPI n-3 / AGPI n-6 des PL et PC
CIND (n=36)
significativement infrieurs chez les dments et
CIND vs contrles
148 Contrle (n=45)
70
- EPA et DHA significativement infrieurs chez
CE
Tully et coll.
(Irlande, 2003) (240)
Dclin cognitif
76,5
les MA vs contrles
(n=42)
807 Performances
60
- Aucun acide gras significativement associ aux
FACIT
(Pays-Bas, Dullemeijer,
Cognitives (5 tests)
performances cognitives
2007) (236)
935 Contrle (n=725)
74
AGPI n-3 totaux, LA significativement infrieurs
Plasma total InCHIANTI
(Italie, Cherubini, 2007)
Dmence toutes
85
chez les dments vs contrles
(241)
causes (n=57)
CIND (n=153)
81
Tilvis et coll.
(Royaume-Uni, 1987) (242)
Boston et coll.
(Royaume-Uni, 2004) (237)
Wang et coll.
(USA, 2008) (238)
38
MA (n=11)
DMI (n=19)
Dvasc probable (n=8)
69
73
-
81
77
75
33 Contrle (n=10)
MA (n=22)
MA modre (n=13)
MA svre (n=10)
52
PLASMA +
MEMBRANE
DES GR
PL+CE+GR
MEMBRANE
DES GR
Compartiment de Etude2
mesure des acides (pays, 1ier auteur, anne)
ou auteur (pays, anne)
gras1
Sept tudes longitudinales ont reli le statut sanguin en acides gras linclusion au risque de
survenue ultrieure dune dmence, ou au dclin cognitif ultrieur. Parce quelles cherchaient
infrer une ventuelle relation de causalit entre lexposition et la probabilit dapparition de
la maladie, ces tudes ont slectionn une population non malade linclusion, non dmente
ou ne prsentant pas de troubles cognitifs svres (233, 235, 243).
Parmi ces tudes prospectives, seule la Canadian Study of Health and Aging a suggr une
association dltre entre AGPI totaux, AGPI n-3 et DHA, doss dans les PL plasmatiques, et
la probabilit de dmence toutes causes, ainsi quune association dltre entre EPA et
probabilit de CIND (Cognitive Impairment No Dementia). Cependant, il sagissait dune
tude cas-tmoin dont leffectif tait trs faible (n=77). Avec un suivi ultrieur mais une
mdiane de suivi quivalente gale 4,9 ans, les mmes auteurs ont rcemment report une
absence dassociation entre les taux dAGPI n-3, dEPA ou de DHA dans la membrane des
GR et le risque de dmence ou de MA (243). En revanche, une concentration plasmatique
leve de mercure, restant toutefois infrieure aux limites connues de neurotoxicit, tait
associe une diminution du risque de dmence dans cette tude, en particulier chez les sujets
qui prsentaient galement des taux sanguins dAGPI n-3 levs. Cette paradoxale association
protectrice entre mercure et risque de dmence pourrait tre une fausse association rsultant
de la forte corrlation entre mercure et AGPI n-3, et constituer un marqueur de leffet
protecteur des AGPI n-3 apports par le poisson. Ltude longitudinale sur le risque de
dmence qui a prsent le suivi le plus long (9,1 ans en moyenne) a montr que les sujets
ayant une proportion plasmatique de DHA dos dans les PC appartenant au quartile suprieur
des valeurs avait en moyenne un risque de dmence toutes causes diminu de 47 % par
rapport aux sujets ayant des valeurs appartenant au premier quartile, aprs ajustement sur de
multiples facteurs de confusion (233). Aucune association significative na t trouve pour
lEPA.
Les 4 autres tudes prospectives ont valu lassociation entre le statut sanguin en acides gras
et le dclin cognitif. Elles ont toutes mis en vidence des relations inverses entre AGPI n-3
totaux et lvolution des performances divers tests neuropsychologiques valuant diffrents
domaines cognitifs, une seule dentre elles tant parvenue montrer en outre une relation
significative de lEPA et du DHA (244). Dans ltude ARIC (Atherosclerosis Risk in
Communities Study), Beydoun et coll. ont mis en vidence une association inverse entre les
AGPI n-3 dans les CE et les PL et la probabilit de dclin consquent aux performances au
test de fluence verbale sur 6 ans de suivi (245). Cette association avec les tests de fluence
verbale na pas t confirme dans le bras placebo de ltude FACIT (Folic Acid and Carotid
53
Intima-Media Thickness study), qui a report, dans une tude moins longue sur 3 ans de suivi,
une association inverse entre les AGPI n-3 dans les CE et le dclin aux performances aux tests
valuant une composante de vitesse (236). Seules 3 tudes ont dos les AG dans la membrane
des GR, considre comme un compartiment de dosage refltant plus long terme la
consommation alimentaire habituelle. Parmi elles, Whalley et coll. ont report rcemment une
association inverse entre AGPI n-3 totaux et dclin cognitif global, valu par un score
composite, mais uniquement chez les sujets non porteurs de lallle ApoE4 (246). Ltude de
Dullemeijer et coll. offre lintrt de prsenter en parallle les rsultats dune analyse
transversale sur 807 sujets, et de lanalyse longitudinale sur 404 sujets. Alors que les auteurs
ne mettaient en vidence aucune association entre les proportions plasmatiques des AGPI n-3
et les performances cognitives dans ltude transversale, une association tait observe sur les
performances aux tests de vitesse de traitement dans ltude longitudinale. Cette tude
suggre donc que, bien que le statut sanguin en AGPI n-3 ne soit pas associ aux
performances cognitives un instant donn, il est prdicteur du dclin cognitif ultrieur dans
le domaine de la vitesse de traitement. Ce rsultat est en accord avec la divergence observe
entre les rsultats des tudes transversales, partiellement ngatifs, et ceux des tudes
longitudinales, majoritairement positifs.
En conclusion, les rsultats des tudes pidmiologiques sont globalement en faveur dune
relation protectrice de la consommation de poisson ou dAGPI n-3 sur le dclin cognitif. En
revanche, les rsultats sont moins clairs lorsque lexposition aux AGPI n-3 est value par
mesure du statut sanguin. Il manque des tudes sur la relation entre statut sanguin en AGPI n3 et risque de dmence, en particulier sur le rle spcifique de lEPA et du DHA.
54
PC
PL+CE
CE
65 ans
77
Framingham
Heart Study
(USA, Schaefer,
2006)
(233)
488
55-88
55
Dmence toutes
causes
MA
Dclin cognitif
(3 tests : score
cognitif global)
Dclin cognitif
(5 tests)
Dmence toutes
causes
CIND
Age
Evnement3
(annes)
404 50-70
FACIT
( Pays-Bas,
Dullemeijer, 2007)
(236)
2251 50-65
Atherosclerosis
Risk in
Communities
Study
(USA, Beydoun,
2007) (245)
Compartiment Etude2
de mesure des (pays, 1ier auteur,
anne)
acides gras1
ou auteur (pays,
anne)
PLASMA
PL
CSHA
(Canada, Laurin,
2003) (235)
9.1 ans
(moyenne)
6 ans
(maximum)
3 ans
(maximum)
5ans
(maximum)
Dure de suivi
Tableau 4 : Principales tudes pidmiologiques prospectives associant les taux dAGPI n-3 dans le plasma ou la membrane des globules
rouges au risque de dmence, de Maladie dAlzheimer ou au dclin cognitif
64-68
65
120
663
63-74
246
Dure de suivi
Dclin cognitif
(6 tests : score
cognitif global)
Dmence toutes
causes
MA
4,9 ans
(mdiane)
4 ans
(maximum)
Probabilit de
4 ans
dclin cognitif
(maximum)
modr
(perte 2 points au
score MMSE)
Age
Evnement3
(annes)
56
Whalley et coll.
(Royaume-Uni,
2008) (246)
Canadian Study
of Health and
Aging
(Canada, Kroger,
2009) (243)
Compartiment Etude2
de mesure des (pays, 1ier auteur,
anne)
acides gras1
ou auteur (pays,
anne)
MEMBRANE
DES GR
EVA
(France, Heude,
2003) (244)
(n=14), ou en placebo (n=10) (248). Les trois groupes de traitement montraient une
amlioration significative des performances aux tests de fluence verbale par rapport au groupe
placebo, et le groupe DHA+lutine une amlioration des performances aux tests de mmoire
et dapprentissage. Cependant, cette tude prsentait certaines faiblesses mthodologiques,
notamment une distribution des perdus de vue non quilibre entre les bras de traitement et
une absence danalyse en intention de traiter.
Avant ces tudes en prvention primaire, plusieurs tudes dintervention ont valu
lefficacit des AGPI n-3 en prvention secondaire de la dmence, pour retarder lvolution
des symptmes cognitifs chez des sujets prsentant une MA ou une dmence diffrents
stades dvolution (Tableau 5). Dans ltude OmegAD, la plus importante sur lefficacit des
AGPI n-3 dans la MA lgre modre (N=204) (249), un ralentissement du dclin cognitif
aux performances au MMSE dans les bras supplments en EPA (600 mg/j) + DHA (1700
mg/j) tait observ 6 mois de suivi, mais uniquement dans le sous-groupe de sujets (n=32)
prsentant la fonction cognitive la mieux prserve (score MMSE > 27). De manire trs
intressante, ctaient les performances aux sous-scores du MMSE et de lADAS-Cog
(cognitive portion of the Alzheimer Disease Assessment Scale) relatifs la mmoire
pisodique, spcifiquement et trs prcocement altre dans la MA, qui taient
particulirement prservs chez ces patients troubles cognitifs lgers. Cependant, nouveau,
il ne sagissait que danalyses post-hoc dont linterprtation doit tre ralise avec prudence.
Des rsultats similaires ont t observs dans deux autres tudes dintervention. Une petite
tude a montr une amlioration des performances aux tests de mmoire immdiate et
dattention chez les 12 patients MCI supplments pendant 90 jours en AA+DHA (en
proportion respective inconnue, 240 mg /j), mais pas chez les MCI recevant le placebo (n=9),
ni chez les MA (n=8) (250). Ainsi dans cette tude, seul le sous groupe de sujets MCI, mais
pas les sujets atteints de MA, semblaient bnficier dun effet favorable des AGPI sur la
cognition. Dans une rcente tude pilote, 23 patients avec une MA modre svre et 23
patients troubles cognitifs lgers taient randomiss pour recevoir pendant 24 semaines EPA
(1080 mg/j) + DHA (720 mg/j) ou du placebo (huile dolive) (251). Le groupe supplment
en AGPI n-3 montrait une amlioration significative des performances au CIBIC-plus
(Clinicians Interview-Based Impression of Change-plus) par rapport au groupe placebo,
uniquement chez les sujets troubles cognitifs lgers. Bien qu nouveau bass uniquement
sur des analyses post-hoc, les rsultats de ces rcents essais suggrent, en accord avec les
tudes dobservation, que les AGPI n-3 pourraient jouer un rle dans la prvention primaire
de la MA chez des sujets troubles cognitifs trs lgers, mais pas en traitement de la MA. Les
AGPI n-3 pourraient nexercer des effets neuroprotecteurs que dans une fentre temporelle de
58
prvention, au stade dbutant de la maladie, avant que les lsions neurologiques ne soient trop
avances pour tre rverses par des facteurs nutritionnels.
Deux autres petites tudes pilotes ont montr des rsultats inconstants. Chez 22 patients
souffrant de MA modre svre, un traitement par thyl-EPA (500 mg 2 fois/j) sur une
priode de 12 semaines na pas montr deffet significativement bnfique sur la cognition
(237). A linverse, chez 20 patients souffrant de dmence vasculaire modre svre, une
supplmentation en DHA (720 mg/j) pendant 6 mois a montr une amlioration
des
performances cognitives par rapport au groupe non trait (pas de placebo), mais cet effet ne
perdurait pas 12 mois de traitement (252). Enfin, lefficacit dune supplmentation en
EPA+DHA (1.5 g/j) pendant 12 semaines a t teste contre placebo chez des patients
prsentant des symptmes dpressifs modrs (n=190) (253). Ltude na pas mis en vidence
de diffrence entre le groupe trait et le groupe contrle sur lvolution des symptmes
dpressifs ou des performances cognitives.
En conclusion, les tudes dintervention menes jusqu aujourdhui napportent pas la preuve
vidente du bnfice dune supplmentation en AGPI n-3 longue chane pour traiter la MA
ou retarder la progression du dclin cognitif. La diversit des doses administres montre quil
nexiste pas de consensus sur la dose pharmacologiquement active, ni sur la nature de la
combinaison DHA+ /-EPA privilgier. La meilleure population cible na pas encore t
identifie, et la dure de suivi est souvent trop limite pour observer un bnfice clinique.
Plusieurs essais cliniques sont en cours, avec des rsultats attendus entre 2009 et 2014
(Tableau 6). Ils ont une dure de suivi plus importante que celle des essais prcdents, entre
18 et 36 mois. Les doses de supplmentation sont toujours aussi variables ainsi que le ratio
EPA / DHA. Un seul essai teste lefficacit de lEPA (en association au DHA) (254).
59
Population1
- Etude
- 65 ans, non
contrle
dments
randomise
(MMSE > 21)
vs placebo
- 26 semaines
- N=302
- 3 bras
Design,
dure, N
60
EPA+DHA
(400 mg/j)
EPA+DHA
(1800 mg/j)
Placebo (huile
dolive)
Intervention2
- Evolution des
performances
cognitives (attention,
mmoire, fonction
excutive, vitesse
sensorimotrice)
Critre principal
dvaluation1
Rsultats
- Pas de diffrence
entre chaque groupe
et le placebo
- Amlioration des
performances dans
les 2 bras
supplments chez
les ApoE4+
- Etude pilote - 60-80 ans
DHA
- Evolution des
- 3 groupes
Johnson et
contrle
cognitivement
(800 mg/j)
performances
dintervention :
coll.
(USA, 2008) randomise
normaux
lutine
cognitives (fluence
amlioration des
(255)
vs placebo
(12 mg/j)
verbale, mmoire,
performances aux
- 4 mois
DHA+lutine vitesse de traitement) tests de fluence
- N=49
Placebo
verbale
- 3 bras
- DHA+lutine :
amlioration des
tests de mmoire et
apprentissage
Etude
- 83 ans en
DHA
- Evolution des
- Pas de diffrence
Prvention Terano et
contrle
moyenne, DVasc (720 mg/j)
performances
12 mois
secondaire coll.
(Japon, 1999) randomis
lgre modre
cognitives (MMSE, - Amlioration des
(252)
- 12 mois
(MMSE 15-22)
HDS-R)
performances dans
- N=20
le groupe trait vs
- 2 bras
non trait 6 mois
Etude ou
auteur (pays,
anne)
Prvention MEMO
(Pays-Bas,
primaire
Van de Rest,
2008) (247)
Type
- Pas de placebo
- Effets plafond
pour la plupart des
tests cognitifs
Commentaires2
Tableau 5 : Principales tudes dintervention sur le rle protecteur des AGPI n-3 longue chane en prvention primaire ou secondaire
du vieillissement crbral
OmegAD
(Suisse,
Freund-Levi,
2006) (249)
Kotani et coll.
(Japon, 2006)
(250)
Etude ou
auteur (pays,
anne)
Prvention Boston et coll.
secondaire (Royaume-Uni,
2004) (237)
Type
- Etude pilote
non
contrle
- 12
semaines
- N=22
- 2 bras
- Etude
contrle
randomise
vs placebo
- 90 jours
- N=39
- 3 bras
- Etude
contrle
randomis vs
placebo
- 12 mois
- N=204
Design,
dure, N
- 74.9 ans en
moyenne, MA
modre
svre
(MMSE 15)
- Sujets
amnsiques
MCI, MA ou
avec lsions
crbrales
organiques
- 65 ans, MA
modre
svre (MMSE
10-24)
Population1
61
EPA
(600 mg/j) +
DHA
(1700 mg/j) vs
placebo, 6 mois
puis
EPA+DHA
pour tous, 6
mois
AA+DHA
(240 mg/j)
Placebo
(huile dolive)
- Evolution des
performances
cognitives
(MMSE et
ADAS-cog)
- Evolution des
performances
cognitives
(RBANS)
Critre
principal
dvaluation1
- Evolution des
12 semaines
sans traitement performances
suivies de 12 cognitives
semaines Ethyl- (MMSE, ADASEPA (500 mg
Cog)
2fois/j)
Intervention 2
- Etude non
contrle
Commentaires2
- Amlioration des
- Analyse ralise
performances aux
indpendamment
dans chaque bras
tests de mmoire
immdiate et
dattention dans le
groupe MCI
supplment
- Pas de diffrence
entre les groupes
supplments vs
placebo, 6 ou 12
mois
- Ralentissement du
dclin cognitif chez
les patients troubles
cognitifs trs lgers
(MMSE > 27)
Rsultats
- Etude
contrle
randomise
vs placebo
- 3 mois
- N=190
- 2 bras
Design,
dure, N
- Etude pilote
contrle
randomise
vs placebo
- 24
semaines
- N=23
- 2 bras
- Symptmes
dpressifs
modrs
svres
EPA
(630 mg/j) +
DHA
(850 mg/j)
Placebo
(huile dolive)
- Evolution de la
symptomatologie
dpressive (DASS)
- Critres
secondaires :
volution des
performances
cognitives (5 tches
spcifiques)
Population1
Commentaires2
- Proportion dEPA
dans la membrane
des GR est corrle
aux performances
cognitives
Rsultats
- Amlioration
du score CIBICplus dans le
groupe
supplment vs
placebo
- Pas de
diffrence sur
lADAS-Cog
- Amlioration
des performances
lADAS-Cog
vs placebo, chez
les sujets MCI
- Pas de
diffrence entre
le groupe trait et
le groupe
placebo
62
MMSE : Mini Mental State Examination; DVasc : dmence vasculaire ; MA: maladie dAlzheimer; MCI : mild cognitive impairment ; ADAS-cog : cognitive portion of the
Alzheimer Disease Assessment Scale ; HDS-R : Hasegawa Dementia Rating Scale ; RBANS : Repeatable Battery for Assessment of Neurpsychological Status ; CIBIC :
Clinicians Interview-Based Impression of Change; DASS : Depression, Anxiety and Stress Scales; ApoE4+ : porteurs dau moins 1 allle ApoE4.
2
EPA : acide eicosapentanoque; AA : acide arachidonique; DHA : acide docosahexanoque; GR : globules rouges.
Rogers et coll.
(Royaume-Uni,
2008) (253)
Etude ou auteur
(pays, anne)
Prvention Chiu et coll.
secondaire (Tawan, 2008)
(251)
Type
MAPT
}(France,
2008)
(256)
Type
Etude1
dintervention (lieu et
anne de
dbut)
Prvention
OPAL
(Royaumeprimaire
Uni, 2004)
(254)
- Essai
contrl
randomis
vs placebo
- 24 mois
- N=800
- Essai
contrl
randomis
vs placebo
- 36 mois
- N=1200
- 4 bras
Population2
Design,
dure, N
63
EPA
(200 mg/j) +
DHA
(500 mg/j)
Placebo (huile
dolive)
Intervention 2
- Evolution des
performances
cognitives
(Grober et
Bushke)
- Evolution des
performances
cognitives
(California
verbal learning
test)
Critre
principal
dvaluation2
- Autres mesures
des performances
cognitives
(rappels, fluence
verbale, mmoire
spatiale)
- Pression
artrielle,
dpression, IMC,
vision
-Modifications
crbrales TEP et
IRM sur un souschantillon
Critres
secondaires
dvaluation2
Fin du
recrutement
attendue en
2013
Recrutement
termin en 2007
Commentaires
Tableau 6 : Principales tudes dintervention en cours sur le rle protecteur des AGPI n-3 longue chane en prvention primaire ou
secondaire du vieillissement crbral
- Essai
contrl
randomis
vs placebo
- 18 mois
- N=400
- Essai
contrl
randomis
vs placebo
- 24 mois
- N=465
MIDAS (Etats-Unis,
2005)
(258)
- Essai
contrl
randomis
vs placebo
- 30
semaines
- N=157
Design,
dure, N
Intervention2
Critre
principal
dvaluation2
50-90 ans
Phosphatidylserine- - Evolution des
(MMSE > 26 Omega-3 300mg/j 15 performances
ou 27 pour
semaines
cognitives (tests
hauts niveaux puis en ouvert
informatiss :
dtude)
100mg/j, 15 semaines Trail Making
Test, Rey
Auditory-Verbal
Learning Test,
Osterrieth
Complex Figure
Test)
50 ans, MA DHA 1020 mg/j
- Evolution des
avec troubles Placebo
performances
cognitifs
cognitives et
fonctionnelles
lgers
(ADAS-Cog et
modrs
(MMSE 14CDR-SOB)
26), issus de
la population
gnrale
55 ans, avec DHA 900 mg/j
- Evolution des
troubles
Placebo
performances
cognitifs
cognitives
lgers (plainte
cognitive,
MMSE > 26)
Population2
Recrutement
termin en
2008
Commentaires
- Evolution de
lacuit
visuelle des
niveaux
plasmatiques
de PL
Recrutement
termin en
2008
- Modifications Recrutement
crbrales
termin en
lIRM et
2008
modifications
dans le LCR
sur un souschantillon
Critres
secondaires
dvaluation2
- Modification
de parameters
sanguins
64
OPAL : the Older People And n-3 Long-chain polyunsaturated fatty acids; MAPT : Multidomain Alzheimer Preventive Trial; MIDAS : Memory Improvement with
Docosahexaenoic Acid Study.
2
MMSE : Mini Mental State Examination; MA: maladie dAlzheimer; ADAS-cog : cognitive portion of the Alzheimer Disease Assessment Scale; CDR-SOB : sum of boxes
of clinical dementia rating; EPA : acide eicosapentanoque; DHA : acide docosahexanoque; IMC : indice de masse corporelle; TEP : tomographie par mission de
positrons; IRM : imagerie par rsonance magntique; LCR : liquide cphalo-rachidien; PL : phospholipides.
Prvention
secondaire
The Efficacy of
PhosphatidylserineOmega-3 in Elderly
with Age-Associated
Memory Impairment
(Isral, 2007)
Type
Etude1 (lieu et anne
dintervention de dbut)
65
AGS et trans
Certaines tudes pidmiologiques, mais pas toutes, reportent une augmentation du risque de
dmence ou du dclin cognitif associe une consommation leve dAGS ou dacides gras
trans, en particulier ltude CHAP (260, 266) (Tableau 7). Dans la Rotterdam Study, une
consommation leve dAGS tait associe un risque augment de dmence 2 ans (215),
mais pas 6 ans de suivi (222). Dans ltude CAIDE, une consommation leve dAGS la
priode midlife tait associe un risque augment, plus de 20 ans aprs, de dmence
uniquement chez les sujets porteurs de lallle ApoE4 (267), et de MCI chez tous les sujets
(230).
Malgr les tudes montrant que les AGPI n-6 pourraient tre associs des proprits
dltres pour le vieillissement crbral en raison de leur implication dans la synthse
deicosanodes pro-inflammatoires (voir chapitre1.2.2.5), des travaux rcents suggrent que
lAA, aussi concentr que le DHA dans le cerveau, exerce des fonctions physiologiques
essentielles pour son fonctionnement (268). Lquipe de Rapoport a notamment montr par
des tudes dimagerie fonctionnelle que des altrations du recyclage crbral de lAA taient
associes certaines maladies neurologiques comme les troubles bipolaires et la dpression.
Chez des patients malades de MA, la consommation crbrale en AA mesure par
Tomographie par Emission de Positrons (TEP) tait plus leve que chez des volontaires
sains, probablement en raison dune augmentation de la neuro-inflammation et de
lexcitotoxicit (146). En outre, des effets hypotriglycridmiants des AGPI n-6 ont
galement reports (269).
66
5395 55
Rotterdam Study
(Pays-Bas, Engelhart,
2002) (222)
CHAP
(USA, Morris, 2004)
(260)
CHAP
(USA, Morris, 2003)
(266)
Age
Variables
(annes) nutritionnelles2
5386 55
AG totaux
AGS
(Poisson)
AGS, AG trans,
AGM, AGPI totaux,
AGPI / AGS
AG totaux, AGS, AG
trans, AGM, AGPI
totaux, AGPI n-6,
(AGPI n-3)
AGS, AG trans,
AGM, AGPI totaux,
AGPI n-3, AGPI n-6
67
Dclin Cognitif
(Z-score sur
performances 4
tests spcifiques)
Dmence toutes
causes
MA
DVasc
MA
Dmence toutes
causes
MA
DVasc
Evnement2
6 ans
(maximum)
3,9 ans
(moyenne)
6 ans
(moyenne)
Dure de
suivi
2 ans
(moyenne)
Tableau 7 : Principales tudes pidmiologiques prospectives associant la consommation dAGS, dacides gras trans, dAGM ou dAGPI
au risque de dmence, de Maladie dAlzheimer ou au dclin cognitif
MCI
Dclin cognitif
(MMSE)
Dclin cognitif
(MMSE + 5 tests
spcifiques)
MCI
AGS, AGM
AGPI totaux, AGPI /
SFA
(Poisson)
6 ans
(moyenne)
2,6 ans
(mdiane)
8.5 ans
(mdiane)
21 ans
(moyenne)
Dure de
suivi
21 ans
(moyenne)
68
CAIDE: Cardiovascular risk factors, Aging and Dementia; CHAP: Chicago Health and Aging Project; ILSA : Italian Longitudinal Study of Aging.
AG : acides gras ; AGS : acides gras saturs ; AGM : acides gras monoinsaturs ; AGPI : acides gras polyinsaturs ; ApoE4+ : porteurs dau moins 1 allle ApoE4; MA :
maladie dAlzheimer; MCI : mild cognitive impairment; DVasc: dmence vasculaire, MMSE : Mini Mental State Examination.
Les variables nutritionnelles et les rsultats entre parenthses (poisson et AGPI n-3) ont t insrs Tableau 2 et comments au paragraphe 1.2.3.1.
ILSA
(Italie, Solfrizzi, 2006)
(261)
ILSA
(Italie, Solfrizzi, 2006)
(270)
1449 65-80
CAIDE
(Finlande, Eskelinen,
2008) (230)
Age
Variables
Evnement2
2
(annes) nutritionnelles
AGS, AGM
Dmence toutes
AGPI totaux issus des causes
matires grasses
tartiner
Lquilibre dapport alimentaire entre AGPI n-6 et n-3 conditionne lensemble des voies
mtaboliques mais aussi, en consquence, les fonctions biologiques, par exemple celles
impliques dans linflammation, orientes dans le sens pro ou anti-inflammatoire selon que
lapport alimentaire est en faveur respectivement des AGPI n-6 ou des n-3. Les AGPI n-6 sont
globalement associs des proprits dltres et les n-3 des proprits favorables, de sorte
que la recherche dans le domaine des maladies cardiovasculaires a conduit certains auteurs
affirmer que le ratio AGPI n-6 / AGPI n-3 tait un dterminant important pour la prvention
des maladies coronariennes (271). De plus, le rgime alimentaire occidental actuel apporte
des quantits excessives dAGPI n-6 par rapport aux n-3, induisant un probable dsquilibre
alimentaire en faveur des n-6 (111) qui pourrait contribuer laugmentation de lincidence
des maladies chroniques.
Pour tenter dvaluer lquilibre la fois nutritionnel et mtabolique entre AGPI n-6 et AGPI
n-3, le calcul du ratio entre n-6 et n-3 totaux (AGPI n-6 / AGPI n-3 totaux), drivs (AA /
DHA ; AA / EPA) ou prcurseurs (LA / ALA) a t frquemment utilis. Dans la perspective
dobtenir une mtrique prenant en compte les inter-relations mtaboliques, le ratio AA / EPA
est probablement le ratio le plus pertinent car il sintresse spcifiquement aux deux
molcules impliques dans la conversion comptitive en eicosanoides bioactifs (171).
Cependant, en raison de son caractre composite, llvation numrique dun ratio est
susceptible de correspondre plusieurs situations biologiques et donc plusieurs
interprtation cliniques (Tableau 8). Lvolution des ratios doit donc toujours tre interprte
de concert avec lvolution des taux isols dAGPI n-6 et dAGPI n-3 (272).
Tableau 8 : Cinq faons de diminuer un ratio AGPI n-6 / AGPI n-3 lev
AGPI n-6
AGPI n-3
69
Etudes pidmiologiques
AGM
Les AGM pourraient exercer un rle neuro-protecteur par leur action favorable sur les
facteurs de risque vasculaires. En effet, ils prsentent des proprits anti-athrogniques et
anti-thrombotiques, par substitution dautres acides gras qui ont des proprits inverses.
Leffet prventif de lathrosclrose des rgimes riches en AGM a t attribu une
augmentation du cholestrol HDL, une diminution du cholestrol LDL et une diminution de la
sensibilit des lipoprotines loxydation et de la thrombognicit (273). Ainsi, le
remplacement des AGS alimentaires par des AGM est associ une diminution du cholestrol
total et des LDL cholestrol (274). De plus, par rapport un rgime de substitution par des
glucides, la substitution par AGM limite la rduction du HDL cholestrol induite par la
suppression des AGS et a des effets hypotriglycridmiants (275). Enfin, un rgime riche en
70
acide olique, principal AGM de lhuile dolive, est aussi efficace quun rgime riche en acide
linolique pour diminuer le cholestrol total, mais les AGM offrent lavantage par rapport aux
AGPI dtre beaucoup moins sensibles loxydation, ce qui diminue le risque doxydation
des LDL. De plus, ils ne sont pas prcurseurs de molcules pro-inflammatoires comme les
AGPI n-6. Les AGM sont donc probablement plus anti-athrogniques que les AGPI n-6.
Etudes pidmiologiques
1.3.1.3 Fibres
Il existe trs peu de travaux sur la relation entre consommation de fibres et vieillissement
crbral. Dans lEtude Epidmiologique des Femmes de la Mutuelle Gnrale de lEducation
Nationale (E3N), une consommation faible de fibres alimentaires la priode midlife a t
associe une probabilit de dclin cognitif rcent dclar par un proche 13 ans plus tard
(232).
71
1.3.2 Micronutriments
1.3.2.1 Anti-oxydants
Parce que de nombreuses tudes exprimentales suggrent que les radicaux libres pourraient
contribuer la neurodgnration (280), les anti-oxydants ont t proposs comme facteurs
prventifs ou curatifs potentiels dans le vieillissement crbral normal ou pathologique.
et
xanthophylles
(lutine,
zaxanthine).
Les
carotnes
proviennent
principalement des fruits et lgumes colors, le lycopne de la tomate et les xanthophylles des
lgumes verts, du mas et du jaune duf. Enfin, les polyphnols, dorigine exclusivement
vgtale, sont la famille de molcules qui contribue probablement le plus largement au
potentiel anti-oxydant du rgime alimentaire (282). Ils comprennent les flavonodes :
flavonols et catchines (provenant des oignons, th, pommes, vin rouge), flavanones
(agrumes), anthocyanidines (baies, cerises), proanthocyanidines (chocolat), isoflavones
(soja) ; et les composs non flavonodes incluant les lignanes. Il existe de nombreuses
interactions mtaboliques entre les diffrentes familles danti-oxydants. Ainsi, la vitamine C,
certains carotnodes et les flavonodes contribuent la rgnration de la vitamine E (283).
De plus, lactivit de ces composants dans les systmes enzymatiques anti-oxydants de
dfense dpend de plusieurs cofacteurs dorigine alimentaire comme le slnium, le zinc, le
manganse.
72
La consommation alimentaire de fruits et lgumes, principale source de composs antioxydants, a t inversement associe dans plusieurs tudes longitudinales prospectives au
risque de dmence ou de MA (228, 284) ou au dclin cognitif (285-287). Seuls Scarmeas et
coll. nont pas mis en vidence dassociation significative entre la consommation de lgumes
et le risque de MA sur 4 ans de suivi en moyenne, aprs ajustement sur les facteurs de
confusion potentiels (277). Si les rsultats des tudes observationnelles longitudinales
montrent donc de manire consistante un effet protecteur global des fruits et lgumes sur la
fonction cognitive, leffet protecteur des fruits seuls est moins vident. Alors que ltude
Kame a mis en vidence une relation significative entre la consommation de jus de fruits et
lgumes sur le risque de MA (284), la Nurses Health Study (285) et ltude CHAP (286) ont
au contraire montr, de manire trs similaire, une absence dassociation significative entre la
consommation de fruits et le dclin cognitif. A linverse, ces deux tudes amricaines ont
report un effet protecteur des lgumes verts feuilles +/- chou et brocolis sur la fonction
cognitive. Enfin, une rcente tude ralise dans une cohorte de personnes ges chinoises a
montr une association ngative entre consommation de th, source importante de
polyphnols, et dclin cognitif (288).
Dautres tudes pidmiologiques ont estim lexposition nutritionnelle en valuant la
consommation alimentaire en diffrents composs anti-oxydants. Dans ltude WHICAP,
aucune association na t mise en vidence entre la consommation alimentaire de vitamine E,
C ou de carotnes et le risque de MA aprs 4 ans de suivi (289), tout comme dans la
Honolulu-Asia Aging Study entre la consommation de vitamine E, C, -carotne ou
flavonodes la priode midlife et le risque de dmence aprs 6 ans de suivi (290). Les autres
tudes ont montr des associations protectrices, mais les rsultats ne sont pas tous
convergents.
Certaines tudes ont montr un effet protecteur de la consommation isole de certains antioxydants, comme les flavonodes sur le risque de dmence et sur le dclin cognitif dans
ltude PAQUID (287, 291), ou la vitamine E sur le risque de MA dans la Rotterdam Study
(292) et dans ltude CHAP (293). Cependant, cette dernire association navait t trouve
que chez les sujets non porteurs de lApoE4 (ApoE4 -) dans ltude CHAP deux ans
auparavant (294), et un effet protecteur de la consommation de flavonodes sur le risque de
MA ntait report que chez les non fumeurs dans la Rotterdam Study (292). Parmi les 4
tudes ayant valu la consommation de vitamine C, une seule a mis en vidence une relation
protectrice de la consommation de vitamine C isole sur le risque de MA (292). De plus,
aucune des deux tudes ayant valu la consommation de -carotne na mis en vidence de
73
manire claire un effet protecteur isol de ce nutriment, hormis chez les non-fumeurs dans la
Rotterdam Study (292, 294). Enfin, plus rcemment, la Cache County Study na pas mis en
vidence deffet significatif de la consommation de nutriments anti-oxydants isols sur le
risque de dclin cognitif, mais uniquement
de la consommation
de nutriments en
La vitamine B6 est principalement apporte par les lgumes et les crales. La vitamine B9
provient principalement des lgumes verts, de la viande, et des farines de bl, de la semoule
de mas et des farines de panification dans les pays Nord-Amricains, en raison dune
politique de supplmentation obligatoire la fin des annes 90 pour prvenir les anomalies de
formation du tube neural lies une carence en folates au cours de la grossesse (317). La
vitamine B12 est exclusivement dorigine animale (produits laitiers et viande).
Les vitamines du groupe B (B6, B12 et folates ou vitamine B9) sont des cofacteurs de la
mthylation de lhomocystine, et des carences importantes en vitamines du groupe B ont t
75
1.3.2.3 Mtaux
Certaines tudes ont suggr que lexposition au plomb ou au mercure pourrait tre implique
dans les mcanismes physiopathologiques des maladies neurodgnratives (324). Le mercure
issu des pollutions industrielles est trs concentr dans les tissus des poissons gras en raison
de leur positionnement en bout de chane alimentaire, de sorte quil pouvait tre ncessaire
dvaluer conjointement le potentiel bnfice de lapport en AGPI n-3 longue chane et le
risque associ lexposition au mercure (325). Cependant, rcemment, la Canadian Study of
Health and Aging na pas montr de risque associ une exposition leve au mercure
value par dosage sanguin sur le risque de dmence ou de MA. Au contraire, les sujets qui
prsentaient des taux plasmatiques au-dessus de la mdiane pour le mercure et les AGPI n-3
montraient un risque de dmence ou de MA diminu de prs de moiti par rapport aux autres
sujets (243). Dans ltude CHAP, une consommation leve de cuivre dorigine alimentaire a
76
t associe un dclin cognitif plus rapide sur 6 ans de suivi, chez les consommateurs dun
rgime riche en acides gras saturs et trans (326). Lexposition laluminium dans leau de
boisson a t associe dans ltude PAQUID une augmentation du risque de MA (327).
77
littrature suggre que le bnfice sur la sant des crales compltes est probablement
associ une action synergique des molcules renfermes dans la matrice de fibres et des
fibres elles-mmes. De plus, les tudes pidmiologiques suggrent que leffet bnfique des
crales non raffines semble potentialis lorsquelles font partie dun rgime riche en
vgtaux. Si de nombreuses tudes ont suggr une action synergique de certains nutriments,
il existe galement des processus physiologiques moduls par le rgime alimentaire qui sont
susceptibles dinteragir avec un impact important sur la sant. Il a t montr par exemple que
la glycoxidation et la proxydation lipidique des particules de LDL cholestrol pouvaient
promouvoir de manire synergique le dveloppement de lathrosclrose (333).
Il est donc probable quil existe des effets additifs ou synergiques daliments et de nutriments
sur la sant. Pourtant, la recherche en nutrition a dabord privilgi, pour ltude de la relation
entre nutrition et maladie, une approche par aliments ou nutriments isols, probablement
parce que les tudes molculaires et biochimiques dans le domaine de la nutrition ont dabord
cherch mettre en vidence les mcanismes daction des nutriments sur les systmes
biologiques. Ltude de nutriments isols dans des systmes exprimentaux simplifis partir
de molcules purifies, dite rductionniste (334), est utile pour comprendre les
mcanismes daction en saffranchissant des interactions complexes observes in vivo qui
rendraient linterprtation des rsultats difficile (335). Mais cette approche est incapable de
prendre en compte la complexit des inter-relations entre la physiologie humaine et lactivit
biologique des produits vgtaux et animaux consomms, qui jouent probablement un rle
important dans les mcanismes physiopathologiques des maladies chroniques. Selon certains
auteurs, lapplication de cette approche rductionniste pour tudier le rle de
lalimentation dans ltiologie des maladies pourrait tre la cause des rsultats ngatifs
obtenus dans de nombreuses dtudes dintervention (335).
calcium, fibres et protines, mais les essais cliniques qui avaient tudi lefficacit de ces
nutriments de manire isole navaient pas mis en vidence de bnfice clinique majeur. Une
approche globale du rgime alimentaire permettait la fois de dtecter de potentiels effets
cumulatifs de nutriments et de prendre en compte de possibles interactions. Trois rgimes
alimentaires taient compars dans cet essai randomis : (i) un rgime contrle dit amricain
typique , caractris par une consommation faible de fruits, lgumes et produits laitiers et un
apport en graisses dans la moyenne de la population amricaine, qui fournissait un profil
dfavorable en nutriments ; (ii) un rgime dit idal , riche en fruits et lgumes et
produits laitiers allgs avec faible apport en matires grasses en particulier satures, qui
fournissait un profil favorable en nutriments ; (iii) un rgime intermdiaire , riche en
fruits et lgumes uniquement, qui fournissait un profil favorable en micronutriments et
fibres mais dfavorable en lipides. Le groupe ayant suivi le rgime idal , ainsi que
celui ayant suivi le rgime intermdiaire mais dans une moindre mesure, ont montr une
rduction significative de la pression artrielle systolique aprs 8 semaines dintervention par
rapport au groupe contrle. Le gradient de rduction de la pression artrielle observ entre les
rgimes intermdiaire et idal tait en faveur de lexistence deffets additionnels ou
synergiques de nutriments observs dans le rgime idal par rapport au rgime
intermdiaire .
La stratgie de recherche pour ltude du rle de la nutrition dans ltiologie des maladies doit
donc intgrer deux approches mthodologiques complmentaires : une premire approche,
dite ascendante , lchelle de la molcule phytochimique ou du nutriment pour
caractriser des constituants alimentaires isols exerant des effets sur la sant, et une seconde
approche, dite descendante , lchelle du profil de consommation alimentaire, pour
tudier les effets dune combinaison de ces constituants sur le risque de pathologie (332).
81
La mise en vidence de leffet spcifique dun compos alimentaire dans une pathologie
impose de raliser un ajustement sur les autres constituants potentiellement impliqus dans la
relation entre nutrition et maladie. Cependant, les mthodes dajustement proposes par
lpidmiologie classique sont limites lorsquil existe une multicolinarit entre les
variables, souvent observe avec les variables nutritionnelles (340). La multicolinarit
rsulte de lintroduction simultane dans un modle de rgression de variables fortement
corrles. En consquence, le degr de variation de chaque variable indpendamment des
autres variables est trs faible, ce qui est susceptible de poser des problmes de convergence
du modle statistique. De plus, lajustement sur tous les constituants alimentaires
potentiellement impliqus dans la relation nutrition-maladie est souvent impossible raliser
en pratique faute de disposer dune information nutritionnelle exhaustive. Il existe donc une
confusion rsiduelle potentielle. En outre, lintroduction simultane dans un modle de
rgression des constituants alimentaires dont la consommation est estime de manire isole
ne permet pas de dtecter de potentiels effets cumulatifs de nutriments. Enfin, pour valuer les
effets synergiques possibles entre constituants alimentaires, des tests dinteraction sont
classiquement raliss en pidmiologie. Au vu du nombre important de variables
nutritionnelles potentiellement impliques, un grand nombre dinteractions sont susceptibles
dtre testes ce qui induit de multiples comparaisons. La probabilit dobserver, par le simple
fait du hasard, une interaction significative qui nexiste pas en ralit, est fortement
augmente (inflation du risque ).
Une approche globale du rgime alimentaire, qui intgre lensemble des variables
nutritionnelles en une seule mesure composite, qualifie de profil de consommation
alimentaire, permet de saffranchir au moins partiellement de ces limites. Elle rpond donc
non seulement une problmatique conceptuelle dveloppe au chapitre prcdent, mais
galement une problmatique mthodologique.
82
aux hypothses avances sur les proprits des nutriments ou des aliments dans la
pathologie envisage,
On parle dapproche confirmatoire, puisque lon part dune information prexistante et quon
cherche valuer ladquation du rgime alimentaire cette information. Cette approche fait
appel aux systmes de scores. Une grande varit de scores ont t dvelopps depuis une
vingtaine dannes : Healthy Eating Index (HEI), Diet Quality Index, score dadquation au
rgime mditerranen (341). Ils ont tous pour vocation de rsumer linformation nutritionnelle
en une mesure quantitative unique.
2. de critres empiriques, dfinis a posteriori par les donnes nutritionnelles observes.
On parle dapproche exploratoire, puisque lon cherche uniquement rsumer les donnes
nutritionnelles, sans hypothse prexistante. Cette approche fait appel aux techniques
danalyse de donne multidimensionnelles, qui sont diriges par les donnes : analyse en
composantes principales (ACP), analyse en clusters. La premire application des mthodes
statistiques danalyse multidimensionnelle en pidmiologie nutritionnelle a t propose en
1982, dans le cadre de la cration dune banque de donnes de consommation alimentaire aux
Etats-Unis (342). Lobjectif tait dutiliser les techniques bien connues danalyse factorielle
pour rduire linformation nutritionnelle, souvent matrialise par de trs larges tableaux de
donnes, en une information rsume et pertinente. Les variables nutritionnelles composites
obtenues ont t qualifies de profils alimentaires .
rapport une hypothse ou des recommandations dans le cas des profils a priori, ou en
fonction des donnes rellement observes dans le cas des profils a posteriori. Les profils de
consommation alimentaire peuvent galement tre associs la prvalence de pathologies
dans des tudes pidmiologiques transversales ou lincidence de pathologies dans des
tudes longitudinales.
composante principale est une combinaison linaire des variables initiales, et par
consquent caractrise par un profil spcifique de consommation des aliments. De plus, ces
variables composites sont dtermines tour tour de manire expliquer au mieux la
variabilit du jeu de donnes : elles offrent donc le meilleur rsum de linformation
nutritionnelle existante. A chaque individu est attribu un score associ chacun des profils
identifis (chaque variable composite). Ainsi, ladhsion dun individu chaque profil est
quantifie par un score continu, de sorte que tout individu est susceptible dadhrer
plusieurs profils la fois sil obtient un score lev pour plusieurs composantes : on parle de
profils non disjoints .
hirarchique (mthode de Ward), qui seront abordes au chapitre 2.6.1. Les mthodes de
classification sont galement largement utilises en pidmiologie nutritionnelle, en partie car
elles donnent lieu des profils souvent plus faciles dcrire que les composantes principales
issues dune ACP.
