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RESUMO

Os radiofrmacos so compostos, sem ao farmacolgica, que tm na sua


composio um radionucldeo e so utilizados em Medicina Nuclear para diagnstico
e terapia de vrias doenas. Para aplicaes de diagnstico em Medicina Nuclear
utilizam-se radiofrmacos que apresentam na sua constituio radionucldeos
emissores de radiao ou emissores de psitrons (+), j que o decaimento destes
radionucldeos d origem a radiao eletromagntica penetrante, que consegue
atravessar os tecidos e pode ser detectada externamente. Os radiofrmacos para
terapia devem incluir na sua composio um radionucldeo emissor de partculas
ionizantes (- ou eltrons Auger), pois a sua ao se baseia na destruio seletiva
de tecidos. Existem dois mtodos tomogrficos para aquisio de imagens em
Medicina Nuclear: o SPECT (Tomografia Computarizada de Emisso de Fton nico),
que utiliza radionucldeos emissores (99mTc, 123I, 67Ga, 201Tl) e o PET (Tomografia
por Emisso de Psitrons), que usa radionucldeos emissores de psitrons
( 11C, 13N, 15O, 18F). Os radiofrmacos podem ser classificados em radiofrmacos de
perfuso (ou 1 gerao) e radiofrmacos especficos (ou 2 gerao). Os
radiofrmacos de perfuso so transportados no sangue e atingem o rgo alvo na
proporo do fluxo sanguneo. Os radiofrmacos ditos especficos contm molcula
biologicamente ativa, que se liga a receptores celulares e que deve manter a sua
bioespecificidade mesmo aps ligao ao radionucldeo. Assim, nestes
radiofrmacos, a fixao em tecidos ou rgos determinada pela capacidade da
biomolcula de reconhecer receptores presentes nessas estruturas biolgicas. As
preparaes radiofarmacuticas so obtidas prontas para uso, em kits frios ou em
preparaes autlogas. De acordo com o tipo de preparao, existe um processo de
controle de qualidade prprio. A maior parte dos radiofrmacos em uso clnico
corresponde a agentes de perfuso. Atualmente, o esforo de investigao na rea
da qumica radiofarmacutica centra-se no desenvolvimento de radiofrmacos
especficos que possam fornecer informao, ao nvel molecular, relativa s
alteraes bioqumicas associadas s diferentes patologias.
Unitermos: Radiofrmaco. Radionucldeo. Diagnstico. Teraputica.

INTRODUO
Os radiofrmacos so compostos, sem ao farmacolgica, que tm na sua
composio um radionucldeo, e so utilizados em Medicina Nuclear para
diagnstico e terapia de vrias doenas (European Pharmacopeia, 2005). As
caractersticas fsico-qumicas do radiofrmaco determinam a sua farmacocintica,
isto , a sua fixao no rgo alvo, metabolizao e eliminao do organismo,
enquanto que as caractersticas fsicas do radionucldeo determinam a aplicao do
composto em diagnstico ou terapia.
Alm das aplicaes em Medicina Nuclear, a radioatividade tem sido aplicada em
Medicina sob diferentes formas:

Fonte de radiao externa ao organismo, em radiologia e radioterapia


convencional;

Radioesterilizao de produtos e materiais com utilizao mdica;

Doseamento de hormnios.

A Medicina Nuclear obtm as imagens atravs da administrao de radiofrmacos e


medindo externamente a radiao emitida que atravessa o organismo, ao contrrio
das tcnicas radiolgicas convencionais, que medem a absoro da radiao
aplicada externamente. A dose de um radiofrmaco necessria a um exame muito
mais baixa do que a dose de agentes de contraste utilizada em outras tcnicas de
diagnstico, tais como a radiografia e a ressonncia magntica nuclear (RMN).
Assim, em Medicina Nuclear no ocorrem efeitos farmacolgicos, sendo uma tcnica
no invasiva que permite avaliar a funo e no s a morfologia do rgo. Do ponto
de vista do paciente, as tcnicas so simples e apenas requerem administrao
endovenosa, oral ou inalatria de um radiofrmaco e as reaes adversas so
excepcionais (Dilworth et al., 1998).
A radiografia uma tcnica de diagnstico em que se registra a permeabilidade dos
tecidos aos raios X. Utilizam-se muitas vezes agentes de contraste, que promovem
a absoro dos raios X aumentando o contraste das imagens (Clarke et al., 1999;
Guo et al., 1999; Elder et al., 1994).
A RMN uma tcnica tomogrfica, que utiliza os ncleos dos prtons das molculas
de gua existentes nos tecidos como sondas magnticas naturais. Quando
aplicado um campo magntico, os ncleos absorvem diferentes radiofreqncias
conforme a orientao que assumiram aps aplicao do campo magntico. Esta
informao convertida num registro que d a posio espacial dos ncleos, isto ,
uma imagem. O contraste observado nestas imagens deve-se ao fato de diferentes
tecidos terem diferentes quantidades de molculas de gua e ainda pelo fato dos
ncleos possurem graus de mobilidade diferentes.
Para que a qualidade das imagens de raios X e de RMN ofeream contraste mais
elevado, utilizam-se agentes de contraste que so administrados em doses
elevadas, o que pode acarretar problemas alrgicos ou de toxicidade. Pelo
contrrio, a massa de produto que se introduz no organismo quando se utiliza um
radiofrmaco, em Medicina Nuclear, mnima, no se provocando, em geral,
qualquer problema de alergia ou toxicidade (Clarke et al., 1999).
Apesar das tcnicas de RMN e de raios X apresentarem melhor resoluo, estas
tcnicas so menos especficas. As tcnicas de Medicina Nuclear fornecem imagens
de menor detalhe anatmico, mas permitem avaliao funcional (Clarke et al.,
1999; Dilworth et al., 1998). Todavia, para determinados diagnsticos, estas
tcnicas podem considerar-se complementares.
Em termos de terapia, a Medicina Nuclear utiliza radiofrmacos, que tm na sua
composio um radionucldeo, que emite radiao ionizante. O efeito desta radiao
sobre os tecidos ou rgos alvo promove a destruio das clulas tumorais. A
captao do radiofrmaco no rgo alvo deve ser seletiva, de modo a minimizar os
efeitos secundrios, que so uma das grandes desvantagens da radioterapia
externa em que delicado controlar a dose de radiao fornecida, especialmente
para tratamento de metstases disseminadas. No caso da radioterapia externa, os
tecidos saudveis esto tambm expostos a elevadas doses de radiao, o que
pode aumentar a incidncia de leucemias e cancros secundrios (Elder et al., 1994;
Volkert et al., 1999).

BREVES NOES DE RADIOATIVIDADE

Um nucldeo uma espcie caracterizada pelo seu nmero atmico (Z) e nmero
de massa (A), cuja estabilidade determinada pela relao entre o nmero de
prtons e neutrons.
Sempre que um ncleo instvel (radionucldeo), transforma-se espontaneamente
noutro mais estvel emitindo partculas (+, eltrons Auger) e/ou radiao
eletromagntica (raios ou X). Este fenmeno denomina-se radioatividade e a sua
unidade de medida designa-se por atividade, que o nmero de desintegraes por
segundo (d.p.s., Ci ou Bq).
O tempo de meia-vida (t1/2) definido como o tempo necessrio para reduzir
metade a atividade inicial de um radionucldeo, sendo independente das condies
fisico-qumicas e caracterstico de cada radionucldeo.
Apesar das radiaes e terem poder penetrante maior dos que as partculas ,
so as que originam menores danos biolgicos. Estes danos biolgicos
potencializam-se com a ionizao em meios aquosos (como o caso do corpo
humano), que pode originar a quebra das molculas de gua e a formao de
radicais livres, que podem danificar o material biolgico.

PRODUO DE RADIONUCLDEOS
Os radionucldeos usados em Medicina Nuclear para diagnstico e terapia so
produzidos artificialmente em reatores ou aceleradores de partculas. Podem, ainda,
ser acessveis atravs de geradores de radioistopos, que permitem a utilizao de
radionucldeos de t1/2 curto, a partir do decaimento de um radionucldeo com
t1/2 longo. Estes radionucldeos de t1/2 longo so produzidos em reator ou cclotron
(Saha, 1998).
Os radionucldeos que decaem por emisso de partculas - so geralmente
produzidos em reator (Saha, 1998), por fisso do 235U ou por reaes de captura de
neutrons (n, ou n,p) numa amostra alvo apropriada. Os radionucldeos que decaem
por captura eletrnica ou emisso de partculas + so produzidos em cclotrons
(Saha, 1998). Nestas reaes, partculas de elevada energia interagem com ncleos
estveis de alvos apropriados, originando produtos deficientes em prtons. Neste
processo, as partculas que interagem com as amostras alvo podem ser prtons,
duterons, partculas ou 3He.
A Tabela I resume os mtodos de produo dos radionucldeos mais utilizados
(Saha, 1998; Vallabhajosula, 2001).