85
86
Une rcente revue de la littrature des tudes ayant port sur les effets du rgime
mditerranen chez le sujet g slectionnait 36 articles ayant tudi lassociation entre
ladhrence au MeDi, value par un score unique calcul avec de lgres variantes selon la
population tudie et les sources de donnes nutritionnelles, et le risque de pathologies
associes au vieillissement, dont 20 sur le risque de maladies cardiovasculaires, 2 sur le risque
de cancer, 3 sur la sant mentale et 11 sur la mortalit (347). Ainsi, dans la population ge
new-yorkaise de ltude WHICAP, un score dadquation au rgime mditerranen (score
MeDi) a t construit (277), comme propos pour la premire fois en 1995 par Trichopoulou
et coll. (22). Le score MeDi originel valuait 8 composantes bnfiques du rgime
mditerranen traditionnel. Lchelle a t rvise par la suite pour inclure la consommation
de poisson (348), de sorte quelle incluait dans ltude WHICAP 9 composantes :
-
Chaque composante, lorsquelle tait vrifie, tait note 1 point, 0 sinon. Les valeurs seuils
pour la notation de chaque composante taient dfinies la mdiane de distribution de
consommation pour la population, dtermine en fonction du sexe. Les donnes de
consommation, issues dun frquentiel alimentaire semi-quantitatif, ntaient pas utilises
brutes pour la notation, mais sous forme de rsidus issus de la rgression de chaque compos
nutritionnel sur lnergie totale ingre. Pour les composs alimentaires dits bnfiques,
consomms en grande quantit dans le rgime mditerranen (lgumes, fruits et noix,
lgumineuses, crales, poisson, ratio AGM / AGS), 1 point tait attribu lorsque la
consommation tait suprieure la mdiane, 0 sinon. Pour les composs nutritionnels
supposs dltres, consomms en faible quantit dans le rgime mditerranen (viande et
produits carns, produits laitiers), 1 point tait attribu lorsque la consommation tait
infrieure la mdiane, 0 sinon. Pour lalcool, dont la consommation modre tait suppose
bnfique, 1 point tait attribu pour une consommation comprise entre 1 et 30 g/j (0 3
verres). Une variable binaire tait donc associe chaque composante. Le score total, gal la
somme des scores (0 ou 1) obtenus pour chaque composante, se distribuait de 0 9 et
quantifiait ladhrence au rgime mditerranen.
88
Lgumes
Lgumineuses
Fruits et noix
Produits laitiers
Crales
Viande
alcool
AGM / AGS
Population grecque,
Population amricaine,
Trichopoulou et coll. (22)
Scarmeas et coll. (277)
Mdiane de consommation journalire1
Hommes (n=91) Femmes (n=91)
Global (n=2258)
303
248
197
60
49
57
249
216
472
201
194
182
291
248
184
109
91
85
10
0
ND
1,6
1,6
0,8
Pour une nergie totale ingre quotidienne de 2000 Kcal chez les femmes et 2500 Kcal chez les hommes.
ND : non disponible en g/j, distribution asymtrique ; AGM : acides gras monoinsaturs ; AGS : acides gras
saturs.
Dans une tude mene sur un sous-chantillon de la Seven Countries Study, Huijbregts et coll.
ont labor un indicateur de qualit du rgime alimentaire (Healthy Diet Indicator (HDI))
bas sur les recommandations de lOrganisation Mondiale de la Sant en 1990 pour la
prvention des maladies chroniques. Les items utiliss pour le calcul du score taient la
consommation dAGS, dAGPI, de protines, de glucides complexes, de fibres, de fruits et
lgumes, de noix, graines et lgumes secs, de mono et disaccharides et de cholestrol. Chaque
item nutritionnel tait reprsent par une variable binaire qui prenait la valeur 1 pour un sujet
lorsque sa consommation tait suprieure ou infrieure lapport recommand pour le
nutriment, selon quil tait favorable ou dfavorable la qualit du rgime alimentaire, 0
sinon (349). Le score HDI rsultait de la somme des 9 variables binaires et se distribuait donc
de 0 pour un rgime de trs mauvaise qualit 9 pour un rgime de qualit nutritionnelle
optimale. La moyenne du score HDI variait de 1.9 en Finlande de lEst 4.1 en Italie,
Montegiorgio. Le score se distribuait de 0 5 en Finlande, de 0 7 en Italie. Dans les
cohortes finlandaises, 60 75 % des sujets obtenaient un score gal 1 pour la consommation
dAGPI, conforme aux recommandations nutritionnelles, contre seulement 30 40 % dans les
cohortes italiennes. A linverse, moins de 10 % des sujets finlandais prsentaient une
consommation en AGS infrieure ou gale aux recommandations, contre environ 60 85 %
des sujets italiens. Dans les cohortes italiennes, un score lev tait principalement li une
consommation conforme aux recommandations pour les AGS, les fruits et lgumes et le
cholestrol. Dans les cohortes finlandaises et Zupthen (Pays-Bas), un score lev rsultait
89
principalement dune consommation en adquation avec les recommandations pour les AGPI
et les fibres.
facteur envisag, dans le cas de lACP, ou par la ou les variables alimentaires caractrises
par une consommation quantitativement diffrente de la moyenne pour le cluster envisag,
dans le cas de lanalyse en clusters. Certaines tiquettes taient dfinies au moyen de
donnes descriptives complmentaires, notamment des donnes dapport nergtique ( riche
en calories) ou de composition en micronutriment ( haute densit nutritionnelle ). Dautres
tiquettes enfin taient attribues par interprtation qualitative de la qualit nutritionnelle
offerte par la combinaison alimentaire caractrisant le profil ( sain ), ou de la ressemblance
du profil avec des habitudes alimentaires culturelles ou gographiques ( traditionnel ,
occidental ).
Dans la population gnrale, certains profils se sont montrs reproductibles. Cest le cas du
rgime dit prudent ou sain , caractris par une consommation leve daliments
favorables pour la sant (fruits, lgumes et poisson) et du rgime occidental (viande, ufs,
crales raffines, sucre), reports dans un grand nombre dtudes (343). Un profil alcool
et sucreries et desserts a galement t report dans de trs nombreux travaux.
Chez les sujets gs, ces profils types ont galement t mis en vidence. Un rgime sain ,
quilibr ou prudent a t report dans seulement 6 tudes sur 19 (352, 356, 361, 363365). Ses caractristiques prsentaient des variations importantes entre les tudes. En GrandeBretagne, une tude a report un rgime dit sain caractris chez les femmes par une
consommation leve de crales compltes, fromage et ptes tartiner allges, et chez les
hommes par une consommation leve de crales compltes, fruits, lait allg, mais aussi
dalcool (356). Rcemment dans ltude Whitehall II, un profil sain (fruits et lgumes,
lgumineuses et lgumes secs, poisson) a t caractris chez prs de 5000 sujets (365). En
Italie, un rgime quilibr (fruits, lgumes et poisson) a t report chez les hommes
(364). Aux Etats-Unis, un rgime sain caractris par une consommation leve de fibres et
glucides et faible de lipides a t report dans une population de plus de 4000 sujets (352) et,
plus rcemment, un rgime prudent (fruits, lgumes, crales compltes, produits laitiers,
viande blanche) a t trouv dans une tude de validation dun questionnaire alimentaire (361)
ralis partir des donnes dune analyse en clusters (351).
Proche du rgime sain , un rgime vert ou base de produits vgtaux a t
frquemment report : en Italie chez les femmes (lgumes, fruits, huile dolive, fromages)
(364) ; en Europe dans une tude ancienne mene dans 12 villes (355) puis dans la cohorte
EPIC-Elderly, tude europenne multicentrique sur prs de 100 000 sujets (366), au Japon
(350), et enfin aux Etats-Unis avec prdominance dans le cluster produits vgtaux des
crales du petit djeuner (354, 359). Au total, un rgime sain ou vert a donc t mis
en vidence dans 11 tudes sur 19. Le rgime sain comportait toujours des fruits et
91
lgumes, assorti de poisson dans 2 tudes sur 6 (364, 365). La seule tude japonaise a mis en
vidence un profil lgumes marins, poisson et fruits de mer diffrent du profil aliments
dorigine vgtale (350).
Un rgime caractris par une consommation leve de viande et graisses a t report dans
un certain nombre dtudes (11 sur 19) : graisses animales (367), viande et pommes de
terre (354), viande (362, 363), viande, graisses, huiles (350), traditionnel et
alcool (356), viande, uf, matires grasses (368), fculents (359), cluster 1 avec
donnes exprimes en % de lnergie ingre dans la Geisinger Rural Aging Study (351),
graisses (360), non sain (plus de protines et lipides, moins de glucides et fibres)
(352). Proche de ce rgime, un rgime gros mangeurs (364) ou riche en calories (352),
gourmands (355, 360) a souvent t report (soit 13 tudes sur 19 ayant report un profil
viande et graisses ou gros mangeurs ) , ainsi quun profil alcool dans 8 tudes (354,
357{Diehr, 2003 #346, 363, 364, 367-369). A loppos, se trouvent les petits mangeurs
(355, 364) ou mangeurs lger (367), grignoteurs lgers (369), rgime pauvre en
calories (352).
Un profil caractris par une forte consommation de produits sucrs type bonbons, biscuits,
gteaux et ptisseries, souvent accompagns de produits laitiers ou dencas sals,
caractristique de profils de grignoteurs, est galement souvent t observ dans les tudes (9
sur 19) : sucres raffins (363), sucre (368), sucr et traditionnel (biscuits,
ptisseries et gteaux, lait entier, sucre) (356), produits sucrs cuits ou bonbons (357,
359), sucr et gras (bonbons, gteaux, graisses ajoutes, produits laitiers) (362, 366),
cluster 2 de ltude de Bailey et coll. (desserts sucrs, bonbons, encas) (351). Dans ltude
SENECA (Survey in Europe on Nutrition and the Elderly: a Concerted Action), les profils de
grignotteurs chez les sujets gs en Europe ont t spcifiquement analyss, en tudiant
les caractristiques quantitatives et qualitatives de la consommation dencas entre les repas
(369). De manire homogne dans les cinq villes dEurope tudies, cinq profils ont t mis
en vidence (Tableau 10). Chez les adultes, une revue de la littrature reportait que le profil
desserts et bonbons tait lun des plus reproductibles, observ dans un grand nombre
dtudes, tant par ACP que par analyse en clusters (343). De plus, dans plusieurs tudes ce
profil sucre concernait la plus grande proportion de lchantillon. Dans la rcente tude
amricaine de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), la majorit
des femmes taient classes dans le cluster bonbons (362).
Enfin, un rgime associant consommation leve de produits carns et de sucreries ou
ptisseries, souvent dorigine industrielle est souvent mis en vidence : industriel (365),
occidental (361), viande et produits sucrs cuits (357), cluster 1 avec donnes
exprimes en nombre de portions par semaine dans la Geisinger Rural Aging Study (351).
92
Age
(annes)
65-74
518
hommes
70-89
1475
50-80
hommes,
780
femmes
223
60
hommes,
447
femmes
N
Etude1 (pays,
ier
1 auteur, anne)
1756
Nationwide Food
Consumption Survey
(USA, Akin, 1986)
(367)
ACP
Analyse en
clusters
(k-means)
Mthode2
93
- Histoire
Analyse en
alimentaire
clusters
- 9 macronutriments, (k-means)
consommation en %
dnergie/j
- FFQ
- 35 groupes
daliments
Source et variables
nutritionnelles2
- 3 rappels des 24h
- 20 groupes
daliments,
consommation en g/j
4 clusters :
- alcool
- viande
- rgime sain
- sucres raffins
4 clusters :
- alcool
- lait, crales et fruits
- pain et volaille
- viande et pommes de terre
8 clusters chez
les hommes :
- fruits et lgumes
- graisses animales
- alcool
- encas sals, soupes
- produits laitiers sucrs
- produits laitiers entiers
- lgumineuses
- mangeurs lger
Rsultats (profils)
Tableau 10 : Etudes pidmiologiques ayant caractris des profils de consommation alimentaire par analyse multidimensionnelle chez
le sujet g, classes par anne de publication
259
65
hommes,
445
femmes
Echantillon de
volontaires non
institutionnaliss
(Japon, Kumagai,
1999)
(350)
Age
(annes)
74-79
379
74-79
hommes,
428
femmes
647
hommes,
710
femmes
SENECA (Europe, 5
villes, Haveman-Nies,
1998)
(369)
Etude (pays,
1ier auteur, anne)
SENECA (Europe, 12
villes, Schroll, 1996)
(355)
Source et variables
nutritionnelles
- Histoire
alimentaire
- Rappel des 3 jours
- 10 groupes
daliments,
consommation en g/j
94
ACP
Analyse en
clusters
(Ward)
Analyse en
clusters
(k-means)
Mthode
4 facteurs :
- aliments dorigine vgtale
- viande, graisses, huiles
- pain (sans riz)
- lgumes marins, poisson, fruits de mer
4 clusters communs :
- mangeurs maigre et vert ( glucides et vitamineC)
- gourmands ( nergie et nutriments)
- buveurs de lait ( calcium et vitamine B2)
- petits mangeurs ( nergie et nutriments)
Gradient Nord-Sud (Sud graines, lgumes verts,
fruits, huile dolive)
5 clusters :
- grignoteurs lgers
- grignoteurs de fruits et lgumes
- grignoteurs de sucreries
- grignoteurs de produits laitiers
- buveurs dalcool
Rsultats (profils)
69-93
907
femmes
Framingham
Osteoporosis Study
(USA, Massachusetts,
Tucker, 2002)
(357)
Age
(annes)
65
N=1282 70-77
(Europe)
n=828
(USA)
539
hommes,
558
femmes
SENECA et
Framingham Heart
Study (Europe, 7 pays
et USA,
Massachusetts,
Haveman-Nies, 2001)
(368)
Etude (pays,
1ier auteur, anne)
National Diet and
Nutrition Survey
(Grande-Bretagne,
Pryer, 2001)
(356)
- FFQ et
enregistrement
alimentaire sur 3
jours
- 12 groupes
daliments,
consommation en en
% dnergie/j
- FFQ
- 34 groupes
daliments,
consommation en en
% dnergie/j
Source et variables
nutritionnelles
- Enregistrement
alimentaire sur 4
jours
- 27 groupes
daliments,
consommation en
g/sem
95
Analyse en
clusters
(k-means)
Analyse en
clusters
(Ward)
Analyse en
clusters
(Ward)
Mthode
6 clusters :
- viande, produits laitiers, pain
- viande et produits sucrs cuits
- produits sucrs cuits
- alcool
- bonbons
- fruits, legumes, crales
Rsultats (profils)
60-92
60
825
99744
Massachusetts
Hispanic Elders
Study (USA,
Massachusetts, Lin,
2003)
(359)
EPIC-Elderly cohort
(Europe, 9 pays,
Bamia, 2005)
(366)
65
Age
(annes)
65
4610
847
hommes,
1465
femmes
Cardiovascular
Health Study (USA,
Diehr, 2003)
(352)
Etude (pays,
1ier auteur, anne)
Echantillon de
volontaires non
institutionnaliss, en
zone rurale (Italie,
Correa Leite, 2003)
(364)
Analyse en
clusters
(k-means)
Analyse en
clusters
(k-means)
Analyse en
clusters
(k-means)
Mthode
96
- FFQ
ACP
- 22 groupes
daliments,
consommation en en
% dnergie/j
- Cartes alimentaires
(frquence)
- 4 macronutriments
(lipides, glucides,
protines, fibres) +
nergie,
consommation en g
- FFQ
- 32 groupes
daliments,
consommation en en
% dnergie/j
Source et variables
nutritionnelles
- FFQ
- 23 groupes
daliments,
consommation en g/j
5 clusters :
1. non sain ( protines et lipides, glucides et fibres)
2. riche en calories
3. pauvre en calories
4. low 4 (calories, protines, glucides, fibres et
lipides) : Alcool
5. sain ( fibres et glucides, lipides)
5 clusters :
1. fruits et crales du petit djeuner
2. fculents
3. riz
4. lait entier
5. bonbons
2 facteurs :
1. rgime vgtal (Aliments dorigine vgtale, riz,
ptes, crales ; margarine, pommes de terre, boissons
non alcoolises)
2. rgime sucr et gras ( bonbons, gteaux, graisses
ajoutes, produits laitiers ; viande, alcool, pain, ufs)
Gradient Nord ( facteur 2)-Sud ( facteur 1)
Rsultats (profils)
2 cohortes de
volontaires non
institutionnaliss
(Suisse, Gteborg,
Alstad, 2006)
(360)
Etude (pays,
1ier auteur, anne)
Geisinger Rural
Aging Study (USA,
Pennsylvanie, Bailey,
2006)
(351)
917
179
70-79
Age
(annes)
66-87
- Histoire
alimentaire
- 9 groupes
daliments,
consommation en g
Source et variables
nutritionnelles
- 5 rappels des 25h
- 24 groupes
daliments
- Comparaison du
traitement des
donnes de
consommation en %
dnergie/j vs
nombre de
portions/sem
Rsultats (profils)
97
Analyse en
clusters
(k-means)
Mthode
4693
Whitehall II study
(Grande-Bretagne,
Akbaraly, 2009)
(365)
Source et variables
nutritionnelles
- Questionnaire
spcifique, 28
questions
alimentaires
formules partir
dune prcdente
analyse ne clusters
(351),
consommation en g
- 1 rappel des 24h
50
- 1 rappel des 24h
(moyenne - 40 groupes
68,3)
daliments,
consommation en %
dnergie
- Description des
clusters par
consommation en
nutriments
60,7-61,3 - FFQ
- 37 groupes
daliments,
consommation en g/j
Age
(annes)
73-94
ACP
2 facteurs :
1. rgime sain ( lgumes, pois, fruits, poisson)
2. rgime industriel ( desserts, biscuits, bonbons,
prparations carnes industrielles, fritures, tartes,
margarines, crales raffines, produits laitiers entiers)
6 clusters :
1. bonbons ( gteaux, cookies, tartes, ptisseries) :
lipides, alcool, ratio AGPI n-6 / AGPI n-3
2. buf, fculents, fruits, lait
3. plats froids, burritos, pizzas : fibres, acides
ascorbique, calcium
4. viande (sans boeuf et porc), protines
5. boisson sans alcool et volaille : glucides
ACP
Analyse en
clusters
(k-means)
Rsultats (profils)
Mthode
98
SENECA : Survey in Europe on Nutrition and the Elderly: a Concerted Action; NHANES : National Health and Nutrition Examination Survey; EPIC : European Prospective
Investigation into Cancer and Nutrition.
2
FFQ : food frequency questionnaire; HEI : healthy eating index; ACP : analyse en composantes principales.
1313
femmes
206
NHANES 2001-2002
(USA, Pinto Lopez,
2008)
(362)
Etude (pays,
1ier auteur, anne)
Geisinger Rural
Aging Study (USA,
Pennsylvanie, Bailey,
2006)
(361)
Trs peu dtudes se sont intresses la relation entre profils de consommation alimentaire
et cognition chez les sujets gs (Tableau 11). Hormis une tude japonaise ralise sur un trs
petit effectif nayant pas montr dassociation significative (386), seules deux tudes menes
sur une population suffisamment large et reportant lutilisation de mthodes a posteriori pour
la caractrisation des profils ont associ, de manire transversale, des profils de
consommation alimentaire aux performances cognitives. Seule la premire des deux tudes
99
tait publie au dbut de la thse. Dans la Cardiovascular Health Study, les sujets du cluster
riche en calories montraient de moins bonnes performances cognitives globales, values
par le MMSE, que ceux du cluster sain (352). Dans la Whitehall II Study (365),
laugmentation du score de rgime sain tait associe de meilleures performances tous
les tests cognitifs (tests de mmoire, raisonnement, vocabulaire, fluence phonmique et
smantique), et laugmentation du score de rgime industriel de moins bonnes
performances. Cependant, lajustement sur le niveau dtudes attnuait fortement ces
associations. Seules les associations protectrices entre le rgime sain et les performances
aux tests de vocabulaire et de fluence verbale, et les associations dltres entre le rgime
industriel et les performances aux tests de vocabulaire et de fluence phonmique restaient
statistiquement significatives. Auncune tude longitudinale na encore associ des profils de
consommation alimentaire caractriss par des mthodes a posteriori au dclin cognitif ou au
risque de dmence.
Deux tudes reportant lutilisation de mthodes a priori ont associ des profils de
consommation alimentaire aux performances cognitives chez des sujets gs. Dans ltude de
Huijbregts et coll., le score HDI a t reli aux performances cognitives chez 1049 sujets issus
de 5 cohortes. Les performances cognitives taient considres comme altres lorsque le
MMSE tait infrieur ou gal 23 (seuil indicateur dun MCI). Une augmentation dun point
de HDI tait associe une diminution de la probabilit de MCI de 15 20 % dans 4 cohortes
sur 5. Cependant, lassociation protectrice entre HDI et probabilit de MCI ntait
statistiquement significative que dans une seule cohorte.
La seule tude longitudinale, mene dans la population new-yorkaise de ltude WHICAP, a
associ le score MeDi une diminution du risque de MA sur 4 ans de suivi (n=262 cas
incidents) aprs ajustement sur la cohorte, lge, le sexe, lorigine ethnique, le niveau
dtudes, le statut ApoE4, lnergie totale ingre, le tabagisme, le niveau de comorbidit et
lIndice de Masse Corporelle (IMC) (277). Les sujets ayant un score MeDi lev (MeDi 6-9,
troisime catgorie) prsentaient un risque de MA diminu de 40 % (HR=0,60, IC 95 %
0,42-0,87) et ceux ayant un score MeDi moyen (MeDi 4-5, seconde catgorie) un risque de
MA diminu de 15 % (HR=0,85, IC 95 % 0,63-1,16) par rapport aux sujets score MeDi
faible (MeDi 1-3, premire catgorie). Dans une tude cas-tmoin niche, les mmes auteurs
ont suggr que la relation entre rgime mditerrnanen et risque de MA ntait pas mdie
par un mcanisme vasculaire, puisque lajustement sur les antcdents dAVC ou de maladies
cardiovasculaires, la prsence de diabte, dhypertension ou de dyslipidmie ne modifiait pas
lassociation (387). Plus rcemment, les mmes auteurs montraient une association protectrice
entre adhrence au MeDi et risque de MCI aprs 4,5 ans de suivi en moyenne, et une
100
diminution du risque de conversion du stade MCI vers la MA (279). Dans la mme tude,
lassociation protectrice entre ladhrence au rgime mditerranen et le risque de MA tait
indpendante de lassociation protectrice avec lactivit physique dans un trs rcent travail
(278).
101
Sujets issu de 3
pays (5 cohortes)
de la Seven
Countries Study
(Finlande, Italie,
Pays-Bas,
Huijbregts, 1998)
(388)
65
- Histoire alimentaire
- 9 groupes de
nutriments ou
daliments,
consommation
respectivement en g/j
et en % dnergie/j
- Cartes alimentaires
(frquence)
- 4 macronutriments
(lipides, glucides,
protines, fibres) +
Energie,
consommation en g
Age
Source et variables
(annes)
nutritionnelles2
103
- Rappel des 3 jours
(moyenne)
1049
70-91
hommes (range)
N
Etude1 (pays,
1ier auteur, anne)
104
Echantillon de
centenaires urbains
Tokyo (Japon,
Shimizu, 2003)
(386)
4610
Cardiovascular
Health Study
(USA, Diehr, 2003)
(352)
Rsultats2 (profils)
102
Analyse en
clusters
(k-means)
4 clusters :
1. lgumes
2. produits laitiers
3. boissons
4. crales
Analyse en
5 clusters :
clusters
1. non sain (
(k-means)
protines et lipides,
glucides et fibres)
2. riche en calories
3. pauvre en calories
4. Low 4
(calories, protines,
glucides, fibres et
lipides) : Alcool
5. sain ( fibres et
glucides, lipides)
Score
HDI moyen :
dadquation aux 1.9 (Finlande Est), 2.1
recommandations (Finlande Ouest), 2.5
nutr. de lOMS
(Pays-Bas), 3.4 (Italie,
pour la prvention Crevalcore), 4.1
des maladies
(Italie, Montegiorgio)
chroniques en
1990 (HDI, range
0-9)
Mthode2
Etude tranvsersale
Diminution de
prvalence des troubles
cognitifs (MMSE 23)
associe une augmentation
du HDI dans 4 cohortes / 5,
mais une seule relation
statistiquement significative
(Crevalcore)
Relation transversale
avec les performances
cognitives globales (MMSE) :
cluster riche en calories
moins bonnes performances
que cluster sain
Tableau 11 : Etudes pidmiologiques ayant reli des profils de consommation alimentaire aux performances cognitives, classes par
anne de publication
WHICAP (USA,
Scarmeas, 2006)
(387)
Etude1 (pays,
1ier auteur, anne)
WHICAP (USA,
Scarmeas, 2006)
(277)
1984
2258
Source et variables
nutritionnelles2
- FFQ
- 9 groupes de
nutriments ou
daliments
caractrisitques du
rgime mditerranen
traditionnel,
consommation en g/j
76,3
idem
(moyenne)
Age
(annes)
77,2
(moyenne)
103
Rsultats2 (profils)
Mthode2
WHICAP (USA,
Scarmeas, 2009)
(278)
Etude1 (pays,
1ier auteur, anne)
WHICAP (USA,
Scarmeas, 2009)
(279)
1880
1875
77,2
idem
(moyenne)
Age
Source et variables
(annes)
nutritionnelles2
76,9
idem
(moyenne)
104
idem
idem
Mthode2
ND
moyenne
de score MeDi : 4,31
chez futurs MCI
(n=432), 4,37 chez
normaux (n=1393)
Rsultats2 (profils)
Relation avec les
performances cognitives
Etude longitudinale
(dure moyenne : 4,5 ans)
Augmentation de
ladhrence au rgime
mditerranen associe une
diminution du risque de MCI
(HR=0,72 (0,52 ; 1,00)) pour
le 3ime tertile de MeDi vs 1ier)
Augmentation de
ladhrence au rgime
mditerranen associe une
diminution du risque de
conversion de MCI vers la
MA (HR=0,52 (0,30 ; 0,91)
pour le 3ime tertile de MeDi vs
1ier)
Etude longitudinale
(dure moyenne : 5,4 ans)
Augmentation de
ladhrence au rgime
mditerranen associe une
diminution du risque de MA
(HR=0,60 (0,42 ; 0,87)) pour
le 3ime tertile de MeDi vs 1ier)
indpendamment de leffet
protecteur de lactivit
physique (HR=0,67 (0,47 ;
0,95) pour une activit
physique importante vs
absence)
4693
Age
(annes)
60,7-61,3
(moyenne)
Source et variables
nutritionnelles2
- FFQ
- 37 groupes
daliments,
consommation en
g/jour
ACP
Mthode2
Relation avec les
performances cognitives
2 facteurs :
Etude transversale
1. Rgime sain (
Relation entre score
lgumes, pois, fruits, associ au facteur 2 (rgime
poisson)
industriel) et troubles
2. Rgime industriel
cognitifs ; relation inverse
( desserts, biscuits,
entre score associ au facteur
bonbons, prparations 1 (rgime sain) et troubles
carnes industrielles, cognitifs
fritures, tartes,
Les relations
margarines, crales
ne sont plus significatives
raffines, produits
aprs ajustement sur le niveau
laitiers entiers)
dtudes
Rsultats2 (profils)
105
Etude1 (pays,
1ier auteur, anne)
Whitehall II study
(Grande-Bretagne,
Akbaraly, 2009)
(365)
notaient quau cours du vieillissement, les pratiques alimentaires taient influences par de
nombreux facteurs incluant le sexe, lge, le niveau dtudes et autres facteurs socioconomiques, ltat de sant et les facteurs psycho-sociaux (389). Ainsi, comme dans le
domaine des maladies chroniques, lpidmiologie nutritionnelle dans le domaine du
vieillissement doit faire face de nombreux facteurs de confusion potentiels, gntiques ou
environnementaux. De plus, comme dans toute tude pidmiologique, un ajustement
systmatique sur les facteurs fortement associs au risque de dmence ou loccurrence de
troubles cognitifs est classiquement opr afin dimposer la comparabilit des groupes
dexposition nutritionnelle sur ces facteurs. Enfin, lajustement sur certains facteurs
mdiateurs pourra tre ralis, squentiellement ou simultanment.
(392).
dans le mtabolisme des lipides via leur rle structural au sein des lipoprotines, leur rle de
cofacteur enzymatique et de ligand pour les rcepteurs des lipoprotines (394). LApoE est
plus particulirement implique dans la formation des VLDL et des chylomicrons. Cest aussi
le principal ligand des rcepteurs des LDL dans les tissus priphriques, et de la Low density
lipoprotein-receptor-Related Protein (LRP) dans le systme nerveux central. LApoE est la
principale apolipoprotine du systme nerveux central. Elle est majoritairement synthtise
par les astrocytes dans des circonstances pathologiques, mais pourrait galement, selon
certains travaux, tre produite par les neurones hippocampiques et corticaux dans des
conditions physiologiques (395). Dans le cerveau, lApoE participe la redistribution du
cholestrol et des triglycrides au cours du dveloppement, aprs un traumatisme crnien ou
pour contribuer la plasticit synaptique (396).
LApoE est une protine polymorphe code par 3 allles communs, 2, 3 et 4, prsents sur
un seul locus du gne apoE situ sur le chromosome 19 et produisant 3 isoformes de la
protine : ApoE2, ApoE3 et ApoE4. Ces 3 allles conduisent 6 phnotypes diffrents, 3
homozygotes (E4/4, E3/3 et E2/2) et 3 htrozygotes (E4/3, E3/2, E4/2), confrant la
protine ApoE une structure, une fonction et un mtabolisme trs diffrents. Dans toutes les
populations, lallle 3 est le plus frquent (50 90 %), suivi de l4 (5 35 %) et de l2 (1
15%), de sorte que les phnotypes se classent du plus au moins frquent comme suit : E3/3,
E4/3, E3/2, E4/4, E4/2 et E2/2. En Europe, il existe un gradient de frquence de lallle 4, les
pays du Nord de lEurope montrant des frquences plus leves (environ 19% chez les
hollandais) que ceux du Sud de lEurope (Italiens 10 %). Les japonais prsentent une
frquence de lallle 4 comparable aux italiens et les nigrians une frquence
particulirement leve (environ 30%) (394). Les Franais de ltude 3C prsentaient une
frquence de lallle ApoE4 leve, environ 20 % (228). De nombreuses tudes ont montr
quil existait des effets isoforme-spcifiques majeurs sur la variation des taux de lipides
plasmatiques (393), lisoforme apoE3 tant associe aux fonctions normales de lApoE et
les isoformes apoE2 et apoE4 des variations importantes, parfois pathologiques, des taux de
lipides et de lipoprotines. Ainsi, lallle 2 est associ des taux augments dApoE et de
triglycrides mais des taux diminus de cholestrol et dapoB (la protine majeure des LDL,
VLDL et chylomicrons); linverse, lallle 4 est associ des taux diminus dApoE mais
des taux augments dApoB et de cholestrol. La diminution du cholestrol induite par 2 est
2 3 fois suprieure laugmentation du cholestrol induite par 4 (394, 397). La relation
entre les polymorphismes du gne ApoE et loccurrence de troubles associs des
dyslipidmies comme lhyperlipoprotinmie de type III, les maladies coronariennes, les
AVC, les maladies artrielles priphriques, le diabte, a t tudie dans de nombreux
travaux (394). Une mta-analyse a montr que lallle 4 tait associ une augmentation du
109
De manire consistante avec son rle dans le transport et le mtabolisme des lipides, de
nombreux travaux ont montr que le gnotype ApoE tait susceptible de modifier lvolution
des taux de lipides plasmatiques associe un rgime alimentaire, suggrant lexistence dune
interaction gne-nutrition. Dans ces tudes, les sujets porteurs de l4 montraient des
variations des taux plasmatiques de cholestrol dune amplitude plus importante que les autres
sujets aprs modification dapport en matires grasses et/ou en cholestrol dans le rgime
(399, 400). Au moins deux tudes pidmiologiques ont suggr un effet dltre dun rgime
riche en calories (259) ou en AGS (267) sur le risque de dmence, mais uniquement chez les
ApoE4+.
Le gnotype ApoE4 pourrait galement modifier lvolution des concentrations plasmatiques
dAGPI n-3 longue chane et de lipides en rponse une supplmentation en huile de
poisson (168). Cependant, peu dtudes biologiques se sont intresses linteraction entre
AGPI n-3 longue chane et gnotype ApoE4 sur le mtabolisme des lipides. Un essai
randomis en double aveugle a montr que chez des sujets phnotype de lipoprotines
athrognique (caractris par une hypertriglycridmie modre, un taux dHDL bas et un
taux de particules LDL petites faible densit lev), une supplmentation en huile de
poisson entranait une diminution des triglycrides et une augmentation non significative du
LDL cholestrol par rapport au groupe placebo. En revanche, chez les sujets porteurs de
lApoE4 en particulier, les auteurs observaient une augmentation significative du LDL
cholestrol de 26 %, suggrant que la supplmentation en huile de poisson induisait une
volution du taux de lipides plasmatiques vers un profil plus athrognique chez ces sujets
(401). Il sagit de la seule tude publie sur lexploration de linteraction gne-nutriment entre
ApoE4 et AGPI n-3 longue chane, qui ncessite de fait dautres investigations.
110
Lge est le principal facteur de risque de dmence. Moins de 1 % des sujets de 60 64 ans
sont atteints de la MA, contre 25 % ou plus aprs 85 ans (7), selon les tudes (Figure 15). Les
chiffres varient parfois fortement entre les tudes en raison de problmes mthodologiques
lis lidentification et la validation des cas de MA, notamment des cas lgers modrs.
Figure 15 : Prvalence des dmences chez les hommes et chez les femmes1
Tir de lexpertise collective Inserm 2007 : Maladie dAlzheimer. Enjeux scientifiques, mdicaux et socitaux
(16). Donnes de la mta-analyse Eurodem (402), donnes initiales et du suivi 10 ans de la cohorte PAQUID
(5, 403).
1.5.2.2 Sexe
Une plus grande prvalence de la dmence chez les femmes a t reporte dans la majorit
des tudes pidmiologiques (16). Ce rsultat pourrait tre imput une dure de maladie
plus longue chez les femmes lie leur survie plus longue (407) et donc attribu un biais de
survie slective. Les tudes dincidence sont plus divergentes, bien que deux mta-analyses
aient report une incidence plus leve chez les femmes (408, 409), ce qui ne semble pas tre
li la diffrence de niveau dtudes entre les hommes et les femmes (410).
De plus, les hommes et les femmes nadoptent pas le mme comportement alimentaire. Le
sexe est lun des dterminants individuels du choix alimentaire, y compris chez les sujets gs
(389). Dans ltude 3C, les femmes ges de 65 ans et plus consommaient des fruits et
lgumes plus rgulirement que les hommes et moins souvent des boissons alcoolises (406).
Plusieurs tudes ont caractris des profils de consommation alimentaire diffrents chez les
hommes et chez les femmes (353, 356, 364, 367). Le sexe, la fois li au risque de dmence
et dterminant majeur des choix alimentaires, est donc un facteur de confusion potentiel dans
la relation entre nutrition et vieillissement crbral.
neuropsychologiques que les sujets plus faible niveau dtude. A fardeau lsionnel
quivalent, les sujets faible niveau dtudes seraient donc reprs plus facilement et plus tt
que les sujets de haut niveau dtudes, qui devraient accumuler une plus grande quantit de
lsions que les sujets faible niveau dtudes pour exprimer les symptmes cognitifs. En
revanche, aprs le diagnostic de MA, un niveau dtudes lev pourrait tre associ un
dclin cognitif plus rapide (414).
113
Lisolement est lun des facteurs de risque psychosociaux majeurs de la dmence, alors qu
linverse, la richesse du rseau social et des activits de loisirs auraient des effets protecteurs
(17). La situation familiale est un indicateur de la richesse du rseau social qui a t associ
des effets protecteurs sur la dmence. Dans ltude PAQUID, les sujets nayant jamais t
maris avaient un risque de MA multipli par 2,5 par rapport aux sujets maris ou vivant en
cohabitation, 5 ans de suivi (422).
Les tudes ayant caractris des profils de consommation alimentaire chez les sujets gs ont
parfois report des associations entre comportement alimentaire et situation familiale. Les
sujets seuls, spars ou divorcs ont t associs au profil petits mangeurs (355, 406) et
les sujets maris un profil sain (355) ou gourmand (355), mais aussi, dans une tude,
un profil non sain (352). Dans ltude 3C, les faibles consommateurs de poisson (< 1
fois par semaine) taient plus souvent veufs, seuls ou spars que les autres. Etre mari tait
associ une probabilit multiplie par 1,8 dtre un consommateur rgulier de poisson par
rapport aux sujets seuls, veufs ou spars, aprs ajustement sur lge, le sexe et le niveau
dtudes (219). Le statut marital, potentiellement protecteur du risque de dmence et
influenant probablement les choix alimentaires, est donc susceptible dtre facteur de
confusion dans la relation entre nutrition et vieillissement crbral.
114
Cardiovascular Health Study (352), le rgime lait ou bonbons dans une population
hispanique du Massachussets (359).
1.5.3.2 Alcool
Une consommation modre dalcool (3 4 verres par jour) a t associe une diminution
du risque de dmence ou de dclin cognitif, avec toutefois des rsultats inconstants (425).
Bien quaucune tude nait clairement tabli un rle protecteur spcifique dun type de
boisson alcoolise, les consommateurs franais sont majoritairement des consommateurs de
vin, riches en polyphnols activit anti-oxydante qui pourraient tre impliqus dans cette
association protectrice.
Quelques tudes rcentes menes chez lhomme ont en outre suggr lexistence
dinteractions complexes entre la consommation dalcool et le mtabolisme des acides gras.
La consommation dalcool pourrait, des doses modres, stimuler lanabolisme des AGPI,
contribuant ainsi laugmentation de leur concentration plasmatique, mais haute dose
stimuler leur catabolisme et favoriser la diminution de leur concentration (426). Dautres
composs du vin, en particulier les polyphnols, seraient galement susceptibles dinteragir
avec le mtabolisme des lipides, en particulier en inhibant leur oxydation.
Une consommation modre dalcool a t associe une augmentation de la proportion en
AGPI longue chane dans le plasma ou la membrane des GR dans la Lyon Diet Heart Study
(427), et ce indpendamment de lapport alimentaire en AGPI n-3. Dans cette tude o
lalcool provenait principalement de vin, laugmentation de lapport alimentaire en thanol du
premier au quatrime quartile de consommation, dans le groupe faible apport alimentaire en
prcurseur n-3 ALA, tait associe une augmentation de la proportion plasmatique dEPA
de 50 % et de DHA de 21 %, assorties dune diminution de la proportion du prcurseur n-6
(LA). De manire similaire dans ltude IMMIDIET (Dietary Habit Profile in European
Communities with Different Risk of Myocardial Infarction: the Impact of Migration as a
Model of gene-Environment Interaction) mene chez 1604 adultes en Italie, France et
Belgique, la consommation dalcool tait significativement corrle aux proportions dEPA,
de DHA et dEPA+DHA mesures dans le plasma et aux proportions dEPA et dEPA+DHA
mesures dans la membrane des GR chez les femmes, et uniquement aux proportions dEPA
chez les hommes. De plus ces associations taient observes uniquement chez les buveurs de
vin aprs ajustement sur la concentration dalcool, pas chez les buveurs de bire ou dalcool
fort, suggrant un possible rle des composs du vin autres que lalcool, comme les
polyphnols (428). En revanche, une trs large tude cologique mene sur plus de 3000
115
sujets issus de 16 centres de lEPIC suggrait que la consommation dalcool ntait quun
modeste dterminant de la proportion plasmatique des AGPI n-3, principalement dtermine
par les habitudes alimentaires et le mode de vie de la rgion dhabitation (130). Une
corrlation significative entre la consommation dalcool et la consommation de poisson ainsi
que lEPA plasmatique tait toutefois observe, mais pas entre consommation dalcool et
DHA, ce qui pourrait ventuellement suggrer que lalcool favorise la proxydation du DHA
ou sa rtroconversion en EPA (426).
Le bnfice du maintien dune activit physique rgulire pour la prvention des maladies
cardiovasculaires et du diabte a t prouv par plusieurs essais cliniques (429). Lexercice
physique pourrait galement prvenir du risque de dmence, comme cela a t suggr par
plusieurs tudes pidmiologiques longitudinales qui ont associ la pratique rgulire dune
activit physique une diminution du risque de dclin cognitif (430, 431), de MA et de
dmence (278, 432), uniquement chez les sujets non porteurs de lApoE4 dans la
Cardiovascular Health Cognition Study (433). Cependant, une revue de la librairie Cochrane
publie en 2008 concluait que les tudes dintervention sur lefficacit dune augmentation de
lactivit physique en prvention secondaire, pour retarder le dclin cognitif chez des sujets
dments, taient encore trop peu nombreuses pour conclure un bnfice signifiant (434).
Depuis, un rcent essai clinique randomis en prvention secondaire a montr, chez des sujets
plainte cognitive, une amlioration modeste mais significative des performances cognitives
aprs 24 semaines de suivi dun programme dentranement physique modr domicile (3
sances de 50 minutes par semaine ou 20 minutes par jour de marche ou autre activit
physique modre), par rapport au groupe ayant reu des soins courants (435). Cette
amlioration tait maintenue 18 mois aprs le dbut de lessai et tait plus intense chez les
sujets non porteurs de lApoE4. Les potentiels mcanismes impliqus dans les effets
protecteurs de lactivit physique sur les performances cognitives ne sont pas lucids. Ils
incluent une possible mdiation vasculaire par une amlioration de la perfusion crbrale
(435). En outre, lactivit physique pourrait, comme lentranement crbral, augmenter la
rserve cognitive en favorisant la plasticit crbrale, la synaptognse et la neurognse
(436).
Comme les autres facteurs lis au mode de vie, lactivit physique est troitement lie
lalimentation. Les sujets pratiquant une activit physique rgulire adoptent galement le
plus souvent un rgime alimentaire plus sain que les sujets sdentaires, y compris chez les
116
sujets gs. Dans la Cardiovascular Health Study, les sujets du cluster non sain et low
4 prsentaient plus frquemment un mode de vie sdentaire que les autres (352) et dans la
Geisinger rural Aging Study, ladhrence au profil prudent tait associe un meilleur
score dactivit physique que le profil occidental (361). De manire comparable dans le
projet EPIC-Elderly men dans une population europenne, ladhrence au profil
alimentation vgtale tait positivement associe lintensit dactivit physique durant
les loisirs (366). Cependant, dans ltude SENECA, la proportion de sujets pratiquant une
activit sportive rgulire ntait pas significativement diffrente entre les clusters de
consommation alimentaire (355) tout comme dans la Framingham Heart Study o le score
dactivit physique ne diffrait pas entre les profils (357). Scarmeas et coll. publiaient
rcemment que lactivit physique et ladhrence au rgime mditerranen taient
indpendemment inversement associs au risque de MA, suggrant que lactivit physique
ntait pas un facteur de confusion dans la relation entre nutrition et vieillissement crbral
pathologique (278).
1.5.4.1 HTA
La relation dltre entre HTA et risque de dmence ou de dclin cognitif semble dpendre de
lge auquel lHTA est observe, probablement parce que lge dapparition dtermine la
dure dexposition lHTA, elle-mme conditionnant ltendue des lsions dathrosclrose
crbrale. De plus, lathrosclrose pourrait tre implique dans la progression et/ou dans
lexpression clinique de la dmence, vasculaire mais aussi de type Alzheimer (437). Presque
117
toutes les tudes pidmiologiques ont report une association dltre entre la pression
artrielle mesure la priode midlife et le risque de dmence ou le dclin cognitif en fin de
vie, alors que les tudes sur la relation entre HTA en fin de vie et risque de dmence ou dclin
cognitif sont plus divergentes (437). Dans la French Epidemiology of Vascular Aging Study,
les sujets prsentant une HTA persistante et non traite prsentaient le dclin cognitif le plus
lev aprs 4 ans de suivi (438). Concernant la dmence, une augmentation du risque a t
reporte, mais pas toujours, chez les sujets prsentant une pression systolique trs leve mais
aussi, de manire plus constante dans les tudes, chez les sujets prsentant une pression
diastolique basse. Ce dernier rsultat a t attribu une possible hypoperfusion secondaire
lathrosclrose svre observe chez les sujets gs. Les tudes dintervention sur le rle
prventif des traitements antihypertenseurs dans la dmence ou le dclin cognitif post-AVC
nont pas encore permis de dmontrer clairement leur efficacit.
LHTA est trs lie une consommation excessive de sel et dalcool et est associe
lobsit. Aux Etats-Unis, ltude DASH, essai clinique randomis, a dmontr leffet antihypertenseur dun rgime riche en fruits et lgumes et produits laitiers allgs avec faible
apport en matires grasses en particulier satures, par rapport un rgime contrle
amricain typique (330, 336) (voir paragraphe 1.4.1.1). Si lHTA, potentiellement induite
par un dsquilibre alimentaire et augmentant le risque de troubles cognitifs, est susceptible
de mdier la relation entre nutrition et vieillissement crbral, elle peut jouer un rle
confondant. En effet, les patients hypertendus sont soumis des recommandations
nutritionnelles qui induisent une modification du comportement alimentaire aprs le
diagnostic.
lorigine ethnique et lge. Le ratio tour de taille / tour de hanche, ou le tour de taille seul,
sont des mesures de la distribution de la masse grasse, respectivement viscrale et souscutane (439).
Un IMC lev la moiti de la vie a t associ un risque augment de dmence en fin de
vie (441-443). Par contre, limpact de lIMC en fin de vie reste controvers, une seule tude
reportant un risque accru de dmence associ aux IMC les plus levs (444), et davantage
dtudes, y compris ltude PAQUID, reportant au contraire un sur-risque de dmence chez
les sujets faible IMC (445-447) ou chez ceux ayant observ une perte de poids importante
prcdant le diagnostic (448-450). Ces rsultats divergents en fonction de la priode de
mesure de ladiposit pourraient tre lis la nature de la MA, dont le processus
physiopathologique est susceptible de dbuter plusieurs dizaines dannes avant lapparition
des symptmes (451). Ainsi, un taux dadiposit lev en milieu de vie, observ une priode
situe en amont du processus neuropathologique de la dmence, pourrait prcipiter
lapparition des troubles cognitifs par mdiation vasculaire, ou par les effets dltres de
composs bioactifs scrts par le tissu adipeux (leptines, adipocytokines, insuline) (439). Par
contre, la relation observe entre IMC faible en fin de vie et risque augment de dmence
pourrait signer un dclin dIMC acclr dans les proches annes prcdant le diagnostic de
dmence, en consquence du processus pathologique sous-jacent.