Os geradores permitem obter um radionucldeo de t1/2 curto a partir de um


radionucldeo de t1/2 longo. As propriedades qumicas dos dois radionucldeos tm
que ser distintas para que sejam facilmente separados (Saha, 1998).
Os geradores so constitudos por uma coluna de alumina, ou por uma resina de
troca inica, na qual se fixa o radionucldeo "pai" de tempo de meia-vida longo. Por
decaimento deste ltimo, forma-se o radionucldeo "filho", que separado por
eluio, com um eluente adequado. O eludo pode ser utilizado diretamente em
aplicaes clnicas, constituindo, neste caso, a substncia radiofarmacutica, ou
pode servir para preparar radiofrmacos mais complexos. O eludo deve ser obtido
na forma estril e isenta de pirognios. A utilizao do gerador deve ser feita de

forma a nunca se perder a esterilidade e a apirogenicidade. Na Figura 1 apresentase esquematicamente o gerador 99Mo/99mTc.

No caso do gerador 99Mo/99mTc, a atividade do radionucldeo "filho" (99mTc) vai


aumentando medida que o radionucldeo "pai" (99Mo) vai decaindo. O 99Mo, na
forma qumica de MoO42-, encontra-se adsorvido numa coluna de alumina e por
eluio com soro fisiolgico apenas eludo o 99mTcO4-, recolhido sob vcuo,
enquanto o molibdato fica retido na coluna (Figura 1).
Um gerador ideal dever ter uma proteo de chumbo para minimizar a exposio
radiao do experimentador, dever ser simples, rpido de utilizar e originar eludos
isentos do radionucldeo "pai", do material que constitui a coluna, assim como
isento de outros possveis radionucldeos contaminantes.
As caractersticas dos sistemas de geradores com importncia em Medicina Nuclear
esto resumidas na Tabela II(Saha, 1998).

RADIONUCLDEOS PARA DIAGNSTICO OU TERAPIA


Quando um radiofrmaco administrado a um paciente sofre, de modo geral,
processos de distribuio, metabolizao e excreo como qualquer outro frmaco.
A excreo do radiofrmaco faz-se por meio dos mecanismos existentes (excreo
renal, biliar, ou outro) e segue uma lei exponencial semelhante ao decaimento do
radionucldeo. O tempo necessrio para que a quantidade de radiofrmaco existente
no organismo se reduza metade chama-se tempo de meia-vida biolgica.
Num sistema biolgico, o desaparecimento de um radiofrmaco deve-se ao
decaimento fsico do radionucldeo e eliminao biolgica do radiofrmaco. A
combinao destes dois parmetros designada por tempo de meia-vida efetiva.
Pretende-se um tempo de meia-vida efetiva suficientemente curto para minimizar a
exposio do paciente radiao, mas suficientemente longo para permitir adquirir
e processar as imagens.
Os radiofrmacos que se destinam ao diagnstico clnico tm na sua composio
um radionucldeo emissor g. Nesta situao desejvel que o radionucldeo
incorporado no radiofrmaco no emita partculas a ou b, uma vez que estas
apenas serviriam para aumentar a dose de radiao absorvida pelo paciente.
O radiofrmaco deve ser fixado seletivamente pelo rgo ou sistema que se deseja
analisar sendo tambm desejvel localizao rpida no rgo alvo, metabolizao e
excreo eficientes, de modo a aumentar o contraste da imagem e reduzir a dose
de radiao absorvida pelo paciente.
Um radiofrmaco deve ser de fcil produo, baixo custo e facilmente acessvel aos
Centros de Medicina Nuclear.
A distncia geogrfica entre o utilizador e o fornecedor limita tambm a utilizao
dos radiofrmacos contendo radionucldeos com tempo de meia-vida curto e que
no se encontrem disponveis comercialmente na forma de geradores de
radionucldeos.

RADIOFRMACOS PARA DIAGNSTICO


A escolha de um radionucldeo para o desenvolvimento de um radiofrmaco para
aplicao em diagnstico ou terapia em Medicina Nuclear depende principalmente
das suas caractersticas fsicas, nomeadamente o tipo de emisso nuclear, tempo de
meia-vida e energia das partculas e/ou radiao eletromagntica emitida.
A energia do fton emitido pelo radionucldeo que entra na composio do
radiofrmaco para diagnstico deve situar-se entre os 80-300 keV (Saha, 1998).
Isto porque os raios com energia inferior a 80 keV so absorvidos pelos tecidos e
no so detectados exteriormente. Por outro lado, quando a sua energia superior
a 300 keV a eficincia dos detetores atualmente existentes baixa e da resultam
imagens de m qualidade.
Em qualquer dos casos, o t1/2 deve ser suficiente para preparar o radiofrmaco,
administrar ao paciente e realizar a imagem.

Na Tabela III esto resumidas as caractersticas fsicas de radionucldeos usados em


diagnstico (Saha, 1998; Anderson et al., 1999).

Os radiofrmacos utilizados para diagnstico esto classificados em radiofrmacos


de perfuso (ou 1 gerao) e radiofrmacos especficos (ou 2 gerao)
(Dilworth et al., 1998). Os radiofrmacos de perfuso so transportados no sangue
e atingem o rgo alvo na proporo do fluxo sanguneo. No tm locais especficos
de ligao e pensa-se que so distribudos de acordo com tamanho e carga do
composto. Os radiofrmacos especficos so direcionados por molculas
biologicamente ativas, como, por exemplo, anticorpos e peptdeos, que se ligam a
receptores celulares ou so transportados para o interior de determinadas clulas.
A capacidade da biomolcula reconhecer os receptores vai determinar a fixao do
radiofrmaco no tecido pretendido e no dever ser alterada com a incorporao do
radionucldeo (Jurisson et al., 1993; Fichna et al., 2003).
A maior parte dos radiofrmacos em uso clnico corresponde a radiofrmacos de
perfuso, mas atualmente so os radiofrmacos especficos que detm a ateno
da investigao na rea da qumica radiofarmacutica.
Dos radiofrmacos utilizados para diagnstico, os que contm na sua
composio 99mTc representam cerca de 90% da totalidade. Este fato deve-se s
caractersticas fsicas do 99mTc: t1/2 de 6 h, emisso g com energia adequada ao
detetor (140 keV) e disponvel em gerador de baixo custo (Dilworth et al., 1998;
Jurisson et al., 1993). O tempo de meia-vida de 99mTc suficientemente longo para
a preparao dos radiofrmacos, administrao e aquisio das imagens e
suficientemente curto para minimizar a dose de radiao para o paciente.
Na forma de pertecnetato, tal como obtido do gerador, o 99mTc quimicamente
estvel. Contudo, como o99mTc um metal de transio (pertence ao grupo 7 da
Tabela peridica) pode existir em 9 estados de oxidao (-1 a +7), o que lhe d a
possibilidade de formar complexos de coordenao com numerosos agentes

quelantes. A coordenao de agentes quelantes ao 99mTc feita quando o metal se


encontra em estados de oxidao inferiores ao VII. A reduo do metal, do estado
de oxidao VII para outros estados de oxidao, realizada normalmente com
cloreto estanoso (Jurisson et al., 1993; Rakias et al., 1996).
Os radiofrmacos especficos so classificados de acordo com o receptor especfico
ou o alvo especfico. Os radiofrmacos desenvolvidos para se ligarem a receptores
tm como objetivo detectar alteraes na concentrao dos mesmos em tecidos
biolgicos, especificamente em tecidos tumorais para os quais a expresso dos
receptores se encontra alterada significativamente pela diferenciao celular.
So vrios os fatores que influenciam na interao dos radiofrmacos com os
receptores (Vallabhajosula, 2001):

Depurao plasmtica: os compostos para ligao aos receptores


(peptdeos, esterides, neurotransmissores) so de pequeno tamanho e
eliminados rapidamente da corrente sangunea;