Peu dtudes ont analys lassociation entre des mesures directes de la masse graisseuse et le
risque de dmence ou de dclin cognitif. Cependant, la plupart taient menes sur de petits
effectifs, selon un design transversal, et rapportaient lutilisation de mthodes difficilement
comparables (439). Une tude rcente ralise sur un large effectif a confirm la complexit
des relations liant surpoids ou obsit au risque de dmence, montrant une tendance des
effets protecteurs sur le dclin cognitif de la masse grasse mesure en fin de vie chez les
femmes, et des effets dltres chez les hommes (452). Dans cette tude, les masses
grasses totale et sous-cutane taient les plus forts prdicteurs du risque de dmence chez les
hommes, contrairement aux rsultats des prcdentes tudes qui avaient plutt suggr un
effet dltre de la graisse viscrale value en milieu de vie sur les performances cognitives
12 ans aprs (453) ou le risque de dmence 30 ans plus tard (454). Dans ltude 3C, un tour
de taille lev mesur chez les sujets gs de 65 ans et plus tait associ une diminution du
risque de MA dans les 4 annes suivantes (455).
119
1.5.4.3 Dyslipidmies
Un taux de cholestrol lev pourrait tre facteur de risque de dmence ou de MA. En effet,
des tudes suggrent que la physiopathologie de la MA est lie au mtabolisme du
cholestrol. Le cholestrol altre la dgradation de lAPP qui joue un rle central dans la
physiopathologie de la MA (456). De plus, la dysplipidmie, caractrise par une lvation
des taux circulants de triglycrides et/ou de cholestrol, est associe aux pathologies
crbrovasculaires, qui pourraient tre des facteurs de risque de MA. Enfin, le mtabolisme
du cholestrol est li au gne ApoE, lallle 4 tant le principal facteur de susceptibilit
gntique de la MA, et il existe une augmentation par palier, en fonction de la possession des
allles 2, 3, 4, des taux plasmatiques de cholestrol total et LDL (457). Des taux diminu
dapolipoprotine A-I et des taux augments de lipoprotine (a) chez les patients souffrant de
dmence ont t rapports dans certaines tudes (458). Le traitement par statines,
mdicaments hypolipmiants, a t associ une diminution de la prvalence de la MA, une
diminution de la concentration de cholestrol crbral et une inhibition de lamylodognse
(457).
Cependant, les tudes ayant reli les dyslipidmies ou la prise de traitements hypolipmiants
au risque de dmence ont montr des rsultats inconstants, majoritairement ngatifs (457,
459). En particulier, lassociation entre les dyslipidmies aprs 60 ans, proches de lapparition
des troubles cognitifs, et le risque de dmence ou de MA nest pas claire. Une association
entre des taux plasmatiques levs de cholestrol LDL et un risque augment de dmence
vasculaire a t rapporte (458), mais aucune association na t trouve entre les taux de
lipides plasmatiques (cholestrol total, HDL, LDL, triglycrides) ou la prise de mdicaments
hypolipmiants et le risque de MA (458), de MCI (460), ou le dclin cognitif (461). Le seul
essai clinique randomis sur lefficacit dune statine en traitement de la MA lgre
modre a montr des rsultats ngatifs (462). Ltude CAIDE a suggr lexistence dune
relation bidirectionnelle entre lvolution du taux de cholestrol au cours de la vie et les
performances cognitives en fin de vie. Un taux de cholestrol total lev la priode midlife a
t associ une augmentation du risque de dmence 21 ans plus tard. Cependant, chez les
patients qui devenaient MCI ou dments par rapport aux contrles, une diminution plus rapide
des taux de cholestrol entre la priode midlife et lvaluation cognitive tait observe (463),
de sorte que les taux de cholestrol taient comparables entre les groupes en fin de vie. Cette
diminution franche des taux plasmatiques de cholestrol partir de la priode midlife chez les
futurs dments a t interprte comme rsultant des modifications physiopathologiques
infracliniques. La Rotterdam Study reportait une association entre consommation de
120
cholestrol total et risque de dmence 2 ans de suivi (214) non confirme au suivi 6 ans
(222). Lhypertriglycridmie a galement t implique dans le risque de dmence, en
particulier de type vasculaire (455, 464). Cest galement un des composants du syndrome
mtabolique, qui a t associ une augmentation du dclin cognitif (465) et du risque de
dmence vasculaire (455).
En outre il est maintenant tabli que les AGPI n-3 modifient le profil lipidique en exerant des
effets hypotriglycridmiants (168). En revanche, ils ont peu deffet sur les taux de
cholestrol LDL ou HDL (166), si ce nest une augmentation modre des LDL et une
diminution des VLDL (171). La relation entre AGPI n-3 et risque de dmence ou de dclin
cognitif pourrait donc tre mdie par un effet hypotriglycridmiant des AGPI n-3. Ltude
de la relation spcifique entre AGPI n-3 et dmence ou dclin ncessite donc de procder
un ajustement sur le taux de triglycrides circulants, qui se justifie dautant plus lorsque
lexposition aux acides gras est estime par mesure biologique. Lorsque les mesures
biologiques des acides gras dans les compartiments plasmatiques ou dans les tissus sont
exprimes en concentration, ce qui ne concerne pas la majorit des tudes, elles dpendent
alors troitement des concentrations des diffrentes classes de lipides, triglycrides, HDL,
LDL qui varient avec lge, ltat de jene, la prsence ou non dune dyslipidmie. Les
mesures biologiques des acides gras exprimes en proportion des acides gras totaux sont
beaucoup moins sensibles aux variations de ces paramtres (466) et sont donc privilgies
dans les tudes. Nanmoins, dans ce cas, le fait que les mesures biologiques des acides gras
ne refltent pas une quantit dacide gras mais une proportion conditionne grandement
linterprtation relative des mesures des diffrents acides gras entre eux. Des apports plus
levs dun acide gras peuvent impacter sur la proportion dun autre acide gras sans que pour
autant son apport alimentaire nait t modifi (129). Le dnominateur, gal la quantit
totale dacides gras, a toute son importance dans linterprtation. Le taux de triglycrides,
principales molcules support des acides gras, est une mesure approche de la concentration
dacides gras totaux. Lajustement sur la concentration de triglycrides plasmatiques permet
donc de prendre en compte un effet quantit de corps lipidiques qui pourrait confondre les
associations observes.
Lhypertriglycridmie pourrait galement tre un facteur modificateur deffet des AGPI n-3
sur les mcanismes physiopathologiques impliqus dans le veillissement crbral, comme
suggr par une tude reportant une association protectrice entre AGPI n-3 plasmatiques et
dclin cognitif aux tests de fluence verbale, uniquement chez les sujets dyslipidmiques (245).
Cependant, au-del de cette relation mise en vidence dans une analyse post-hoc au cours de
laquelle de multiples tests ont t raliss, peu darguments biologiques justifient de tester
linteraction entre AGPI n-3 et triglycridmie sur le risque de dmence ou le dclin cognitif.
121
1.5.4.4 Diabte
associes
au
diabte.
Lhyperinsulinmie
engendre
par
de
la
protine
amylode.
Linsulinorsistance
est
associe
une
1.5.5 Dpression
Nous avons vu au chapitre 1.1.4 que la dpression tait associe au dclin cognitif chez le
sujet g. En outre, la fin des annes 1990, une tude cologique reportait que la prvalence
de la dpression, 50 fois plus faible dans certains pays, tait fortement corrle la frquence
de consommation de poisson (482). De manire consistante avec ces rsultats, plusieurs
tudes transversales ont ensuite report une relation inverse entre la consommation de poisson
ou dAGPI n-3 et la dpression (483), ce qui a t confirm par des travaux rcents (484,
485). Les taux de prvalence des troubles dpressifs majeurs et des troubles bipolaires au
Japon sont parmi les plus bas du monde (3 % et 1 % respectivement) (486) alors que lindex
Omega-3, dfini par la somme de la proportion dEPA et de DHA dans les GR et qui a t
valid comme un facteur de risque cardiovasculaire (487) y est parmi les plus levs : 8,5 %
(EPA : 1,6 % et DHA : 6,8 %) (488). A linverse, aux Etats-Unis o le taux de prvalence de
troubles dpressifs majeurs et de troubles bipolaires sont parmi les plus hauts du monde (16,2
% et 4,4 % respectivement) (489), lindex Omega-3 est particulirement faible : 4,9 % (EPA :
1,2 % et DHA : 3,7 %) (490). Lindex Omega-3 report chez les sujets dpressifs est souvent
123
infrieur 4 % (102). En accord avec ces observations, plusieurs tudes cas-tmoins ont
observ, chez les sujets dprims, des taux sanguins diminus dAGPI n-3 totaux et dEPA ou
un ratio AA / DHA ou n-6 / n-3 totaux augment (491-494), parfois, comme dans la
Rotterdam Study, chez le sujet g (495). Certaines tudes ont montr que la diminution des
taux sanguins en AGPI n-3 ou en EPA tait associe lintensit des troubles de lhumeur,
suggrant que les AGPI n-3 taient troitement lis ltat dpressif (496, 497). Cependant,
dautres tudes nont pas montr cette association (498, 499). Seules trois tudes
longitudinales ont t publies et montrent des rsultats divergents. Dans ltude franaise
SU.VI.MAX, une consommation leve de poisson et dAGPI n-3 tait associe une
diminution du risque de dpression rcurrente aprs 8 ans de suivi chez les non fumeurs
(500), mais aucune association ntait mise en vidence avec les taux plasmatiques dAGPI n3 (501). Une tude finlandaise na pas trouv dassociation entre la consommation de poisson
ou dAGPI n-3 et le risque ultrieur de dpression majeure (502).
Plusieurs tudes dintervention, mais pas toutes, ont suggr un effet antidpresseur des AGPI
n-3. Bien quune grande htrognit entre les tudes soit observe, trois mta-analyses
rcentes ont conclu un effet antidpresseur significatif des AGPI n-3 longue chane.
Lefficacit de lEPA ressortait suprieure celle du DHA dans lune dentre elles (503), en
accord avec les tudes dobservation (504, 505). Une mta-analyse conduite par lAssociation
Amricaine de Psychiatrie a conclu une efficacit antidpressante de lEPA+DHA la dose
de 1 g/j (504), en accord avec la dose quotidienne recommande par lAssociation Amricaine
de Cardiologie pour la prvention des maladies cardiovasculaires. Dans les recommandations
rvises de lAssociation Canadienne de Psychiatrie pour le traitement des troubles dpressifs
majeurs chez ladulte, Ravindran et coll. concluaient un niveau 1 de preuve scientifique (au
moins 2 essais cliniques randomiss mens avec un chantillon suffisant vs placebo et/ou une
mta-analyse prsentant un intervalle de confiance troit) de lefficacit des AGPI n-3 en
adjonction au traitement antidpresseur classique (506).
Sil existe des arguments biologiques et pidmiologiques suggrant que les AGPI n-3
pourraient diminuer les symptmes dpressifs, la dpression induit aussi une modification du
comportement alimentaire. La perte dapptit est un symptme classique de la dpression
(521). En outre, des tudes chez lanimal et chez lhomme ont suggr que le stress et la
dpression taient associes des envies de sucr (522) et que la consommation chronique
de sucre rduisait la libration de cortisol induite par le stress (523). Une rcente tude mene
chez plus de 4500 femmes adultes a montr que lintensit des symptmes dpressifs tait
positivement corrle la consommation daliments sucrs haute densit nergtique (524).
125
Chez des sujets gs chinois, la dpression a t associe une consommation plus leve
dAGS, de cholestrol et dalcool (525) et une consommation diminue de lipides, vitamine
A, B2, B3, C, fibre et lgumes (526). Chez des sujets institutionnaliss atteints de MA, les
patients prsentant des symptmes neuropsychiatriques (agitation, irritabilit) montraient une
modification des choix alimentaires vers des aliments plus riches en glucides et moins riches
en protines (527).
126
relation protectrice entre adhrence au score MeDi et risque de MA ou dclin cognitif (387).
Cependant, cette tude a t mene dans une population non mditerranenne, principalement
hispanique ou noire, ce qui limite la gnralisation des rsultats, car la distribution du score
MeDi est fortement dpendante des habitudes alimentaires de la population tudie. Avant de
recommander des groupes de sujets risque de dmence ladhrence un rgime de
type mditerranen pour prvenir le dclin cognitif li lge ou la MA, il est ncessaire de
reproduire ces rsultats dans une population diffrente, en particulier une population du bassin
mditerranen.
Enfin, au sein du rgime alimentaire, lune des familles de nutriments cls pour la prvention
du vieillissement crbral pourrait tre la famille des AGPI n-3, en particulier les AGPI n-3
longue chane. Si les tudes pidmiologiques suggrent de manire relativement consistante
une relation protectrice entre consommation de poisson ou dAGPI n-3 et risque de dmence
ou dclin cognitif, le statut biologique en AGPI n-3, qui offre lavantage de saffranchir des
diffrences inter-individuelles de biodisponibilit, nest pas corrl dans toutes les tudes au
dclin cognitif ultrieur ou au risque de dmence. Ce manque de convergence des rsultats
des tudes longitudinales ayant valu la relation entre le statut biologique en AGPI n-3 et le
vieillissement crbral pourrait tre li plusieurs facteurs. Dabord, il pourrait rsulter du
trop faible nombre dtudes sur le risque de dmence, avec seulement deux tudes publies
dont une seule mene selon un design de cohorte (233, 235). Ensuite, il pourrait tre d au
manque dtudes ayant diffrenci lEPA et le DHA, avec seulement une tude tant parvenue
montrer une relation significative de lEPA et du DHA (244), et une seule tude ayant
montr une association spcifique avec le DHA (233). Enfin, la non-prise en compte de
certains facteurs de confusion ou dinteraction majeurs comme la possession de lallle
ApoE4 ou la dpression pourrait masquer certaines associations dans les tudes.
Le second objectif de ce travail tait dtudier le rle protecteur du rgime mditerranen dont
on pensait, a priori, quil tait associ des proprits favorables sur le vieillissement
crbral. Nous avons cherch reproduire dans la population franaise les rsultats de
Scarmeas et coll. qui avaient suggr un rle protecteur du rgime mditerranen sur le risque
de MA dans une population new-yorkaise (chapitre 2.1.1, article 2).
Enfin, le dernier objectif de ce travail tait didentifier des associations spcifiques entre
acides gras, en particulier AGPI n-3, et risque de dmence (chapitre 3.2.1, article 3) ou dclin
cognitif (chapitre 2.1.1, article 4), en prenant en compte des facteurs de confusion ou
dinteraction majeurs, gntiques (ApoE4) et psycho-sociaux (dpression).
129
2 MTHODES
2.1
2.2
2.2.1 A linclusion
A Bordeaux, le premier entretien, qui comportait un questionnaire gnral et des tests
cognitifs, tait ralis domicile, puis les participants taient invits, sils le pouvaient, se
rendre au centre dexamen (vhicule spcialis) pour les examens mdicaux ultrieurs.
131
2.2.1.1
Les donnes gnrales ont t recueillies par un questionnaire standardis, commun aux 3
centres, au cours dun entretien personnel ralis par des psychologues ou des infirmires
formes au pralable. Les caractristiques socio-dmographiques des sujets ont t recueillies
(ge, sexe, niveau dtudes, revenu, catgorie socio-professionnelle, situation familiale et
mode de vie, expositions professionnelles) ainsi que le type et la frquence habituelle de
consommation de boissons alcoolises et de tabac. Un auto-questionnaire recueillant les
activits de loisirs, les caractristiques lies au sommeil et les antcdents personnels ou
familiaux de maladies cardiovasculaires ou de dmence, venait complter ces informations.
Au cours du mme entretien, les psychologues valuaient les performances cognitives et
lintensit des troubles dpressifs par une batterie de tests neuropsychologiques et des chelles
de symptomatologie dpressive, ainsi que lincapacit fonctionnelle par des chelles
spcifiques. Suite aux examens cognitifs linclusion, tous les sujets ont t valus par un
neurologue Bordeaux.
2.2.1.2
Donnes mdicales
Les donnes mdicales ont t recueillies au centre dexamen du CHU de Bordeaux. Les
antcdents de maladies cardiovasculaires et de facteurs de risque vasculaires (hypertension,
hypercholestrolmie, diabte, AVC, angine de poitrine, infarctus du myocarde, artrite,
chirurgie cardiaque et vasculaire) ont t rpertoris. Les antcdents de maladie de Parkinson
ont t relevs et un screening des sujets suspects de maladie de Parkinson linclusion
ralis par un bref questionnaire, complt par des tests cliniques. Le neurologue posait le
diagnostic dfinitif. Les mdicaments consomms au cours du dernier mois ont t rpertoris
et cods selon la classification Franaise WHO ATC (World Health Organization Anatomical
Therapeutic Chemical classification system) (http://www.theriaque.org). La prise de
traitements hormonaux substitutifs chez les femmes a fait lobjet dune investigation
approfondie (dure et ge de dbut du traitement, anamnse et commmoratifs des
vnements cliniques gyncologiques).
132
2.2.1.3
133
2.3
Donnes nutritionnelles
Parmi les 2104 sujets inclus Bordeaux en 1999-2000 dans ltude 3C, 1811 ont accept le
suivi S2 (86 %). Un FFQ a t enregistr chez 1796 dentre eux au premier suivi (S2) en
2001-2002 par des ditticiens ayant pralablement reu une formation collective pour le
recueil de donnes alimentaire chez les sujets gs, de manire favoriser un recueil
standardis des donnes. Le FFQ de ltude 3C, adapt du FFQ linclusion de ltude
SU.VI.MAX (SUpplmentation en VItamines et Minraux Anti-oXydants) (529), valuait la
frquence habituelle de consommation des aliments et boissons les plus courants consomms
au cours des 3 repas principaux (au rveil / petit djeuner, au cours du repas du midi et du
repas du soir) et 3 encas par jour (entre le petit djeuner et le repas de midi, entre le repas de
midi et le repas du soir, aprs le repas du soir ou la nuit) par des items 11 classes (moins
dune fois par mois; 1 fois par mois; 2 fois par mois; 3 fois par mois; 1 fois par semaine; 2
fois par semaine; 3 fois par semaine; 4 fois par semaine; 5 fois par semaine; 6 fois par
semaine; 7 fois par semaine) (Tableau 12) (Annexe 2). En outre, les consommations
habituelles de diffrents composs alimentaires taient recueillies par des items gnraux 4
classes (toujours; le plus souvent; rarement; jamais) : lait (entier, demi-crm ou crm),
divers produits laitiers et mayonnaise, vinaigrette, chocolat, confiture, chewing-gum, soda
(normaux ou allgs), bire et apritifs (normaux ou sans alcool), matires grasses utilises
pour la cuisson (beurres, margarines, graisse de canard ou doie, huiles darachide, tournesol,
olive, mas, soja, colza, mlange) ou pour lassaisonnement des crudits et lgumes (huiles)
ou en accompagnement sur les tartines (beurres, margarines, ptes tartiner), conserves et
surgels, ajout de sucre ou ddulcorant dans les boissons chaudes, ajout de sel aux aliments.
Le fichier de donnes contenait 304 variables alimentaires parmi lesquelles ont t retenues
211 variables 11 classes pour lanalyse multidimensionnelle. Les items 11 classes suivants
ont t exclus des analyses : types deaux, chicore, soda light, dulcorants, conserves et
surgels dont la consommation habituelle t dj value par les autres items alimentaires.
Les questions gnrales nont pas t exploites dans les analyses multidimensionnelles per se
135
car elles ne pouvaient pas donner lieu une transformation en donnes quantitatives, mais
elles ont t utilises dans les analyses descriptives ultrieures.
Afin de rendre possible la cration des groupes daliments et la mise en uvre danalyses
multidimensionnelles, les donnes de frquence de consommation alimentaire, qualitatives
11 classes, ont t recodes en variables quantitatives, en exprimant la frquence de
consommation en nombre de portions par semaine (Tableau 13).
136
Nombre de fois
par mois
0.25
0.5
0.75
1 2 3 4 5 6 7
1
138
n
Variables socio-dmographiques
Sexe, Hommes (%)
Age (%)
[65-70[ ans
[70-80[ ans
80 ans
Niveau dtudes (%)
tude primaires
1er cycle
2me cycle
Etudes suprieures
Situation familiale (%)
Mari
Divorc ou spar
Veuf
Clibataire
Autre
Mode de vie (%)
Seul
En couple
Cohabitation
Revenu mensuel (euros) (%)
Refus de rpondre ou ne sait pas
< 750
[750-1500[
[1500-1750[
1750
Variable cognitive
Score MMSE, moyenne (SD)
P-value1
37,8
35,2
30,3
0,37
10,5
64,0
25,5
7,4
57,9
34,7
3,0
50,0
47,0
<0,001
33,2
27,6
21,0
18,2
44,5
22,5
18,0
15,0
41,5
24,6
23,1
10,8
55,6
7,8
29,6
6,6
0,4
52,5
9,0
31,0
6,0
1,5
43,1
6,2
35,4
7,7
0,6
0,04
0,22
0,05
39,5
56,2
4,4
40,0
53,0
7,0
55,4
41,5
3,1
6,6
8,1
35,0
24,0
26,3
9,5
12,0
34,0
18,5
26,0
12,3
12,3
46,1
6,2
23,1
27,3 (2,5)
26,7 (2,8)
26,8 (2,9)
0,005
0,0042
Estim par un test du 2 ou un test exact de Fisher lorsque les effectifs attendus taient 5 pour les variables
catgorielles, et par un test de Kruskall-Wallis pour le score au MMSE, variable continue.
2
Estim chez 1773 sujets renseigns pour le MMSE.
Groupes daliments
Chez ces 1730 sujets, 20 groupes daliments dfinis selon des critres de similitude
nutritionnelle ont t constitus en additionnant les donnes de consommation des aliments
concerns exprimes en nombre de portions par semaine, intgralement renseignes aprs la
procdure dimputation (Tableau 15). Les variables introduites dans les analyses
139
La variable alcool utilise dans les analyses (nombre de verres dalcool consomms par semaine) est issue
du questionnaire de linclusion de ltude 3C.
2.3.1.2
Un rappel des 24h a t ralis chez 1786 sujets bordelais de ltude 3C au cours de
lentretien nutritionnel S2. Les ditticiens ont enregistr tous les aliments et boissons
consomms dans les 24 heures prcdant lentretien, qui nenglobaient pas le week-end. Les
140
Les proportions dacides gras plasmatiques, traites comme des variables continues, taient
les variables explicatives dintrt principal dans une partie des travaux de la thse. Les
concentrations plasmatiques de vitamine E et la triglycridmie taient des variables
dajustement.
142
2.4
en
tudiant
leur
volution
temporelle
au
cours
des
examens
143
Tableau 16 : Tests cognitifs aux diffrents suivis dans l'chantillon bordelais de l'tude
3C
Tests cognitifs
S0
S2
S4
S7
Test de lhorloge
MMSE
BVRT
TMT
IST 15s
IST 30s
IST 60s
Test des similitudes
5 mots de Dubois
FCSRT
NART
Test de gnration de concept
BVRT : Benton Visual Retention Test ; FCSRT: Free and cued Selective reminding Test ; IST : Isaacs Set Test
; MMSE : Mini-Mental State Examination ; NART : National Adult Reading Test ; TMT : Trail Making Test.
Tous les sujets
Non pass
MMSE
Le MMSE est un test de mmoire globale, qui value lorientation dans le temps et dans
lespace, lenregistrement et la mmoire, lattention et la concentration, la praxie, les
capacits de construction et de langage (Annexe 3). Cest le test le plus utilis en clinique. Il
possde une bonne sensibilit et spcificit pour discriminer une dmence modre dun sujet
normal, mais sa capacit dtecter des changements cognitifs est limite aux bas niveaux de
cognition, par effet plafond (287). Le MMSE ne permet donc pas de dtecter ou monitorer
avec une bonne sensibilit les sujets troubles cognitifs lgers ou les dmences dbutantes.
Le score au MMSE, gal la somme des scores obtenus aux 30 items, se distribue en thorie
de 30 (performances normales) 0 (performances trs altres).
144
BVRT
Prsentation :
Reconnaissance :
145
IST
FCSRT
Le FCSRT, ou test de Grober et Buschke, est un test de la mmoire pisodique, qui est le plus
labor et le plus vulnrable des sytmes de mmoire, mais aussi le plus spcifiquement altr
dans la MA (31, 33). La mmoire pisodique permet denregistrer, de stocker et de rcuprer
des informations personnellement vcues, situes dans leur contexte spatial et temporel
dacquisition (542). Cest, avec la mmoire smantique, la deuxime grande catgorie de
mmoire long terme. Dans la MA, les capacits dencodage, mais aussi de stockage et de
rcupration de linformation mises en jeu dans la mmoire pisodique sont perturbes. Le
FCSRT permet dvaluer et de distinguer trois niveaux de dficit mnsique : les troubles de
lencodage, lorsque les performances de rappel libre sont altres et non amliores par
lindiage, les troubles de la rcupration de linformation, lorsque les performances sont
amliores aprs lindiage, et les troubles de stockage et de fixation, caractriss par une
chute des performances entre le rappel immdiat et le rappel diffr. Des perturbations du
rappel indic (543), mais aussi du rappel libre (544), ou de la somme des deux (545) ont t
146
mises en vidence chez des patients MCI voluant vers la dmence. Certains auteurs ont
galement soulign lintrt dun rappel diffr.
Le FCSRT est compos de 16 mots appartenant 16 catgories smantiques diffrentes,
inscrits sur des cartes contenant chacune un groupe de quatre mots. Dans la premire phase de
contrle de lencodage, les sujets doivent, aprs lecture de chaque carte, rappeler de manire
immdiate les mots lus (par exemple : gilet, jonquille, domino, hareng) aprs un indiage,
lindice tant le nom de la catgorie smantique : dites-moi quel tait le poisson ?...le
vtement ?...le jeu ?...la fleur ? . Sensuit une seconde phase de trois rappels libres et de trois
rappels indics entrecoups dune tche interfrente de 20 secondes, puis : Maintenant, je
vais vous demander de me rappeler tous les mots que nous venons de voir. Essayez de me
rappeler le maximum de mots . Lindice est fourni uniquement pour les mots non rappels au
rappel immdiat : Quel tait le nom du poisson ? . Enfin, un rappel libre et un rappel indic
diffrs sont raliss 20 minutes plus tard (Annexe 3).
Nous avons utilis comme variable expliquer dans notre travail la somme du score obtenu
aux trois rappels libres, qui avait de meilleures proprits statistiques que le score total
(somme des 3 rappels libres + indics) pour les modles choisis. Il prsentait en particulier
une distribution normale, contrairement au score total qui montrait des effets plafonds
importants. Le score des 3 rappels libres se distribue thoriquement de 48 (performances
normales) 0 (performances trs altres).
TMT
Le TMT value les fonctions excutives, processus cognitifs de haut niveau permettant
dinitier et de maintenir un comportement cohrent adapt vers un but. Le contrle excutif
est ncessaire pour raliser des tches nouvelles qui requirent la formulation dun but, la
planification et le choix des diffrentes tapes permettant de latteindre, la mise en uvre du
plan slectionn, le maintien du plan jusqu son terme et son ventuelle modification en cas
dchec. Les fonctions excutives sont ncessaires pour initier de nouvelles squences
dactions en inhibant les rponses habituelles (en fonction des exigences de lenvironnement).
Elles permettent aussi de coordonner la ralisation simultane de deux tches.
Le TMT permet dvaluer les fonctions excutives les plus simples, celles de planification et
de flexibilit. La partie A du TMT (TMT-A) consiste relier des nombres de 1 25 dans un
ordre croissant. La partie B (TMT-B) consiste relier des nombres et des lettres dans un ordre
croissant en respectant une alternance nombre-lettre (Figure 19 et Annexe 3). Le score est le
temps de performance chaque partie du test.
147
Figure 19 : Trail Making Test tel que prsent et ralis par le sujet
TMT-A
TMT-B
Lincidence de la dmence est une variable expliquer dintrt majeur dans la modlisation
entre un facteur dexposition et le vieillissement crbral pathologique. Lincidence de la
dmence entre S0 et S4 (article 3) ou entre S1 et S7 (article 2) a t analyse en fonction la
disponibilit des donnes, la validation des cas incidents de dmence S7 ayant eu lieu
pendant le travail de thse.
2.4.3 Dpression
Dans ltude 3C, la symptomatologie dpressive a t value au cours de lexamen cognitif
ralis par le psychologue, linclusion et aux examens de suivi, par la CES-D (50), et la
prsence de symptmes danxit par lchelle Spielberger Inventory (trait) (546). Le Mini
International Neuropsychiatric Interview (MINI) (547) a t ralis linclusion et S7 par le
pychologue pour poser un diagnostic rapide de trouble dpressif majeur ou de dysthymie
selon les critres du DSM-IV et dICD 10 (International Statistical Classification of Diseases
and Related Health Problems 10th Revision).
La CES-D et le MINI ont t utiliss dans cette thse. La CES-D est une chelle de
symptmes dpressifs auto-valus 20 items (Annexe 3), qui a t dveloppe pour valuer
la frquence et la svrit des troubles dpressifs dans les tudes pidmiolologiques. Son
utilisation chez le sujet g a t valide dans plusieurs tudes. Le score CES-D se distribue
de 0 (absence de symptmes dpressifs) 60 (symptmes dpressifs dintensit maximale).
Dans la population gnrale franaise, un seuil de symptmes dpressifs levs a t tabli
17 chez les hommes et 23 chez les femmes (548). Le MINI est un court entretien
psychiatrique structur dvelopp pour tablir dans les essais cliniques ou les tudes
pidmiologiques un diagnostic rapide dpisode dpressif majeur, de troubles thymiques et
de troubles anxieux.
Lorsque la dpression tait une variable explicative, la variable catgorielle (symtpmes
dpressifs levs vs non levs) a principalement t utilise. Lorsquelle tait une variable
expliquer, le score CES-D continu reprsentant lintensit de la symptomatologie dpressive a
t modlis. Le diagnostic dpisode dpressif majeur pos par le psychologue S0 au cours
du MINI a galement t utilis comme variable explicative dans certaines analyses. La
premire partie relative au diagnostic dpisode dpressif majeur, actuel ou pass, a t
exploite (Annexe 3).
149
150
2.5
Autres variables
LIMC (
taille
152
2.6
Analyses statistiques
Principe
153
2.6.1.2
Lavantage principal de la CCM et des mthodes apparentes est de pouvoir tre utilises sur
de larges fichiers de donnes, avec une grande rapidit de calcul. Leur inconvnient majeur
est quelles ncessitent de dfinir a priori le nombre de classes que lon dsire dterminer.
Partons dun ensemble de points-sujets (Figure 21 A). Si lon cherche partitionner ce groupe
en 2 sous-groupes homognes, il faut dabord tirer au sort 2 centres initiaux parmi lensemble
des points (Figure 21 B). Chaque point est ensuite agrg autour du centre initial le plus
proche (Figure 21 C), ce qui aboutit la dtermination de 2 classes distinctes. Leur centre de
gravit dtermine 2 nouveaux centres (Figure 21 D), autour desquels est renouvele la
procdure dagrgation de chaque point autour du centre le plus proche, aboutissant 2
nouvelles partitions (Figure 21 E). La procdure est ritre de multiples fois jusqu
stabilisation des classes (Figure 21 F). A chaque tape, linertie intra-classes de la partition
obtenue est calcule. On peut montrer quau cours des itrations, linertie intra-classes ne peut
que dcrotre et par consquent que linertie inter-classes ne peut que crotre : les groupes sont
donc de plus en plus homognes et distincts les uns des autres. Le processus itratif converge
vers une partition sub-optimale. Cette dcroissance de linertie inter-classes fait partie des
rgles daffectation dun point autour dun centre donn.
Il existe de nombreuses variantes la CCM : mthode des nues dynamiques, mthode des kmoyennes (k-means). La mthode k-means est la plus largement utilise dans la littrature sur
donnes nutritionnelles, car elle permet une optimisation de la classification et une diminution
du temps de calcul. Elle diffre de la CCM uniquement par la rgle de calcul des nouveaux
centres. Lalgorithme k-means nattend pas la raffectation de tous les individus pour
dterminer les nouveaux centres, mais chaque raffectation entrane une modification de la
position du centre. En corollaire, la mthode k-means est dpendante de lordre des individus
dans le fichier, ce qui peut nuire la stabilit de la classification. Dune manire gnrale, les
mthodes par CCM dpendent du tirage au sort initial des centres, ce qui rend les partitions
obtenues souvent instables.
154
2
1
1
2
2
Inspir de Falissard, Masson, Paris 2005 et Lebart et coll., Dunod, Paris 2006 (554, 555).
155
Classification hirarchique
Contrairement aux mthodes de CCM, les mthodes de classification hirarchique font appel
des algorithmes dits dterministes, donnant toujours la mme classification partir du mme
fichier. En revanche, ils ne possdent pas la rapidit de calcul des mthodes de CCM. Le
principe de lalgorithme de classification hirarchique ascendante est dagrger, chaque
tape, les lments (i.e individus ou groupes dindividus) les plus proches, comme illustr
Figure 22. A ltape 2, les points 1 et 3, les plus proches, sont agrgs, puis cest au tour des
points 2 et 5 ltape 3. A ltape 4, le point 4 se runit avec llment 1+3, jusqu nobtenir
quune seule classe ltape 5.
Lalgorithme fait appel au calcul dune matrice des distances entre individus, recalcule
chaque tape, ainsi que la dfinition de critres dagrgation pour dterminer la stratgie de
regroupement des lments. Il existe des rgles varies pour le calcul des distances entre
lments (critre du saut minimal, critre du saut maximal, distance moyenne...). Certaines
mthodes utilisent, comme dans les mthodes par CCM, des rgles dagrgation selon
linertie, cherchant chaque tape minimiser linertie intra-classes, de sorte que les groupes
soient le plus homognes possible, ce qui revient maximiser linertie inter-classes. Figure
22, ltape 1 est caractrise par une inertie intra-classes nulle et une inertie inter-classes
maximale, et cest linverse la dernire tape. Lun des critres couramment utiliss pour
lagrgation est le critre de Ward (ou critre de la perte dinertie minimale). La mthode
156
procde par itrations et fournit une hirarchie des partitions, matrialise sous forme
darbre avec, en bas, les lments dits terminaux correspondant chaque objet ou lment
initial du fichier (inertie intra-classes nulle, inertie inter-classes maximale gale linertie
totale du nuage de points), et en haut, la partition finale unique qui correspond lensemble
des donnes agrges (inertie intra-classes maximale gale linertie totale, inertie interclasses nulle). Au fur et mesure des regroupements, linertie intra-classes augmente et
linertie inter-classes diminue. Larbre est indic chaque regroupement, chaque indice
correspondant la perte dinertie due au passage dune partition lautre, selon le critre de
Ward (Figure 23). Dans lexemple de la Figure 23, la coupure de larbre par une droite
horizontale fournit une partition 4, 3 ou 2 classes, chacune des partitions tant associe
une valeur dindice. La coupure de larbre se ralise un niveau de larbre correspondant un
saut dindice, qui matrialise une rupture dans lhomognit des classes. On observe ainsi,
Figure 23B, un saut dindice aprs la 4ime tape dagrgation, ce qui conduit choisir comme
partition optimale celle 2 lments (8, 7). En effet, au-del du saut dindice, on estime que la
perte dinertie inter-classes est trop importante pour fournir une partition correcte. En dautres
termes, linertie intra-classes devient trop importante, les groupes sont peu homognes.
157
Classification mixte
La classification de type k-means dpendent du tirage initial des centres et de lordre des
sujets dans le fichier de donnes, ce qui les rend peu stables. De plus, ces mthodes imposent
de dcider a priori du nombre de clusters dterminer. Plusieurs critres objectifs ont t
proposs pour choisir le nombre optimal de clusters, mais ils ne sont pas dun usage simple en
pratique et donnent des rsultats souvent divergents. Les classifications hirarchiques ont
quant elles lavantage dtre dterministes, mais elles sont difficiles utiliser sur un grand
nombre de donnes. Pour combiner les avantages des 2 familles de mthode et stabiliser les
partitions, des techniques de classification mixte ont t proposes, qui couplent la mthode
de hybrid clustering (556) avec la recherche de groupements stables (Figure 24) :
1. Une premire k-means, ralise en tirant un nombre assez lev de centres initiaux (n=8
dans lexemple), permet deffectuer un premier regroupement grossier.
Le croisement de deux k-means inities partir dun tirage au sort diffrent des centres
initiaux et conduisant deux partitions diffrentes, met en vidence des groupements
stables ou formes fortes , constitus dindividus qui ont t affects deux fois dans le
mme groupe. Les formes fortes sont les cases non vides de la partition-produit, qui
correspondent aux zones forte densit du nuage de points-individus constituant le cur des
clusters existants dans le jeu de donnes. On obtient donc une premire partition, qui nest
cependant pas utilisable seule car elle aboutit un nombre trop lev de classes, dont la
plupart contiennent peu dindividus. En effet, ltape suivante ncessite la caractrisation dun
nombre suffisant de formes fortes , de sorte que lusage est de choisir un nombre n de
centres initiaux pour chaque k-means tel que le croisement des partitions qui aboutit n2
groupes corresponde 10 % de lchantillon (8 x 8 = 64 groupes dans lexemple de la Figure
24, qui incluent les formes fortes).
2. Une classification hirarchique ascendante est ralise sur les n2 groupes, qui incluent les
formes fortes. Larbre hirarchique est coup un niveau correspondant un saut dindice.
3. Une dernire k-means sur la classification obtenue consolide lhomognit des classes par
raffectations. Les centres initiaux de cette dernire k-means sont les points moyens de la
partition obtenue par classification hirarchique. La proximit de chaque individu par rapport
chaque point moyen est rvalue et le sujet possiblement raffect dans une autre classe.
Linertie intra-classes est suprieure ou gale celle de la partition prcdente.
158
Les classes sont dcrites en fonction des variables initiales (moyenne de chaque variable par
classe). Les variables les plus caractristiques de chaque classe sont dtermines en
comparant la moyenne dune variable dans la classe la moyenne de cette variable dans
lchantillon total. La moyenne de chaque variable dans chaque classe est transforme en Zscore (
en unit dcart type par rapport la moyenne globale, et sont comparables entre elles au sein
dune mme classe.
159
160
Composantes bnfiques
Crudits salade (portions/sem)
Lgumes cuits (portions/sem)
Fruits (portions/sem)
Lgumes secs (portions/sem)
Crales pain (portions/sem)
Ptes (portions/sem)
Riz (portions/sem)
Poisson - fruits de mer (portions/sem)
AGM (g/j)
AGS (g/j)
LEGUMES (portions/sem)
FRUITS (portions/sem)
LEGUMINEUSES (portions/sem)
CEREALES
(portions/sem)
POISSON (portions/sem)
Ratio AGM / AGS
Composantes dltres
Volaille (portions/sem)
Viande (portions/sem)
Produits laitiers (portions/sem)
Alcool (verres/sem)
VIANDE (portions/sem)
PRODUITS LAITIERS (portions/sem)
Alcool (verres/sem)
1 FFQ : food frequency questionnaire ; AGM : acides gras monoinsaturs ; AGS : acides gras saturs ; MeDi :
mediterranean diet.
Les sous-scores ont t attribus comme pralablement propos par Trichopoulou et coll. dans
la publication originelle (22, 348) : pour les composantes bnfiques du MeDi (lgumes,
fruits, lgumineuses, crales, poisson, ratio AGM / AGS) les individus dont la
161
162
cohorte. Linformation que lon dtient sur le dlai de survenue de la dmence sur ce sujet est
donc parcellaire, cest une information dite censure (554). Lorsque lvnement tudi
est la survenue dune dmence, trs dpendante de lge, on choisit habituellement pour date
dorigine la date dentre dans la cohorte plutt que la date de naissance du sujet (557).
Le modle de Cox (558) est un modle semi-paramtrique qui exprime le risque instantan de
survenue dun vnement en fonction du temps. Il permet dtudier le risque de survenue dun
vnement en tenant compte de facteurs de confusion potentiels et de quantifier, grce au
risque relatif ou Hazard Ratio (HR), lassociation entre un facteur dexposition et le risque de
survenue de lvnement tudi. Il repose sur lhypothse des risques proportionnels, selon
laquelle le rapport des risques de 2 individus ayant une configuration diffrente des
covariables reste constant au cours du temps.
Nous avons donc modlis la relation entre les variables dexposition nutritionnelle et le
risque de dmence incidente par des modles de Cox entre retarde, qui utilisent comme
temps de base lge du sujet et comme date dorigine la date dentre dans la cohorte.
niveau de la mesure linclusion, et une pente qui reprsente lvolution linaire de la mesure
au cours du temps. Lassociation entre un facteur dexposition et la mesure est donc estime
la fois sur lintercept et sur la pente, par deux coefficients qui matrialisent lintensit de la
relation respectivement linclusion et au cours du temps. Pour modliser la relation entre les
variables dexposition nutritionnelle et lvolution des performances cognitives au cours du
temps, nous avons utilis des modles linaires mixtes intercept et pente alatoires (voir
modle ci-dessous).
Mesure cognitive
chez le sujet i au suivi j
(tij = temps coul entre linclusion et la date de la jime mesure)
164
Effets alatoires
Erreur
3 RSULTATS
3.1
Introduction
165
3.1.1.2
Article
166
RESEARCH
Current Research
ABSTRACT
Background Several nutritional factors, including dietary
fatty acids, antioxidants, and folates, have been related to
pathological brain aging. Dietary patterns that represent
a combination of foods may better predict disease risk
than single foods or nutrients.
Objective To identify dietary patterns by a mixed clustering method and to analyze their relationship with cognitive function, depressive symptoms, and self-rated health
in older people.
Design Cross-sectional population-based study.
Subjects/setting Subjects included 1,724 elderly community
dwellers living in Bordeaux, France from 2001 to 2002.
Statistical analysis Cluster analysis, combining hybrid clustering, and research for stable groups during the k-means
step on mean number of weekly servings of 20 predetermined food groups, separately in men and women.
Results Five dietary clusters were identified in each sex. A
healthy cluster characterized by higher consumption of
fish in men (n5157; 24.3%) and fruits and vegetables in
women (n5267; 24.8%) had significantly lower mean
number of errors to Mini Mental State score after adjustment for socio-demographic variables (b520.11; 95%
confidence interval [CI], 20.22 to 20.004 in men;
b520.13; 95% CI, 20.22 to 20.04 in women). The same
cluster was associated with borderline significance with
lower depressive symptoms in women (b520.16; 95% CI,
C. Samieri is a doctorate student, M.-A. Jutand is a lecturer, C. Fart is a research fellow, L. Letenneur is a
researcher, and P. Barberger-Gateau is an associate professor and head of Nutritional epidemiology team,
INSERM, U897, Bordeaux, France; and University Victor Segalen Bordeaux 2, Bordeaux, France. L. Capuron
is a researcher, Psynugen, UMR INRA-UB2 1286,
CNRS-UB2 5226, Institut Franois Magendie, Bordeaux, France.
Address correspondence to: Ccilia Samieri, MPH,
INSERM, U897, University Victor Segalen Bordeaux 2,
case 11, 146 rue Lo-Saignat, F-33076 Bordeaux cedex,
France. E-mail: Cecilia.Samieri@isped.u-bordeaux2.fr
Manuscript accepted: March 25, 2008.
Copyright 2008 by the American Dietetic
Association.
0002-8223/08/10809-0005$34.00/0
doi: 10.1016/j.jada.2008.06.437
1461
1462
Table 1. Number of servings per week by dietary pattern among elderly men living in Bordeaux, France, the Three-City Study, 2001 to 2002
By Dietary Pattern
Biscuits and
snacking
Healthy
Charcuterie,
meat, alcohol
Overall
Small eaters
Pasta eaters
647
4 n (%) 3
203 (31.4)
58 (8.8)
157 (24.3)
95 (14.5)
136 (21.0)
1463
Table 2. Number of servings per week by dietary pattern among elderly women living in Bordeaux, France, the Three-City Study, 2001-2002
By Dietary Pattern
Biscuits and
snacking
Healthy
Charcuterie,
starchy foods
Pizza,
sandwich
Overall
Small eaters
1077
4 n (%) 3
334 (31.0)
162 (15.0)
267 (24.8)
266 (24.7)
48 (4.5)
tests were performed on categorical variables. We hypothesized that some particular clusters may be associated with better cognitive function (lower number of errors to MMS score), fewer depressive symptoms (lower
CESD score) and better self-rated health. CESD and
MMS scores presented skewed distributions. In order to
choose the best transformation for the CESD score, the
square root transformation (CESD) and the log transformation (logCESD) were tested. The normality of distributions was better for CESD than for logCESD. Normality plots of residuals also revealed acceptable
normality after square root transformation. Thus,
CESD was preferred to logCESD. Moreover, the square
root transformation applied to the number of errors to
MMS score (302MMS) was previously shown to be the
best way to ensure the conditions of validity in linear
models, ie, normality and homoscedasticity of residuals
(38,39). In the present study, regression diagnosis confirmed that 302MMS led to acceptable normalization
of residuals. Linear regression was therefore carried with
302MMS and CESD as dependent variables, and
the clusters as explanatory variables, adjusting for sociodemographic characteristics. All the sociodemographic
1464
Table 3. Sociodemographic and health characteristics of elderly men living in Bordeaux (France) according to their dietary pattern, the
Three-City Study, 2001 to 2002
By Dietary Pattern
Age
BMIb
Education
No or Primary
Secondary
High school
University
Monthly income
,750
750-1500
1,500-2,250
.2,250
Refused to answer
Marital status
Married
Divorced, separated or single
Widowed
Living arrangements
Alone
With spouse
With other(s)
No. of drugs >5
Overall
Small
eaters
Biscuits and
snacking
647
4 n (%) 3
203 (31.4)
58 (8.8)
157 (24.3)
95 (14.5)
136 (21.0)
Healthy
Charcuterie,
meat, alcohol
Pasta
eaters
P value
0.39a
0.17a
0.05c
2.9
24.4
29.4
36.9
6.3
3.5
29.1
25.1
37.4
4.9
5.2
19.3
31.6
35.1
8.8
2.6
15.3
24.8
50.3
7.0
3.2
29.8
37.2
23.4
6.4
1.5
26.4
34.6
30.9
6.6
0.03d
78.9
7.0
14.1
77.1
8.0
14.9
71.9
3.5
24.6
84.1
7.0
8.9
68.1
6.4
25.5
86.0
7.4
6.6
0.004d
18.4
78.8
2.9
46.1
17.7
78.3
3.9
48.3
26.3
73.7
0
45.6
14.7
83.4
1.9
47.1
28.7
66.0
5.3
37.6
13.2
85.3
1.5
47.8
0.01d
MMSe score
CESDf score
Self-rated health
Very good
Good
Fair
Bad
Very bad
4 % 3
9.2
5.5
16.1
10.8
10.8
8.8
59.2
65.4
55.4
62.4
59.1
47.8
25.5
23.8
19.6
22.3
23.7
35.3
5.4
5.5
8.9
3.2
6.5
5.9
0.8
0
0
1.3
0
2.2
0.51c
0.06a
0.04a
0.04g
Analysis of variance.