Atividade especfica: necessria elevada atividade especfica, uma vez que


os receptores apresentam baixa concentrao, de modo a evitar a sua
saturao com os ligantes "frios";

Afinidade e Especificidade: o radiofrmaco deve ter elevada afinidade para


determinado receptor e muito pouca afinidade para os restantes. Este fato
muito importante, pois as concentraes de radiofrmaco e receptores so
baixas, devendo haver ligao suficientemente forte para a realizao da
aplicao clnica;

Estabilidade in vivo para que o radiofrmaco alcance intacto o local alvo;

Fluxo sanguneo: a captao do radiofrmaco depende do fluxo sanguneo,


perfuso tecidual, permeabilidade capilar e capacidade de difuso.

A Tabela IV apresenta radiofrmacos de perfuso usados em diagnstico e as suas


aplicaes (Jurisson et al., 1993; Rakias et al., 1996; Dilworth et al., 1998; Saha,
1998; Anderson et al., 1999).

A Tabela V apresenta radiofrmacos especficos usados em diagnstico e as suas


aplicaes (Dilworth et al., 1998; Liu et al., 1999; Jurisson et al., 1999;
Vallabhajosula, 2001; Johannsen, 2001; Fichna et al., 2003).

RADIOFRMACOS PARA TERAPIA


Os radionucldeos que emitem partculas ionizantes (partculas , ou eltrons
Auger) so indicados para tratamento de tumores. O tipo de partcula a utilizar
depende do tamanho do tumor, da distribuio intratumoral e farmacocintica do
radiofrmaco.
Como j foi referido, a emisso de raios pode acompanhar a emisso de
partculas, mas no contribui em nada para a eficcia da terapia e, pelo contrrio,
vai aumentar a dose de radiao para os tecidos saudveis. Mas, sempre que a
energia dos raios adequada para a aquisio de imagens, pode-se constituir em
vantagem, pois permite visualizar a distribuio in vivo do radiofrmaco que est
sendo utilizado na terapia (Volkert et al., 1999; Heeg et al., 1999).
O tempo de meia-vida um parmetro essencial na escolha de radionucldeos para
terapia, devendo adequar-se farmacocintica do radiofrmaco e ao tipo de tumor
(Jurisson et al., 1993).
Radionucldeos emissores de partculas So os radionucldeos mais utilizados em terapia. As partculas - permitem uma
dose de radiao uniforme apesar da sua deposio nos tecidos alvo (tumores) ser
heterognea.
Radionucldeos emissores de partculas
Estes radionucldeos so os escolhidos quando se pretende que a radiao tenha
um pequeno alcance.

Apesar de existirem mais de 100 radionucldeos emissores , a maioria apresenta


tempos de meia-vida demasiado longos, incompatveis com as aplicaes in
vivo sendo tambm de difcil produo. Como resultado, so apenas trs os
radionucldeos emissores a cuja aplicao teraputica est em estudo.
Radionucldeos emissores de eltrons Auger
Os eltrons Auger apresentam capacidade ionizante baixa, quando situados no
citoplasma das clulas, mas elevada, quando incorporados em compostos que
interagem diretamente com o DNA.
Ainda no existem radiofrmacos comercializados emissores de eltrons Auger,
mas a concepo de radiofrmacos baseados nos eltrons Auger constitui-se em
rea ativa de investigao. Ser necessrio conceber um radiofrmaco especfico
internalizado pelas clulas e que atinja o ncleo das mesmas.
A Tabela VI apresenta os principais radionucldeos com potencial teraputico, alguns
em utilizao e outros em estudo (Volkert et al., 1999; Vallabhajosula, 2001).

Na Tabela VII esto apresentados os radiofrmacos para terapia e as suas


indicaes teraputicas (Saha, 1998; Volkert et al., 1999; Heeg et al., 1999;
Vallabhajosula, 2001).

MTODOS DE OBTENO DE IMAGEM


Existem essencialmente duas tcnicas que permitem a obteno de imagens em
Medicina Nuclear: a tcnica de SPECT (Single Photon Emission Computed
Tomography) e a de PET (Positron Emission Tomography).
No primeiro caso, os radiofrmacos utilizados tm na sua composio
radionucldeos emissores de radiao e na segunda tcnica utilizam-se
radiofrmacos que tm na sua composio emissores de psitrons (+) (Saha,
1998).

SPECT
As imagens de SPECT so obtidas utilizando-se cmaras-gama, associadas a
computadores que fazem a aquisio e o tratamento de dados, bem como a um
sistema que permite visualizar e registrar as imagens.
Sucintamente, a cmara-gama constituda essencialmente por (Saha, 1998):

Detetor: constitudo por um ou mais cristais de iodeto de sdio. Da


interao da radiao com estes detetores resulta um sinal luminoso.

Colimador de chumbo: seleciona a radiao. As cmaras-gama utilizam


diferentes tipos de colimadores, concebidos de forma a serem utilizados para
uma determinada faixa de energia com resoluo e sensibilidade bem
determinadas. Limita o campo da radiao, limitando, portanto, a radiao

que chega ao detetor. A seleo do colimador depende do tipo de estudo


clnico e amplifica o sinal enviado dos tubos fotomultiplicadores.
Esta tcnica produz uma imagem tomogrfica, que mostra a distribuio da
radiao no corpo do paciente, medida que o detetor vai rodando at 180 ou
360 sua volta. possvel a obteno de imagens nos diversos planos anatmicos
(Elder et al., 1994; Saha, 1998).

PET
Esta tcnica utiliza radionucldeos emissores de psitrons
(partculas +): 11C, 13N, 15O, 18F, 124I, 64Cu ou 68Ga, entre outros (Saha, 1998).
Os psitrons reagem instantaneamente com eltrons, emitindo dois ftons g com
energia de 511 keV cada um, na mesma direo, mas com sentidos opostos, que
so recolhidos externamente num detetor circular, originando imagens
tridimensionais. A deteco simultnea dos raios que tm sentidos opostos evita a
presena de um colimador para limitar o campo de deteco. O sistema PET usa
detetores mltiplos distribudos em crculo, cada um ligado ao que se encontra na
posio oposta (Saha, 1998).
A imagem cintilogrfica obtida permite conhecer a distribuio do radiofrmaco no
organismo e quantificar a sua fixao em vrios rgos ou tecidos, permitindo o
diagnstico clnico.

PREPARAO DE RADIOFRMACOS
Existem alguns fatores muito importantes a serem considerados na preparao de
um radiofrmaco (Saha, 1998):

Eficincia do processo de marcao: desejvel um elevado rendimento de


marcao, embora nem sempre seja fcil de se obter.

Estabilidade qumica do composto: diz respeito ligao qumica entre o


radionucldeo e o composto que a ele se coordena ou no qual ele est
incorporado.

Condies fsico-qumicas da marcao: podem alterar a estrutura ou


propriedades biolgicas do composto, como por exemplo desnaturao de
protenas por calor excessivo ou valores de pH extremos.

Condies de armazenamento: a temperatura e luz podem levar


degradao do composto radioativo, por isso, as condies de
armazenamento devero ser controladas.

Radilise: muitos compostos marcados decompem-se por ao da radiao


emitida pelo prprio radionucldeo e este efeito aumenta quanto maior for a
atividade especfica do composto. A radilise pode provocar a quebra da
ligao qumica entre o radionucldeo e a molcula, ou pode interagir com o
solvente formando radicais livres, que tambm podem ter efeito nocivo para

o composto radioativo, promovendo o aparecimento de impurezas


radioqumicas.

Prazo de validade: tempo durante o qual o radiofrmaco pode ser usado com
segurana para o fim a que se destina. A perda de eficcia depende do
tempo de semi-desintegrao do radionucldeo, do tipo de solvente, dos
excipientes, do tipo de radiao emitida e da natureza da ligao qumica
entre o radionucldeo e o composto ao qual ele se liga.