BMI5body mass index (calculated as kg/m2).
c 2
x test.
d 2
x test on binary variables: monthly income (,1,500 vs $1,500), marital status (married vs others), living arrangements (alone vs others).
e
MMS5Mini Mental State.
f
CESD5Center for Epidemiologic Studies-Depression.
g
Polytomous logistic regression with self-rated health as dependent variable.
b
RESULTS
Dietary Clusters
After exclusion of 66 individuals with at least two missing
dietary data and six with missing sociodemographic information, the sample consisted of 1,724 participants
(647 men and 1,077 women). Five dietary clusters in men
(Table 1) and five in women (Table 2) were identified.
Among both men and women, the first cluster labeled
small eaters (31% of participants) did not represent a
1465
1466
iate models. In women, depressive symptoms were significantly lower in the healthy and charcuterie and
starchy foods clusters and higher in the biscuits and
snacking cluster in univariate analysis. After adjustment on sociodemographic variables, only the negative
association between the healthy and charcuterie and
starchy foods clusters and CESD score remained of borderline significance in women.
In polytomous regressions, the best self-rated health
class (Very Good Health) was chosen as reference category for the dependent variable. The healthy cluster
was chosen in both sexes as reference category to investigate whether one particular dietary pattern was associated with an increased risk of perception of impaired
health compared to this food pattern. Men in the pasta
eaters cluster had about twice more risk to report impaired health than the healthy eaters. Women in the
biscuits and snacking cluster had a significantly greater
risk of perception of impaired health compared to the
healthy eaters in multivariate analysis. In polytomous
regressions on self-rated health, further adjustment on
prevalent and past comorbidities did not change the results (results not shown).
These results were mostly unchanged after additional
adjustment for BMI and medication use. However, this
further adjustment reinforced or suggested some novel
associations in women. A significant association between
the charcuterie and starchy foods cluster and poorer
self-rated health was observed (odds ratio51.42; 95%
confidence interval, 1.00 to 2.00; P50.05), whereas the
association between the healthycluster and lower depressive symptoms became significant (b520.19; 95%
confidence interval, 20.35 to 20.03; P50.02). The relationship between biscuits and snacking and impaired
self-rated health was also reinforced (odds ratio51.82;
95% confidence interval, 1.23 to 2.70; P50.003).
DISCUSSION
Using an innovative approach with a mixed clustering
strategy, we identified five dietary patterns that differed
between older men and women. A healthy dietary pattern characterized by higher consumption of fish in men
and fruits and vegetables in women was related to better
cognitive performance and self-rated health in both sexes,
and less depressive symptoms in women.
Nutritional data are difficult to cluster into stable nonoverlapping groups because of small food consumption
differences between individuals. There is no consensus on
which clustering method is preferable for use with dietary variables (8).The first k-means partition allowed to
reduce the dimension of observations to classify by making a first grouping. Crossing two k-means focused on the
most-dense zone of observations to start the hierarchical
algorithm. The last k-means consolidation step increased
homogeneity of the final clusters. Clusters derived from
number of food servings were recently shown to be more
sensitive to fruit and vegetable intake than clusters derived from percent energy contribution in older people (9).
Because fruits and vegetables contain high amounts of
micronutrients, which might be related to cognitive and
mood disorders (2,18), our patterns based on number of
servings could more accurately reflect the relationship
between dietary habits and these conditions.
Table 4. Sociodemographic and health characteristics of elderly women living in Bordeaux (France) according to their dietary pattern, the
Three-City Study, 2001 to 2002
By Dietary Pattern
Overall
Small
eaters
Biscuits and
snacking
Healthy
Charcuterie,
starchy foods
Pizza,
sandwich
P value
4 n (%) 3
1077
Age
BMIb
Education
No or Primary
Secondary
High school
University
Monthly income
,750
750-1,500
1500-2,250
.2,250
Refused to answer
Marital status
Married
Divorced, separated, or single
Widowed
Living arrangements
Alone
With spouse
With other(s)
No. of drugs >5
334 (31.0)
162 (15.0)
267 (24.8)
266 (24.7)
48 (4.5)
,0.001a
0.008a
0.15c
11.9
41.0
19.9
19.9
7.3
12.9
42.5
19.8
15.6
9.3
13.6
46.3
19.8
15.4
4.9
7.9
46.1
18.4
22.1
5.6
14.3
31.6
20.7
25.6
7.9
8.3
37.5
25.0
20.8
8.3
0.03d
41.4
19.1
39.5
36.0
20.1
43.8
36.0
14.9
49.1
42.3
18.5
39.3
51.0
21.7
27.4
39.6
14.6
45.8
,0.001d
52.3
41.9
5.9
55.4
58.7
36.2
5.1
58.1
58.0
36.4
5.6
58.6
52.1
42.7
5.2
58.4
40.2
51.9
7.9
48.5
56.3
39.6
4.2
47.9
,0.001d
MMSe score
CESDf score
Self-rated health
Very good
Good
Fair
Bad
Very bad
4 %
3
7.0
8.3
4.3
7.9
6.8
4.3
51.7
53.8
42.0
56.2
50.4
53.2
35.2
31.2
46.9
30.9
37.2
34.0
5.6
6.7
6.2
3.8
5.3
8.5
0.5
0
0.6
1.1
0.4
0
0.06c
0.002a
0.03a
0.007g
Analysis of variance.
BMI5body mass index (calculated as kg/m2).
x test.
d 2
x test on binary variables: monthly income (,1,500 vs $1,500), marital status (married vs others), living arrangements (alone vs others).
e
MMS5Mini Mental State.
f
CESD5Center for Epidemiologic Studies-Depression.
g
Polytomous logistic regression with self-rated health as dependent variable.
b
c 2
Some potential limitations to our findings must, however, be stressed. Although our clusters are consistent
with similar patterns that have shown reproducibility
across populations, further research will be necessary to
describe the nutrient profiles of each cluster and ascertain their internal validity. This analysis was based on
intake frequency that may not accurately reflect portion
size. Moreover, no causal link can be inferred from this
cross-sectional study. In particular, depressed or slightly
cognitively impaired subjects may have changed their
1467
Table 5. Association between square root of number of errors to Mini Mental State (MMS) score, square root of Center for Epidemiologic
Studies-Depression (CESD) score, self-rated health, and dietary clusters in older persons of the Three-City Study, Bordeaux, France, 2001 to
2002de
302MMSa
Multivariateb
Univariate
Dietary pattern
Male (n5647)
Small eaters
Biscuits and snacking
Healthy
Charcuterie, meat, alcohol
Pasta eaters
Female (n51,077)
Small eaters
Biscuits and snacking
Healthy
Charcuterie, starchy foods
Pizza, sandwich
(95% CIc)
0.08
0.06
0.15
0.06
20.06
(20.03 to 0.19)
(20.11 to 0.23)
(20.26 to 20.04)
(20.08 to 0.20)
(20.18 to 0.06)
20.01
0.13
20.17
20.05
0.11
(20.10 to 0.08)
(0.01 to 0.25)
(20.27 to 20.07)
(20.15 to 0.05)
(20.21 to 0.43)
P value
(95% CI)
P value
0.15
0.45
0.01
0.40
0.37
0.04
0.06
20.11
0.04
20.03
(20.06 to 20.14)
(20.10 to 0.22)
(20.22 to 20.004)
(20.09 to 0.17)
(20.14 to 0.08)
0.38
0.48
0.04
0.50
0.56
0.79
0.03
,0.001
0.34
0.28
20.02
0.04
20.13
0.002
0.11
(20.10 to 0.06)
(20.07 to 0.15)
(20.22 to 20.04)
(20.09 to 0.09)
(20.06 to 0.28)
0.60
0.47
0.004
0.96
0.21
CESDa
Male (n5647)
Small eaters
Biscuits and snacking
Healthy
Charcuterie, meat, alcohol
Pasta eaters
Female (n51,077)
Small eaters
Biscuits and snacking
Healthy
Charcuterie, starchy foods
Pizza, sandwich
20.11
20.01
20.13
0.04
0.22
(20.29 to 0.07)
(20.30 to 0.28)
(20.32 to 0.06)
(20.19 to 0.27)
(0.02 to 0.42)
0.21
0.92
0.18
0.75
0.03
20.11
20.06
20.12
0.03
0.26
(20.29 to 0.07)
(20.35 to 0.23)
(20.31 to 0.07)
(20.20 to 0.26)
(0.06 to 0.46)
0.24
0.70
0.21
0.83
0.01
20.03
0.21
20.18
20.19
0.19
(20.19 to 0.13)
(0.01 to 0.41)
(20.35 to 20.01)
(20.36 to 20.02)
(20.13 to 0.51)
0.73
0.04
0.03
0.02
0.23
20.03
0.13
20.16
20.15
0.21
(20.19 to 0.13)
(20.07 to 0.33)
(2.33 to 0.007)
(20.32 to 0.02)
(20.11 to 0.53)
0.71
0.19
0.06
0.07
0.19
Self-Rated Healthd
Male (n5647)
ORe
(95% CI)
P value
OR
(95% CI)
P value
Small eaters
Biscuits and snacking
Healthy
Charcuterie, meat, alcohol
Pasta eaters
Female (n51,077)
Small eaters
Biscuits and snacking
Healthy
Charcuterie, starchy foods
Pizza, sandwich
1.27
0.95
1
1.14
1.91
(0.84 to 1.92)
(0.51 to 1.75)
(0.69 to 1.91)
(1.22 to 3.01)
0.27
0.87
0.61
0.005
1.23
0.96
1
1.17
1.91
(0.81 to 1.88)
(0.51 to 1.77)
(0.70 to 1.97)
(1.21 to 3.01)
0.34
0.88
0.55
0.006
1.09
1.94
1
1.30
1.41
(0.79 to 1.49)
(1.33 to 2.82)
(0.94 to 1.80)
(0.78 to 2.56)
0.60
,0.001
0.12
0.25
1.05
1.69
1
1.29
1.42
(0.77 to 1.45)
(1.15 to 2.48)
(0.92 to 1.80)
(0.78 to 2.59)
0.76
0.007
0.14
0.25
Linear regression models with respectively 302MMS and CESD as dependent variables. The reference for the variable cluster is the average of cluster levels.
Adjusted for age, education, income, and marital status.
c
CI5confidence interval.
d
Polytomous logistic regression with self-rated health as five-level ordered dependent variable (15very good, 25good, 35fair, 45bad, 55very bad).
e
OR5odds ratio.
a
1468
1469
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N, Psaltopoulou T, Norat T, Slimani N, Palli D, Krogh V, Panico S,
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1470
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
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1471
3.1.1.3
Etude de validation
Afin dtudier la validit interne des profils de consommation alimentaire identifis par
analyse en cluster en utilisant une source indpendante de donnes alimentaires, nous avons
dcrit, pour chaque cluster, les consommations de macro et micronutriments estimes par le
rappel des 24h S2 dans lchantillon bordelais de ltude 3C. Nous avons galement
caractris les clusters au moyen de variables alimentaires illustratives complmentaires
(Tableaux 18 et 19).
Les petits mangeurs prsentaient, chez les hommes comme chez les femmes, une faible
frquence de grignotage, une faible consommation quotidienne dnergie et une
consommation moyenne absolue de tous les macronutriments et de la plupart des
micronutriments plus faible que les sujets des autres clusters.
Les sujets du cluster biscuits et grignotage prsentaient une frquence leve de
grignotage, et, chez les femmes, une utilisation rgulire moins frquente dhuile dolive,
dhuiles riches en AGPI n-3, de produits laitiers allgs. Les femmes de ce cluster avaient
aussi une consommation leve de glucides (mono+disaccharides) et une consommation
faible de protines, en particulier de protines dorigine animale qui contribuaient peu
lnergie quotidienne par rapport aux autres clusters. Les hommes de ce cluster consommaient
galement une quantit leve de glucides simples qui contribuaient une proportion leve
de lnergie quoitidienne ingre, mais, contrairement aux femmes, ils prsentaient une
consommation moyenne de protines et une consommation leve dAGS.
Le cluster sain comprenait une proportion leve de consommateurs rguliers dhuile
dolive pour les 2 sexes, et, chez les femmes, une proportion plus leve de consommatrices
rgulires dhuiles riches en AGPI n-3 et de produits laitiers allgs. De plus, ce cluster tait
caractris par une faible proportion de lnergie ingre fournie par les AGS, une
consommation leve de fibres et de nombreux micronutriments : vitamines C et E, acide
folique, Potassium, Magnsium, Fer, Zinc pour les deux sexes, vitamines B2 et B5 chez les
hommes et -carotne chez les femmes.
167
Les hommes du cluster charcuterie, viande, alcool et les femmes du cluster charcuterie,
fculents taient de faibles grignoteurs mais taient caractriss par un apport nergtique
lev. Ils taient des consommateurs rguliers des huiles communes riches en AGPI n-6, et
prsentaient une consommation leve dalcool et de tous les macronutriments en quantit
ingre, en particulier les glucides complexes pour les 2 sexes et les protines aimales et les
AGM chez les hommes. Chez ces derniers, la contribution des glucides lnergie totale
ingre tait faible, et celle des lipides et de lalcool leve.
Enfin, chez les hommes mangeurs de ptes , les glucides, en particulier complexes,
contribuaient une part importante de lnergie ingre alors que les lipides, notamment
saturs, en taient de faibles contributeurs. Ils prsentaient une consommation leve de
vitamines B5 et B6 et de -carotne. Les femmes du cluster pizza, sandwich taient
caractrises par un apport nergtique quotidien lev, auquel contribuaient particulirement
les AGS et les glucides complexes. La consommation en AGPI n-3 totaux estime par le
rappel des 24h ne diffrait pas significativement en fonction des clusters.
168
Fish
2,0
Fish
Fish
Meat
Cereals
Alcohol
Coffe
Tea
Cereals
Alcohol
Coffe
Tea
Cereals
Alcohol
Coffe
Tea
169
1,0
1,5
2,0
0,5
"healthy"
(n=157)
Dairy products
Dairy products
Dairy products
Sw eets, chocolate
Sw eets, chocolate
Sw eets, chocolate
Charcuterie
Biscuits, cakes
Charcuterie
Biscuits, cakes
Biscuits, cakes
Pasta
Charcuterie
1,5
Meat
Meat
Poultry
1,0
Poultry
Poultry
Eggs
0,5
Eggs
Eggs
Fruits
2,0
Fruits
Fruits
1,5
Pulses
Pulses
Pulses
1,0
Potatoes
Potatoes
Potatoes
0,5
Rice
Rice
Rice
Pasta
Cooked vegetables
Raw vegetables
Cooked vegetables
Pasta
Raw vegetables
food groups
Raw vegetables
food groups
"biscuits, snacking"
(n=58)
Cooked vegetables
food groups
"small eaters"
(n=203)
Figure 25 : Profils de consommation alimentaire parmi les hommes de l'chantillon bordelais de l'tude 3C, 2001-2002 (S2) (N=647)
1,0
1,5
2,0
Eggs
Eggs
0,5
Fruits
Fruits
Alcohol
Coffe
Tea
Cereals
Alcohol
Coffe
Tea
1,0
1,5
2,0
170
0,5
"pasta eaters"
(n=136)
Cereals
Dairy products
Biscuits, cakes
Sw eets, chocolate
Dairy products
Charcuterie
Sw eets, chocolate
Charcuterie
Biscuits, cakes
Fish
Pizza, sandw ich
Fish
Meat
Meat
Poultry
Pulses
Pulses
Poultry
Rice
Potatoes
Rice
Pasta
Pasta
Potatoes
Raw vegetables
Cooked vegetables
Raw vegetables
food groups
Cooked vegetables
Eggs
Fish
Pizza, sandw ich
Charcuterie
Eggs
Poultry
Meat
Fish
Pizza, sandw ich
Charcuterie
Eggs
Poultry
Meat
Fish
Charcuterie
2,0
Fruits
Fruits
Fruits
Cereals
Dairy products
Cereals
Tea
Coffe
Dairy products
Sw eets, chocolate
171
Tea
Coffe
Alcohol
Biscuits, cakes
Sw eets, chocolate
Biscuits, cakes
1,5
Pulses
Pulses
Pulses
1,0
Potatoes
Potatoes
Potatoes
0,5
Rice
Rice
Rice
Alcohol
Pasta
Pasta
Pasta
"healthy"
(n=267)
Tea
Coffe
Alcohol
Cereals
Dairy products
Sw eets, chocolate
Biscuits, cakes
Meat
Poultry
Raw vegetables
Cooked vegetables
Raw vegetables
Cooked vegetables
food groups
Raw vegetables
food groups
"biscuits, snacking"
(n=162)
Cooked vegetables
food groups
"small eaters"
(n=334)
Figure 26 : profils de consommation alimentaire parmi les femmes de l'chantillon bordelais de l'tude 3C, 2001-2002 (S2) (N=1077)
Pasta
Pasta
Fruits
Eggs
Poultry
Meat
Fish
Pizza, sandw ich
Charcuterie
Biscuits, cakes
Sw eets, chocolate
Dairy products
Cereals
Alcohol
Fruits
Eggs
Poultry
Meat
Fish
Charcuterie
Biscuits, cakes
Sw eets, chocolate
Dairy products
Cereals
Alcohol
0,5
1,0
1,5
172
2,0
2,5
"pizza, sandwich"
(n=48)
3,0
difference from overall mean intake
Tea
Coffe
Pulses
Pulses
Tea
Rice
Potatoes
Rice
Potatoes
Coffe
Raw vegetables
Cooked vegetables
Raw vegetables
Cooked vegetables
food groups
3,5
4,0
53,2
62,1
29,1
41,9
29,0
203 (31,4)
50,9
59,7
57,9
28,1
14,0
68,7
47,8
42,7
37,6
19,8
157 (24,3)
Sain
Profils
44,7
66,0
31,9
37,2
30,9
Charcuterie,
viande, alcool
95 (14,5)
61,0
51,5
33,8
38,2
27,9
Mangeurs de
ptes
136 (21,0)
0,001
0,01
0,004
P-value1
173
3,5
0
3,2
6,4
5,2
0,31
Consommateurs rguliers de
6,4
7,0
9,6
11,7
5,9
0,42
graisses animales pour la
cuisson, %
Consommateurs rguliers de
margarines pour la cuisson,
7,9
12,3
10,2
6,4
8,8
0,71
%
Consommateurs rguliers de
71,9
70,2
76,4
64,9
79,4
0,12
produits laitiers allgs, %
Consommateurs rguliers de
7,4
10,5
8,3
7,5
9,6
0,92
margarines allges, %
Consommateurs rguliers de
26,1
21,1
27,4
20,2
33,1
0,21
produits allgs en sucre, %
1
Test du chi-deux ou test exact de fisher pour les variables catgorielles ; analyse de variance suivie dun test post-hoc de Tukey ou dun test t de Waller-Duncan pour les
variables continues. Les moyennes indiques avec des letters diffrentes sont significativement diffrentes.
2
AGPI : acides gras polyunsaturs ; frquence leve de grignotage : consommation des 3 repas principaux (petit djeuner, djeuner, dner) et de 2 3 encas entre les repas,
au moins 4 jours dans la semaine ; frquence faible de grignotage : consommation des 3 repas principaux ou moins et jamais dencas entre les repas au moins 4 jours dans la
semaine ; consommateurs rguliers : consomment toujours ou le plus souvent une des composantes de la catgorie ; huiles riches en AGPI n-3 : huile de colza et de
soja ; huiles riches en AGPI n-6 : huile de tournesol, de mas et darachide ; graisses animales : beurre et la graisse de canard ; produits laitiers allgs : lait, yaourts, fromage,
crme et beurre ; margarines allges : margarine, pte tartiner, assaisonnement pour salade, mayonnaise ; produits allgs en sucre : soda, boissons chaudes sucres,
chocolat, confiture.
Consommateurs rguliers
pour la cuisson ou
lassaisonnement, %
Huile dolive
Huiles riches en AGPI n-6
Huiles riches en AGPI n-3
Frquence de grignotage, %
Eleve
Moyenne
Faible
Habitudes alimentaires2
N (%)
Petits mangeurs
Biscuits et
grignotage
58 (8,8)
Tableau 18 : Habitudes alimentaires et consommation moyenne dnergie, de macronutriments, dacides gras et de micronutriments en
fonction des profils de consommation alimentaire identifis par analyse en clusters chez les hommes dans lchantillon bordelais de
ltude 3C, 2001-2002 (S2) (N=647)
12,5
Protines animales, % EI
9,2
27,9
22,2
30,5
62,3b
Lipides totaux, % EI
4,4
8,8
AGPI, % EI
AGPI, g/j
6,27
2,6
11,11
4,2
12,9
4,5
9,1
3,8
28,1
a,b
11,8
35,1
14,7
77,5a
32,4
25,8
4,8
61,2
a,b
11,6
87,0
a,b
16,4
17,7
2125
5,1
1,5
11,5
3,4
13,9
3,7
28,8
7,1
9,7
1,1
27,3
4,3
30,9
3,9
8,1
594
Biscuits et
grignotage
moyenne
SD
10,3
4,5
24,2
b,c
10,5
29,2
b,c
12,7
68,7a,b
29,9
25,4
a,b
5,1
59,1
a,b
11,8
84,5
a,b
16,9
21,1
2024
moyenne
3,8
7,7
513
SD
7,3
2,6
12,7
4,0
13,8
4,2
30,16
8,3
8,2
1,5
23,8
3,9
25,4
Sain
a,b
10,1
4,1
29,1
11,7
34,0
13,6
a,b
78,8a
31,6
27,3
5,0
64,8
11,9
92,1
16,9
20,2
a,b
2210b
5,3
1,8
12,4
3,6
14,9
4,4
31,4
8,4
9,2
1,4
24,8
4,3
27,3
4,1
8,7
522
Charcuterie,
viande, alcool
moyenne
SD
10,5
4,5
24,8
a,b,c
10,7
28,4
12,2
68,7a,b
29,6
27,0
5,3
63,4
12,6
90,4
17,9
21,1
2052b
6,8
2,5
12,5
4,2
13,6
4,4
29,5
8,7
10,0
1,5
25,5
4,8
26,2
4,3
7,8
494
Mangeurs de
ptes
moyenne
SD
0,10
0,27
<0,001
0,09
<0,001
0,004
<0,001
0,16
<0,001
0,19
0,02
0,30
<0,001
0,12
<0,001
<0,001
P-value1
174
Test du chi-deux ou test exact de fisher pour les variables catgorielles ; analyse de variance suivie dun test post-hoc de Tukey ou dun test t de Waller-Duncan pour les
variables continues. Les moyennes indiques avec des letters diffrentes sont significativement diffrentes.
2
EI : nergie ingre ; AGS : acides gras saturs ; AGM : Acides Gras monoinsaturs ; AGPI : acides gras polyunsaturs.
22,1
10,9
AGM, % EI
AGM, g/j
27,0
AGS, g/j
13,1
AGS, % EI
a,b
8,8
1,5
5,0
Protines vgtales, % EI
55,6
25,2
5,0
27,1
4,9
7,9
514
SD
77,8
17,5
17,4
1813
moyenne
Protines totales, % EI
Macronutrients
Fibres, g/j
Energie, Kcal/j
Nutriments
Petits mangeurs
113,4
Polysaccharides, g/j
0,75
9,37
0,67
3,32
Acide palmitolique
Acide olique
2,27
0,73
3,80
0,54
1,40
2,30
0,76
156,8
0,8
20,1
6,8
47,6
8,1
44,9
9,2
69,3
10,1
SD
a
2,86
0,59
10,00
0,91
3,11
7,34
1,56
387,5
1,7
16,7c
5,6
a,b
128,6
23,8
111,9
21,8a
240,5
45,6
1,44
0,57
3,29
0,90
1,22
1,96
0,68
186,2
0,8
15,6
4,8
55,9
6,9
43,6
9,5
72,4
7,7
Biscuits et
grignotage
moyenne
SD
a,b
3,59
0,60
9,08
0,80
2,65
b,c
6,42
1,40
318,4
1,4
24,1a,b
8,4
a,b
123,8
24,7
a,b
101,2
a,b
20,1a
225,0
44,8
a,b
moyenne
9,4
SD
2,37
0,53
3,88
0,77
1,07
2,34
0,71
176,7
0,8
18,2
6,4
41,1
7,1
45,2
7,1
68,3
Sain
a,b
a,b
3,22
0,56
10,12
0,72
3,10
6,73
a,b
1,49
371,6
1,6
30,0a
9,8
139,5
25,2
a,b
90,8
16,6b
230,3
41,7b
1,74
0,46
3,48
0,27
1,22
2,16
0,77
200,3
0,9
22,8
7,7
54,5
7,3
41,0
6,5
76,3
9,4
Charcuterie,
viande, alcool
moyenne
SD
a,b
3,53
0,65
9,26
0,71
2,55
6,05
1,37
322,7
1,4
16,0c
5,4
139,8
27,1
100,0
a,b
20,0a
239,8
47,1a
2,23
0,55
4,10
0,44
1,12
2,13
0,69
168,2
0,6
19,0
5,9
55,9
8,0
42,5
8,3
72,9
10,0
Mangeurs de
ptes
moyenne
SD
0,19
0,62
0,21
0,22
<0,001
0,006
0,39
<0,001
0,16
<0,001
<0,001
<0,001
0,03
<0,001
0,002
<0,001
0,001
P-value1
175
Test du chi-deux ou test exact de fisher pour les variables catgorielles ; analyse de variance suivie dun test post-hoc de Tukey ou dun test t de Waller-Duncan pour les
variables continues. Les moyennes indiques avec des letters diffrentes sont significativement diffrentes.
2
EI : nergie ingre ; AGPI : acides gras polyunsaturs.
2,94
a,b,c
6,51
a,b
Acide starique
Acide palmitique
Acide myristique
1,48
276,1
Cholesterol, mg/j
Acides gras, % EI
1,4
19,9b,c
Alcool, g/j
Cholesterol, % EI
7,5
Alcool, % EI
a,b
25,1
Polysaccharides, % EI
a,b
86,7
19,4a,b
Mono+Disaccharides, % EI
Mono+Disaccharides, g/j
200,1
44,5
Glucides totaux, % EI
a,b
moyenne
Petits mangeurs
5,2
3,7
4,0
429
381
78
860
a,b
7,6
11,9
1042a
1320
279
a,b
3006
a,b
270b,c
16,0a,b
6,5
a,b
2,8
91,2a,b
5,1
1,7
4,6
a,b
1,8
1,2a,b
2218
516
6,8
4,5
480
429
81
940
111
7,8
4,1
3,2
74,5
4,3
0,7
1,6
0,6
0,5
2974
665
Biscuits et
grignotage
moyenne
SD
a,b
8,7
14,8
924a,b
1250
304
3216
336a
15,9a,b
8,3
1,6
100,8a
6,9
1,7
a,b
4,7
1,8
1,1a,b
3775
a,b
896
moyenne
SD
6,1
8,3
374
350
82
877,8
141
6,6
6,1
1,8
78,1
13,4
0,6
1,7
0,7
0,4
5178
2603
Sain
a,b
a,b
a,b
7,2
14,9
914a,b
1309
303
3029
a,b
324a
17,3a
6,7
2,0
a,b
72,5b
6,4
1,7
4,5
1,7
a,b
1,2a
3101
a,b
906
4,9
6,3
465
399
77
854
143
7,4
4,6
2,7
53,8
10,1
0,6
1,9
0,7
0,5
4221
1943
Charcuterie,
viande, alcool
moyenne
SD
a,b
7,1
a,b
13,5
a,b
982a,b
1307
306
3132
319a,b
17,0a,b
7,9
1,8
a,b
88,3a,b
6,1
1,8
4,8
1,7
a,b
1,2a
4421
670
5,6
5,8
498
388
85
789
137
7,0
4,8
2,1
57,4
8,9
0,6
1,7
0,7
0,5
6572
1756
Mangeurs de
ptes
moyenne
SD
<0,001
<0,001
0,005
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
0,04
<0,001
0,05
<0,001
0,33
<0,001
<0,001
<0,001
0,002
0,04
0,08
P-value1
176
Test du chi-deux ou test exact de fisher pour les variables catgorielles ; analyse de variance suivie dun test post-hoc de Tukey ou dun test t de Waller-Duncan pour les
variables continues. Les moyennes indiques avec des letters diffrentes sont significativement diffrentes.
Zinc, mg/j
11,3
831b
Calcium, mg/j
Fer, mg/j
1123
Phosphore, mg/j
263
2735
Magnsium, mg/j
Potassium, mg/j
111
250c
6,7
15,0b
4,2
6,1
Vitamine E, mg/j
1,8
Vitamine D, mg/j
2,8
50,2
69,5b
Vitamine C, mg/j
a,b
5,2
5,0
0,6
1,4
0,5
0,4
4837
591
SD
1,5
4,0
1,5
1,0b
3063
a,b
436
moyenne
-Carotne, g/j
Rtinol, g/j
Micronutriments
Petits mangeurs
34,7
46,7
18,6
334 (31,0)
57,4
34,6
8,0
41,6
45,7
12,7
267 (24,8)
Sain
Dietary patterns
40,6
41,0
18,4
Charcuterie,
fculents
266 (24,7)
39,6
50,0
10,4
48 (4,5)
Pizza, sandwich
<0,001
Pvalue1
177
Consommateurs rguliers
pour la cuisson ou
lassaisonnement, %
Huile dolive
53,0
49,4
65,9
54,9
64,6
0,003
Huiles riches en AGPI n-6
60,5
56,8
55,1
62,8
62,5
0,39
Huiles riches en AGPI n-3
2,4
0,6
5,6
3,4
2,1
0,05
Consommateurs rguliers de
6,0
7,4
5,2
7,1
12,5
0,40
graisses animales pour la
cuisson, %
Consommateurs rguliers de
6,9
7,4
10,9
6,0
8,3
0,29
margarines pour la cuisson,
%
Consommateurs rguliers de
79,3
71,6
90,6
76,7
72,9
<0,001
produits laitiers allgs, %
Consommateurs rguliers de
5,7
4,3
11,2
5,6
14,6
0,006
margarines allges, %
Consommateurs rguliers de
28,1
22,8
29,2
19,9
27,1
0,08
produits allgs en sucre, %
1
Test du chi-deux ou test exact de fisher pour les variables catgorielles ; analyse de variance suivie dun test post-hoc de Tukey ou dun test t de Waller-Duncan pour les
variables continues. Les moyennes indiques avec des letters diffrentes sont significativement diffrentes.
2
AGPI : acides gras polyunsaturs ; frquence leve de grignotage : consommation des 3 repas principaux (petit djeuner, djeuner, dner) et de 2 3 encas entre les repas,
au moins 4 jours dans la semaine ; frquence faible de grignotage : consommation des 3 repas principaux ou moins et jamais dencas entre les repas au moins 4 jours dans la
semaine ; consommateurs rguliers : consomment toujours ou le plus souvent une des composantes de la catgorie ; huiles riches en AGPI n-3 : huile de colza et de
soja ; huiles riches en AGPI n-6 : huile de tournesol, de mas et darachide ; graisses animales : beurre et la graisse de canard ; produits laitiers allgs : lait, yaourts, fromage,
crme et beurre ; margarines allges : margarine, pte tartiner, assaisonnement pour salade, mayonnaise ; produits allgs en sucre : soda, boissons chaudes sucres,
chocolat, confiture.
Frquence de grignotage, %
Eleve
Moyenne
Faible
Habitudes alimentaires2
N (%)
Petits mangeurs
Biscuits et
grignotage
162 (15,0)
Tableau 19 : Habitudes alimentaires et consommation moyenne dnergie, de macronutriments, dacides gras et de micronutriments en
fonction des profils de consommation alimentaire identifis par analyse en clusters chez les femmes dans lchantillon bordelais de
ltude 3C, 2001-2002 (S2) (N=1077)
13,8c
Fibres, g/j
31,6
Lipides totaux, % EI
21,7b
11,2
AGS, g/j
AGM, % EI
6,6
5,0
2,3
9,6
4,2
11,3
4,9
23,9
9,0
7,7
1,8
21,8
5,8
a,b
a,b
7,4
a,b
4,4a
18,9
b,c
11,1
23,7b
14,0
53,9
b,c
31,7
18,8
5,0
45,5
12,2
64,3b
17,1b
15,2b,c
1514
b,c
moyenne
5,8
2,9
8,2
3,3
10,7
4,7
21,8
8,3
7,6
1,5
20,2
4,6
22,3
4,3
6,5
421
SD
Biscuits et grignotage
8,2
a,b
4,9a
18,6
b,c
11,1
21,6b
12,7
52,3
b,c
31,0
20,3
5,4
50,6
13,7
70,9b
19,1a
18,2a
1509
b,c
moyenne
5,2
2,9
8,7
4,1
10,8
4,5
21,8
8,6
8,7
1,7
22,0
5,3
24,6
5,0
7,9
435
SD
Sain
8,6
4,6a
21,1
a,b
11,1
25,4a,b
13,3
59,5
a,b
31,3
21,4
5,1
a,b
55,8
13,3
a,b
77,2a
18,4a,b
17,2a,b
1693
moyenne
6,1
2,8
10,0
3,9
12,4
4,6
25,8
9,1
8,2
1,7
23,4
4,7
24,7
4,3
7,5
460
SD
Charcuterie, fculents
a,b
7,7
a,b
4,2a
22,6
12,0
28,7a
15,1
63,6
33,8
19,4
4,9
48,2
a,b
12,2
67,6a,b
17,1b
15,7b,c
1629
a,b
moyenne
4,3
2,1
12,3
4,1
16,1
5,6
31,2
9,4
6,6
1,3
26,0
6,3
25,5
6,0
7,0
454
SD
Pizza, sandwich
<0,001
0,02
<0,001
0,67
<0,001
0,001
<0,001
0,34
<0,001
0,007
<0,001
0,009
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
P-value1
178
Test du chi-deux ou test exact de fisher pour les variables catgorielles ; analyse de variance suivie dun test post-hoc de Tukey ou dun test t de Waller-Duncan pour les
variables continues. Les moyennes indiques avec des letters diffrentes sont significativement diffrentes.
2
EI : nergie ingre ; AGS : acides gras saturs ; AGM : Acides Gras monoinsaturs ; AGPI : acides gras polyunsaturs.
AGPI, g/j
4,2a
AGPI, % EI
17,5
AGM, g/j
13,9
a,b
49,3
AGS, % EI
16,8
4,9
46,1
13,8
Protines vgtales, % EI
Protines animales, % EI
23,6
62,9b
5,3
18,7a
6,7
444
SD
Protines totales, % EI
Macronutrients
1374
moyenne
Energie, Kcal/j
Nutriments
Petits mangeurs
157,2b
76,4
23,2
80,8
3,4a,b
Mono+Disaccharides, g/j
Polysaccharides, % EI
Polysaccharides, g/j
Alcool, % EI
244,4
Cholesterol, mg/j
0,76
9,70
0,62
3,23
Acide palmitolique
Acide olique
2,12
0,65
3,95
0,57
1,49
2,58
0,86
155,6
0,9
11,4
5,1
42,2
9,3
34,0
9,6
57,5
10,5
b,c
a,b
3,40
0,64
9,58
0,82
2,96
7,03
a,b
1,55a,b
261,2
1,6
5,3
2,5b
89,6
23,4
a,b
94,2
25,3
183,8a
48,7
2,70
0,78
3,18
0,88
1,22
2,59
0,82
175,7
0,9
7,6
3,9
39,6
7,3
36,5
8,3
59,4
8,7
Biscuits et
grignotage
moyenne
SD
3,80
0,72
9,60
0,77
2,63
6,29
1,38b
247,9
1,5
5,5
b,c
a,b
a,b
2,3b
91,4
23,8
87,8
23,7
a,b
179,2a
47,6
moyenne
2,73
0,75
3,96
0,75
1,18
2,34
0,72
148,8
0,9
8,8
3,8
43,5
8,5
36,7
8,9
60,7
9,4
SD
Sain
a,b
3,51
0,70
9,48
0,83
2,79
6,65
a,b
1,46a,b
304,1
1,7
9,9
4,1a
a,b
107,2
25,3
87,9
a,b
20,9
195,1a
46,2a
2,53
0,84
3,77
0,75
1,29
2,45
0,72
185,5
1,1
10,4
4,4
43,9
7,8
37,7
7,3
64,7
9,5
Charcuterie,
fculents
moyenne
SD
a,b
3,34
0,51
10,26
0,90
3,04
7,48
1,68a
274,7
1,5
5,2
2,1b
a,b
101,7
25,6
85,8
a,b
21,4
187,5a
47,0a
1,86
0,42
3,93
0,73
1,32
2,92
0,88
192,6
0,8
8,44
3,5
43,2
8,8
31,6
6,8
58,5
10,9
Pizza, sandwich
moyenne
SD
0,09
0,23
0,75
0,55
0,002
0,004
0,005
<0,001
0,25
<0,001
<0,001
<0,001
0,02
<0,001
<0,001
<0,001
0,05
P-value1
179
Test du chi-deux ou test exact de fisher pour les variables catgorielles ; analyse de variance suivie dun test post-hoc de Tukey ou dun test t de Waller-Duncan pour les
variables continues. Les moyennes indiques avec des letters diffrentes sont significativement diffrentes.
2
EI : nergie ingre ; AGPI : acides gras polyunsaturs.
3,03
Acide starique
6,82
a,b
Acide palmitique
Acide myristique
1,60a,b
1,6
Cholesterol, % EI
Acides gras, % EI
7,4
Alcool, g/j
a,b
23,0
Mono+Disaccharides, % EI
a,b
46,3
Glucides totaux, % EI
Petits
mangeurs
moyenne
SD
1,4
1,2
5,0
72,7
1,5
Vitamine C, mg/j
Vitamine D, mg/j
224b
5,8
Zinc, mg/j
5,6
4,5
395
354
68,7
706
122
6,1
3,7
2,9
56,2
9,2
0,5
1,7
0,7
b,c
7,6
9,0
b
826
979b
218
2381
242b
12,0
6,0
a,b
1,6
81,3
a,b
5,5
1,3
3,9
a,b
1,4
0,9
b,c
3533
705
7,4
5,1
465
360
73,3
810
138
5,9
4,9
2,4
59,9
15,7
0,5
2,0
0,9
0,4
5567
2831
Biscuits et
grignotage
moyenne
SD
10,0
10,0
a
a,b
849
1060a,b
249
2728
299a
13,6
a,b,c
7,4
1,5
97,3
a,b
5,1
1,4
4,0
a,b
1,5
1,0
a,b
4216
584
moyenne
SD
9,1
5,0
430
377
83,9
881
134
6,3
4,8
2,3
64,8
10,2
0,5
1,7
0,7
0,4
5485
1951
Sain
6,9
10,9
847
1107a
252
2693
262a,b
15,2
6,2
a,b
2,0
78,4
a,b
6,2
1,5
4,2
1,6
1,0
3218
757
6,0
5,0
428
360
75
872
125
7,3
4,1
3,4
54,4
14,0
0,6
1,8
0,8
0,4
5103
3138
Charcuterie,
fculents
moyenne
SD
a,b
7,6
9,6
a,b
a,b
773
994a,b
221
2405
261a,b
14,4
6,0
a,b
1,5
75,5
a,b
3,6
1,4
3,6
a,b
1,4
1,0
a,b
3985
381
moyenne
7,6
4,5
348
333
52
688
116
7,6
3,8
2,5
52,0
3,8
0,5
1,6
0,5
0,4
4769
408
SD
Pizza, sandwich
<0,001
<0,001
0,50
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
0,23
<0,001
0,54
<0,001
<0,001
0,19
<0,001
0,05
0,92
Pvalue1
180
Test du chi-deux ou test exact de fisher pour les variables catgorielles ; analyse de variance suivie dun test post-hoc de Tukey ou dun test t de Waller-Duncan pour les
variables continues. Les moyennes indiques avec des letters diffrentes sont significativement diffrentes.
8,7
801
Calcium, mg/j
Fer, mg/j
958b
Phosphore, mg/j
215
2266
Magnsium, mg/j
Potassium, mg/j
12,3
b,c
5,1
Vitamine E, mg/j
3,5
0,8
0,4
4543
3022
-Carotne, g/j
4349
SD
750
moyenne
Rtinol, g/j
Micronutriments
Petits mangeurs
3.1.1.4
Discussion
Cinq profils de consommation alimentaire spcifiques chez les hommes et chez les femmes
ont t caractriss dans la population des sujets gs bordelais de ltude 3C, parmi lesquels
certains taient associs aux performances cognitives, la symptomatologie dpressive et la
sant perue. En particulier, le cluster sain , caractris par une consommation leve de
poisson chez les hommes (plus de 3,5 portions / semaine en moyenne) et de fruits et lgumes
chez les femmes (plus de 6 portions par jour), tait reli de meilleures performances
cognitives globales et moins de symptmes dpressifs chez les femmes. A lorigine de la
thse, il sagissait de la premire tude ayant reli des profils de consommation alimentaire
caractriss par des mthodes exploratoires multidimensionnelles plusieurs tats de sant
chez le sujet g. Depuis, une tude issue de la cohorte britannique Whitehall II a t publie,
mais, en dichotomisant le comportement alimentaire des sujets en 2 profils par ACP, elle
aboutissait des profils globaux qui taient probablement trop corrls au niveau socioconomique des sujets pour quune relation spcifique profils-cognition napparaisse aprs
ajustement sur le niveau dducation (365).
association avec les lipides. Enfin, les sujets du cluster biscuits et grignotage taient
caractriss par une consommation leve de sucres simples.
Cependant, un seul rappel des 24h tait disponible pour ltude de validation, de sorte que les
donnes de consommation en nutriments ntaient pas reprsentatives des consommations
lchelle individuelle, en raison dune variabilit intra-individuelle importante. Cest
probablement la raison pour laquelle la caractrisation des clusters au moyen des donnes de
consommation en nutriments non quotidiennement ingrs, comme les AGPI n-3 par
exemple, issues du rappel des 24h, ne concordait pas avec la dfinition des clusters en termes
de consommation daliments. Il est toutefois admis quun rappel des 24h unique offre une
estimation acceptable des consommations moyennes en nutriments lchelle dun groupe
(562).
3.1.1.5
Conclusion
Ce travail a permis de montrer quil existe, dans une population gnrale ge urbaine, des
comportements alimentaires, caractriss par une consommation modrment leve de fruits
et lgumes chez les femmes et une consommation leve de poisson chez les hommes,
associs une meilleure sant mentale chez le sujet g. Dautres profils, caractriss par une
consommation leve de ptes chez les hommes et une consommation leve de biscuits,
gteaux et ptisseries associe une frquence leve de grignotage chez les femmes, ont t
associs une moins bonne sant perue.
Si ces associations, uniquement transversales, ne peuvent tre interprtes en termes de
causalit, elles suscitent un intrt pour deux raisons. Dune part, elles suggrent que certains
groupes de sujets gs adoptent spontanment un comportement alimentaire dfini
notamment par une consommation rgulire de fruits et lgumes et / ou de poisson qui
pourrait diminuer leur risque de dmence ou de MA, ce qui, si cela tait tabli dans une tude
longitudinale, confirmerait les associations suggres par les tudes pidmiologiques menes
sur aliments isols. Dautre part, elles suggrent quil existe dans la population gnrale de
sujets gs des groupes adoptant un comportement alimentaire en particulier les femmes du
cluster biscuits et grignotage entretenant une relation dltre avec la sant. Si des
travaux longitudinaux ultrieurs suggraient que lappartenance au cluster biscuits et
grignotage augmente le risque de dmence, de dpression ou de sant perue dgrade et
183
que ce nest pas, linverse, laltration de la sant mentale des sujets qui modifie leur
comportement alimentaire, il sagirait alors de groupes de sujets risque nutritionnel pour le
vieillissement crbral et/ou global, qui pourraient tre la cible de recommandations
nutritionnelles spcifiques.
Parce que les profils de consommation alimentaire caractriss par les mthodes a posteriori
nont pour vocation que la description des comportements alimentaires dune population en
intgrant la nature multidimensionnelle des donnes, et quils ne sont pas dtermins pour tre
prdicteurs dune pathologie, il convient, pour caractriser des profils alimentaires prdicteurs
du vieillissement crbral, de faire appel des mthodes complmentaires orientes par des
hypothses a priori sur la nature des relations entre nutrition et tat de sant, comme par
exemple les systmes score.
184
Introduction
consommation modre de vin- ont aussi t pour la plupart associes des proprits
favorables dans le vieillissement crbral (228, 570, 571). Dans la Italian Longitudinal Study
on Aging, une consommation alimentaire leve dAGM et dAGPI tait associe de
meilleures performances cognitives aprs 9 ans de suivi (261). Dans la population nonmditerranenne de la cohorte amricaine WHICAP (N=2258), ladhrence au MeDi a t
associe avec un effet dose-rponse une diminution du risque de MA sur 4 ans de suivi en
moyenne (277). Mais cette tude a t mene dans une population urbaine new-yorkaise, dont
les habitudes alimentaires sont certainement trs diffrentes de celles des populations des pays
du bassin mditerranen. Compte-tenu de la dpendance du score MeDi aux habitudes
alimentaires de la population tudie, un score MeDi lev dans ltude WHICAP reflte
probablement de manire relativement loigne lalimentation mditerranenne. Ltude de
Scarmeas et coll. devait donc tre rplique dans une population mditerranenne pour
conclure une bonne validit externe des rsultats.
Phytostrols
Fibres2
Vitamines
Minraux
Flavonodes
B6, B9, C,
carotnodes
K, Mg,
Ca
Flavonodes
C, B12
Phytooestrognes
AGPI
n-3
AGM
E
Ca, P,
Mg
B 6, B 9
(USA3)
B9, B12
Flavonodes
E (tocopherol)
! oxydation LDL
! cholestrol
plasmatique
! arythmies,
! cholestrol,
!hypertension, oxydation LDL
! stress oxydant
" hmostase,
Fonction neuronale
186
3.1.2.2
Score MeDi
Le score MeDi prsentait une distribution normale (Figure 28). Il se distribuait de 0 8. Par
construction, un faible score MeDi (MeDi 0-3) tait associ une forte proportion de sujets
dont la consommation des composantes supposes bnfiques (lgumes, lgumineuses,
fruits, crales, poisson, ratio AGM / AGS) tait au-dessous de la mdiane et une forte
proportion de sujets dont la consommation des composantes supposes dltres (viande,
produits laitiers) tait au-dessus de la mdiane. Les proportions inverses taient observes
dans le groupe score MeDi lev (Tableau 21).
187
188
Sujets ayant rpondu au FFQ et au rappel des 24h, non dments S2 et ayant au moins 1 suivi cognitif entre S2
et S7. MUFA : monounsaturated fatty acids ; SFA : saturated fatty acids.
25
Frequency (%)
20
15
10
0
0
189
Points
MeDi
0-3
MeDi
MeDi
4-5
6-9
Proportion (%)
0
1
76,4
23,6
47,0
53,0
21,0
79,0
0
1
66,7
33,3
39,0
61,0
16,9
83,1
0
1
67,8
32,2
40,5
59,5
20,7
79,3
0
1
71,6
28,4
46,2
53,8
21,5
78,5
0
1
75,9
24,1
47,0
53,0
18,3
81,7
0
1
86,1
13,9
72,9
27,1
53,2
46,8
0
1
72,8
27,2
49,1
50,9
24,2
75,8
1
0
26,2
73,8
43,4
56,6
61,6
38,4
1
0
28,1
71,9
44,7
55,3
58,1
41,9
3.1.2.3
Article
190
ORIGINAL CONTRIBUTION
JAMA. 2009;302(6):638-648
total alcohol consumption in this population were chosen to represent mildto-moderate consumption. For the ratio of monounsaturated fatty acids to
saturated fatty acids, ratios below the
sex-specific median were assigned a
value of 0, vs 1 for those above the
median.
The Mediterranean diet score was
generated by adding the scores (0 or 1
point) for each food category for each
participant. Thus, the score could range
from 0 to 9, with higher scores indicating greater dietary adherence.2
Evaluation of Cognitive Function
and Diagnosis of Dementia
639
All statistical analyses were performed using SAS version 9.1 (SAS Institute Inc, Cary, North Carolina).
Participants were classified according to categories of the Mediterranean
diet score. The diet score categories 0-3,
4-5, or 6-9 were defined so as to be nutritionally relevant, close to tertiles of
the distribution of the diet score in our
sample, and similar to those of the US
study.11 Demographic and clinical characteristics at wave 1 were compared between categories of the diet score using
x2 statistics for class variables and analysis of variance, followed by 232 comparison post hoc tests for continuous
variables (2-sided tests with accepted
significance at P,.05). The characteristics of the 1410 participants with follow-up data were compared with those
of individuals who were not reexamined (n = 114).
We used mixed models to examine
the association between the Mediterranean diet score and the evolution of
cognitive performance on each test over
time. The outcomes of interest were
the repeated measures of individual
scores on the 4 cognitive tests. Total
scores were modeled for the IST,
BVRT, and FCSRT. The square root of
the number of errors, calculated as
(30MMSE), was used for the MMSE
to approximate a normal distribution
as required for linear mixed-model
analyses.22 Thus, an increase in the
number of errors on the MMSE score
with time indicated cognitive decline.
The b coefficient for diet score represented the association of a Mediterranean diet with baseline mean cognitive scores, and the b coefficient for the
dementia cases over 5 years, the cohort size of 1410 provides a power of
45% to detect a hazard ratio of 0.6, as
found in the US study.11
RESULTS
The study sample consisted of 1410 individuals (mean age, 75.9 [range, 67.794.9] years at wave 1). The median follow-up was 4.1 years between waves 1
and 3. The Mediterranean diet score
ranged from 0 to 8, with less than 4% of
the total population in the extreme values
(0 or 8); 44% participants had a score of
4 or 5. The mean diet score was 4.36 (SD,
1.66), and its distribution was normal.
As expected, greater adherence to a
Mediterranean diet was characterized
by higher intake of vegetables, fruits,
legumes, cereals, and fish and by lower
intake of meat and dairy products
(TABLE 1).
Greater Mediterranean diet adherence was associated with male sex and
being married but not with education,
income, or physical activity (TABLE 2).
Individuals in the middle or high Mediterranean diet score categories had a
lower mean BMI and higher mean energy intake than those in the lowest category. Mean baseline MMSE, BVRT,
and FCSRT scores did not differ across
diet score categories. However, mean
annual decline on the MMSE and
FCSRT significantly decreased with increasing Mediterranean diet adherence, with a difference of 0.7 point of
MMSE score and 1.1 point of FCSRT
score between the lowest and highest
diet score categories, over 5 years. Incidence of dementia was not significantly associated with diet score.
The associations between cognitive
decline and the Mediterranean diet
score as a continuous variable are
shown in TABLE 3, and associations
with the diet score as a categorical
variable are shown in TABLE 4. In longitudinal analyses, each additional
unit of diet score was associated with
fewer MMSE errors at follow-up
(Table 3, model 2). This association
was attenuated when stroke was
added to the model (model 3). However, in models fully adjusted for car-
Table 1. Food Consumption, Alcohol Intake, and Fatty Acid Ratio by Categories of
Mediterranean Diet Score Among Older Persons Living in Bordeauxthe Three-City Study
(2001-2002) (N = 1410)
Low (0-3)
(n = 423)
Middle (4-5)
(n = 615) b
High (6-9)
(n = 372) b,c
18.4 (7.7)
5.4 (2.6)
15.7 (6.2)
10.8 (6.3)
0.4 (0.7)
19.9 (6.4)
2.0 (1.4)
59 (13.9)
0.77 (0.26)
16.0 (7.2)
4.8 (2.4)
19.3 (6.9)
13.8 (6.7)
0.6 (0.6)
22.2 (6.0)
2.9 (1.7)
167 (27.1)
0.87 (0.32)
14.2 (6.5)
4.2 (2.2)
23.3 (6.7)
16.2 (6.3)
0.8 (0.6)
24.5 (5.0)
3.7 (1.7)
174 (46.8)
1.00 (0.31)
a All P values ,.001 for the analysis of variance or for the x2 test (proportion of mild-to-moderate alcohol consumers)
b 232 significant comparisons (P,.05) between categories of Mediterranean diet score, taking the lowest category
as reference group.
c 232 significant comparisons (P,.05) between individuals in middle and high categories of Mediterranean diet score.
d Included consumption of cereals, bread and pasta, and rice (whole and refined grains).
e A value of 1 was attributed to individuals whose consumption was mild to moderate, corresponding to the second
quartile of distribution of total alcohol intake. One point was given to men if their consumption was within 7 to 14
glasses (10-20 g/d) per week and to women if their consumption was within 1 to 4 glasses (1.4-5.7 g/d) per week.
Low (0-3)
(n = 423)
Middle (4-5)
(n = 615)
High (6-9)
(n = 372)
76.1 (4.9)
288 (60.1)
75.9 (4.9)
380 (61.8)
75.8 (4.6)
215 (57.8)
.63
.01
150 (35.5)
113 (26.8)
96 (22.8)
63 (14.9)
184 (30.1)
171 (28.0)
132 (21.6)
124 (20.3)
115 (31.1)
100 (27.0)
82 (22.2)
73 (19.7)
.32
25 (5.9)
40 (9.5)
153 (36.2)
99 (23.4)
106 (25.1)
42 (6.8)
40 (6.5)
205 (33.3)
155 (25.2)
173 (28.1)
25 (6.7)
25 (6.7)
122 (32.8)
88 (23.7)
112 (30.1)
.56
211 (50.0)
37 (8.8)
150 (35.5)
24 (5.7)
343 (56.0)
45 (7.3)
183 (29.8)
42 (6.9)
246 (66.5)
27 (7.3)
72 (19.5)
25 (6.7)
,.001
244 (57.7)
69 (16.3)
20 (4.7)
90 (21.3)
318 (51.7)
108 (17.6)
56 (9.1)
133 (21.6)
199 (53.4)
73 (19.6)
31 (8.3)
69 (18.6)
.09
P
Value a
(continued)
641
Low (0-3)
(n = 423)
Middle (4-5)
(n = 615)
420 (99.3)
8.2 (7.4)
393 (92.9)
26.1 (4.3)
612 (99.5)
7.5 (7.5)
573 (93.2)
25.5 (4.0) d
High (6-9)
(n = 372)
P
Value a
369 (99.2)
7.3 (6.8)
346 (93.0)
25.5 (3.8) d
.17
.03
423 (100)
615 (100)
372 (100)
,.001
1544 (502)
213 (50.5)
1641 (503) d
302 (49.3)
1680 (498) d
203 (54.6)
.26
Hypercholesterolemia
Diabetes
Smoking status
Never
Ex-smoker
142 (33.8)
49 (11.6)
217 (35.5)
54 (8.8)
150 (40.4)
31 (8.3)
.13
.22
270 (63.8)
126 (29.8)
391 (63.6)
184 (29.9)
238 (64.0)
124 (33.3)
.08
27 (6.4)
10 (2.4)
228 (53.9)
63 (16.8)
40 (6.5)
8 (1.3)
294 (47.8)
105 (18.8)
10 (2.7)
6 (1.6)
171 (46.0)
63 (18.3)
.42
.06
.73
Current smoker
Stroke
.5 Medications/d
ApoE4 carrier
Baseline cognitive performance
MMSE score
423 (100)
611 (99.3)
372 (100)
.39
Mean (SD)
IST score
Mean (SD)
27.6 (1.9)
422 (99.8)
31.0 (6.5)
27.7 (1.9)
602 (97.9)
32.1 (6.5) d
27.6 (2.0)
367 (98.7)
31.7 (6.4)
.02
BVRT score
Mean (SD)
414 (97.9)
11.3 (2.2)
598 (97.2)
11.6 (2.1)
369 (99.2)
11.7 (2.1)
.08
.19
FCSRT score
386 (91.3)
563 (91.5)
347 (93.3)
24.1 (6.8)
24.1 (6.7)
24.9 (6.5)
411 (97.2)
0.20 (0.63)
597 (97.1)
0.12 (0.49)
362 (97.3)
0.07 (0.62) d
.01
IST score
Mean (SD)
394 (93.1)
0.76 (1.44)
561 (91.2)
0.81 (1.35)
343 (92.2)
0.87 (1.43)
.54
BVRT score
Mean (SD)
FCSRT score
384 (90.8)
0.08 (0.57)
283 (66.9)
553 (89.9)
0.05 (0.5)
438 (71.2)
342 (91.9)
0.08 (0.58)
264 (71.0)
.61
0.24 (1.11)
2.02 (1.36-2.68)
0.04 (1.13)
1.51 (1.0-1.98)
Mean (SD)
Annual cognitive decline
MMSE score
Mean (SD)
Mean (SD)
Incidence of dementia per 100
person-years (95% CI)
.02
0.02 (1.17) d
1.45 (0.86-2.04)
.64
Abbreviations: ApoE4, apolipoprotein E 4; BVRT, Benton Visual Retention Test; BMI, body mass index; CES-D, Center for Epidemiological Studies-Depression Scale; CI, confidence interval; FCRST, Free and Cued Selective Reminding Test; IST, Isaacs Set Test; MMSE, Mini-Mental State Examination.
a P value for the x2 test or analysis of variance among categories of Mediterranean diet score.
b To convert Euros to US$, divide by 1.42 (July 21, 2009, exchange rate).
c Calculated as weight in kilograms divided by height in meters squared.
d 232 significant comparisons (P,.05) for means of age, mean baseline cognitive scores, mean annual cognitive decline, BMI, CES-D score, and energy intake between categories of Mediterranean diet score, taking the lowest category as reference group.
642
low and high French and US consumers of fruits and vegetables could
occur: the low French consumers may
be high US consumers. This may have
added misclassification, leading to a
decreased chance to observe an association between diet adherence and
cognitive decline or incidence of
dementia in our study. Moreover,
adherence to a Mediterranean diet
may reflect specific health concerns
and behaviors that may differ between
countries, particularly regarding use of
supplements or food groups not considered in the diet score computation.
For instance, use of dietary supplements is increasingly common in the
United States, notably in older persons
Table 3. Change in Cognitive Performance per Additional Unit of the Mediterranean Diet Score (0-9) Over 5 Years of Follow-up Among
Older Persons Living in Bordeauxthe Three-City Study (2001-2007) a
Model 1 b
(n = 1268)
Test
Model 2 c
(n = 1180)
Model 3 d
(n = 1264)
Model 4 e
(n = 1177)
b (95% CI)
P Value
b (95% CI)
P Value
b (95% CI)
P Value
b (95% CI)
P Value
0.25
(0.40 to 0.08)
0.004
(0.02 to 0.02)
0.006
(0.01 to 0.0004)
.003
0.32
(0.52 to 0.13)
0.008
(0.01 to 0.03)
0.006
(0.01 to 0.0004)
,.001
0.24
(0.40 to 0.08)
0.005
(0.02 to 0.03)
0.005
(0.01 to 0.0001)
.004
0.32
(0.51 to 0.12)
0.009
(0.01 to 0.03)
0.006
(0.01 to 0.0003)
.001
Time
0.99
(0.59 to 2.59)
.22
1.65
(0.22 to 3.52)
.08
0.98
(0.62 to 2.58)
.23
1.64
(0.24 to 3.52)
.09
0.14
(0.16 to 0.44)
0.01
(0.04 to 0.07)
.37
0.07
(0.24 to 0.39)
0.03
(0.03 to 0.08)
.64
0.11
(0.19 to 0.41)
0.01
(0.04 to 0.07)
.46
0.05
(0.26 to 0.37)
0.03
(0.03 to 0.08)
.74
0.72
(0.18 to 1.28)
0.001
(0.06 to 0.06)
0.001
(0.02 to 0.01)
.01
MMSE
Time
Diet score (0-9), baseline
testing
Diet score 3 time
.71
.05
.49
.03
.60
.06
.41
.04
IST
BVRT
Time
Diet score (0-9), baseline
testing
Diet score 3 time
FCSRT
Time
Diet score (0-9), baseline
testing
Diet score 3 time
0.57
(0.10 to 1.03)
0.02
(0.04 to 0.08)
0.002
(0.02 to 0.01)
0.52
(0.82 to 1.86)
0.12
(0.09 to 0.33)
0.04
(0.01 to 0.08)
.59
.02
.57
.78
.45
.25
.11
0.79
(0.24 to 1.33)
0.0004
(0.06 to 0.06)
0.0005
(0.02 to 0.01)
0.01
(1.57 to 1.55)
0.09
(0.13 to 0.31)
0.04
(0.004 to 0.09)
.31
.005
.99
.95
.98
.42
.07
0.51
(0.04 to 0.97)
0.02
(0.04 to 0.08)
0.03
(0.02 to 0.01)
0.42
(0.93 to 1.77)
0.11
(0.09 to 0.33)
0.04
(0.008 to 0.08)
.60
.03
.60
.74
.54
.29
.11
0.11
(1.68 to 1.45)
0.08
(0.14 to 0.30)
0.04
(0.004 to 0.09)
.32
.96
.90
.88
.48
.08
Abbreviations: BVRT, Benton Visual Retention Test; CI, confidence interval; FCSRT, Free and Cued Selective Reminding Test; IST, Isaacs Set Test; MMSE, Mini-Mental State
Examination.
a Linear mixed models: the b coefficient for Mediterranean diet score represents the association of Mediterranean diet with baseline mean cognitive scores; the b coefficient for the
Mediterranean diet interaction with time (ie, the slope) represents the association of Mediterranean diet with the change in cognitive scores over time. For MMSE3time, a negative
b coefficient indicates that a higher Mediterranean diet score was associated with fewer MMSE errors over time, whereas for IST, BVRT, and FCSRT, a positive b coefficient
indicates slower decline in cognitive performance.
b Adjusted for age, sex, education, marital status, total energy intake, practice of physical exercise, taking 5 medications/d or more, Center for Epidemiological Studies-Depression
Scale score, and apolipoprotein E genotype and their interaction with time.
c Adjusted for covariates in model 1 plus additional adjustment for body mass index, hypertension, hypercholesterolemia, diabetes, and tobacco use and their interaction with time.
d Adjusted for covariates in model 1 plus additional adjustment for stroke and its interaction with time.
e Adjusted for covariates in model 2 plus additional adjustment for stroke and its interaction with time.
643
Table 4. Change in Cognitive Performance Over 5 Years of Follow-up by Categories of Mediterranean Diet Score Among Older Persons
Living in Bordeauxthe Three-City Study (2001-2007) a
Model 1 b
(n = 1268)
Test
MMSE
Time
b (95% CI)
Model 2 c
(n = 1180)
P
Value
P
Value Overall
0.26
.001
(0.42 to 0.10)
b (95% CI)
Model 3 d
(n = 1264)
P
Value
P
Value Overall
0.34
,.001
(0.53 to 0.15)
Middle category,
baseline testing
High category,
baseline testing
0.03
.45
(0.11 to 0.05)
0.01
.89
(0.09 to 0.10)
.61
Middle
category 3 time
High
category 3 time
0.01
.35
(0.03 to 0.01)
0.02
.06
(0.05 to 0.001)
.18
Time
1.09
.17
(0.48 to 2.67)
Middle category,
baseline testing
High category,
baseline testing
1.51
.01
(0.32 to 2.70)
0.66
.33
(0.68 to 1.99)
Middle
category 3 time
High
category 3 time
0.07
.50
(0.28 to 0.14)
0.01
.93
(0.23 to 0.25)
0.006
(0.08 to 0.09)
0.02
(0.08 to 0.11)
0.02
.10
(0.04 to 0.003)
0.02
.06
(0.05 to 0.0007)
P
P
Value
Value Overall
0.25
.002
(0.41 to 0.09)
.88
.74
b (95% CI)
Model 4 e
(n = 1177)
b (95% CI)
P
Value
P
Value Overall
0.33
.001
(0.52 to 0.14)
.94
0.02
.55
(0.11 to 0.06)
0.01
.77
(0.08 to 0.11)
.63
0.01
.75
(0.07 to 0.10)
0.02
.63
(0.07 to 0.12)
.89
.13
0.001
.37
(0.03 to 0.01)
0.02
.07
(0.05 to 0.002)
.19
0.02
.11
(0.04 to 0.004)
0.02
.06
(0.05 to 0.001)
.13
IST
BVRT
Time
0.53
(0.07 to 0.99)
1.78
(0.07 to 3.64)
.06
1.32
(0.08 to 2.55)
0.51
(0.89 to 1.90)
.04
.04
0.01
(0.22 to 0.21)
0.09
(0.16 to 0.33)
.94
.69
0.75
(0.21 to 1.29)
.007
.02
.48
.48
Middle category,
baseline testing
High category,
baseline testing
0.08
.50
(0.16 to 0.33)
0.07
.60
(0.20 to 0.34)
0.02
(0.22 to 0.27)
0.01
(0.27 to 0.29)
.84
.78
Middle
category 3 time
High
category 3 time
0.04
.25
(0.02 to 0.10)
0.02
.65
(0.05 to 0.08)
0.04
(0.02 to 0.10)
0.03
(0.04 to 0.10)
.18
.50
0.08
(1.47 to 1.62)
.92
.26
FCSRT
Time
0.58
.39
(0.75 to 1.91)
.94
.44
Middle category,
baseline testing
High category,
baseline testing
0.30
.47
(1.13 to 0.52)
0.58
.22
(0.35 to 1.50)
.12
0.49
(1.35 to 0.37)
0.49
(0.47 to 1.46)
Middle
category 3 time
High
category 3 time
0.15
.10
(0.003 to 0.32)
0.19
.06
(0.008 to 0.38)
.13
0.13
.14
(0.04 to 0.31)
0.19
.06
(0.007 to 0.39)
.32
1.07
.19
(0.52 to 2.66)
1.76
.06
(0.09 to 3.63)
.10
1.39
.02
(0.20 to 2.58)
0.54
.43
(0.80 to 1.87)
.06
1.19
.06
(0.04 to 2.44)
0.39
.58
(1.01 to 1.79)
.14
.66
0.07
.50
(0.29 to 0.14)
0.01
.93
(0.23 to 0.25)
.69
0.01
.94
(0.23 to 0.21)
0.09
.49
(0.16 to 0.33)
.68
0.47
(0.01 to 0.94)
.04
0.69
(0.15 to 1.24)
.01
.98
0.08
.51
(0.16 to 0.32)
0.07
.62
(0.20 to 0.34)
.80
0.02
.88
(0.23 to 0.27)
0.005
.97
(0.27 to 0.28)
.99
.41
0.03
.29
(0.03 to 0.09)
0.01
.71
(0.06 to 0.08)
.55
0.04
.21
(0.02 to 0.10)
0.02
.50
(0.05 to 0.10)
.46
0.49
.47
(0.84 to 1.83)
0.02
.98
(1.57 to 1.54)
.28
0.34
.42
(1.17 to 0.49)
0.54
.25
(0.38 to 1.47)
.32
0.54
.22
(1.40 to 0.32)
0.45
.36
(0.52 to 1.41)
.15
.15
0.14
.11
(0.03 to 0.32)
0.19
.06
(0.01 to 0.38)
.14
0.13
.14
(0.05 to 0.31)
0.19
.06
(0.01 to 0.39)
.08
Abbreviations: BVRT, Benton Visual Retention Test; CI, confidence interval; FCSRT, Free and Cued Selective Reminding Test; IST, Isaacs Set Test; MMSE, Mini-Mental State
Examination.
a For explanation of footnotes, see footnotes a through e in Table 3. For footnote a in this table, the lowest category of Mediterranean diet score was chosen as referent. For
all analyses, middle category indicates scores of 4 through 5; high category, scores of 6 through 9.
644
The biological basis for the apparent health benefits of a Mediterranean diet involve a decrease in oxi-
Table 5. Mediterranean Diet Adherence and Age-Adjusted Risk for Dementia and Alzheimer Disease Among Older Persons Living in
Bordeauxthe Three-City Study, Wave 1 (2001-2002) a
Model 2 c
Model 1 b
Category
HR (95% CI)
P
P
Value
Value Overall
HR (95% CI)
Model 3 d
P
P
Value
Value Overall
HR (95% CI)
Model 4 e
P
P
Value
Value Overall
HR (95% CI)
P
P
Value
Value Overall
Risk for Dementia With An Increase of 1 Point of Mediteranean Diet Score or Compared With the Low Score Category
Diet score (0-9)
Middle category
High category
.70
.86
.80
.72
Risk for Alzheimer Disease With An Increase of 1 Point of Mediterranean Diet Score or Compared With the Low Score Category
Diet score (0-9)
Middle category
High category
.26
.59
.31
.72
Table 6. Change in Cognitive Performance Over 5 Years of Follow-up for Each Additional Unit of the Mediterranean Diet Score (0-9)
Among Older Persons, Excluding Those Who Developed Incident Dementia, Living in Bordeauxthe Three-City Study (2001-2007) a
Model 2 c
(n = 1104)
Model 1 b
(n = 1182)
Test
MMSE
Time
Diet score (0-9), baseline
testing
Diet score 3 time
Model 3 d
(n = 1180)
Model 4 e
(n = 1103)
b (95% CI)
P Value
b (95% CI)
P Value
b (95% CI)
P Value
b (95% CI)
P Value
0.11
(0.27 to 0.05)
0.009
(0.01 to 0.03)
0.005
(0.01 0.0003)
.19
0.14
(0.33 to 0.05)
0.01
(0.01 to 0.03)
0.006
(0.01 to 0.0007)
.14
0.10
(0.26 to 0.06)
0.01
(0.01 to 0.03)
0.005
(0.01 to 0.0003)
.22
0.13
(0.32 to 0.05)
0.01
(0.01 to 0.04)
0.006
(0.011 to 0.007)
.16
.40
.06
.25
.03
.36
.06
.22
.03
IST
Time
Diet score (0-9), baseline
testing
Diet score 3 time
BVRT
Time
Diet score (0-9), baseline
testing
Diet score 3 time
FCSRT
Time
Diet score (0-9), baseline
testing
Diet score 3 time
0.16
(1.45 to 1.76)
0.05
(0.26 to 0.37)
0.02
(0.03 to 0.08)
.85
.74
.42
0.39
(1.52 to 2.30)
0.01
(0.32 to 0.34)
0.04
(0.02 to 0.09)
.69
.93
.18
0.11
(1.50 to 1.72)
0.03
(0.28 to 0.35)
0.02
(0.03 to 0.08)
.89
.82
.43
0.35
(1.56 to 2.26)
0.004
(0.32 to 0.33)
0.04
(0.02 to 0.09)
.72
.98
.18
0.47
(0.004 to 0.94)
.05
0.62
(0.06 to 1.18)
.03
0.45
(0.02 to 0.93)
.06
0.61
(0.05 to 1.17)
.03
0.01
(0.05 to 0.07)
0.004
(0.02 to 0.01)
.67
0.004
(0.06 to 0.07)
0.002
(0.02 to 0.01)
.90
0.01
(0.05 to 0.07)
0.003
(0.02 to 0.01)
.66
0.004
(0.06 to 0.07)
0.002
(0.02 to 0.01)
.90
0.49
(0.84 to 1.82)
0.07
(0.14 to 0.28)
0.04
(0.0007 to 0.09)
.65
.47
.52
.05
0.09
(1.63 to 1.46)
0.03
(0.19 to 0.25)
0.05
(0.006 to 0.10)
.83
.91
.78
.03
0.46
(0.87 to 1.80)
0.07
(0.14 to 0.28)
0.04
(0.001 to 0.09)
.63
.50
.50
.06
0.09
(1.64 to 1.46)
0.03
(0.19 to 0.25)
0.05
(0.005 to 0.010)
.81
.90
.76
.03
Abbreviations: BVRT, Benton Visual Retention Test; CI, confidence interval; FCSRT, Free and Cued Selective Reminding Test; IST, Isaacs Set Test; MMSE, Mini-Mental State
Examination.
a For explanation of footnotes, see footnotes a through e in Table 3.
645
Table 7. Change in Cognitive Performance Over 5 Years of Follow-up by Categories of Mediterranean Diet Score Among Older Persons,
Excluding Those Who Developed Incident Dementia, Living in Bordeauxthe Three-City Study (2001-2007) a
Model 2 c
(n = 1104)
Model 1 b
(n = 1182)
Test
MMSE
Time
Middle Category,
baseline testing
High category,
baseline testing
b (95% CI)
P
Value
P
Value Overall
b (95% CI)
0.12
.14
(0.28 to 0.04)
0.02
.59
(0.11 to 0.06)
0.02
.60
(0.07 to 0.12)
.54
Middle
0.01
.27
category 3 time (0.03 to 0.009)
High
0.02
.07
category 3 time (0.04 to 0.002)
.19
Model 3 d
(n = 1180)
P
Value
P
Value Overall
0.16
(0.35 to 0.03)
.10
0.01
(0.07 to 0.10)
0.04
(0.06 to 0.14)
.72
.45
0.02
.06
(0.04 to 0.0007)
0.02
.04
(0.05 to 0.0007)
b (95% CI)
Model 4 e
(n = 1103)
P
Value
P
Value Overall
0.11
.16
(0.27 to 0.05)
b (95% CI)
P
Value
P
Value Overall
0.15
.11
(0.34 to 0.03)
.75
0.02
.65
(0.10 to 0.06)
0.03
.53
(0.06 to 0.12)
.52
0.02
.66
(0.06 to 0.11)
0.04
.40
(0.05 to 0.14)
.70
.08
0.01
.27
(0.06 to 0.001)
0.02
.06
(0.05 to 0.001)
.18
0.02
.05
(0.04 to 0.0003)
0.03
.04
(0.05 to 0.001)
.08
IST
Time
0.27
.73
(1.31 to 1.86)
Middle category,
baseline testing
High category,
baseline testing
1.42
.02
(0.20 to 2.65)
0.36
.60
(1.01 to 1.74)
Middle
0.05
.62
category 3 time (0.26 to 0.16)
High
0.02
.89
category 3 time (0.22 to 0.25)
BVRT
Time
Middle category,
baseline testing
High category,
baseline testing
0.56
(1.33 to 2.44)
.56
1.22
(0.06 to 2.50)
0.26
(1.19 to 1.70)
.06
.05
0.01
(0.20 to 0.24)
0.10
(0.15 to 0.35)
.89
.79
0.62
(0.05 to 1.19)
.03
0.43
.07
(0.04 to 0.90)
.72
.43
0.04
.71
(0.19 to 0.29)
0.06
.66
(0.21 to 0.33)
0.002
(0.25 to 0.25)
0.02
(0.26 to 0.30)
.98
.90
Middle
0.03
.30
category 3 time (0.03 to 0.10)
High
0.002
.94
category 3 time (0.07 to 0.07)
0.042
(0.02 to 0.11)
0.017
(0.06 to 0.09)
.20
.48
0.04
(1.49 to 1.57)
.96
.25
FCSRT
Time
0.58
.39
(0.74 to 1.90)
.91
.65
Middle category,
baseline testing
High category,
baseline testing
0.34
.42
(1.17 to 0.49)
0.37
.44
(0.56 to 1.29)
.25
0.51
(1.37 to 0.35)
0.27
(0.70 to 1.23)
Middle
category 3 time
High
category 3 time
0.18
.04
(0.006 to 0.35)
0.19
.048
(0.001 to 0.39)
.07
0.17
.06
(0.007 to 0.35)
0.21
.04
(0.01 to 0.41)
.59
0.22
.78
(1.37 to 1.82)
.051
.59
(1.37 to 2.40)
.13
1.34
.03
(0.11 to 2.57)
0.27
.70
(1.10 to 1.65)
.06
1.14
.08
(0.14 to 2.42)
0.19
.80
(1.26 to 1.63)
.15
.69
0.05
.62
(0.27 to 0.16)
0.01
.90
(0.22 to 0.26)
.79
0.02
.89
(0.20 to 0.24)
0.09
.45
(0.15 to 0.34)
.71
0.42
.08
(0.05 to 0.89)
0.58
(0.02 to 1.13)
.04
.98
0.05
.70
(0.19 to 0.29)
0.06
.65
(0.21 to 0.33)
.89
0.002
.98
(0.25 to 0.25)
0.02
.91
(0.26 to 0.30)
.99
.41
0.03
.31
(0.03 to 0.09)
0.002
.95
(0.07 to 0.07)
.50
0.04
.20
(0.02 to 0.11)
0.02
.66
(0.06 to 0.09)
.41
0.55
.41
(0.77 to 1.87)
0.03
.97
(1.51 to 1.57)
.18
0.33
.44
(1.16 to 0.50)
0.38
.42
(0.55 to 1.31)
.25
0.49
.26
(1.36 to 0.36)
0.28
.57
(0.69 to 1.25)
.19
.08
0.18
.048
(0.002 to 0.35)
0.19
.05
(0.003 to 0.39)
.08
0.17
.06
(0.009 to 0.35)
0.21
.04
(0.008 to 0.41)
.08
Abbreviations: BVRT, Benton Visual Retention Test; CI, confidence interval; FCSRT, Free and Cued Selective Reminding Test; IST, Isaacs Set Test; MeDi, Mediterranean diet;
MMSE, Mini-Mental State Examination.
a For explanation of footnotes, see footnotes a through e in Table 3. For all analyses, middle category indicates scores of 4 through 5; high category, scores of 6 through 9.
646
served in our study. Lastly, we cannot rule out the possibility of residual confounding by unknown risk
factors, such as a general healthier
lifestyle of individuals adhering to a
Mediterranean diet.
Despite these limitations, the
strengths of the present study are its
size, the population-based design, and
control for several potential confounders. In particular, we controlled
for depressive symptomatology,
because links between cognitive
impairment and depression are well
documented.28,39
This study shows that higher Mediterranean diet adherence is associated
with slightly slower MMSE decline but
not with other measures of cognitive decline in older persons, especially in
those who remained free from dementia over 5 years. The Mediterranean diet
pattern probably does not fully explain the better health of persons who
adhere to it, but it may contribute directly. A Mediterranean diet also may
indirectly constitute an indicator of a
complex set of favorable social and lifestyle factors that contribute to better
health. Further research is needed to allow the generalization of these results
to other populations and to establish
whether a Mediterranean diet slows
cognitive decline or reduces incident
dementia in addition to its cardiovascular benefits.
Author Contributions: Dr Feart had full access to all
of the data in the study and takes responsibility for
the integrity of the data and the accuracy of the data
analysis.
Study concept and design: Portet, Dartigues, Scarmeas,
Barberger-Gateau.
Acquisition of data: Feart, Barberger-Gateau.
Analysis and interpretation of data: Feart, Samieri,
Rondeau, Amieva, Scarmeas, Barberger-Gateau.
Drafting of the manuscript: Feart.
Critical revision of the manuscript for important intellectual content: Samieri, Rondeau, Amieva, Portet,
Dartigues, Scarmeas, Barberger-Gateau.
Statistical analysis: Fe art, Samieri, Rondeau,
Scarmeas.
Obtained funding: Dartigues, Barberger-Gateau.
Administrative, technical, or material support: Portet.
Study supervision: Scarmeas, Barberger-Gateau.
Financial Disclosures: None reported.
Funding/Support: The Three-City (3C) Study is
conducted under a partnership agreement between
the Institut National de la Sante et de la Recherche
Medicale (INSERM), the Institut de Sante Publique
et Developpement of the Victor Segalen Bordeaux
2 University, and Sanofi-Aventis. The Fondation
pour la Recherche Medicale funded the preparation
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647
648
3.1.2.4
Pour tudier si lassociation protectrice entre score MeDi et dclin cognitif pouvait tre
explique par certaines catgories alimentaires constitutives du MeDi, nous avons analys
lassociation entre chacune des composantes et lvolution des performances cognitives dans
un modle mixte multivari associant les 9 composantes (ajust sur les variables du modle 1
de larticle) (Tableau 22). La consommation de crales au-dessus de la mdiane, ainsi quune
consommation lgre modre dalcool, taient associes une diminution du dclin au
MMSE (moindre nombre derreurs), tandis quune consommation de fruits ou un ratio AGM /
AGS au-desssus de la mdiane taient associs un moindre dclin au FCSRT.
La Figure 29 montre lvolution sur 5 ans des scores MMSE et FCSRT prdits par les
modles linaires mixtes pour les catgories 0-3, 4-5 et 6-9 de score MeDi pour une femme de
80 ans, de faible niveau dtudes, marie, non porteuse de lApoE4, ne pratiquant pas
dactivit sportive, consommant moins de 5 mdicaments par jour, prsentant un score moyen
la CES-D et un apport nergtique quotidien moyen.
Laugmentation dadhrence au MeDi tait associe une attnuation de la pente de dclin au
test de mmoire globale (Figure 29A). Une femme prsentant les caractristiques prcdentes
et faible adhrente au MeDi (score 0-3) aurait perdu 1,2 points au MMSE contre 0,7 point si
elle avait t forte adhrente (score 6-9), conduisant une diffrence de dclin attendue de
0,5 point aprs 5 ans. Une diffrence de 0,4 point au MMSE tait prdite par le modle la
fin du suivi aprs ajustement sur le niveau cognitif initial.
Une attnuation de la pente de dclin au test de mmoire pisodique (Figure 29B) tait
galement observe. Une femme prsentant les caractristiques prcdentes et faible
adhrente au MeDi (score 0-3) aurait perdu 2,6 points au FCSRT contre 1,6 points si elle avait
t forte adhrente (score 6-9), conduisant une diffrence de dclin attendue au FCSRT de
1,0 point aprs 5 ans de suivi. Une diffrence de 1,5 points au FCSRT entre les faibles et les
forts adhrents au MeDi tait prdite par le modle au suivi 5 ans aprs ajustement sur le
score cognitif initial.
191
0,61
0,61
-0,06
0,71
-0,00
-0,23
0,16
0,06
0,05
0,35
-0,06
-0,38
0,22
0,26
0,06
-0,36
0,04
-0,19
-0,07
P-value
0,37
0,08
0,41
0,06
0,99
0,52
0,04
0,86
0,47
0,33
0,41
0,29
< 0,01
0,51
0,45
0,33
0,61
0,60
0,36
FCSRT
1,13
0,96
0,05
0,52
0,07
-0,10
0,06
-0,60
0,08
0,11
-0,06
0,36
0,06
-0,07
0,04
0,17
-0,10
-0,46
-0,12
IST
P-value
0,16
0,06
0,61
0,33
0,45
0,84
0,49
0,26
0,41
0,83
0,54
0,48
0,51
0,89
0,69
0,75
0,28
0,38
0,20
0,56
-0,02
0,02
0,18
-0,05
-0,25
0,01
-0,08
0,02
0,14
-0,02
0,00
0,04
0,19
-0,01
-0,04
-0,00
0,05
-0,05
P-value
0,02
0,86
0,53
0,08
0,08
0,01
0,76
0,44
0,39
0,18
0,42
0,98
0,10
0,08
0,75
0,72
0,97
0,62
0,08
BVRT
192
Ajusts sur lge, le sexe, le niveau dtudes, la situation familiale, lnergie totale ingre, lactivit physique, le consommation de mdicaments, le score la CES-D, le
statut ApoE4 et leur interaction avec le temps.
2
Sujets non dments prvalents ayant au moins un suivi cognitif.
MMSE : Mini Mental State Examination. FCSRT : Free and Cued Selective Reminding Test. IST : Isaacs Set Test. BVRT : Benton Visual Retention Test.
Temps
Lgumes
Lgumes X Temps
Lgumineuses
LgumineusesX Temps
Fruits
Fruits X Temps
Crales
Crales X Temps
Poisson
Poisson X Temps
AGM / AGS
AGM / AGS X Temps
Alcool
Alcool X Temps
Viande
Viande X Temps
Produits laitiers
Produits laitiers X Temps
30 MMSE
P-value
-0,26
< 0,01
0,04
0,29
0,01
0,70
-0,02
0,57
-0,01
0,22
0,03
0,36
-0,01
0,58
0,06
0,13
-0,02
0,02
0,00
0,94
0,00
0,85
-0,01
0,78
-0,01
0,53
0,04
0,32
-0,02
0,03
-0,03
0,47
0,01
0,44
0,01
0,70
0,01
0,80
Tableau 22 : Association entre les composantes alimentaires du score de rgime mditerranen et lvolution des performances
cognitives sur 5 ans de suivi par modles linaires mixtes1 dans lchantillon bordelais de ltude 3C, 2001-2007 (N=14102)
Figure 29 : Evolution des scores au Mini Mental State Examination et au Free and Cued
Selective Reminding Test sur 5 ans de suivi prdits par modles linaires mixtes chez une
femme1 de lchantillon bordelais de ltude 3C, 2001-2007 (N=1410)
27
MeDi 0-3
MeDi 4-5
26,5
MeDi 6-9
26
25,5
25
0
Time (years)
25
MeDi 0-3
MeDi 4-5
24
MeDi 6-9
23
22
21
20
0
Time (years)
1
Exemple dune femme de 80 ans, de faible niveau dtudes, marie, non porteur de lApoE4, ne pratiquant pas
dactivit sportive, consommant moins de 5 mdicaments par jour, prsentant un score moyen la CES-D et un
apport nergtique quotidien moyen.
MMSE : Mini mental State Examination. FCSRT : Free and Cued Selective Reminding Test.
193
3.1.2.5
Discussion
Nous avons mis en vidence une association protectrice entre adhrence au MeDi et dclin
des performances cognitives globales, et chez les sujets non dments incidents, une
association protectrice entre MeDi et dclin de la mmoire pisodique, qui est le trouble
cognitif le plus prdicteur dune MA ds le stade prodromal. Scarmeas et coll. ont montr que
ladhrence au MeDi tait associe une diminution du risque de MA chez 2258 sujets newyorkais suivis pendant 4 ans en moyenne (tendue : 0,2-13,9 ans). Nous navons pas confirm
cette association protectrice dans notre cohorte, qui incluait 1410 sujets bordelais suivis
pendant 4,1 ans (tendue : 1,6-6,1 ans).
Les divergences entre notre tude et celle de Scarmeas et coll. pourraient rsulter de divers
facteurs, discuts dans larticle. Dabord, mme si la dure moyenne de suivi tait comparable
entre les 2 tudes, ltendue de suivi diffrait, notre tude prsentant une dure de suivi
maximale deux fois plus courte que celle de ltude amricaine. De plus, leffectif de notre
chantillon tait infrieur celui de ltude de Scarmeas et coll., et nous avons diagnostiqu
99 dments dont 66 MA au cours du suivi contre 262 cas incidents de MA dans ltude newyorkaise. Notre tude tait donc dote dune puissance infrieure pour dtecter une
association entre score MeDi et risque de dmence ou de MA, ce qui nous a t confirm par
les calculs de puissance a priori.
Nos rsultats pourraient aussi suggrer que leffet protecteur du MeDi nest pas effectif chez
des sujets trop proches de la dmence, dans les 5 annes prcdant le diagnostic, peut tre
parce que le fardeau lsionnel est alors trop important pour tre rvers ou compens par le
rgime alimentaire. Cette hypothse est supporte par lassociation protectrice observe entre
score MeDi et dclin de la mmoire pisodique, et cela uniquement chez les non dments
incidents (voir paragraphe suivant). Si cette hypothse est vraie, elle sous-tend que
lassociation positive entre adhrence au MeDi et risque de MA dans ltude new-yorkaise
rsultait probablement dune proportion plus importante de sujets en phase prodromale
dbutante de la MA, en raison dune tendue de suivi plus longue.
Enfin, la divergence de rsultats entre les deux tudes pourrait tre lie au fait quun adhrent
new-yorkais au MeDi diffre dun adhrent franais au MeDi, parce que les habitudes
alimentaires amricaines et franaises diffrent. Les profils de consommation alimentaire des
Franais et des Amricains ont t peu compars dans la littrature. Une tude reportait
rcemment que les Franais tendaient consommer plus frquemment des fruits et lgumes
que les Amricains (572). Alors que 60 % des Amricains consomment en moyenne moins de
194
5 fruits et lgumes par jour (573), la consommation moyenne de fruits et lgumes quotidienne
tait proche de la recommandation franaise de 5 portions quotidienne de fruits et lgumes
dans ltude 3C (article 1). Cette diffrence dhabitudes alimentaires pose deux questions au
regard de la mthode dlaboration du score MeDi. Dabord, si lon considre que certaines
composantes du MeDi contribuent de manire majeure ses proprits bnfiques pour le
vieillissement crbral, et cela ventuellement de faon non linaire (effets bnfiques
observs partir dune certaine dose), et que lune des deux populations est expose de
manire beaucoup plus importante que lautre cette ou ces composantes, une association
protectrice sera susceptible de ntre dtecte que dans la population davantage expose au(x)
compos(s) bnfique(s). Ensuite, la caractrisation de profils alimentaires par un systme
scores, dont la principale limite est lexistence deffets de seuil, dans deux populations aux
donnes alimentaires trs diffrentes et avec des seuils spcifiques de la population tudie
peut conduire une classification diffrentielle des sujets pour chaque composante et
lattribution dun score MeDi diffrent dans chaque population. Ainsi, niveau de
consommation gal dune composante alimentaire, un individu amricain pourrait obtenir un
score de 1 pour cette composante si sa consommation est suprieure la mdiane de
consommation de la population amricaine, et son homologue franais un score de 0 dans le
cas o sa consommation se trouve infrieure la mdiane de consommation de la population
franaise (Figure 30). A consommation alimentaire gale, le score MeDi mais aussi les
composantes y ayant contribu sont donc susceptibles de varier selon la population dtude.
Une telle diffrence de classification entre les deux populations pourrait induire une
diffrence dassociation avec le risque de dmence, si, nouveau, leffet protecteur du MeDi
tait li non pas un effet global et dose-dpendant du rgime, qui serait alors capt quel que
soit le choix des seuils pour lattribution des sous-scores, mais un effet bnfique de
lassociation de certaines composantes en certaines proportions.
Ladhrence au MeDi pourrait, enfin, reflter des comportements alimentaires spcifiques
lune ou lautre population, susceptibles dtre directement impliqus dans les associations
observes avec la cognition. Dabord, dans la population amricaine, ladhsion au MeDi est
probablement plus un marqueur de healthy lifestyle choisi, difficilement contrlable dans les
tudes pidmiologiques, que dans une population proche de la Mditerrane o ladhrence
un rgime type MeDi correspond probablement davantage des habitudes culturelles. Ainsi,
ladhrence au MeDi pourrait tre corrle dautres aliments non pris en compte dans le
score MeDi ou lusage de supplments alimentaires, consomms de manire diffrentielle
chez les Franais et les Amricains. La frquence de consommation de supplments multivitamins semble en effet varier de manire trs importante entre les deux populations. La
195
Mdiane de
consommation franaise
FAIBLE
ELEVE
Comp.
X
0 point attribu
pour le score
MeDi
1 point attribu
pour le score
MeDi
Mdiane de
consommation amricaine
Comp.
X
0 point attribu
pour le score
MeDi
1 point attribu
pour le score
MeDi
Les sujets dont la consommation est situe dans cette zone pour la
composante X obtiennent 1 point sils sont amricains et 0 point sils
sont franais.
MeDi : mediterraean diet.
196
197
Figure 31 : Evolution estime du score moyen au Mini Mental State Examination (et
Intervalle de Confiance 95 %) au cours des 14 annes prcdant le diagnostic de
Maladie dAlzheimer dans ltude PAQUID1
Tir dAmieva et coll., Ann Neurol 2008 (76). Courbe rouge : futurs sujets diagnostiqus Alzheimer ; courbe
bleue : sujets contrles. MMSE : Mini mental State Examination.
Nous avons mis en vidence une relation protectrice entre adhrence au MeDi et dclin
cognitif uniquement sur les performances cognitives globales et sur la mmoire pisodique,
cette dernire ntant significative que chez les non dments incidents.
Ces rsultats pourraient tre interprts en termes de temporalit deffet du MeDi dans la
squence des troubles cognitifs prcdant le diagnostic de la dmence, qui a t dcrite
rcemment dans ltude PAQUID (76). Nos rsultats suggrent dabord que le MeDi nest pas
capable de limiter le dclin cognitif de la mmoire pisodique chez des sujets trs proches du
diagnostic de dmence, puisquen prenant en compte les dments incidents dans le modle,
les associations ntaient plus statistiquement significatives. De plus, le MeDi ne semble pas
uniquement associ un effet protecteur global du vieillissement crbral li lge , mais
aussi un effet protecteur plus spcifique du vieillissement pathologique . En effet, la
relation observe entre MeDi et mmoire pisodique suggre un effet protecteur du MeDi sur
le syndrome hippocampique, caractristique de la MA. Chez la majorit des patients atteints
de MA (86 94 %), il existe une amnsie progressive qui se rvle par une atteinte de la
mmoire pisodique (31), et le FCSRT a t report comme le test neuropsychologique le
plus prdicteur dune future MA au stade prodromal (543, 545). Le MeDi pourrait donc
198
199
Figure 32 : Evolution estime du score moyen lIsaacs Set Test (et Intervalle de
Confiance 95 %) au cours des 14 annes prcdant le diagnostic de Maladie
dAlzheimer dans ltude PAQUID1
Tir dAmieva et coll., Ann Neurol 2008 (76). Courbe rouge : futurs sujets diagnostiqus Alzheimer ; courbe
bleue : sujets contrles. IST : Isaacs Set Test.
Cependant, lhypothse dune causalit inverse (i.e la diminution dadhrence au MeDi est un
marqueur du dclin cognitif), en raison dune modification des habitudes alimentaires chez les
sujets en phase prodromale de la dmence, ne peut tre exclue. Le score MeDi moyen tait
lgrement infrieur chez les dments incidents par rapport aux non dments, mais la
diffrence ntait pas statistiquement significative (4,08 pour les futurs dments vs 4,38 pour
les non futurs dments, P=0.09). Pourtant, il semble peu probable que lhypothse dune
causalit inverse observe plus particulirement chez les dments incidents, davantage
susceptibles de modifier leurs habitudes alimentaires, permette dexpliquer laugmentation de
la force et de lintensit des associations aprs retrait des dments. En effet, les futurs dments
ayant la fois une moins bonne adhrence au MeDi et de moins bonnes performances
cognitives, leur prise en compte dans les modles aurait d conduire une attnuation plutt
qu un renforcement des effets.
Dautre part, notre rsultat su la mmoire pisodique est limit un effet protecteur du MeDi
chez les non dments incidents sur la somme des trois rappels libres au FRCST. Or, la MA est
caractrise trs prcocement par une altration la fois du stockage de linformation, comme
200
Leffet protecteur du MeDi dans le vieillissement crbral pourrait tre mdi par son action
bnfique sur de nombreux facteurs vasculaires. Le MeDi a t associ des effets favorables
sur le profil lipidique, la tension artrielle, lIMC et ladiposit abdominale (578),
linflammation, la coagulation et la fonction endothliale (579), y compris chez des sujets
diabtiques ou souffrant de syndrome mtabolique (347).
Parmi les tudes les plus rcentes (580), leffet du MeDi sur les facteurs de risque vasculaires
a t explor dans ltude dintervention en prvention primaire PREDIMED (Prevencion con
Dieta Mediterranea). Dans ltude pilote incluant 772 sujets (55-80 ans) risque de maladie
cardiovasculaire (diabte ou 3 facteurs de risques vasculaires majeurs : tabagisme,
hypertension, LDL cholestrol lev, HDL cholestrol bas, surpoids ou obsit, histoire
familiale de maladie cardiovasculaire), un rgime mditrranen tait suivi pendant 3 mois
par conseil dittique personnalis et supplmentation en huile dolive (premier groupe) ou en
noix, noisette et amandes (second groupe) vs rgime pauvre en graisses (groupe contrle). Les
sujets des deux groupes rgime mditerranen supplment en huile dolive ou en noix
prsentaient, par rapport au groupe contrle rgime pauvre en graisses, une diminution de la
pression artrielle, une amlioration du profil lipidique (augmentation des taux cholesterol
HDL et diminution des triglycrides) et une diminution de la rsistance linsuline (581). Des
rsultats comparables ont t observs dans ltude dintervention franaise Medi-RIVAGE,
mene chez des sujets risque cardiovasculaire (N=129). Dans le groupe assign suivre un
rgime mditerranen pendant 3 mois, une diminution de lIMC, de linsuline plasmatique,
des triglycrides, du cholestrol total et des LDL plasmatiques, plus importante que celle
observe dans le groupe contrle assign un rgime pauvre en graisses, tait reporte. La
rduction du cholestrol total, des triglycrides et de linsulinmie tait toujours significative
aprs ajustement sur lIMC, suggrant que ces effets taient indpendants de la perte de poids
associe ladhrence au MeDi (582).
201
Nos rsultats sur la relation entre adhrence au MeDi et dclin cognitif ne sont pas en faveur
dune mdiation cardiovasculaire, puisque lajustement squentiel sur les facteurs de risque
vasculaire et sur loccurrence dAVC ne modifiait pas ou peu les associations observes.
Lintroduction originale des AVC dans le modle sparment des facteurs de risque
vasculaires semblait particulirement intressante, la maladie crbrovaculaire tant
susceptible davoir un effet direct sur les performances cognitives. En considrant les facteurs
de risque vasculaire et loccurrence dAVC sparment ou simultanment, nous navons
toutefois pas observ de modification de la force et de lintensit des associations entre score
MeDi et dclin au MMSE, voire un renforcement des associations avec le FCSRT. Ces
rsultats sont en partie convergents avec ceux de Scarmeas et coll. (387) qui ont tudi, dans
une tude cas-tmoin niche dans ltude WHICAP (N=194 sujets MA vs 1790 non dments),
la potentielle mdiation vasculaire dans la relation entre adhrence au MeDi et risque de MA.
Lajustement simultan supplmentaire sur loccurrence dAVC, le diabte, lhypertension,
les antcdants de maladie cardiovasculaire et les taux de lipides plasmatiques ne modifiait
pas lintensit de lassociation protectrice entre score MeDi et risque de MA. Toutefois,
lajustement sur les facteurs de risque vasculaires ralis dans notre tude reste relativement
grossier, et nous ne pouvons pas exclure lhypothse que certains sujets aient adopt le MeDi
la suite dun AVC ou dune pathologie cardiovasculaire, ce qui pourrait expliquer le
renforcement des effets observs sur le FCSRT lorsque lensemble des facteurs de risque
vasculaire tait pris en compte.
Des mcanismes anti-oxydants ou anti-inflammatoires pourraient galement tre impliqus.
Une adhrence leve au MeDi a en effet t associe une augmentation de la capacti antioxydante totale chez 3042 individus ne souffrant pas de maladie cardiovasculaire (583). Les
mcanismes mdiateurs seront explors dans des analyses ultrieures. Les relations
protectrices observes entre certaines composantes du MeDi et dclin cognitif dans cette
tude (crales et alcool protecteurs du dclin de la mmoire globale, fruits et ratio AGM /
AGS protecteurs du dclin de la mmoire pisodique), qui pourraient tre des associations
faussement positives par le simple fait du hasard en raison de la multiplicit des tests raliss,
devront tre explores dans des tudes ultrieures (rle des vitamines du groupe B).
choix des valeurs seuils dpend des donnes. Cependant, lutilisation des scores en
pidmiologie analytique pose le problme de leur forte dpendance aux hypothses
formules a priori sur la relation aliment ou nutriment sant, ce qui les rend inaptes
prendre en compte lensemble des interactions ou effets de confusion potentiels dans un
rgime rel. Ainsi, les scores ne mesurent que laddition deffets supposs a priori bnfiques
ou dltres, ce qui est sujet une certaine part de subjectivit (341). De plus, sagissant
dune simple somme deffet non ajusts, quel sens donner au score global? Correspond-il
une dimension unique et relle des donnes alimentaires? Seuls les profils de consommation
alimentaire a posteriori, caractriss par des mthodes exploratoires multidimensionnelles,
permettent, en se plaant en amont de lvaluation nutritionnelle, au niveau du comportement
alimentaire rellement observ, de prendre en compte ces problmatiques mthodologiques.
Comme constat par Knopman dans son ditorial, les proprits bnfiques du MeDi ne
sauraient tre considres autrement que selon une approche dexposition vie-entire, et de
manire indissociable de leffet globalement favorable sur la sant de laccumulation, tout au
long de la vie, de prfrences pour un mode de vie sain (577). Scarmeas et coll. ont
montr, dans un article publi dans le mme numro du JAMA que notre travail, que
ladhrence au MeDi et le niveau dactivit physique taient indpendamment inversement
associs au risque de MA (278), suggrant un effet protecteur additionnel de lalimentation et
de lactivit physique, deux composantes majeures du style de vie, sur le vieillissement
crbral. Cependant, lactivit physique un ge avanc, en plus dtre un facteur protecteur,
est aussi probablement, selon Knopman, un marqueur dchappement la maladie.
Lensemble des facteurs dexposition participant la dfinition de ladhrence un mode de
vie sain , tout au long de la vie, reste largement incontrlable dans les tudes
pidmiologiques, ce qui limite la valorisation des rsultats de ce type dtudes en termes de
recommandations de sant publique.
Dans la Nurses Health Study, Stampfer et coll. montraient que ladoption dun rgime
alimentaire considr a priori comme idal (consommation leve de fibres, folates et
AGPI n-3, ratio AGPI / AGS lev, consommation faible dacides gras trans et faible charge
glycmique, un demi verre de boisson alcoolise par jour au moins), associ un mode de vie
conservateur (absence de tabagisme, IMC < 25, pratique dune activit physique au moins une
demi-heure par jour) pouvait rduire de plus de 80 % le risque de maladie cardiovasculaire sur
14 ans de suivi (584). Willett notait que ladoption dun tel mode de vie, qui ne faisait appel
ni la production dun effort physique intense, ni une restriction alimentaire drastique, tait
203
3.1.2.6
Conclusion
Dans une perspective de sant publique, si nos travaux taient confirms par dautres tudes
observationnelles ou par une tude dintervention, il serait la fois cliniquement pertinent et
psycho-socialement envisageable de recommander ladoption dune alimentation de type
mditrranen, associe la pratique dune activit physique rgulire, pour retarder le dclin
cognitif li lge, y compris dans des populations vieillissantes risque de dnutrition et
prvalence accrue de symptmes dpressifs. Il existe de plus en plus darguments
sicentifiques laissant penser que cest probablement le plus tt possible au cours de la vie, et
pendant une dure maximale, que les politiques dducation devraient promouvoir ladoption
dun mode de vie sain .
Lun des aliments cls dans les proprits bnfiques du MeDi pour la cognition pourrait tre
le poisson, source dAGPI n-3 longue chane, qui ont t associs de nombreux
mcanismes neuroprotecteurs. La suite de ce travail examine donc les associations entre
lexposition aux acides gras, estime par valuation du statut biologique, et le vieillissement
crbral.
204
3.2
Introduction
De nombreuses tudes exprimentales ont suggr que les AGPI n-3 longue chane
pourraient exercer un rle neuroprotecteur dans le vieillissement normal ou pathologique.
Plusieurs mcanismes daction, impliquant la modulation de lexpression de nombreux gnes,
ont t voqus. Ils incluent la capacit des AGPI n-3 favoriser la fluidit des membranes
neuronales et la plasticit synaptique, leurs proprits favorables sur de nombreux facteurs
vasculaires, une action anti-inflammatoire et anti-oxydante ainsi quune potentielle action
spcifique sur les plaques amylodes caractristiques de la MA et un effet anti-apoptotique.
Les travaux fondamentaux suggrent donc que les AGPI n-3 pourraient tre une famille de
nutriments cls pour la prvention du vieillissement crbral. Dans le mme temps, plusieurs
tudes pidmiologiques mettaient en vidence un possible rle protecteur de la
consommation de poisson, principale source dAGPI n-3 longue chane, sur le risque de
dmence ou sur le dclin cognitif (224, 226, 227). Si, jusqu aujourdhui, la majorit des
tudes ayant estim lexposition nutritionnelle par valuation de lapport alimentaire en
poisson ou en AGPI n-3 montrent des associations protectrices (156), la Rotterdam Study na
toutefois pas trouv de relation significative (222, 223). Les tudes ayant estim lexposition
nutritionnelle par mesure du statut sanguin en AGPI n-3 sont plus divergentes, peut tre en
raison de faiblesses mthodologiques. Dabord, peu dtudes ont analys la relation entre taux
sanguin dAGPI n-3 et risque de dmence (233, 235, 243), ce qui noffre pas suffisamment
darguments pidmiologiques pour conclure. De plus, peu dtudes ont ajust sur la
dpression, qui a t associe dans de plusieurs travaux pidmiologiques un statut diminu
en AGPI n-3 (483, 506). Dans un prcdent travail men sur les 1390 sujets du souschantillon bordelais de ltude 3C ayant accept le prlvement sanguin pour dosage des
acides gras plasmatiques et ayant complt lchelle CES-D, nous avons montr quune
augmentation de la proportion dEPA plasmatique tait associe, aprs ajustement sur les
facteurs socio-dmographiques, les performances cognitives, lhypercholestrolmie et la
perte de poids rcente, une diminution de la symptomatologie dpressive chez les sujets
sous traitement antidpresseur (587), suggrant un possible effet adjuvant de lEPA dorigine
alimentaire larsenal thrapeutique classique. Deux rcentes mta-analyses des tudes
205
dintervention sur lefficacit des AGPI n-3 longue chane en traitement de la dpression
chez ladulte, le plus souvent en association un traitement antidpresseur, suggraient,
malgr une htrognit consquente dans les rsultats, un possible effet antidpresseur des
AGPI n-3 longue chane, en particulier de lEPA (503-505).
La dpression pourrait donc confondre, mais aussi potentiellement moduler la relation entre
statut en AGPI n-3 et risque de dmence, ce qui na, notre connaissance, jamais t
investigu. Nous avons donc analys dans lchantillon bordelais les associations entre taux
plasmatiques dacides gras linclusion et risque de dmence incidente sur les 4 premires
annes de suivi de ltude 3C, en prenant en compte le statut dpressif comme facteur de
confusion ou dinteraction potentiel dans les associations.
3.2.1.2
Article
206
INTRODUCTION
Alzheimer disease (AD) is the most frequent cause of dementia in older persons. The main risk factor of late-onset or sporadic
AD is genetic; possession of the 4 allele of the apolipoprotein E
(apo E) gene increases the risk. Given the paucity of modifiable
risk factors of AD, the potential preventive role of nutrition has
aroused increasing interest. Several epidemiologic studies have
shown that regular fish consumers have a decreased risk of dementia or AD (1, 2) and better cognitive performances (35). The
protective effect of fish consumption has been attributed to its
714
Am J Clin Nutr 2008;88:714 21. Printed in USA. 2008 American Society for Nutrition
ABSTRACT
Background: The potential preventive role of polyunsaturated fatty
acids (PUFAs) in Alzheimer disease has aroused increasing interest.
Plasma ns3 PUFAs have been shown to be inversely related to the
risk of dementia and to depression, which is frequently associated
with dementia.
Objective: The objective was to ascertain whether plasma PUFAs
predict the risk of incident dementia in a cohort of older persons,
independently of their depressive status.
Design: Of 1214 nondemented participants in the Three-City Study
from Bordeaux (France) who were followed up for 4 y, 65 developed
dementia. The association between the proportion of plasma fatty
acids at baseline and the risk of incident dementia was assessed by
multivariate proportional hazard models, taking into account depressive status assessed on the basis of the Center for Epidemiologic
Studies Depression scale.
Results: A higher plasma eicosapentaenoic acid (EPA) concentration was associated with a lower incidence of dementia [hazard ratio
(HR) for 1 SD t 0.69; 95% CI: 0.48, 0.98], independently of depressive status and after adjustment for age, education, apolipoprotein E 4 allele, diabetes, and baseline plasma vitamin E and triacylglycerol. The relations between docosahexaenoic acid (DHA),
total ns3 PUFAs, and incident dementia did not remain significant
in multivariate models. Higher ratios of arachidonic acid (AA) to
DHA and of ns6 to ns3 fatty acids were related to an increased risk
of dementia, particularly in depressive subjects (n t 90): ratio of AA
to DHA (HR: 2.65; 95% CI: 1.07, 6.56) and ratio of ns6 to ns3 (HR:
1.61; 95% CI: 1.04, 2.47).
Conclusions: A high plasma EPA concentration may decrease the
risk of dementia, whereas high ratios of ns6 to ns3 fatty acids and
of AA to DHA may increase the risk of dementia, especially in
depressed older persons. The role of EPA in dementia warrants
further research.
Am J Clin Nutr 2008;88:714 21.
Subjects
The study was conducted among participants in the Three-City
(3C) Study, a large ongoing prospective cohort study of vascular
risk factors for dementia that included 9294 community dwellers
in Bordeaux (n t 2104), Dijon (n t 4931), and Montpellier (n t
2259), France, at baseline in 1999 2000. To be eligible for recruitment into the 3C Study, individuals had to be living in 1 of
these 3 French cities, had to be aged M65 y, and had to not be
institutionalized. The methods of the study and baseline characteristics are described elsewhere (26). The protocol of the 3C
Study was approved by the Consultative Committee for the Protection of Persons participating in Biomedical Research of the
Kremlin-Bicetre University Hospital (Paris). All participants
signed an informed consent form.
The baseline data collection included sociodemographic and
lifestyle characteristics, symptoms and complaints, main chronic
conditions, neuropsychological testing, a physical examination,
a brief food-frequency questionnaire and blood sampling. Two
follow-up examinations were performed, 2 and 4 y after the
baseline examination.
Plasma fatty acids were measured in the 1518 participants of
the Bordeaux sample of the 3C Study who agreed to have a blood
sample collected at baseline; 1419 of these persons had a physical
examination and followed the screening procedure for dementia
described below. We excluded 54 demented participants at baseline and 3 subjects for whom there was a technical problem with
the measurement of plasma fatty acids. Thus, the initial study
sample consisted of 1362 nondemented participants. During the
second round of the study (20012002), 1167 participants were
reexamined (86% of the initial sample), 28 died, and 167 refused
or were lost to follow-up. During the third round (20032004),
1049 participants were examined (79% of the survivors); the
cumulative number of deaths was 95 and 246 refused or were lost
to follow-up. Finally, 1214 (89% of the nondemented participants at baseline) participants had at least one follow-up reexamination over the 4 y and were included in the present study.
Diagnosis of dementia
The diagnosis of dementia was based on a 3-step procedure
(26).Trained psychologists administered a battery of neuropsychological tests at baseline and at each follow-up examination.
All participants were examined by a neurologist at baseline. At
follow-up, only the participants who were suspected of dementia
on the basis of their neuropsychological performance were examined by the neurologist. Finally, an independent committee of
neurologists reviewed all potential prevalent and incident cases
of dementia to obtain a consensus on its diagnosis and etiology
according to the criteria of the Diagnostic and Statistical Manual
of Mental Disorders, fourth edition (27).
Assessment of plasma fatty acids
Fasting blood samples were collected at the baseline visit into
heparinized evacuated tubes and centrifuged at 1000 u g for 10
min. Total lipids were extracted from plasma with 5 mL of
hexane/isopropanol (3:2, by vol). The plasma fatty acid composition was determined from 2 mL of the lipid extract after transformation into isopropyl esters (28). Separation of isopropyl
esters was made on a gas chromatograph (Trace, Thermoelectron, Cergy-Pontoise, France) using a 25-m Carbowax capillary
column (internal diameter: 0.32 mm). Column conditions were
180 C for 5 min, increasing by 7.5 C/min to 220 C for 30 min.
The injector was set at 60 C and the flame ionization detector at
250 C. Helium was used as the carrier gas (flow rate: 2 mL/min).
The peaks were identified by comparison with reference fatty
acid esters (Sigma Chemical Co, Lyon, France), and peak areas
were measured with an automatic integrator (DP700; Fisons
Instruments, Arcueil, France). The results for each fatty acid
were expressed as a percentage of total fatty acids. Plasma triacylglycerol was analyzed enzymatically using a multiparameter
automated analyzer (LX20; Coulter-Beckman, Paris, France)
and was used as a proxy of overall lipidic status in our analysis.
Assessment of depressive status
Depressive symptoms were assessed during the baseline home
interview using the validated, 20-item Center for Epidemiologic
Studies-Depression (CES-D) scale (29). The CES-D scale has
been reported to constitute a valid and reliable measure of depressive symptomatology in elderly persons (30). Scores range
from 0 to 60 according to the frequency of the depressive symptoms during the previous week. Scores of M17 in men and of M23
in women were used as indicators of a clinically relevant level of
depressive symptomatology (31). If the CES-D scale was not
fully completed, the interviewers were to mention whether this
was because of severe depression. If L4 of 20 items were missing
because of severe depression, as ascertained by the psychologist,
the participant was considered to be depressive.
Other variables
Sociodemographic information recorded at baseline included
age, sex, education [6 educational levels grouped into 4 classes:
no education or primary school only, secondary (middle) school,
high school or vocational school, and university], and income (4
classes: l750, 750 1500, 1500 2250, and L2250 euros/mo).
715
716
SAMIERI ET AL
Vascular risk factors at baseline included body mass index [computed as weight (kg)/height2 (m)], smoking status in pack-years
(average number of packs of cigarettes smoked a day multiplied
by number of years of smoking), history of cardiovascular or
cerebrovascular disease, hypertension (if systolic blood pressure
M140 mmHg or diastolic blood pressure M90 mmHg), and diabetes (fasting glucose M7.0 mmol/L or antidiabetic treatment).
Frequency of consumption of fish and raw or cooked fruit and
vegetables was recorded in 6 classes ranging from never to daily.
We classified as regular fish consumers those eating fish or
seafood at least once a week and frequent fruit and vegetable
consumers those eating raw fruit and raw vegetables and cooked
fruit or vegetables every day.
Genetic risk of dementia was assessed by apo E genotyping,
which was conducted at the genopole in Lille (France). Plasma
vitamin E concentration was quantified by reversed-phase HPLC
and used as a marker of overall oxidative status.
Statistical analysis
RESULTS
717
P for risk
of dementia1
78.3 w 5.452
38.5
25.9 w 4.24
9.4 w 27.39
74.1 w 4.77
38.4
26.5 w 4.17
8.7 w 17.55
46.0
15.9
23.8
14.3
32.3
27.5
21.8
18.4
13.8
37.9
22.4
25.9
32.3
11.0 w 9.10
18.5
32.3
63.1
21.9
1.6 w 0.93
16.6 w 5.90
8.0
35.6
25.2
31.2
18.5
7.2 w 7.40
6.8
32.1
56.4
9.4
1.3 w 0.62
15.8 w 4.94
0.58
0.45
0.39
0.11
0.76
0.001
0.003
0.006
0.33
0.44
0.02
l0.001
0.09
Cox proportional hazard models with delayed entry and age as a time scale.
x# w SD (all such values).
3
CES-D, Center for Epidemiologic Studies Depression scale.
2
subjects, whereas the ratio of ns6 to ns3 fatty acids was related
to an increased risk of dementia in depressive subjects only.
We performed additional models adjusting for frequent fruit
and vegetable consumption instead of plasma vitamin E. The
results were mostly unchanged (data not shown), except for the
PUFA ratios. The multivariate association between a higher ratio
of AA to DHA and risk of dementia was strengthened in depressive subjects (HR t 2.96; 95% CI: 1.08, 8.12; P t 0.04), whereas
it was unchanged in nondepressive subjects (HR t 1.11; 95% CI:
1.04, 1.19; P t 0.003). The multivariate association between
higher ratios of ns6 to ns3 fatty acids and risk of dementia was
slightly lowered in depressive subjects (HR t 1.48; 95% CI:
1.04, 2.47; P t 0.06) but was unchanged in nondepressive participants (HR t 1.09; 95% CI: 0.99, 1.19; P t 0.09).
DISCUSSION
reflect their bioavailability as precursors of other active molecules, such as eicosanoids, particularly for EPA (35). We adjusted for many potential confounders, some of which were not
considered in previous studies. In particular, adjustment for
plasma triacylglycerol may be important because EPA and DHA
have triacylglycerol-lowering effects (33), and higher triacylglycerol concentrations were related to an increased risk of dementia in our study. Plasma antioxidants could also confound the
relation between plasma PUFAs and dementia, because they may
exert a protective effect against dementia by decreasing lipid
peroxidation (36). We adjusted for plasma vitamin E as a marker
of overall oxidative status (37). Moreover, our results were unchanged after adjustment for fruit and vegetables, which are good
dietary sources of antioxidants. However, we cannot exclude that
other unmeasured lifestyle characteristics associated with a
healthy diet, such as physical and cognitive activities, may
decrease dementia risk (38) and thus acted as residual confounders in our study.
One of the major strengths of the present study was that it considered depression as a potential confounding or effect modification
factor in the relation between plasma PUFAs and dementia. Indeed,
depression was reported to be a risk factor for dementia (24) and was
related to plasma EPA (20). Therefore, depression could either be
the mediator in the relation between higher EPA and lower risk of
dementia or could confound this relation as an independent risk
factor. Our longitudinal study provided convincing evidence that
both low EPA concentrations and depression were independent
predictors of dementia. Indeed, further adjustment for depressive
Age (y)
Sex, male (%)
BMI (kg/m2)
Smoking (packs/y)
Education (%)
No or primary
Secondary
High school
University
Monthly income (%)
l750
7501500
15002250
M2250
ApoE 4 allele (%)
CES-D score3
Depressive status (%)
History of cardiovascular disease (%)
Hypertension (%)
Diabetes (%)
Plasma triacylglycerol (mmol/L)
Plasma vitamin E (mmol/L)
Yes
(n t 65)
718
SAMIERI ET AL
TABLE 2
Proportions of plasma fatty acids according to future diagnosis of dementia and age-adjusted risk of dementia by 1-SD changes in fatty acid proportion: the
Bordeaux sample of the Three-City Study (n t 1214), 1999 20041
Risk of dementia for a 1-SD change
in plasma fatty acids2
No (n t 1149)
HR
95% CI
40.22 w 6.61
1.27 w 0.41
28.19 w 4.97
10.75 w 2.45
24.02 w 4.10
21.39 w 3.50
2.63 w 0.98
35.76 w 6.47
31.83 w 6.13
24.91 w 5.29
0.42 w 0.18
6.50 w 1.75
3.93 w 1.14
0.44 w 0.2
0.83 w 0.450
0.45 w 0.123
2.20 w 0.790
40.97 w 8.40
1.24 w 0.46
28.14 w 5.76
11.58 w 3.34
22.67 w 4.31
20.34 w 3.78
2.32 w 0.96
36.37 w 6.90
32.06 w 6.38
24.90 w 5.40
0.41 w 0.23
6.75 w 1.84
4.31 w 1.36
0.41 w 0.18
1.03 w 0.609
0.47 w 0.177
2.41 w 0.805
0.93
1.03
1.03
0.78
1.27
1.23
1.25
0.93
0.98
1.01
1.12
0.91
0.74
1.08
0.67
0.90
0.76
0.70, 1.24
0.79, 1.32
0.80, 1.33
0.57, 1.06
0.98, 1.65
0.95, 1.60
1.00, 1.57
0.73, 1.19
0.76, 1.26
0.78, 1.30
0.96, 1.30
0.71, 1.17
0.57, 0.97
0.93, 1.26
0.48, 0.94
0.64, 1.26
0.59, 0.99
0.62
0.84
0.81
0.11
0.07
0.12
0.05
0.57
0.89
0.95
0.15
0.45
0.03
0.30
0.02
0.53
0.04
9.44 w 4.762
3.63 w 3.869
66.58 w 30.981
8.72 w 2.829
8.37 w 4.701
3.01 w 1.063
70.20 w 31.922
7.99 w 2.491
1.033
1.103
0.993
1.093
0.99, 1.073
1.03, 1.173
0.99, 1.013
1.01, 1.193
0.163
0.0043
0.463
0.043
1
SFA, saturated fatty acid; MUFA, monounsaturated fatty acid; PUFA, polyunsaturated fatty acid; LA, linoleic acid; AA, arachidonic acid; ALA,
a-linolenic acid; EPA, eicosapentaenoic acid; DHA, docosahexaenoic acid; HR, hazard ratio.
2
Cox proportional hazard models with delayed entry and age as a time scale.
3
Values are for one unit of ratio.
status in our multivariate analyses did not change either the significance or the size of the HR. In addition, depression was an effect
modification factor in the relation between the ratios of ns6 to ns3
and of AA to DHA and the incidence of dementia, suggesting a
TABLE 3
Associations between each plasma fatty acid proportion, depressive status, and 4-y incident dementia in the Bordeaux sample of the Three-City Study (n t
1214), 1999 20041
Risk of dementia
Model 12
Plasma fatty acids
Palmitoleic acid
For 1 SD of plasma proportion
Depressive status
ns3 PUFA
For 1 SD of plasma proportion
Depressive status
EPA
For 1 SD of plasma proportion
Depressive status
DHA
For 1 SD of plasma proportion
Depressive status
1
Model 23
HR
95% CI
HR
95% CI
1.09
0.85,1.39
0.51
1.09
2.16
0.85,1.40
1.08,4.35
0.49
0.03
0.78
0.58,1.06
0.11
0.78
2.18
0.58,1.05
1.09,4.39
0.10
0.03
0.69
0.48,0.98
0.04
0.69
2.16
0.48,0.98
1.08,4.34
0.04
0.03
0.84
0.63,1.11
0.21
0.83
2.22
0.62,1.10
1.10,4.46
0.19
0.03
HR, hazard ratio; PUFA, polyunsaturated fatty acid; EPA, eicosapentaenoic acid; DHA, docosahexaenoic acid.
Separate Cox proportional hazard models with delayed entry and age as a time scale and adjusted for education (4 levels), apolipoprotein E allele, diabetes,
plasma triacylglycerol, and plasma vitamin E.
3
Model 1 r depressive status (separate models).
2
SFA
Myristic acid
Palmitic acid
Stearic acid
MUFA
Oleic acid
Palmitoleic acid
PUFA
ns6 PUFA
LA
g-linolenic acid
AA
ns3 PUFA
ALA
EPA
Docosapentaenoic acid
DHA
Plasma fatty acid ratios
AA-to-EPA
AA-to-DHA
LA-to-ALA
ns6-to-ns3 PUFA
Yes (n t 65)
719
AA-to-DHA ratio
For 1 unit of ratio
ns6-to-total ns3 PUFA ratio
For 1 unit of ratio
95% CI
HR2
95% CI
2.65
1.07, 6.56
0.03
1.11
1.04, 1.19
0.002
1.61
1.04, 2.47
0.03
1.09
0.99, 1.19
0.08
HR
Separate Cox proportional hazard models with delayed entry and age as a time scale and adjusted for education (4 levels), apolipoprotein E 4 allele,
diabetes, plasma triacylglycerol, plasma vitamin E.
2
HR, hazard ratio.
by different diagnosis criteria for dementia or sample characteristics. Likewise, direct comparisons of PUFA status across studies are difficult because of the different compartments used to
measure PUFA concentrations. Overall, our total plasma PUFA
concentrations were close to those measured in plasma phospholipids (18, 40). Interestingly, studies that measured fatty acid
proportions in RBCs (14, 17) found much higher DHA proportions but similar EPA proportions. Our ratio of AA to DHA was
close to the ratios previously described in RBCs. Contrarily to a
recent study (17), the present study found no interaction between
fatty acids and apo E genotype. A single previous longitudinal
study found that only the plasma phosphatidylcholine DHA content was associated with a 47% reduction in the risk of dementia
for the top quartile compared with the lowest quartile (19). Although comparability is limited, our findings are only partially
divergent because plasma DHA was related to the incidence of
dementia in our crude models. However, adjustment for plasma
triacylglycerol considerably weakened this relation. Our results
suggest a positive association between the ratios of ns6 to ns3
fatty acids and the risk of dementia, in accordance with a previous
study that found an inverse relation between the ratio of ns3 to
ns6 fatty acids in RBC membranes and cognitive decline (14).
However, that study did not consider depressive status. No interventional study with EPA or DHA supplementation for the
primary prevention of dementia was ever published (41). The
OmegAD randomized clinical trial found a positive effect of
EPArDHA supplementation on cognitive functioning in a small
subgroup of patients with very mild AD (42). A small pilot study
on the efficacy of ethyl-EPA in the treatment of AD did not
evidence any effect on cognition in a 12-wk period (43).
The specific role of EPA in dementia may have been underestimated. EPA may have specific effects on neuroprotection
during aging (44), independent and complementary of those of
DHA, which, as the major ns3 PUFA of neurone membranes,
may more be implied in brain signal transduction and neuroplasticity (45). EPA could stimulate ketogenesis, which would help
to compensate impaired brain glucose uptake in AD patients
(44). Because recent findings suggested that inflammatory biomarkers were associated with a higher risk of AD (46), the
protective role of EPA could also be related to specific antiinflammatory properties (47). The excessive production of proinflammatory eicosanoids derived from AA are competitively
compensated by the antiinflammatory products of EPA metabolism (48). Plasma may be the best compartment to reflect EPA
antiinflammatory bioactive derivatives (49), which may explain
720
SAMIERI ET AL
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3.2.1.3
Discussion
Dans notre tude, lincidence de la dmence tait de 14,8 cas pour 1000 personnes-annes
(PA) chez les femmes et 15,1 / 1000 PA chez les hommes, ce qui tait plus faible que dans les
tudes antrieures. Aux Etats-Unis, la Cardiovascular Health Study reportait des taux
dincidence de 34,5 / 1000 PA chez les femmes et 35,3 / 1000 PA chez les hommes (588). En
Europe, le groupe EURODEM trouvait un taux dincidence chez les sujets gs de 75 ans ou
plus de 37,0 / 1000 PA chez les femmes et 56,5 / 1000 PA chez les hommes (589) et en Italie,
le Conselice study of Brain Aging reportait une incidence chez les 65 ans et plus de 48,4 /
1000 PA chez les femmes et 26,5 / 1000 PA chez les hommes (590). Le Tableau 23 prsente
les taux dincidence reports dans les rcentes tudes observationnelles par catgorie dge.
Le faible taux dincidence trouv dans ltude 3C pourrait tre d un ge moyen
relativement jeune des sujets (74,4 ans en moyenne dans notre chantillon) par rapport aux
autres cohortes, et une sur-reprsentation des classes sociales favorises par rapport
lensemble de la population ligible (528). Cette slection de sujets plus aiss que la moyenne
pourrait galement avoir affect la distribution des acides gras plasmatiques dans la mesure
o les participants de ltude 3C taient susceptibles dtre en meilleure sant et dadopter un
mode de vie plus sain que la population gnrale ligible. Cependant, les niveaux dacides
gras plasmatiques observs dans notre tude taient comparables ceux reports dans dautres
travaux (voir Tableau 24) et, quoi quil en soit, leffet de la slection ntait pas susceptible
dimpacter de manire diffrentielle les niveaux plasmatiques dacides gras chez les sujets
futurs dments et chez les sujets contrles. Une slection des sujets conduisant une sousestimation potentielle des taux dincidence de la dmence ntait donc pas susceptible
dintroduire un biais dans lestimation des relations entre acides gras et risque de dmence.
207
< 75
65-69
70-74
75-79
80-84
85-89
90 et +
85 et +
10,6
10,8
14,0
19,2
67,9
0
-
F
0
3,4
14,8
31,8
51,2
116,5
-
EURODEM
(589)
M
F
2,4
6,4
13,7
27,6
38,8
40,1
-
3,4
6,6
19,1
26,5
37,3
57,0
-
2,5
4,7
17,5
34,1
53,8
81,7
-
PAQUID
F
1,8
4,8
18,5
36,3
53,0
106,7
-
CHS
(588)
M
13,7
26,7
58,4
84,3
F
10,4
36,2
57,0
108,2
Ravaglia et coll.
(590)
M
F
8,7
25,6
26,2
40,3
83,0
8,5
21,3
60,7
65,7
138,3
Tir du rapport de lOffice Parlementaire dEvaluation des Politiques de Sant, Assemble Nationale et Snat,
2005 (592). Taux dincidence pour 1000 personnes-annes.
PAQUID : Personnes Ages Quid ?; CHS : Cardiovascular Health Study.
Il est difficile de comparer les proportions dacides gras reportes dans les tudes car
diffrents compartiments de dosage ont t utiliss. Nous avons mesur le statut sanguin en
acides gras par dosage dans le compartiment plasmatique, qui est un reflet moyen terme
(quelques jours) de la consommation alimentaire. Le dosage des acides gras dans les
membranes des GR est un reflet plus long terme des apports alimentaires (1 2 derniers
mois) (129, 131).
Les deux compartiments plasma et membrane des GR- ont t utiliss pour mesurer le statut
sanguin en acides gras dans les tudes prcdentes sur la relation entre acides gras
vieillissement crbral (Tableau 24). Les proportions dacides gras trouves dans notre tude
taient comparables celles reportes dans les tudes longitudinales ayant dos les acides gras
dans les PL (235, 245). Cependant, nos proportions dEPA taient suprieures, soit parce que
nous tions les seuls travailler sur plasma total, soit en raison de la consommation leve de
poisson observe parmi les participants de ltude 3C (38,4 % des sujets consommaient du
poisson une fois par semaine et 50 % 2 fois par semaine ou plus (219)), consommation qui
tait fortement corrle la proportion dEPA plasmatique dans notre tude (587). Il est
pourtant peu probable que cela soit une des raisons pour lesquelles seul lEPA tait
significativement associ au risque de dmence dans notre tude et de manire originale par
rapport aux tudes prcdentes, car cette possible surestimation du statut en EPA ne semblait
pas affecter pas de manire diffrentielle les sujets contrles par rapport aux futurs dments.
De manire intressante, les tudes ayant mesur les proportions dacides gras dans la
membrane des GR reportaient des proportions beaucoup plus leves de DHA, mais des
208
proportions comparables dEPA que les proportions observes dans notre tude ou dans les
autres tudes sur compartiment plamatique (total, ou fractions PL, PE ou CE) (243, 244, 246).
Dans les CE, les acides gras prsentaient une distribution trs diffrente des autres fractions
de sorte que les proportions obtenues dans notre tude et dans les tudes ayant utilis ce
compartiment de dosage ntaient pas comparables (236, 245).
Enfin, le ratio AA / DHA report dans notre tude tait proche de celui de ltude de Heude et
coll. ralise dans la membrane des GR, quoique lgrement plus lev en raison dune
proportion plus faible de DHA dans le compartiment plasmatique. Le ratio AGPI n-6 / AGPI
n-3 totaux des tudes de Heude et coll. et Whalley et coll. (244, 246), qui ne prenait pas en
compte la proportion dALA dans le total des AGPI n-3, ntait pas comparable avec le ntre.
209
AGS
Etude et compartiment de
dosage1
AGPI n-6
AGPI n-3
38,1
33,4 - 34,3
64,5
65,3 - 65,9
41,9
16,8
21,2
15,9 - 16,1
9,2
210
63,8 - 64,4
38,1 - 38,2
29,6 - 30,6
27,8
0,55 - 0,57
0,57
1,42 - 1,46
3,6 - 3,7
0,45 - 0,47
2,9 - 3,0
0,60
2,13 - 2,28
5,0
6,3
3,5 - 3,7
DHA
0,92
0,53 - 0,58
0,89 - 0,98
1,1
EPA
3,63 - 3,80
8,1- 8,6
9,9
AGPI
AGM
2,7 - 2,8
2
2,5
Ratio AA / DHA
Ratio n-6 / n-3
Tableau 24 : Comparaison des proportions dacides gras dans diffrents compartiments sanguins de dosage dans les tudes
longitudinales sur lassociation entre acides gras et risque de dmence ou dclin cognitif
3,9 - 4,3
0,83 - 1,03
2,20 - 2,41
3,0 - 3,6
8,0 - 8,7
211
AGS : acides gras saturs ; AGM : acides gras monoinsaturs ; AGPI : acides gras polyinsaturs ; EPA : acide eicosapentanoque ; DHA : acide docosahexanoque ; AA :
acide arachidonique.
2
Dans lchantillon total (si 1 valeur) ou chez les cas et les tmoins (si 2 valeurs).
Lassociation spcifique mise en vidence dans notre tude entre lEPA, mais pas le DHA, et
le risque de dmence dans les modles ajusts nest pas en accord avec les rsultats
prcdemment publis par Schaeffer et coll. qui trouvaient linverse que seul le DHA, mais
pas lEPA, tait significativement associ une diminution du risque de dmence (233).
Notons dabord que la relation entre EPA et risque de dmence dans notre tude est
probablement attribuable la consommation de poisson. En effet, le nombre de portions de
poisson consommes par semaine tait corrl linclusion la proportion dEPA
plasmatique (=0.16, P<0.001, analyse de variance) et la consommation rgulire de poisson
(au moins 1 fois par semaine) associe dans notre chantillon un moindre risque de dmence
sur les 4 annes de suivi (HR non ajust = 0,38, IC 95 % [0,20 ; 0,69] P=0.002). Cependant,
cela nexplique pas pourquoi seul lEPA, mais pas le DHA pourtant davantage corrl la
consommation de poisson (=0.24, P<0.001, analyse de variance) tait associ lincidence
de la dmence dans les modles mutivaris. Alors que dans les modles non ajusts, EPA et
DHA taient tous deux ngativement associs au risque de dmence (voir Tableau 2 de
larticle), lajustement sur les triglycrides faisait disparatre la significativit de la relation
avec le DHA.
Lassociation spcifique de lEPA mise en vidence dans notre tude pourrait tre lie une
particularit du mtabolisme de lEPA et du DHA partir des prcurseurs. Il faudrait
toutefois, pour expliquer les diffrences dassociation observes entre EPA et DHA, que cette
particularit implique les triglycrides, qui affaiblissaient lassociation avec le DHA mais pas
avec lEPA, ce qui nest tay par aucun argument vident. Nous nous contenterons donc de
dcrire quelques rponses mtaboliques des AGPI n-3 suite des variations dexposition
alimentaire en prcurseurs en AGPI, susceptibles de conduire une augmentation des taux
plasmatiques dEPA ou une diminution des taux de DHA.
Il est dabord intressant de rappeler que la conversion de lALA en EPA et DHA, de faible
intensit, est particulirement limite par lactivit rduite de la #6 dsaturase catalysant la
conversion de lEPA en DHA. Plusieurs tudes dintervention nutritionnelle menes chez
lhomme ont montr quune augmentation de lappport alimentaire en ALA ou une
augmentation du ratio ALA / LA dans le rgime induisait une conversion en EPA et une
augmentation de la proportion dEPA dans le plasma et la membrane des GR, mais aucune
augmentation du DHA. Le statut sanguin en DHA pourrait mme dcliner partir de certains
212
niveaux levs dexposition lALA (98, 593). Liou et coll. reportaient galement quune
augmentation du ratio alimentaire ALA / LA induisait une augmentation de la proportion
dEPA dans les PL de manire rversible, et au contraire un dclin progressif de la proportion
de DHA, sans augmentation dAA (594).
De plus, le DHA plasmatique pourrait tre diminu chez des sujets consommant des quantits
importantes de poisson, par un mcanisme de rtrocontrle ngatif inhibant la synthse
dEPA en DHA en rponse lapport lev en DHA (595). Cependant, dans ces conditions,
bien que la synthse endogne du DHA soit inhibe, un niveau basal trs lev dEPA et de
DHA serait observ en rponse la consommation leve de poisson.
Enfin, lassociation spcifique de lEPA mise en vidence dans notre tude pourrait
ventuellement tre lie une augmentation de la proportion de lEPA par rtroconversion du
DHA. Plusieurs tudes de supplmentation en DHA ont en effet mis en vidence lexistence
dune rtroconversion du DHA en EPA un taux de 9,4 % environ in vivo (596, 597).
Cependant, ces tudes ont t ralises dans des conditions de dite exprimentale trs
loignes du rgime normal des sujets de notre tude, non restrictif en poisson et mme
relativement riche en EPA et DHA. Finalement, de nombreux mcanismes de rgulation
visant maintenir lhomostasie de lEPA et du DHA semblent sexercer en rponse au
rgime alimentaire, et ne semblent pas de nature expliquer les effets diffrentiels observs
dans notre tude.
Pour expliquer nos rsultats, nous avons mis lhypothse que les acides gras mesurs dans le
plasma, bien que sujets une plus grande variabilit intra-individuelle, taient de meilleurs
marqueurs des molcules bioactives drives des acides gras, comme les eicosanodes issus
de lEPA (164), que les acides gras de la membrane des GR. A linverse, les acides gras de la
membrane des GR, en particulier le DHA, seraient un meilleur modle dincorportation dans
les membranes neuronales (598). Dans lhypothse o lactivit protectrice de lEPA dans la
dmence tait mdie par laction anti-inflammatoire de ses mtabolites, et que le DHA, lun
des constituants majeurs des membranes neuronales (599), tait davantage impliqu dans la
transduction de linflux nerveux et la plasticit neuronale (133), il serait cohrent que dans
une tude avec dosages raliss sur plasma total, seul lEPA soit associ des proprits
favorables sur la cognition. Cependant, cette hypothse napporte pas dexplication claire sur
la perte de signification statistique et la diminution de lintensit de lassociation entre DHA
et dmence observe aprs par la prise en compte des triglycrides dans le modle.
Plusieurs arguments viennent tayer cette hypothse. Dabord, les AGPI estrifis, qui
incluent les PL, les CE et les triglycrides constitutifs des lipoprotines, sont davantage
corrls aux fractions mtaboliquement actives, les AGPI libres non estrifis transports par
213
lalbumine, que les AGPI lis par liaison covalente aux membranes des GR. Les AGPI libres,
issus du tissu adipeux ou de lhydrolyse des lipides transports par les lipoprotines, sont
alors directement disponibles pour une transformation en molcules bioactives (600). LEPA
mesur dans le plasma est ainsi probablement davantage corrl aux eicosanodes antiinflammatoires que lEPA mesur dans la membrane des GR. A linverse, les proportions
plasmatiques de DHA sont moins corrles que les proportions de DHA rythrocytaire la
teneur de DHA dans le tissu crbral, comme cela a t montr sur un modle de porcelet
nouveau-n nourris des doses variables de DHA et dAA (598). Dans cette tude,
laugmentation de 1 % de DHA plasmatique prdisait 1,08 % daugmentation de DHA
crbral, alors que laugmentation de 1 % de DHA rythrocytaire prdisait 1,40 %
daugmentation du DHA crbral. De plus, les proportions dAA dans le plasma et dans les
GR ntaient pas corrles lAA crbral, probablement parce que lAA servant de substrat
immdiat pour la synthse deicosanodes bioactifs, llvation sanguine dAA ntait que
transitoire. Les auteurs concluaient que, contrairement au DHA, les niveaux plasmatiques ou
rythrocytaires dAA ne pouvaient pas tre utiliss comme marqueurs dincorporation
neuronale de lAA.
Nos rsultats suggrent que lEPA possde des proprits protectrices dans la dmence qui
ont peut tre t sous-estimes au profit du DHA. Cest la grande abondance du DHA dans les
membranes neuronales qui a motiv lintrt particulier pour cet AGPI n-3 dans la recherche
sur la prvention du vieillissement crbral. LEPA, dtect en quantit infime dans le
systme nerveux central, paraissait beaucoup moins important pour le fonctionnement
cognitif. Ce nest que rcemment que son rle modulateur de linflammation a t mis en
exergue comme potentiel mcanisme neuroprotecteur. En effet, lEPA est le prcurseur cl
pour la synthse deicosanodes anti-inflammatoires capables de contrebalancer lactivit proinflammatoire des drivs de lAA (164, 601) et certaines tudes, notamment la Framingham
Study, ont mis en vidence une association entre des marqueurs plasmatiques de
linflammation et le risque de dmence (187), suggrant un potentiel rle de linflammation
dans la physiopathologie de la dmence (voir chapitre 1.2.2.5). Cependant, bien que lEPA,
AGPI n-3 20 atomes de Carbone, se trouve au cur de la production deicosanodes
rgulateurs de linflammation,
214
Les nutriments activit anti-oxydante sont probablement les composs nutritionnels les plus
susceptibles de confondre la relation entre consommation de poisson ou statut en AGPI n-3 et
risque de dmence, car la consommation de fruits et lgumes, principale source dantioxydants dans le rgime alimentaire, est corrle la consommation de poisson et a t
associe dans plusieurs travaux une diminution du risque de dmence ou de dclin cognitif
(228, 285). Les fruits et lgumes contiennent divers anti-oxydants (vitamine C, carotnodes,
polyphnols) qui ont galement t associs une diminution du risque de dmence ou de
dclin cognitif (571) (voir chapitre 1.3.2.1). Ces nutriments contribuent en outre la
rgnration de la vitamine E qui est galement un puissant anti-oxydant (281, 605, 606).
Lajustement sur la consommation de fruits et lgumes ou sur le statut en anti-oxydants est
donc ncssaire dans les tudes pidmiologiques sur la relation entre AGPI n-3 et
vieillissement crbral.
Les donnes disponibles dans lchantillon bordelais de ltude 3C nous permettaient
dajuster soit sur la consommation de fruits et lgumes, principale source alimentaire dantioxydants, soit sur les taux plasmatiques de vitamine E. Il a t suggr que le statut sanguin
en vitamine E, qui ntait pas corrl la consommation de fruits et lgumes dans notre
chantillon, serait un meilleur marqueur du statut oxydatif global de lorganisme, rsultant de
lquilibre entre les apports alimentaires, lutilisation tissulaire et les processus de
rgnration. De plus, une concentration plasmatique leve de vitamine E a t associe dans
certaines tudes une diminution du risque de dmence (301). Enfin, les concentrations
plasmatiques en vitamine E, trs corrles aux concentrations des diffrentes classes de
lipides plasmatiques en raison de la liposolubilit de cette vitamine, sont susceptibles de
confondre la relation entre statut sanguin en acides gras et risque de dmence.
Nous avons donc choisi dajuster nos modles sur la concentration plasmatique en vitamine E,
ce qui offrait le double avantage de contrler ltude sur le statut anti-oxydant global et sur un
215
associations. Mais une rcente revue des 14 essais cliniques sur lefficacit dune
supplmentation en vitamines du groupe B (B6 +/- B12 +/- folates) sur le dclin cognitif
concluait une absence deffet significatif (321), et un seul essai clinique a montr une
association positive chez des hommes adultes homocystinmie leve (323).
Enfin, certaines caractristiques de mode de vie comme lactivit physique, les activits
cognitives et de loisirs, la richesse du rseau social, sont de potentiels facteurs de confusion
rsiduels. La pratique dune activit sportive ntant disponible quentre S0 et S2 et sur un
sous-groupe de sujets (n=1024), chez lesquels elle ntait pas associe au risque de dmence
(P=0.91) : elle na donc pas t introduite comme variable dajustement dans nos analyses.
Enfin, le mode de vie, considr comme une mesure approche de la richesse du rseau
social, ntait pas associ au risque de dmence dans cet chantillon (P=0.54).
Nos rsultats suggrent quun ratio AA / DHA lev est associ un risque augment de
dmence, en particulier chez les sujets symptomatologie dpressive leve chez qui ce
risque est plus que doubl. LAA considr isolment ntait pas associ au risque de
dmence en univari ou en multivari, ni le DHA considr isolment en multivari.
Linteraction entre proportion de DHA considr isolment et dpression ntait pas
significative sur le risque de dmence. Mme si nous ne pouvons exclure que ces rsultats
rsultent dune dcouverte fortuite lie la mutiplicit des tests raliss, ils pourraient
suggrer que le ratio AA / DHA est impliqu dans les potentiels mcanismes reliant la
dpression au risque de dmence.
Dabord, la plausibilit biologique de notre rsultat est taye par les travaux de Rapoport et
coll. qui ont largement document le rle majeur de lAA et du DHA, principaux consitutants
des membranes neuronales, et surtout limportance de leur turnover et donc de leur quilibre
dans le fonctionnement crbral (599).
De plus, un dficit en DHA et en AA crbral pourrait tre associ la dpression majeure.
Une tude a montr aprs autopsie de patients atteints de troubles dpressifs majeurs (n=15)
une concentration en DHA diminue de 22 % dans le cortex orbitofrontal par rapport aux
sujets tmoins non dpressifs de mme ge (n=27) (607). Cette diffrence tait plus
importante chez les femmes (-32 %) que chez les hommes (-16 %). Une tendance un dficit
en AA tait galement trouve (-10 %) mais non statistiquement significative. Le ratio AA /
DHA tait plus lev dans le cortex frontal des sujets dpressifs, ce qui, daprs dautres
travaux mens chez la souris, pourrait engendrer de nombreuses anomalies de la transmission
synaptique. En effet, des tudes ont montr que le DHA inhibe, et lAA stimule la protine
217
kinase C, une molcule synaptique majeure pour la transduction de linflux nerveux, et une
lvation du ratio AA / DHA a t associe des dficits de la neurotransmission
srotoninergique et dopaminergique (102).
Lamplification de leffet dltre du ratio AA / DHA sur le risque de dmence observ chez
les dprims dans notre tude pourrait donc avoir un fondement biologique, ce qui ncessite
nanmoins dtre confirm par dautres travaux.
218
Editorial
See corresponding articles on pages 706, 714, and 722.
COGNITIVE DECLINE?
MOOD?
Am J Clin Nutr 2008;88:595 6. Printed in USA. 2008 American Society for Nutrition
595
596
EDITORIAL
TABLE 1
Randomized controlled trials of ns3 fatty acids and cognitive decline yet to be reported from clinicaltrials.com1
Topic
Location
Intervention
Duration
Progress
Identification no.
Taiwan
USA
Israel
1.8 g EPArDHA
2.1 g DHA
300 mg PS ns3
24 wk
18 mo
15 wk
Completed (2005)
In follow-up
In follow-up
46
400
157
NCT00628017
NCT00440050
NCT00437983
REFERENCES
1. Harris WS, Miller M, Tighe AP, Davidson MH, Schaefer EJ. Omega-3
fatty acids and coronary heart disease risk: clinical and mechanistic
perspectives. Atherosclerosis 2008;197(1):1224.
2. Samieri C, Fart C, Letenneur L, et al. Low plasma eicosapentaenoic
acid and depressive symptomatology are independent predictors of dementia risk. Am J Clin Nutr 2008;88:714 21.
3. Barberger-Gateau P, Raffaitin C, Letenneur L, et al. Dietary patterns and
risk of dementia: the Three-City cohort study. Neurology
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4. Block RC, Harris WS, Reid KJ, Sands SA, Spertus JA. EPA and DHA in
blood cell membranes from acute coronary syndrome patients and controls. Atherosclerosis 2007;197:821 8.
5. Harris WS. The omega-6/omega-3 ratio and cardiovascular disease risk:
uses and abuses. Curr Atheroscler Rep 2006;8:4539.
6. Fontani G, Corradeschi F, Felici A, Alfatti F, Migliorini S, Lodi L.
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7. van de Rest O, Geleijnse JM, Kok FJ, et al. Effect of fish-oil supplementation on mental well-being in older subjects: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr 2008;88:706 13.
8. Lindberg M, Saltvedt I, Sletvold O, Bjerve KS. Long-chain ns3 fatty
acids and mortality in elderly patients. Am J Clin Nutr 2008;88:
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9. Andersen LF, Solvoll K, Drevon CA. Very-long-chain ns3 fatty acids
as biomarkers for intake of fish and ns3 fatty acid concentrates. Am J
Clin Nutr 1996;64:30511.
3.2.1.4
Conclusion
Notre tude suggre que lEPA et la dpression sont des prdicteurs indpendants du risque
de dmence, et quune augmentation du ratio AGPI n-6 / AGPI n-3 pourrait accrotre le
risque de dmence, en particulier chez les sujets dprims. Les personnes ges dprimes
troubles cognitifs lgers auraient, selon une tude, un risque deux fois plus lev de convertir
vers la dmence que les non dprimes (65) et nous avons observ dans un travail
complmentaire des taux plasmatiques diminus dEPA chez les dprims sous traitement
antidpresseur, aprs ajustement sur de nombreux facteurs, y compris sur les performances
cognitives (587). Les sujets gs dprims pourraient donc tre la fois davantage
susceptibles de dvelopper une dmence, plus sensibles la potentielle action antidpressante
de lEPA notamment sils sont mauvais rpondeurs au traitement antidpresseur classique, et
plus sensibles une normalisation du ratio AGPI n-6 / AGPI n-3 pour prvenir le risque
dmentiel. Lensemble de nos travaux suggre donc quil pourrait tre pertinent de dvelopper
des essais cliniques randomiss cibls sur les sujets symptmes dpressifs levs pour tester
lefficacit dune supplmentation en EPA +/- DHA, avec maintien dun apport alimentaire
quilibr en AGPI n-6 vs n-3, pour retarder ou supprimer lapparition dune dmence.
Toutefois, des tudes sont ncessaires pour dterminer de manire plus prcise la population
cible, les doses et la composition optimale de la combinaison dAGPI n-3 administrer ainsi
que la nature du compos placebo, car les essais dintervention mens jusqu ce jour ont
montr des rsultats dcevants.
219
Introduction
Nous avons montr que laugmentation de la proportion plasmatique dEPA tait associe
une diminution du risque de dmence dans les quatre premires annes de suivi de la cohorte
3C, alors que le DHA ntait plus associ un moindre risque de dmence aprs ajustement
sur les facteurs de confusion. En outre, notre travail suggre que la dpression pourrait
moduler la relation dltre entre le ratio AGPI n-6 / AGPI n-3 et le risque de dmence, ce qui
a une plausibilit clinique puisque lEPA a t associ linclusion une symptomatologie
dpressive diminue dans la population bordelaise de ltude 3C (587) et que, de manire
cohrente avec cette observation, la majorit des tudes dintervention semble suggrer un
effet antidpresseur des AGPI n-3 (503-505). Les AGPI n-3, potentiellement impliqus dans
de multiples mcanismes neuroprotecteurs, pourraient donc prvenir le vieillissement
crbral via une amlioration de la symptomatologie dpressive, de manire synergique avec
dautres effets directs sur la cognition.
Dans ltude pidmiologique des facteurs de risque de la dmence, lanalyse du dclin
cognitif est complmentaire de ltude de lincidence de la dmence. En effet, modliser la
relation entre un facteur dexposition et lvolution des performances associes diffrents
domaines cognitifs qui sont souvent caractristiques dun type de dmence ou datteinte
lsionnelle renseigne sur les potentiels domaines ou mcanismes daction du facteur tudi.
De plus, on observe souvent, mme chez les sujets non diagnostiqus dments et lorsquils
sont suivis suffisamment longtemps, un dclin cognitif attribuable au processus normal de
vieillissement crbral ou la progression du processus dmentiel dans sa phase prodromale,
ce qui permet denrichir les conclusions ou dtayer des hypothses. Ainsi, le rle
neuroprotecteur de lEPA suggr dans nos travaux, ou leffet modulateur de la dpression sur
laction des AGPI n-3, pourraient sexercer sur certaines fonctions cognitives spcifiques.
Si les tudes longitudinales de la relation entre statut sanguin en AGPI n-3 et vieillissement
crbral se sont davantage intresses au dclin cognitif qu lincidence de la dmence (4
tudes publies sur le dclin cognitif (236, 244-246) contre seulement trois sur la dmence
(233, 235, 243)), seule une tude est parvenue dissocier les effets protecteurs de lEPA et du
DHA (244), mais seulement sur la fonction cognitive globale, ce qui ne permettait pas de
discriminer deffets spcifiques. Compte tenu de nos rsultats prcdents qui suggrent de
manire originale un effet protecteur de lEPA dans le vieillissement crbral, ltude de
221
lassociation entre les AGPI n-3, notamment les drivs longue chane EPA et DHA, et le
dclin cognitif observ diffrents tests cognitifs sur une longue priode de suivi tait
particulirement intrressante. La dernire partie de ce travail de thse a donc consist
analyser, dans le sous-chantillon bordelais de ltude 3C, les relations entre les proportions
dEPA et de DHA plasmatique linclusion et le dclin cognitif aux tests associs 4
domaines cognitifs majeurs atteints dans le vieillissement, en prenant en compte la dpression
comme facteur de confusion ou dinteraction majeur dans cette association.
3.2.2.2
Article
222
Manuscript Number:
Title: Omega-3 fatty acids and cognitive decline: modulation by ApoE4 and depressive status
Article Type: Archival Report
Keywords: Cognitive aging; Depression; Cohort studies; Risk factors in epidemiology; Omega-3 fatty
acids; Nutrition
Corresponding Author: MPH Ccilia Samieri,
Corresponding Author's Institution: INSERM, U897, University Victor Segalen Bordeaux 2
First Author: Ccilia Samieri
Order of Authors: Ccilia Samieri; Catherine Fart, PhD; Ccile Proust-Lima, PhD; Evelyne Peuchant,
MD, PhD; Jean-Franois Dartigues, MD, PhD; Hlne Amieva, PhD; Pascale Barberger-Gateau, MD, PhD
Abstract: Background : Depression is frequently associated with cognitive impairment in older
persons. Long-chain omega-3 fatty acids eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA)
may exert an antidepressant role, but they might also slow down cognitive decline. The objective was
to examine the associations between EPA and DHA plasma levels and subsequent cognitive decline
over 7 years, taking ApoE and depressive status into account.
Methods: 1,228 non-demented elderly community dwellers included in the Three-City study from
Bordeaux (France) were visited at baseline in 1999-2000 and re-examined at least once over three
follow-up visits. Cognitive performances were assessed at each visit on the Mini-Mental State
Examination, Isaacs Set Test, Benton Visual Retention Test (BVRT) and Trail Making A and B.
Depressive symptoms were measured at baseline using the Center-for-Epidemiologic-StudiesDepression scale. The main outcomes were the repeated measures of individual scores on the four
psychometric tests.
Results: Plasma EPA was not associated with the evolution of BVRT performances in ApoE4 noncarriers with low depressive symptoms, but was associated with slower cognitive decline in ApoE4
carriers with low depressive symptoms, or in subjects with high depressive symptoms and ApoE4
non-carriers, and additively in subjects with both high depressive symptoms and ApoE4 carriers.
Plasma DHA was associated with slower decline on BVRT performances in ApoE4 carriers only. There
was no association with decline on other neuropsychological tests.
Conclusions: EPA and DHA may contribute to delaying decline in visual working memory in ApoE4
carriers. In older subjects with depressed mood, EPA, but not DHA, may slow down cognitive decline.
Alan Dangour
Nutrition and Public Health Intervention Research Unit, London School of hygiene and tropical
Medicine
alan.dangour@lshtm.ac.uk
Martha-Clare Morris
Section of Nutritional Epidemiology and Nutrition, Department of Internal Medicine, Rush University
Medical Center
mmorris@rush.edu
Carol Brayne
Department of Public Health and Primary Care, Institute of Public Health, University of Cambridge
carol.brayne@medschl.cam.ac.uk
Jean-Marie Bourre
INSERM, U705, CNRS UMR 7157, Universits Paris 7 et 5, Hpital Fernand Widal
jean-marie.bourre@fwidal.inserm.fr
Opposed Reviewers:
Cover Letter
Dear Editor,
Please find attached a manuscript entitled Omega-3 fatty acids and cognitive decline:
modulation by ApoE4 and depressive status for submission to Biological Psychiatry.
We believe this paper could be of interest to your readers since it prospectively examines the
potential preventive role of long-chain omega-3 fatty acids in cognitive decline preceding the
onset of dementia, using plasma biomarkers to assess nutritional exposure, and taking into
account depressive status and the possession of the ApoE4 allele as possible modifying
factors.
This paper examines in the 3 City study the relationship between baseline long-chain omega-3
fatty acids plasma levels and subsequent cognitive decline over 7 years, taking into account
baseline depressive status and ApoE4 status. We found that in older depressed subjects or in
carriers of the ApoE4 allele, long-chain omega-3 fatty acids may contribute to slowing down
cognitive decline. Further research is needed to understand the mechanisms underlying this
relationship. These findings suggest a role for long-chain omega-3 fatty acids in the
simultaneous prevention of depressive and cognitive disorders in older persons, to be
confirmed by randomized controlled trials.
This paper has never been published and is not being simultaneously considered for
publication elsewhere.
Best regards
*Manuscript
Samieri
TITLE PAGE
Title
Omega-3 fatty acids and cognitive decline: modulation by ApoE4 and depressive status
Authors
C. Samieri, 1,4, MPH; C. Fart 1,4, PhD; C. Proust-Lima 3,4, PhD; E. Peuchant 5,6, MD, PhD; JF. Dartigues 2,4, MD, PhD ; H. Amieva 2,4, PhD; P. Barberger-Gateau1,4, MD, PhD.
From
1
33075 France
Corresponding author: Ccilia Samieri
Address: Equipe Epidmiologie de la nutrition et des comportements alimentaires, INSERM,
U897, Universit Bordeaux 2, ISPED case 11, 146 rue Lo-Saignat,
F-33076 Bordeaux cedex, France
Phone: + (33) 5 57 57 95 38 Fax: + (33) 5 57 57 14 86
E-mail: Cecilia.Samieri@isped.u-bordeaux2.fr
Samieri
Manuscript word count: 3,375
Abstract word count: 250
Number of references: 58
Number of tables: 6
Number of figures: 2
Samieri
ABSTRACT
Background : Depression is frequently associated with cognitive impairment in older
persons. Long-chain omega-3 fatty acids eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic
acid (DHA) may exert an antidepressant role, but they might also slow down cognitive
decline. The objective was to examine the associations between EPA and DHA plasma levels
and subsequent cognitive decline over 7 years, taking ApoE and depressive status into
account.
Methods: 1,228 non-demented elderly community dwellers included in the Three-City study
from Bordeaux (France) were visited at baseline in 1999-2000 and re-examined at least once
over three follow-up visits. Cognitive performances were assessed at each visit on the MiniMental State Examination, Isaacs Set Test, Benton Visual Retention Test (BVRT) and Trail
Making A and B. Depressive symptoms were measured at baseline using the Center-forEpidemiologic-Studies-Depression scale. The main outcomes were the repeated measures of
individual scores on the four psychometric tests.
Results: Plasma EPA was not associated with the evolution of BVRT performances in
ApoE4 non-carriers with low depressive symptoms, but was associated with slower
cognitive decline in ApoE4 carriers with low depressive symptoms, or in subjects with high
depressive symptoms and ApoE4 non-carriers, and additively in subjects with both high
depressive symptoms and ApoE4 carriers. Plasma DHA was associated with slower decline
on BVRT performances in ApoE4 carriers only. There was no association with decline on
other neuropsychological tests.
Conclusions: EPA and DHA may contribute to delaying decline in visual working memory in
ApoE4 carriers. In older subjects with depressed mood, EPA, but not DHA, may slow down
cognitive decline.
Samieri
Late-onset Alzheimers disease (AD) is a multi-factorial disease resulting from the effect of
ageing and a complex interaction of both genetic and environmental risk factors (1). Carriers
of the 4 allele of the ApoE gene, the main risk factor for AD, may show accelerated memory
decline long before AD diagnosis (2). In the absence of etiologic treatment for AD, the
identification of modifiable environmental factors that could slow down cognitive decline
preceding dementia or AD, such as nutritional factors, has aroused increasing interest (3). The
potential preventive role of long-chain omega-3 fatty acids (n-3 PUFA), or regular
consumption of fish as their main dietary source, has been suggested by several longitudinal
studies (4), and some of which have found a nutrient-gene interaction with ApoE4 status (5,
6). Few studies relied on blood biomarkers of long-chain n-3 PUFA (7-11), which may be
more accurate than dietary variables in assessing nutritional exposure.
The long-chain n-3 PUFA derivatives eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid
(DHA) may also exert an antidepressant role (12), as concluded by the Omega-3 Fatty Acids
Sub-committee of the American Psychiatry Association (13). Two meta-analyses of doubleblind, placebo-controlled trials showed that n-3 PUFA significantly reduced depressive
symptoms in adults with mood disorders, with clearly defined depression, or with bipolar
disorder (13, 14). Moreover, depression and cognitive impairment are frequently associated in
older populations (15, 16). Several longitudinal studies have shown that late-life depression in
cognitively normal subjects is related to an increased rate of subsequent cognitive decline (1720), suggesting that depressive symptoms could be either a prodromal factor or an
independent risk factor of cognitive deterioration preceding the onset of dementia (21, 22). In
a population-based cohort study of older persons, an inverse relationship between EPA
plasma levels and depressive symptoms was recently observed (23).
Samieri
Late-life depressive symptoms, which are related to both n-3 PUFA status, especially EPA
and DHA, and cognitive impairment, could therefore modulate the potential protective effect
of long-chain n-3 PUFA on cognitive decline. An elevated plasma arachidonic acid-to-DHA
ratio was previously associated with a 2.5-fold higher risk of dementia in depressed than in
non-depressed subjects (24). To our knowledge, the interaction between n-3 PUFA status and
depression on the subsequent rate of cognitive decline has never been reliably explored. A
study (9) reported a protective effect of plasma n-3 PUFA on verbal fluency abilities among
subjects with a lower score on a depression scale only, but depressive symptoms were
assessed 3 years after plasma fatty acid measurements.
In the present longitudinal study, we analyzed the associations between baseline EPA and
DHA plasma levels and subsequent decline over 7 years of follow-up in performances on four
neuropsychological tests assessing different domains of cognition, taking depressive and
ApoE4 status into account, in a large cohort of elderly community dwellers.
Samieri
METHODS
Study participants
The study was conducted in the Bordeaux sample of the Three-City (3C) study, a prospective
cohort study of vascular risk factors for dementia which included 9,294 community dwellers
in Bordeaux (n=2,104), Dijon (n=4,931) and Montpellier (n=2,259), France, at baseline in
1999-2000. Individuals aged 65 years and over who lived in one of these three French cities
and were not institutionalized were eligible for recruitment into the 3C study. Details on the
study and baseline characteristics were described previously (25). The protocol of the 3C
study has been approved by the Consultative Committee for the Protection of Persons
participating in Biomedical Research of the Kremlin-Bictre University Hospital (Paris). All
participants gave their written informed consent. Baseline data collection included sociodemographic and lifestyle characteristics, symptoms and complaints, main chronic conditions,
neuropsychological testing, a physical examination and blood sampling. Three follow-up
examinations were performed, two (wave 1), four (wave 2) and seven years (wave 3) after
baseline examination.
In the Bordeaux sample of the 3C study, plasma fatty acids were determined in 1,518 subjects
(72% of those initially examined) who accepted a blood sample collection at baseline. Among
them, 1,416 had a physical examination and followed the screening procedure for dementia,
including 1,390 subjects who fulfilled the Center for Epidemiologic Studies Depression
(CES-D) scale. The study sample was composed of 1,228 participants who had the full
neuropsychological battery and were non-demented at baseline according to the screening
procedure described below, and who completed the Mini Mental State Examination (MMSE)
at least once at follow-up. Among them, 1,150 were re-examined at wave 1, 1,028 at wave 2
and 939 at wave 3.
Samieri
Cognitive assessment
The psychologists administered a battery of neuropsychological tests at baseline and at each
follow-up examination. The four tests administered at baseline and at least once during the
follow-up were used in the present study: MMSE (26), Isaacs Set Test (IST)(27), Benton
Visual Retention Test (BVRT)(28) and Trail-Making Test A and B (TMT-A and TMT-B)
(29). The Free and Cued Selective Reminding Test, which was not administered at baseline in
the 3C study, could therefore not be used in the present analyses.
The MMSE evaluates various dimensions of cognition and is used as an index of global
cognitive performance. Scores range from 0 to 30. The IST evaluates verbal fluency abilities
and processing speed. Subjects have to generate a list of words belonging to a specific
semantic category in 15 seconds. Four semantic categories are successively used (cities,
fruits, animals and colors). Scores range from 0 to 40. The BVRT evaluates immediate visual
working memory. After the presentation for 10 seconds of a stimulus card displaying a
geometric figure, subjects are asked to identify the initial figure among four possibilities.
Fifteen figures are successively presented and scores range from 0 to 15. The TMT evaluates
executive functioning. The TMT-A consists of connecting numbers from 1 to 25 in an
ascending manner, whereas in the TMT-B the numbers and letters have to be linked
alternately in ascending order. The variable analyzed is the time required to perform each part
of the test.
Diagnosis of dementia was based on a three-step procedure as described previously(25) and
was validated by an independent committee of neurologists, according to the criteria of the
DSM-IV.
Samieri
Other variables
Socio-demographic information recorded at baseline included age, sex, education (in four
classes) and marital status (married, divorced or separated, widowed, single). Body Mass
Index (BMI) was computed as the weight/height2 ratio expressed in kg/m2 and a recent weight
loss of > 3Kg was recorded. Vascular risk factors at baseline included smoking, history of
Samieri
Statistical analysis
Statistical model
Cognitive change over time from baseline was described using linear mixed models (35). The
response variables were the repeated measures of individual scores on the four psychometric
tests. Crude scores were used for IST, BVRT, TMT while the square root of the number of
errors for MMSE ( 30
homoscedasticity of residuals (36). The linear mixed model included an intercept that
represented the baseline mean level of cognitive score and a slope that represented the annual
change over time from baseline.
Samieri 10
Associations of covariates with cognitive evolution from baseline were evaluated for each
cognitive test both on the baseline mean score level (intercept) and the slope of cognitive
change over time. Covariates included plasma EPA or plasma DHA proportions transformed
into Z-scores, depressive symptoms (high vs low) and the following adjustment factors: age at
baseline, sex, educational level, marital status, ApoE4, BMI, weight loss > 3Kg, smoking,
alcohol consumption, history of cardiovascular disease, diabetes, medication use,
antidepressant use (yes vs no), plasma triglycerides, plasma vitamin E.
Statistical interactions between plasma EPA or DHA proportions and both depressive
symptoms and ApoE4 were tested, simultaneously on the intercept and the slope. Interaction
terms which were significantly associated with intercept and/or slope of cognitive evolution at
a significance level <0.10 were kept in the final model.
Samieri 11
RESULTS
Samieri 12
Samieri 13
subsequent evolution of IST score over time. Plasma EPA proportion was not related to
performances on the TMT-A and TMT-B.
We observed independent interactions between plasma EPA proportion and both depressive
symptoms and ApoE4 on the change of BVRT score over time (P=.05 and P=.006
respectively). Plasma EPA was not associated with the evolution of predicted mean BVRT
performances in ApoE4 non-carriers with low depressive symptoms (figure 2A) (=0.001
(SD=0.012), P=.93). In contrast, higher plasma EPA proportion was associated with slower
cognitive decline in ApoE4 carriers with low depressive symptoms (figure 2B) (=0.077
(SD=0.025), P=.003), in subjects with high depressive symptoms and ApoE4 non-carriers
(figure 2C) (=0.096 (SD=0.048), P=.04), and additively in subjects with both high
depressive symptoms and ApoE4 carriers (figure 2D) (=0.172 (SD= 0.049), P<.001).
After exclusion of incident dementia cases, the results were mostly unchanged for the
relationship between plasma EPA and BVRT performances (data not shown).
Additional adjustment for visual impairment did not substantially modify the associations
observed between EPA and DHA and the evolution of BVRT performances over time (data
not shown).
Samieri 14
COMMENT
In a community-based cohort of older persons followed up for 7 years, we found that in
subjects with high depressive symptoms at baseline, higher plasma EPA proportion was
related to slower decline of visual working memory as assessed by the BVRT.
In ApoE4 carriers, both EPA and DHA plasma levels were related to slower decline on
visual working memory.
Some prospective studies (7, 8, 10), but not all (9, 11), have shown a protective relationship
between plasma or erythrocyte n-3 PUFA levels and cognitive decline. However, a
comparison with our work is difficult since they did not discriminate EPA and DHA effects or
did not differentiate several domains of cognition. One study (10) suggested that total n-3
PUFA are associated with slower global cognitive decline before the onset of dementia but
only among ApoE4 non-carriers, conversely to our findings. However, consistently with our
results, a recent randomized controlled trial (37) reported a protective effect of EPA+DHA
supplementation against cognitive decline in the domain of attention among ApoE4 carriers
only.
Our results suggest that in ApoE4 carriers, both EPA and DHA may contribute to delaying
age-related cognitive decline. ApoE4 carrier status was associated with accelerated memory
decline and decreased visuospatial function in subjects free from dementia or mild cognitive
impairment (2). ApoE4 may also alter working memory (38), slight dysfunctions of which
are one of the most significant cognitive changes in normal aging (39). The interaction
between ApoE4 status and environmental risk factors, including nutritional factors, is not
fully understood. Several studies have suggested that ApoE4 carriers may be cognitively
more vulnerable to detrimental factors such as a high-fat diet(40-42) and vascular risk factors
(43, 44), or to beneficial factors such as antioxidants (45, 46). This may be partly explained by
Samieri 15
the vulnerability hypothesis (47) which states that ApoE4 carriers may have compromised
brain reserves or poor brain protection and repair mechanisms, making them possibly more
vulnerable to environmental factors. Moreover, it was suggested that EPA and DHA may help
to compensate brain glucose hypometabolism (4), which may occur in ApoE4 carriers
several decades before the possible dementia diagnosis (48).
The increased susceptibility of ApoE4 carriers to the effects of EPA and DHA on cognitive
decline may also be explained by a vascular pathway, since the ApoE4, which is involved in
lipid metabolism and transport, could modulate the cardioprotective effects of n-3 PUFA (49).
However, while decline in executive function was associated with age-related vascular
pathology (50), we did not observe any relationship between EPA or DHA and executive
performances.
Our work suggests that in subjects with high depressive symptoms, EPA, but not DHA, may
delay decline in cognitive functions such as working memory. Three meta-analyses explored
the potential antidepressant role of long-chain n-3 PUFA, one showing negative results which
were attributed to heterogeneity of studies (51) while the other two reported significant
benefit of EPA and DHA in mood disorders, including bipolar and unipolar depression (13,
14). The American and Canadian Psychiatric Associations recommended the use of longchain n-3 PUFA in augmentation to existing antidepressant medication (13, 52). Moreover,
EPA, rather than DHA, could improve symptoms in psychiatric disorders (13, 53). Since
working memory is not only vulnerable to normal aging but also to depression (54), the
protective effects of EPA on BVRT performances observed in depressed subjects may result
from the direct antidepressant effect of EPA. Supporting this hypothesis, lower baseline
plasma EPA was associated with higher depressive symptoms. The increased susceptibility of
depressive subjects to the effects of EPA found in our study may also rely on its implication
in neurobiological compensatory mechanisms. Again, since EPA was not related to decline of
Samieri 16
executive function which was closely related to late-life depression (55), our results are not in
favor of a vascular pathway. Besides, a previous study suggested that the prospective
association between depressive symptoms and AD might not be mediated by vascular risk
factors and stroke (56).
We observed a protective relationship between EPA and DHA and semantic memory at
baseline, but, unexpectedly, not with change over time, although semantic memory may be
the first cognitive domain impaired, long before the dementia diagnosis (57). The curves of
the evolution of predicted mean IST scores for typical values of plasma EPA or DHA
proportion were parallel, with higher plasma levels being associated with higher MMSE
scores (not shown), even in subjects remaining non-demented during follow-up. Such a
relationship was previously described between educational level and IST in normal elderly
subjects (58). As suggested for higher education, EPA and DHA may therefore contribute to
improving cognitive reserve in normal aging.
The strengths of this report include a large sample size, a longitudinal design with long-term
follow-up, assessment of several cognitive tests and the original study of depressive
symptoms as potential confounders or modification factors in the relationship between EPA,
DHA and cognition. In addition, we measured plasma biomarkers of long-chain n-3 PUFA,
which may be more accurate than dietary variables in assessing nutritional exposure. Finally,
we adjusted for many potential confounders, including history of cardiovascular disease,
antidepressant use, alcohol consumption, plasma triglycerides, and plasma vitamin E.
Some potential limitations should however be stressed. First, depressive status was not
assessed according to a clinical diagnosis of depression but rather to severity of depressive
symptoms reported by participants. However, the CES-D is frequently used in large
community-based studies. Secondly, data on episodic memory, which is specifically related to
AD pathology, would have been of great interest. However, such data were not available in
Samieri 17
the present study, since not assessed through the same cognitive tests at each follow-up visit.
Thirdly, plasma PUFA levels reflect shorter-term lipid intake than do PUFA from red blood
cell membranes and a single plasma measurement was available, which therefore may not
reflect usual n-3 PUFA dietary exposure. However, we ensured that EPA and DHA plasma
proportions correlated with usual fish consumption assessed by a brief food frequency
questionnaire during the same interview (23).
Our findings suggest that in ApoE4 carriers, both EPA and DHA may contribute to delaying
age-related cognitive decline. In depressive older persons, EPA may also exert
neuroprotective properties, an issue which deserves further research.
Samieri 18
Acknowledgements
The Three-City Study is conducted under a partnership agreement between Sanofi-Aventis
and the Institut National de la Sant et de la Recherche Mdicale (INSERM) and the Institut
de Sant Publique et Dveloppement of the Victor Segalen Bordeaux 2 University. The
Fondation pour la Recherche Mdicale funded the preparation and initiation of the study. The
3C Study is also supported by the Caisse Nationale Maladie des Travailleurs Salaris,
Direction Gnrale de la Sant, Mutuelle Gnrale de lEducation Nationale, Institut de la
Longvit, Regional Councils of Aquitaine and Bourgogne, Fondation de France, and
Ministry of Research - INSERM Programme Cohortes et collections de donnes
biologiques. Fatty acid analyses performed by E. Peuchant were sponsored by the Conseil
Rgional dAquitaine. This work was carried out with the financial support of the ANRAgence Nationale de la Recherche - The French National Research Agency under the
Programme National de Recherche en Alimentation et nutrition humaine , project
COGINUT ANR-06-PNRA-005.
Contribution of each author:
C. Samieri performed statistical analyses and wrote the manuscript.
C. Fart contributed to data collection and provided significant advice.
C. Proust-Lima contributed to statistical analyses and provided significant advice.
E. Peuchant contributed to determining plasma fatty acid proportions.
J.F Dartigues contributed to experiment design, data collection, obtained funding and
provided significant advice.
H. Amieva contributed to experiment design and provided significant advice.
P. Barberger-Gateau contributed to experiment design, data collection, obtained funding,
helped to write the paper and provided significant advice.
All the authors read the draft critically.
Samieri 19
Financial disclosures
Dr Samieri was on a grant from the Conseil Rgional dAquitaine and on the COGINUT
project (ANR-06-PNRA-005). Dr Fart was on a grant from the Association France
Alzheimer. Dr Proust-Lima reports no disclosures. Dr Peuchant reports no disclosures. Pr
Dartigues reports no disclosures. Dr Amieva reports no disclosures. Dr Barberger-Gateau
reports no disclosures.
None of the authors had any financial or personal conflict of interest.
C. Samieri had full access to all of the data in the study and takes responsibility for the
integrity of the data and the accuracy of the data analysis.
Samieri 20
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Samieri 27
FIGURE LEGENDS
Figure 1. Evolution of mean BVRT score by function of plasma DHA according to ApoE4
status.
Evolution of predicted mean BVRT score for three typical values of baseline plasma DHA
proportion according to ApoE4 carrier status, estimated in the linear mixed model
(N=1,130). A: in ApoE4 carriers (at least one 4 allele); B: in ApoE4 non-carriers.
Predicted mean evolution of cognitive scores over time were represented for men with
average age, BMI, number of drugs regularly consumed, plasma vitamin E and triglycerides,
and who had a low level of education, were married, nonsmokers, who did not consume
alcohol or use antidepressants, who had no history of cardiovascular disease, no diabetes and
no recent weight loss >3Kg.
Figure 2. Evolution of mean BVRT score by function of plasma EPA according to
depressive symptoms and ApoE4 status.
Evolution of predicted mean BVRT score for three typical values of baseline plasma EPA
proportion according to depressive symptoms and ApoE4 carrier status, estimated in the
linear mixed model (N=1,130). A: in ApoE4 non-carriers (at least one 4 allele) with low
depressive symptoms; B: in ApoE4 carriers with low depressive symptoms; C: in ApoE4
non-carriers with high depressive symptoms; D: in ApoE4 carriers with high depressive
symptoms.
Predicted mean evolution of cognitive scores over time were represented for men with
average age, BMI, number of drugs regularly consumed, plasma vitamin E and triglycerides,
and who had a low level of education, were married, nonsmokers, who did not consume
alcohol or use antidepressants, who had no history of cardiovascular disease, no diabetes and
no recent weight loss >3Kg.
Samieri 28
Table 1. Baseline characteristics of the participants in the Bordeaux sample of the Three-City
study (1999-2006) (N=1,228)
Characteristics
Sociodemographic characteristics
Age, y, mean (SD)
74.4
(4.9)
475
(38.7)
None or primary
407
(33.1)
Secondary
327
(26.6)
High school
265
(21.6)
University
222
(18.1)
(0.6)
722
(58.8)
90
(7.3)
336
(27.4)
76
(6.2)
(0.3)
235
(19.3)
Education, n (%)
Refused to answer
Marital status, n (%)
Married
Divorced or separated
Widowed
Single
Refused to answer
Health indicators
ApoE4 + a, n (%)
BMI, mean (SD)
26.4
(4.2)
80
(6.5)
Never
799
(65.1)
Former
376
(30.6)
Smoking, n (%)
Samieri 29
Current
Number of glasses of alcoholic beverages /w,
53
(4.3)
10.0
(11.9)
mean (SD)
History of cardiovascular disease, n (%)
387
(31.5)
Diabetes, n (%)
119
(9.7)
763
(62.1)
113
(9.2)
96
(7.8)
1.01
(0.60)
2.39
(0.81)
15.81
(4.98)
1.27
(0.64)
Depressive symptoms were measured by the Center for Epidemiological Studies Depression
scale. High depressive symptoms: score 17 in men and 23 in women; low depressive
symptoms: 16 in men and 22 in women.
Samieri 30
Table 2. Baseline plasma EPA and DHA proportions according to baseline depressive
symptomsa and ApoE4 statusb in the Bordeaux sample of the Three-City study (1999-2006)
(N=1,228)
Whole sample
High depressive
Low depressive
symptoms
symptoms
ApoE4 +
n
235
23
212
EPA, %
0.98
0.58
0.86
0.56
1.00
0.59
DHA, %
2.38
0.83
2.12
0.69
2.41
0.84
ApoE4 n
984
70
914
EPA, %
1.02
0.61
0.91
0.50
1.03
0.61
DHA, %
2.40
0.80
2.50
0.89
2.39
0.79
Whole sample
n
1,228
96
1,132
EPA, %
1.01
0.60
0.89 c
0.51
1.02 c
0.61
DHA, %
2.39
0.81
2.40
0.85
2.39
0.80
Depressive symptoms were measured by the Center for Epidemiological Studies Depression
scale. High depressive symptoms: score 17 in men and 23 in women; low depressive
symptoms: 16 in men and 22 in women.
b
ApoE4 carriers (at least one 4 allele) were noted as ApoE4 + and ApoE4 non carriers as
ApoE4 -.
c
Samieri 31
Table 3. Baseline cognitive function scores and average annual change in scores according to
baseline depressive symptomsa and ApoE4 statusb in the Bordeaux sample of the Three-City
study (1999-2006) (N=1,228)
Cognitive measure
(n=96)
(n=1132)
Mean
SD
Mean
SD
26.80
2.00
27.60d
2.00
-0.41
1.07
-0.12
0.55
Baseline
28.10
6.90
29.90e
6.20
-0.44
1.46
-0.33
1.29
65.63
27.36
59.83e
23.66
0.50
3.00
0.68
3.28
136.46
65.64
120.89e
53.37
0.98
5.15
1.18
6.05
Baseline
10.80
2.5
11.40e
2.10
-0.20
0.66
-0.09
0.56
MMSE
Baseline
c
TMT-A
Baseline
Average annual change
TMT-B
Baseline
Average annual change
BVRT
ApoE4 + (n=235)
ApoE4 - (n=993)
MMSE
Baseline
2.11
27.54
1.94
-0.21
0.64
-0.12
0.60
Baseline
30.03
6.51
29.68
6.20
-0.47
1.49
-0.30
1.25
Baseline
61.53
24.57
59.99
23.88
0.74
3.30
0.64
3.26
27.35
IST
TMT-A
TMT-B
Samieri 32
Baseline
127.20
63.40
120.55
51.85
1.04
5.94
1.19
6.01
Baseline
11.37
2.06
11.38
2.13
-0.12
0.67
-0.09
0.55
Depressive symptoms were measured by the Center for Epidemiological Studies Depression
scale. High depressive symptoms: score17 in men and 23 in women; low depressive
symptoms: 16 in men and 22 in women.
b
ApoE4 carriers (at least one 4 allele) were noted as ApoE4 + and ApoE4 non carriers as
ApoE4 -.
c
Calculated as the difference in scores between final assessment and baseline, divided by the
Samieri 33
Table 4. Effects of 1-SD increase of baseline plasma DHA and EPA proportions on the
evolution of cognitive performances over 7 years of follow-up in the Bordeaux sample of the
Three-City study (1999-2006) (N=1,217)
Plasma
Cognitive measure
Effects a
coefficient
SD
P Value
Intercept
1.475
0.054
<0.001
DHA
-0.020
0.017
0.24
Time
-0.003
0.011
0.79
DHA x Time
-0.003
0.004
0.46
Intercept
32.541
0.503
<0.001
DHA
0.414
0.163
0.01
Time
-0.669
0.084
<0.001
DHA x Time
-0.027
0.027
0.32
Intercept
58.186
2.625
<0.001
DHA
-1.584
0.882
0.07
Time
0.371
0.660
0.88
DHA x Time
-0.126
0.221
0.57
Intercept
127.14
4.560
<0.001
DHA
-1.623
1.518
0.29
Time
0.311
0.828
0.56
DHA x Time
-0.158
0.274
0.56
Intercept
11.575
0.164
<0.001
DHA
0.046
0.052
0.38
Time
-0.017
0.033
0.60
DHA x Time
0.013
0.011
0.22
Intercept
1.473
0.055
<0.001
EPA
-0.025
0.017
0.15
Time
-0.003
0.011
0.78
EPA x Time
-0.002
0.004
0.64
fatty acid
DHA
30
MMSE
M
IST15
TMT-A
TMT-B
BVRT
EPA
30
MMSE
M
Samieri 34
IST15
TMT-A
Intercept
32.586
0.502
<0.001
EPA
0.562
0.163
0.001
Time
-0.672
0.084
<0.001
EPA x Time
-0.030
0.027
0.25
Intercept
58.138
3.628
<0.001
EPA
-1.603
0.883
0.07
Time
0.394
0.662
0.91
-0.036
0.220
0.87
127.410
4.566
<0.001
EPA
-0.580
1.513
0.70
Time
0.322
0.830
0.57
EPA x Time
-0.081
0.273
0.77
Intercept
11.571
0.165
<0.001
EPA
0.042
0.052
0.42
Time
-0.015
0.033
0.66
EPA x Time
0.016
0.011
0.13
EPA x Time
TMT-B
BVRT
Intercept
Intercept and Time are the baseline level of cognition and the annual cognitive change for the
reference category: male, 65 years old, not educated.
Samieri 35
Table 5. Effects of 1-SD increase of baseline plasma DHA proportion on the evolution of
cognitive performances over 7 years of follow-up, according to baseline depressive symptoms
and ApoE4 carrier statusa in the Bordeaux sample of the Three-City study (1999-2006)
(N=1,130)
Cognitive
Effects b
coefficient
SD
P Value
0.926
0.159
<.001
DHA
-0.011
0.018
.53
Depressive symptoms
0.188
0.070
.01
ApoE4
0.054
0.046
.24
Time
-0.005
0.034
.88
DHA x Time
-0.004
0.004
.30
0.002
0.015
.89
ApoE4 x Time
0.020
0.010
.04
Intercept
38.100
1.513
<.001
0.322
0.173
.06
Depressive symptoms
-0.977
0.668
.14
ApoE4
0.057
0.437
.90
Time
-0.851
0.245
<.001
DHA x Time
-0.012
0.028
.66
0.059
0.111
.60
ApoE4 x Time
-0.243
0.072
.001
Intercept
60.457
8.474
<.001
DHA
-1.125
0.960
.11
Depressive symptoms
0.365
3.789
.92
ApoE4
1.571
2.428
.52
Time
0.427
2.049
.89
DHA x Time
-0.180
0.239
.45
-0.484
0.995
.63
ApoE4 x Time
0.047
0.605
.94
84.305
13.695
<.001
measure
30
MMSEIntercept
M
IST15
DHA
TMT-B
Intercept
Samieri 36
DHA
-0.859
1.553
.58
Depressive symptoms
-0.285
6.182
.96
7.043
3.915
.07
Time
-2.484
2.528
.38
DHA x Time
-0.320
0.290
.27
1.100
1.230
.37
ApoE4 x Time
0.385
0.743
.60
12.568
0.480
<.001
DHA
0.030c
0.061
.63
Depressive symptoms
-0.385
0.211
.07
ApoE4
0.056
0.138
.69
DHA x ApoE4
0.053
0.131
.68
Time
0.086
0.098
.24
DHA x Time
0.001c
0.012
.93
0.013
0.045
.76
ApoE4 x Time
-0.084
0.028
.003
0.060
0.027
.02
ApoE4
BVRT
Intercept
Depressive symptoms were measured by the Center for Epidemiological Studies Depression
Scale. (High depressive symptoms: score17 in men and 23 in women vs low depressive
symptoms: 16 in men and 22 in women)
ApoE4 carrier status was noted as ApoE4 (at least one 4 allele vs none).
b
Linear mixed models adjusted for age, sex, education, marital status, Body Mass Index,
weight loss, tobacco use, alcohol consumption, history of cardiovascular disease, diabetes,
medication use, plasma triglycerides, plasma vitamin E, antidepressant use and their
interactions with time.
Intercept and Time are the baseline level of cognition and the annual cognitive change for the
reference category: male, 65 years old, not educated, married, never smoked, who does not
consume alcohol, ApoE4 non-carrier, no history of cardiovascular disease, no diabetes,
number of drugs=0, no antidepressant use, no depression, with BMI=14.2, vitamin E=2.64
Samieri 37
mmol/L, triglycerides=0.37 mmol/L (equal the minimal values observed in the sample) and
DHA=2.4%.
c
Samieri 38
Table 6. Effects of 1-SD increase of baseline plasma EPA proportion on the evolution of
cognitive performances over 7 years of follow-up, according to baseline depressive symptoms
and ApoE4 carrier statusa in the Bordeaux sample of the Three-City study (1999-2006)
(N=1,130)
Cognitive
Effects b
coefficient
SD
P Value
0.926
0.159
<.001
-0.014
0.018
.44
Depressive symptoms
0.185
0.070
.008
ApoE4
0.053
0.046
.25
Time
-0.004
0.034
.66
EPA x Time
-0.004
0.004
.32
0.001
0.015
.97
ApoE4 x Time
0.020
0.020
.05
Intercept
38.065
1.509
<.001
0.513
0.171
.003
Depressive symptoms
-0.846
0.667
.20
ApoE4
0.095
0.436
.83
Time
-0.852
0.245
<.001
EPA x Time
-0.015
0.028
.58
0.055
0.112
.62
ApoE4 x Time
-0.244
0.072
.001
Intercept
60.557
8.473
<.001
EPA
-1.782
0.956
.06
Depressive symptoms
-0.091
3.787
.98
ApoE4
1.467
2.429
.55
Time
0.527
2.049
.80
EPA x Time
-0.102
0.236
.66
-0.556
0.994
.58
ApoE4 x Time
0.031
2.429
.96
Intercept
84.234
EPA
-0.448
measure
30
MMSEIntercept
M
EPA
IST15
EPA
TMT-B
13.695
1.542
<.001
.77
Samieri 39
BVRT
Depressive symptoms
-0.495
6.180
.94
ApoE4
7.035
3.917
.07
Time
-2.375
2.528
.38
EPA x Time
-0.178
0.288
.54
1.021
1.229
.41
ApoE4 x Time
0.364
0.744
.63
Intercept
10.993
0.434
<.001
0.035c
0.060
.56
-0.355
0.212
.09
ApoE4
0.052
0.138
.71
0.136
0.230
.56
-0.074
0.135
.58
Time
0.100
0.088
.26
EPA x Time
0.001c
0.012
.93
0.021
0.045
.63
-0.077
0.028
.007
0.095
0.048
.05
0.075
0.027
.006
EPA
Depressive symptoms
EPA x ApoE4
ApoE4 x Time
EPA x Depressive symptoms x
Time
EPA x ApoE4 x Time
a
Depressive symptoms were measured by the Center for Epidemiological Studies Depression
scale. (High depressive symptoms: score17 in men and 23 in women vs low depressive
symptoms: 16 in men and 22 in women).
ApoE4 carrier status was noted as ApoE4 (at least one 4 allele vs none).
b
Linear mixed models adjusted for age, sex, education, marital status, Body Mass Index,
weight loss, tobacco use, alcohol consumption, history of cardiovascular disease, diabetes,
medication use, plasma triglycerides, plasma vitamin E, antidepressant use and their
interactions with time.
Intercept and Time are the baseline level of cognition and the annual cognitive change for the
reference category: male, 65 years old, not educated, married, never smoked, who does not
Samieri 40
consume alcohol, ApoE4 non-carrier, no history of cardiovascular disease, no diabetes,
number of drugs=0, no antidepressant use, no depression, with BMI=14.2, vitamin E=2.64
mmol/L, triglycerides=0.37 mmol/L (equal the minimal values observed in the sample) and
EPA=1.0%.
c
Figure 1A
Figure 1.
14
12
10
6
0
Time (y)
DHA=1,6%
DHA=2,4%
DHA=3,2%
Figure 1B
Figure 1.
14
12
10
6
0
Time (y)
DHA=1,6%
DHA=2,4%
DHA=3,2%
Figure 2A
Figure 2.
12
10
6
0
Time (y)
EPA=0,4%
EPA=1%
EPA=1,6%
Figure 2B
Figure 2.
12
10
6
0
Time (y)
EPA=0,4%
EPA=1%
EPA=1,6%
Figure 2C
Figure 2.
12
10
6
0
Time (y)
EPA=0,4%
EPA=1%
EPA=1,6%
Figure 2D
Figure 2.
12
10
6
0
Time (y)
EPA=0,4%
EPA=1%
EPA=1,6%
7KLVSLHFHRIWKHVXEPLVVLRQLVEHLQJVHQWYLDPDLO
3.2.2.3
Rsultats complmentaires
Vus (n=1228)
235
25
72 (31)
69 (29)
48 (20)
46 (20)
11 (44)
4 (16)
9 (36)
1 (4)
11,37 (2,06)
11,12 (2,09)
984
89
293 (30)
280 (28)
194 (20)
217 (22)
29 (33)
21 (24)
27 (30)
12 (13)
11,38 (2,13)
10,81 (2,27)
P-value globale1
223
0.04
0.59
0.04
0.02
3.2.2.4
Discussion
Chez les sujets porteurs de lApoE4, nous avons mis en vidence une relation protectrice de
lEPA et du DHA sur le dclin des performances au BVRT. Cette interaction entre AGPI n-3
et statut ApoE4 observe spcifiquement sur le dclin de la mmoire de travail, qui est lun
des troubles cognitifs les plus frquemment reports dans le vieillissement normal , pose
trois questions : dune part, les sujets porteurs de lApoE4 sont-ils susceptibles
dexprimenter un dclin cognitif plus important que les non porteurs de lallle au cours du
vieillissement normal ou dans la phase pr-dmentielle situe trs en amont du diagnostic?
Dautre part, existe-t-il une plausibilit biologique et/ou physiopathologique lexistence
dune interaction de type gne-nutriment entre ApoE4 et AGPI n-3 plasmatiques dans le
processus de vieillissement crbral ? Enfin, nous ne pouvons exclure lhypothse que cette
interaction rsulte dun biais de slection affectant de manire diffrentielle les sujets porteurs
et les non porteurs de lApoE4.
Selon Greenwood et coll., un dclin cognitif prmatur avec une altration de lattention
visuospatiale et de la mmoire de travail aurait lieu chez les sujets porteurs de lApoE4 ds
la priode midlife, et ce dclin serait plus probablement associ lmergence avec lge dun
phnotype cognitif ApoE4 li des processus sub-optimaux de rparation cellulaire et de
plasticit crbrale, qu une manifestation prodromale dun processus dmentiel dbutant,
qui aurait plus spcifiquement altr la mmoire pisodique (608). De manire consistante
avec les travaux de Greenwood et coll., dautres travaux ont associ lallle ApoE4 une
altration de la mmoire de travail, de lattention ou du raisonnement dabstraction, fonctions
cognitives associes au cortex prfrontal qui sont, selon lhypothse du vieillissement
prfrontal , les plus fortement et prcocement altres dans le vieillissement dit normal
ou li lge (392, 609). Reed et coll. ont report dans une tude sur 20 jumeaux
dizygotes discordants pour lallle 4 (dge moyen 63 ans) que les jumeaux porteurs de
lApoE4 avaient de moins bonnes performances au BVRT (610). Dans une tude mene sur
478 jumeaux, les sujets homozygotes pour lallle ApoE4 montraient des performances
moindres de la mmoire de travail et de la mmoire pisodique (value par la Digit span
Task) et un dclin de la mmoire de travail sur 13 ans plus prononc que les autres sujets
(normaux ou htrozygotes) (611). Ces rsultats suggraient une non-additivit deffet de
224
lallle 4 dj voque dans dautres travaux (9). Cependant, deux mta-analyses des tudes
sur la relation entre ApoE4 et performance cognitive chez des sujets cognitivement
normaux , ralises par les mmes auteurs, ont report un effet significativement mais
modestement dltre de lallle 4 sur les performances cognitives globales, la mmoire
pisodique, la fonction excutive et la vitesse de perception (612, 613), mais pas sur
lattention, la fluence verbale ou les capacits visuo-spatiales. Ce rsultat, en mettant en
vidence une relation avec la mmoire pisodique, ne conforte pas lhypothse de Greenwood
et coll. Il suggre quune relation existe entre le statut ApoE4 et les performances cognitives
mais quelle est dune faible intensit et spcifique certains domaines cognitifs.
Rcemment, Caselli et coll. publiaient une tude montrant, chez les sujets porteurs de
lApoE4 rests non dments, mme un stade lger, pendant toute la dure du suivi, une
acclration du dclin cognitif dbutant plus de 20 ans auparavant, par rapport aux non
porteurs de lApoE4 (614). Les auteurs attribuaient cet effet la progression du processus
infraclinique de la MA, en raison de la concordance de leurs observations avec les altrations
fonctionnelles (615) et neuropathologiques (616) observes dans le mme temps, la
soixantaine, chez les sujets porteurs de lApoE4 rests asymptomatiques.
Les altrations fonctionnelles potentiellement prsentes chez les sujets porteurs de lApoE4
des dizaines dannes avant le possible diagnostic de dmence (205) pourraient reflter le
processus propre de la MA, mais aussi une fragilisation de la rserve crbrale par lallle 4,
lie une augmentation de lsions crbrales tissulaires ou de la perte synaptique de manire
indpendante du processus dmentiel (43), qui prcipiterait lapparition des symptmes
cognitifs en prsence de lsions de MA. Lallle 4 serait alors davantage un perturbateur de
la rserve crbrale. Si lon considre que la MA est un continuum de vieillissement crbral
acclr, cette hypothse rejoindrait donc la premire hypothse qui attribuait les altrations
cognitives lies lApoE4 chez les sujets cognitivement normaux au processus de
vieillissement normal . En effet, lexpression clinique de la MA et la svrit des
symptmes rsulte probablement de linteraction entre des lsions tissulaires spcifiques et la
capacit individuelle compenser ces lsions par lexistence dune rserve crbrale propre,
qui reflte la quantit de lsions quun individu est capable de supporter avant de franchir le
seuil critique engendrant un dysfonctionnement cognitif (14). Ce concept de capacit de
rserve crbrale et dexpression des symptmes par seuils a t propos pour expliquer
lhtrognit de lexpression clinique de la dmence, certains sujets exprimant la maladie
beaucoup plus tt que dautres poids lsionnel comparable. Mosconi et coll. tayaient
lhypothse selon laquelle lallle ApoE4 est un perturbateur de la rserve crbrale dans une
tude mene chez des sujets MA lgre modre, doccurrence tardive ou prcoce (617).
225
Lextrme htrognit des rsultats des tudes sur la relation entre ApoE4 et cognition
pourrait tre explique par lexistence dinteractions gne-environnement modulant leffet de
lApoE4 sur la cognition ds la phase prodromale de la MA, soit sur des mcanismes
spcifiques, soit sur la rserve crbrale. Alternativement, lApoE4 pourrait moduler laction
de certains facteurs environnementaux sur le vieillissement crbral. Les facteurs nutritionnels
ont t voqus, en particulier les AGPI n-3 dont le mtabolisme est li au gnotype ApoE.
Leffet modulateur de lApoE4 dans la relation entre AGPI n-3 et dclin cognitif mis en
vidence dans notre tude pourrait sexercer deux niveaux : au niveau physiopathologique,
les sujets porteurs de lApoE4, plus vulnrables aux altrations neurologiques et/ou
cognitives, tant peut tre plus sensibles aux facteurs agissant sur les mcanismes de
compensation, et au niveau biologique, lApoE4 influenant le mtabolisme des lipides.
Dabord, les sujets porteurs de lApoE4 pourraient tre plus sensibles aux effets protecteurs
des AGPI n-3 parce que lallle ApoE4 est associ davantage de lsions ou daltrations
crbrales fonctionnelles trs tt au cours de la vie soit que ces modifications refltent un
poids plus important de lsions prcoces spcifiques de la MA, soit une fragilisation de la
rserve crbrale. Ainsi, selon lhypothse de vulnrabilit (43), une plus grande
susceptibilit des ApoE4+ aux effets des facteurs environnementaux souvent reporte dans
les tudes pourrait tre lie la vulnrabilit cognitive accrue de ces sujets en raison dune
rserve crbrale endommage et de mcanismes de protection ou de rparation cellulaire
dficients. Laction dltre de facteurs supplmentaires sur ces rserves fragilises conduirait
un seuil abaiss de lsions pour lequel les troubles cognitifs sont exprims. A linverse,
laction protectrice de facteurs environnementaux pourrait favoriser des mcanismes de
compensation de la rserve crbrale. Plusieurs tudes ont report des associations entre
facteurs environnementaux, en particulier nutritionnels, et risque de dmence ou dclin
cognitif uniquement chez les sujets porteurs de lApoE4. Trois tudes pidmiologiques ont
suggr un effet dltre dun rgime riche en lipides totaux (618) associ un apport
calorique lev (259) ou un rgime riche en AGS (267) sur le risque de dmence, uniquement
chez les sujets ApoE4+. Les sujets porteurs de lApoE4 se sont montrs plus vulnrables
aux effets dltres de divers autres facteurs nutritionnels, notamment dans les tudes
finlandaises qui reportaient une association dltre entre la consommation dalcool midlife
et le risque de MCI en fin de vie (619), ou entre les taux plasmatiques diminus de vitamine
B12 et la mmoire pisodique (620). En outre, les associations protectrices entre vitamine
226
B12 et performance cognitive globale dans la Singapore Longitudinal Ageing Study (320),
entre taux plasmatiques de carotnodes et dclin cognitif dans les MacArthur studies of
successful aging (310), entre consommation de supplments de Vitamine E + C +
consommation dAINS et taux de dclin au MMSE sur 8 ans dans la Cache County Study
(296) ntaient significatives que chez les sujets porteurs de lApoE4. Dans ltude CAIDE,
les consommations dAGPI totaux et dAGM taient associes une diminution du risque de
dmence
uniquement
chez
les
sujets
ApoE4+
(267).
Enfin,
dautres
facteurs
227
La deuxime raison pour laquelle lApoE4 pourrait moduler la relation entre AGPI n-3 et
dclin cognitif est lie limplication majeure de lallle ApoE4 dans le mtabolisme des
lipides (voir chapitre 1.5.1), qui conditionne lvolution des taux plasmatiques de lipides en
rponse aux modifications alimentaires. Ainsi, un apport augment en lipides ou en
cholestrol dans le rgime engendre des variations de la cholestrolmie plus importantes
chez les sujets porteurs de lApoE4 (400) et un apport en huile de poisson engendre une
augmentation des LDL chez des sujets phnotype de lipoprotines athrogniques porteurs
de lApoE4 (401). Hormis ce dernier rsultat, la quasi-absence dtudes sur limpact
mtabolique de linteraction gne-nutriment entre ApoE4 et AGPI n-3 longue chane ne
permet pas aujourdhui dexpliquer biologiquement linteraction statistique frquemment
reporte dans la littrature entre consommation de poisson ou dAGPI n-3 ou statut
biologique en AGPI n-3 et risque de dmence ou dclin cognitif.
Cette implication dans le mtabolisme des lipoprotines, structures de transport des AGPI n-3,
pourrait dailleurs tre lune des raisons des discordances observes dans les tudes sur le sens
de la modification deffet apporte par lApoE4 dans la relation entre lipides et
vieillissement crbral. En effet, alors que de nombreux facteurs nutritionnels ont t associs
au risque de dmence ou de dclin cognitif uniquement chez les sujets porteurs de lApoE4,
trois tudes pidmiologiques sur la relation entre consommation dAGPI n-3 ou de poisson,
ou concentration en AGPI n-3 dans les membranes des GR, et risque de dmence ou dclin
cognitif reportent linverse des associations protectrices uniquement chez les sujets non
porteurs de lApoE4 (227, 228, 246). Cependant, de manire consistante avec nos rsultats,
un rcent essai clinique reportait dans une analyse post-hoc une amlioration de lattention
dans le groupe supplment en huile de poisson, mais uniquement chez les ApoE4+ (247).
Compte tenu de linfluence du gnotype ApoE sur lvolution des concentrations
plasmatiques des lipoprotines en rponse aux modifications de rgime alimentaire, et du fait
que les lipoprotines sont les ensembles molculaires supports des AGPI n-3, leffet
modificateur deffet de lApoE4 dans la relation entre AGPI n-3 et cognition pourrait varier
selon le marqueur de lexposition nutritionnelle utilis. Cependant, nouveau, trop peu
dtudes biologiques sur le rle de lApoE4 dans le mtabolisme des AGPI n-3 sont
disponibles pour tayer cette hypothse.
Linteraction entre EPA et DHA plasmatiques et ApoE4 sur le dclin au BVRT mise en
vidence dans notre tude pourrait rsulter dun biais de slection, si celui-ci affectait de
manire diffrentielle les sujets porteurs et les non porteurs de lApoE4. Ainsi, la relation
228
entre AGPI n-3 et cognition pourrait tre surestime chez les sujets ApoE4+ en raison dune
sur-slection chez ces sujets spcifiquement, dindividus faible concentration plasmatique
en AGPI n-3. Ou encore, la relation entre AGPI n-3 et cognition pourrait tre sous-estime
chez les ApoE4- en raison dune sur-slection chez ces sujets dindividus prsentant la fois
une concentration plasmatique en AGPI n-3 plus leve et un dclin cognitif moindre,
autrement dit dindividus meilleurs consommateurs dAGPI n-3 et moins malades.
Les sujets revus taient globalement meilleurs consommateurs dAGPI n-3, quel que soit
le gnotype ApoE4 : il ny avait pas de biais de slection diffrentiel en fonction du statut
ApoE4. En revanche, il existait une slection diffrentielle des sujets sur leur statut cognitif
en fonction du statut ApoE4. Nous ne pouvons donc pas exclure lexistence dune sousestimation de lassociation entre AGPI n-3 et dclin cognitif chez les sujets ApoE4-, par
slection de sujets la fois meilleurs consommateurs dAGPI n-3 et meilleures
performances cognitives. Ainsi, lassociation aurait pu ntre dtecte que chez les sujets
ApoE4+ qui taient, par le fait du hasard, moins slectionns sur la cognition.
Chez les sujets dprims, nous avons montr la mme relation protectrice entre EPA et dclin
de la mmoire de travail que celle observe chez les porteurs de lApoE4.
Lassociation entre EPA et mmoire de travail chez les dprims pourrait tre attribue
leffet potentiellement antidpresseur de lEPA. Plusieurs arguments sont en faveur de cette
hypothse. Dabord, le BVRT, qui value la mmoire de travail, est particulirement sensible
aux troubles dpressifs. En particulier, les sujets gs dprims prsentent des performances
diminues aux tches qui demandent un effort de traitement, comme la mmoire de travail
ou la vitesse de traitement de linformation. Cette diminution des performances semble
rverse aprs rmission des troubles dpressifs et pourrait mdier les autres altrations
cognitives associes la dpression comme les troubles de la mmoire pisodique ou les
troubles visuo-spatiaux (624). Ensuite, lEPA a t associ des effets antidpresseurs, et ce
de manire plus consistante que le DHA dans les tudes, bien que cette observation puisse
tre due en partie au fait que lEPA seul ait t davantage test que le DHA seul dans les
essais cliniques sur le traitement des troubles dpressifs, une grande partie des tudes ayant
test lefficacit dune combinaison EPA+DHA (483, 503). Une tude est en faveur dun
possible effet plafond de lEPA, avec une efficacit une dose modre (1 g/j) mais pas des
doses plus leves (625).
Lefficacit de lEPA et/ou du DHA a le plus souvent t teste en adjonction un traitement
antidpresseur classique, hormis dans quelques tudes, qui ont montr des rsultats
229
t mene chez des sujets gs prsentant des troubles dpressifs cliniquement signifiants, la
premire tude portant sur des sujets atteints de MA et la seconde sur des sujets sains. FreundLevi et coll. nont pas mis en vidence defficacit dune supplmentation en EPA+DHA
pendant 6 mois sur les symptmes neuropsychiatriques chez des patients atteints de MA
lgre modre (190). Chez des sujets cognitivement normaux et non dprims, une
supplmentation en EPA+DHA (1,8 g/j ou 400 mg/j) pendant 26 semaines na pas montr
defficacit sur la symptomatologie dpressive et lanxit (629) ; seule une tendance une
amlioration des scores de dpression tait observe chez les sujets score CES-D les plus
levs ( 8).
Pour tayer notre hypothse selon laquelle lassociation entre EPA et dclin de la mmoire de
travail observe chez les sujets dprims tait attribuable aux effets antidpresseurs de lEPA,
nous avons vrifi que dans notre chantillon, laugmentation de la proportion dEPA
plasmatique linclusion tait associe une diminution du risque de symptmes dpressifs
signifiants linclusion (OR (Odds Ratio) pour laugmentation dun cart-type = 0,77 (0,59 ;
0,99)). De plus, nous avons test dans les analyses de sensibilit linteraction entre la
proportion plasmatique de chaque acide gras linclusion et la prsence de symptmes
dpressifs signifiants la CES-D chaque temps de suivi sur lvolution des performances au
BVRT, de manire tudier la relation instantane entre EPA, CES-D et mmoire de travail
chaque temps. La symptomatologie dpressive au temps t (CES-Dt) tait, comme
linclusion, un facteur dinteraction dans la relation entre EPA et performances au BVRT, la
limite de la significativit aprs ajustement sur les variables sociodmographiques et
anthropomorphiques et les facteurs de risque vasculaires (P=0.07 pour linteraction CES-Dt X
EPA). Cela suggrait une possible co-temporalit dans lvolution des troubles dpressifs et
cognitifs en rponse au statut en EPA. Cependant, lajustement sur la consommation dalcool
et lusage dantidpresseurs linclusion attnuait la force de linteraction statistique.
Un effet vasculaire protecteur de lEPA qui amliorerait la fois les troubles cognitifs et de
lhumeur chez le sujet g pourrait galement tre impliqu. Cette hypothse rejoint
lhypothse de la dpression vasculaire selon laquelle laccumulation de lsions
vasculaires crbrales pourrait prdisposer, prcipiter ou maintenir les troubles dpressifs
chez le sujet g (62). Dans ltude 3C, le volume des hyper-signaux de la substance blanche
lIRM, caractristiques de lsions vasculaires, prdisait le risque de dpression incidente
(630), mais aussi le risque de dclin cognitif svre (631) aprs 4 ans de suivi. Les lsions
crbrovasculaires ont en effet galement t associes aux troubles cognitifs du sujet g et
pourraient contribuer prcipiter les symptmes cliniques de la MA, en accord avec les
tudes pidmiologiques qui semblent suggrer que la date doccurrence et lintensit du
231
232
3.2.2.5 Conclusion
Nos travaux suggrent que les sujets porteurs de lallle ApoE4 pourraient tre plus sensibles
aux effets protecteurs de lEPA et du DHA sur le processus de dclin global et aspcifique tel
que celui s'oprant sur la mmoire de travail. Cette susceptibilit accrue des sujets ApoE4+
suggre dans notre tude, bien que non reporte dans les tudes antrieures qui ont
linverse trouv des effets bnfiques des AGPI n-3 uniquement chez les non porteurs de
lallle 4, nen est pas moins biologiquement plausible, et doit tre explore dans des tudes
ultrieures, car la signification biologique de linteraction gne-nutriment entre ApoE4 et
AGPI n-3, qui a souvent t mise en vidence dans les tudes pidmiologiques, reste encore
tablir. La vulnrabilit des sujets porteurs de lApoE4 aux effets des facteurs
environnementaux, mais aussi linfluence du gnotype ApoE4 sur lvolution des taux de
lipides sanguins en rponse au rgime alimentaire, sont des pistes de recherche investiguer.
Nous avons de plus montr que les sujets gs prsentant des symptmes dpressifs levs
pourraient tre particulirement sensibles aux effets protecteurs de lEPA sur le processus
aspcifique de vieillissement crbral. Les potentiels mcanismes impliqus dans ces relations
ncessitent dtre explors dans de futurs travaux.
233
4
4.1
Lapproche intgre mise en oeuvre dans cette thse au moyen de mthodes complmentaires
appliques lpidmiologie nutritionnelle a permis de mettre en vidence un faisceau de
preuves supportant lexistence dune relation entre nutrition et vieillissement crbral.
235
Ensuite, lchelle du nutriment, parmi les AGPI n-3 longue chane, dont les nombreuses
potentielles proprits neuroprotectrices ont suscit un intrt croissant en recherche
fondamentale, nous avons montr que lEPA, mesur dans le plasma, tait associ une
diminution du risque de dmence. Ce rsultat suggre, de manire originale par rapport aux
travaux antrieurs qui staient davantage intresss au DHA, un rle protecteur spcifique de
lEPA, qui pourrait impliquer ses proprits vasculaires, un effet modulateur de la neuroinflammation ou un rle dans le maintien du mtabolisme nergtique crbral. Par ailleurs,
dans ce travail, un ratio AGPI n-6 / AGPI n-3 lev tait associ une augmentation du risque
de dmence, en particulier chez les dprims chez qui le risque tait doubl. Cest donc
particulirement chez les personnes ges prsentant des troubles de lhumeur quune
normalisation du dsquilibre dapport en AGPI en faveur des n-6 pourrait tre bnfique sur
le risque de dmence, peut-tre en raison dun tat neuroinflammatoire exacerb chez ces
sujets.
Seuls les sujets gs troubles dpressifs cliniquement signifiants montraient dailleurs, ainsi
que les sujets porteurs de lallle ApoE4, une association protectrice entre EPA et dclin de
la mmoire de travail visuelle immdiate, marqueur du processus aspcifique de
vieillissement crbral normal . Le DHA tait galement associ un moindre dclin de la
mmoire de travail, nouveau uniquement chez les sujets porteurs du facteur de susceptibilit
gntique de la MA. Bien que linteraction entre lEPA et la symptomatologie dpressive sur
le dclin cognitif reste difficile interprter au regard de la relation complexe, non encore
totalement lucide, existant entre les troubles dpressifs et cognitifs au cours du
vieillissement, ce travail suggre que lEPA pourrait retarder le dclin cognitif par
lassociation deffets neuroprotecteurs propres et dun effet modulateur des troubles de
lhumeur chez le sujet g. Le rle pliotropique de lEPA et du DHA dans la
physiopathologie des maladies chroniques et la difficult de ltude du vieillissement crbral
selon une approche syndromique rendent linterprtation de ces rsultats dlicate, cest
pourquoi ils devront tre complts par dautres tudes pour mieux comprendre les
mcanismes biologiques sous-jascents.
236
4.2
Perspectives de recherche
INRA CNRS Psynugne (S. Lay, Bordeaux), lquipe Nutrition et Neurosciences (V.
Pallet, Bordeaux 1 et 2), le dpartement de nutrition de lITERG (Institut des corps gras, N.
Combe, Bordeaux), lquipe Nutrition humaine et athrognse (J.P Cristol, Montpellier)
et la socit Lesieur. Le projet COGINUT a t ralis chez 2757 participants de ltude 3C
Bordeaux et Montpellier, aprs le suivi S7. Une tude cas-tmoin niche dans la cohorte est
en cours chez 688 sujets suivis pendant 7 ans (226 dments incidents, 228 MCI et 234 sujets
cognitivement normaux, apparis) chez qui les dosages suivants sont raliss sur les
prlvements de la biobanque 3C S0 : profil en acides gras dans la membrane des GR, antioxydants plasmatiques (carotnodes et vitamine E plasmatiques), vitamine A, marqueurs du
stress oxydant (isoprostanes) et de linflammation (CRP, cytokines pro et antiinflammatoires) dans le plasma. Lassociation entre les AGPI, linflammation, le bien-tre et
les symptmes neuro-psychiatriques (humeur, cognition et fatigue) sera value chez 300
sujets de lchantillon bordelais. Enfin, lexpression des rcepteurs nuclaires RAR, RXR et
PPARs mesurs dans les monocytes sanguins sera compare en fonction de la consommation
dAGPI et relie aux performances cognitives chez 80 sujets de la cohorte de Bordeaux
slectionnes en fonction de leur statut en acides gras. Les donnes du projet COGINUT
seront analyses au cours de lanne 2010.
En outre, il semble quun ratio EPA / DHA de 2:1 ait t associ une rduction optimale des
symptmes dpressifs dans les tudes (102), et nous avons suggr quune partie du rle
protecteur de lEPA sur la cognition pourrait tre impute un effet modulateur des troubles
dpressifs.
Les donnes observationnelles issues de ce travail seront exploites pour conduire une tude
de modlisation pralable la mise en place dune intervention de supplmentation en EPA et
DHA dose alimentaire pour la prvention du dclin cognitif chez le sujet g, finance par
linstitut Carnot LISA (LIpides pour la SAnt). A partir de notre base de donnes
pidmiologiques unique en France pour analyser le lien entre alimentation et dclin cognitif
chez le sujet g, nous dterminerons les consommations optimales dEPA, de DHA ainsi que
leur ratio associs un moindre dclin cognitif, en identifiant les tests les plus sensibles au
statut en EPA et DHA. A partir des consommations alimentaires des individus et de leur taux
plasmatiques en AGPI n-3 longue chane, nous pourrons dfinir la quantit optimale dEPA
et DHA apporter dans un supplment ou un aliment fonctionnel, compte-tenu du niveau
basal moyen consomm par les sujets cibles de lintervention. Nous associerons ces donnes
pidmiologiques la ralisation par lUMR 870 INSERM-INSA (E. Vricel, Lyon) dun ou
plusieurs supplments correspondant aux quantits et proportions optimales dEPA et de
DHA dtermines.
240
4.3
Conclusion
Si les tudes pidmiologiques ont pour certaines permis, comme dans cette thse, de
confirmer en population un rle protecteur des AGPI n-3 dans le vieillissement crbral,
dautres ont aussi suggr que la ralit est probablement beaucoup plus complexe que le
modle de prvention nutriment-unique vant par les tudes fondamentales. De plus en
plus darguments pidmiologiques, que ce travail de thse a contribu renforcer, sont en
faveur dun rle dans le vieillissement crbral de lalimentation considre dans son
ensemble, que seules les tudes pidmiologiques permettent daborder. En effet, les
mcanismes impliqus dans limpact de la nutrition sur la sant sont complexes. Ils font appel
au concept de synergie alimentaire, la notion, comme tout facteur environnemental,
dexposition tout au long de la vie, mais aussi probablement des interactions gnenutriments qui modifient leffet de lalimentation sur les pathologies chroniques. Cest la
raison pour laquelle, bien que la meilleure preuve de lefficacit prventive des composs
nutritionnels doive, selon les critres de qualit du niveau de preuve de lEvidenced Based
Medicine, tre celle apporte par les tudes dintervention, en pidmiologie nutritionnelle,
les tudes observationnelles conservent une place essentielle dans la dmarche de recherche
qui ne sera probablement jamais totalement supplante par lintervention. Si lon ajoute ce
constat la difficult de ltude du vieillissement crbral, processus lent et cumulatif
caractris par une neuropathologie et une tiologie multicomposantes , il est probable que
le rle des facteurs nutritionnels dans le vieillissement crbral ncessite, plus encore que
dans dautres domaines, dtre abord en recherchant, dans une perspective transversale et
inter-disciplinaire, un faisceau darguments scientifiques concordants.
241
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280
ANNEXES
Annexe 1 : Critres diagnostiques de dmence de type Alzheimer
du DSM-IV
281
283
/__/
/__/
/__/
/__/
/__/
6) O sommes-nous ici ? (Quel hpital, quelle maison de retraite, rue, lieu-dit ...)
/__/
/__/
/__/
/__/
/__/
/__/
12)
/__/
/__/
13)
93
/__/
15)
86
/__/
16)
79
/__/
17)
72
/__/
18)
65
/__/
285
Lexaminateur fait passer plusieurs autres tests cognitifs aprs la question 18, puis reprend le test.
Vous souvenez-vous des trois mots que vous avez rpts tout lheure ?
19)
/__/
20)
/__/
/__/
21)
/__/
/__/
/__/
/__/
/__/
/__/
28) Lisez ce qui est crit et faites laction : fermez les yeux
/__/
/__/
/__/
286
/__/__/
Dessin
Rponse
(1 4)
..............
__
__
..............
__
__
..............
__
__
..............
__
__
..............
__
__
..............
__
__
..............
__
__
..............
__
__
..............
__
__
10
..............
__
__
11
..............
__
__
12
..............
__
__
13
..............
__
__
14
..............
__
__
15
..............
__
__
287
___
&RXOHXUV
BBBB
BBBB
BBBB
$QLPDX[
BBBB
BBBB
BBBB
288
BBBB
)UXLWV
BBBB
BBBB
9LOOHV
BBBB
BBBB
BBBB
289
Rappel immdiat :
APRES CHACUNE DES PRESENTATIONS DE LA FEUILLE DES 4 MOTS, CACHER LE
FEUILLET PUIS DEMANDER : "MAINTENANT, DITES-MOI QUEL ETAIT LE
POISSON ? LE VETEMENT ? LE JEU ? LA FLEUR ?".
Rappels 1, 2, 3 :
UNE FOIS LE RAPPEL IMMEDIAT TERMINE, DIRE AU SUJET : "MAINTENANT, JE
VAIS VOUS DEMANDER DE ME RAPPELER TOUS LES MOTS QUE NOUS VENONS
DE VOIR. ESSAYEZ DE ME RAPPELER LE MAXIMUM DE MOTS". PUIS
EFFECTUER UN RAPPEL INDICE POUR LES ITEMS NON RAPPELES : EX. : "QUEL
ETAIT LE NOM DU POISSON ?".
ENTRE CHAQUE EPREUVE RAPPEL, FAITES UNE EPREUVE INTERFERENTE EN
DISANT : "MAINTENANT JE VAIS VOUS DEMANDER DE COMPTER A REBOURS A
PARTIR DE 357 ET CE PENDANT 20 SECONDES."
290
Rappel immdiat :
Catgorie
Item
Rappel immdiat
poisson
hareng
/__ /
vtement
gilet
/__ /
jeu
domino
/__ /
fleur
jonquille
/__ /
profession
dentiste
/__ /
fruit
groseille
/__ /
mtal
cuivre
/__ /
instrument de musique
harpe
/__ /
oiseau
msange
/__ /
arbre
tilleul
/__ /
sport
judo
/__ /
lgume
cleri
/__ /
danse
valse
/__ /
maladie
rougeole
/__ /
meuble
tabouret
/__ /
science
gographie
/__ /
/__/__/
Total intrusions :
/__/__/
291
0/1
Rappel 1
Catgorie
Item
R libre 1
0/1
R indic 1
0/1
poisson
hareng
/__ /
/__ /
vtement
gilet
/__ /
/__ /
jeu
domino
/__ /
/__ /
fleur
jonquille
/__ /
/__ /
profession
dentiste
/__ /
/__ /
fruit
groseille
/__ /
/__ /
mtal
cuivre
/__ /
/__ /
instrument musique
harpe
/__ /
/__ /
oiseau
msange
/__ /
/__ /
arbre
tilleul
/__ /
/__ /
sport
judo
/__ /
/__ /
lgume
cleri
/__ /
/__ /
danse
valse
/__ /
/__ /
maladie
rougeole
/__ /
/__ /
meuble
tabouret
/__ /
/__ /
science
gographie
/__ /
/__ /
Mots rappels :
/__/__/
/__/__/
Rptitions :
/__/__/
/__/__/
Intrusions :
/__/__/
/__/__/
Rappel libre 1 :
Rappel indic 1 :
292
Rappel 2
Catgorie
Item
R libre 2
0/1
R indic 2
0/1
poisson
hareng
/__ /
/__ /
vtement
gilet
/__ /
/__ /
jeu
domino
/__ /
/__ /
fleur
jonquille
/__ /
/__ /
profession
dentiste
/__ /
/__ /
fruit
groseille
/__ /
/__ /
mtal
cuivre
/__ /
/__ /
instrument musique
harpe
/__ /
/__ /
oiseau
msange
/__ /
/__ /
arbre
tilleul
/__ /
/__ /
sport
judo
/__ /
/__ /
lgume
cleri
/__ /
/__ /
danse
valse
/__ /
/__ /
maladie
rougeole
/__ /
/__ /
meuble
tabouret
/__ /
/__ /
science
gographie
/__ /
/__ /
Mots rappels :
/__/__/
/__/__/
Rptitions :
/__/__/
/__/__/
Intrusions :
/__/__/
/__/__/
Rappel libre 2 :
Rappel indic 2 :
293
Rappel 3
Catgorie
Item
R libre 3
0/1
R indic 3
0/1
poisson
hareng
/__ /
/__ /
vtement
gilet
/__ /
/__ /
jeu
domino
/__ /
/__ /
fleur
jonquille
/__ /
/__ /
profession
dentiste
/__ /
/__ /
fruit
groseille
/__ /
/__ /
mtal
cuivre
/__ /
/__ /
instrument musique
harpe
/__ /
/__ /
oiseau
msange
/__ /
/__ /
arbre
tilleul
/__ /
/__ /
sport
judo
/__ /
/__ /
lgume
cleri
/__ /
/__ /
danse
valse
/__ /
/__ /
maladie
rougeole
/__ /
/__ /
meuble
tabouret
/__ /
/__ /
science
gographie
/__ /
/__ /
Mots rappels :
/__/__/
/__/__/
Rptitions :
/__/__/
/__/__/
Intrusions :
/__/__/
/__/__/
Rappel libre 3 :
Rappel indic 3 :
294
Trail Making
preuve 1
Vous devez relier les chiffres dans lordre croissant partir de 1, sans relever le crayon.
Vous allez dabord le faire sur un exemple, puis nous passerons une feuille avec plus de
chiffres.
Codage :
Noter la squence complte puis coder par le chiffre correspondant la rponse
Exemple codage de la squence : 1 - 2 - 4 - 5 - 2
__1 _
__2_
__1 _
___
__5_
295
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
___
...................
296
___
(secondes) ____
Trail Making
preuve 2
Vous allez maintenant relier le 1er chiffre en commenant par 1 avec la premire lettre de
lalphabet A puis le second chiffre 2 avec la seconde lettre de lalphabet B et ainsi de suite, ceci
toujours sans relever le crayon.
Vous allez dabord le faire sur un exemple, puis nous passerons une feuille avec plus de
chiffres et de lettres.
___
(secondes) ____
297
t le
to u
n t,
t
qu
em
me
ven
so u
Fr
se z
As
Oc
Jam
cas
a is
ion
ou
nel
tr
lem
sr
ent
are
me
nt
te m
ps
Je vais maintenant vous proposer des phrases qui dcrivent les impressions que vous avez
ressenties durant la semaine coule. Il ne s'agit plus de sentiments que vous prouvez en
gnral mais de vos impressions actuelles. Pour chacune de ces impressions, je vous
demanderai de m'indiquer si vous l'avez ressentie jamais, occasionnellement, assez souvent ou
frquemment au cours de la semaine coule.
Incapacit intellectuelle
MINI
EPISODE DEPRESSIF MAJEUR
A1
A2
NON
0
OUI
1
NON
OUI
NON
OUI
Passer la
section B
NON
OUI
NON
OUI
/__/__/__/ jours
NON
OUI
Durant cette priode d'au moins deux semaines, lorsque vous vous sentiez dprim(e) et/ou
sans intrt pour la plupart des choses :
Votre apptit a-t-il notablement chang, ou avez-vous pris ou
perdu du poids sans en avoir lintention ? (variation au cours
du mois 5 %, cest--dire 3,5 kg pour une personne de
65 kg)
NON
OUI
NON
OUI
NON
OUI
299
NON
OUI
NON
OUI
NON
OUI
NON
OUI
A6
A7
NON
OUI
Passer la
section B
OUI
NON
Passer la
section B
DIAGNOSTIC
EPISODE DEPRESSIF MAJEUR
Y-a-t-il au moins 3 OUI en A5 ?
(ou 4 OUI si A1 ou A2 est cot NON)
Si oui, spcifier si l'pisode explor est Actuel ou pass
NON
0
OUI
1
ACTUEL
0
PASSE
1
/__/__/
/__/__/__/ ans
/__/__/__/ ans
300