Preparaes radiofarmacuticas
As preparaes radiofarmacuticas so empregadas na prtica de Medicina Nuclear
em exames de diagnstico e em teraputica. Devem, por isso, reunir srie de
caractersticas para assegurar que as doses de radiao que o paciente recebe
sejam as mnimas possveis e o resultado obtido seja o esperado (Rakias et al.,
1996).
Preparaes radiofarmacuticas prontas para uso
So radiofrmacos que incorporam na sua estrutura um radionucldeo com meiavida suficientemente longa para permitir a sua produo industrial e distribuio,
desde o laboratrio produtor at ao local de aplicao. So fornecidos na sua forma
final, prontos a usar ou exigindo apenas operaes simples de diluio ou
reconstituio, para preparao de doses individuais de acordo com uma prescrio
concreta.
As operaes de reconstituio, diluio e fracionamento devem realizar-se em
condies higinicas. As doses preparadas devem ser etiquetadas, indicando a
identificao do radiofrmaco, atividade, prazo de validade e precaues.
Preparaes radiofarmacuticas preparadas a partir de produtos semimanufaturados ("kits frios")
A maior parte dos radiofrmacos so preparados a partir de produtos semimanufaturados, pois os radionucldeos que entram na sua constituio apresentam
tempo de meia-vida curto, o que requer normalmente a preparao do
radiofrmaco imediatamente antes da sua administrao.
Um "kit frio" corresponde a formulao contendo o composto a marcar, assim como
outros reagentes necessrios reao e tambm outros excipientes, na forma de
liofilizado e em atmosfera inerte de nitrognio. Normalmente, a preparao de
radiofrmacos faz-se por adio de um radionucldeo, que obtido a partir de um
gerador, originando rapidamente um radiofrmaco pronto a ser usado.
A preparao de cada radiofrmaco deve realizar-se seguindo criteriosamente as
instrues fornecidas pelo produtor: atividade a utilizar, condies de marcao,
precaues especiais. Deve, ainda, proceder-se determinao da pureza
radioqumica aps a preparao do radiofrmaco.
Preparaes radiofarmacuticas de

99m

Tc (Saha, 1998; Rakias et al., 1996):

Os radiofrmacos de tecncio so preparados pela adio de pertecnetato de sdio


a um "kit" liofilizado, que contm os componentes necessrios para preparar o
composto radioativo :

composto qumico a se ligado ao radionucldeo (responsvel pela


biodistribuio do radiofrmaco aps a sua administrao);

o agente redutor para reduzir o pertecnetato (SnCl2);

aditivos e agentes conservantes (agentes antimicrobianos, antioxidantes,


estabilizantes, entre outros).

A mistura dos diferentes componentes fornecida num recipiente adequado, na


forma de liofilizado e em atmosfera de nitrognio, para sua correta conservao.
Tal como estabelece a monografia geral de preparaes radiofarmacuticas da
Farmacopia Europia (2005), aps a marcao necessrio etiquetar a
preparao, especificando as seguintes informaes:

identificao do radiofrmaco;

nome do preparador;

atividade total;

concentrao radioativa;

hora de preparao;

prazo de validade;

indicaes especiais, se houver.

A preparao radiofarmacutica conservar-se-, aps a marcao nas condies


necessrias, segundo cada caso, durante o prazo de validade da mesma. Este prazo
de validade varivel, indo desde os 30 minutos at as 6 h de validade, que
normalmente se aceitam para os radiofrmacos de tecncio. Durante este perodo
podem se retirar doses sucessivas dos frascos, cada uma delas adequada para a
administrao.
Aps a marcao e antes da administrao do radiofrmaco de tecncio,
necessrio realizar os testes adequados de controle de qualidade para comprovar os
requisitos impostos para sua administrao.
Preparaes radiofarmacuticas autlogas (Rakias et al., 1996; Balaban et al.,
1986):
So radiofrmacos resultantes da marcao com radionucldeos de amostras do
paciente (geralmente clulas sanguneas), que so depois readministradas. A
preparao de radiofrmacos a partir de elementos celulares sanguneos implica o
manuseio de amostras de sangue do paciente, requerendo, normalmente,
manipulao muito maior do que a preparao de outros radiofrmacos sendo um
processo aberto. Por este motivo necessrio extremar as medidas sanitrias
quando se procede sua preparao.
A preparao de radiofrmacos autlogos, pelo tipo de manipulao que requer e
pelo carter absolutamente individual da preparao, deve se considerar como a

preparao de uma frmula magistral injetvel, devendo cumprir os requisitos


exigidos a estas preparaes pela legislao.
Na preparao de radiofrmacos baseados em clulas sanguneas podem-se utilizar
eritrcitos, plaquetas, leuccitos, marcados com diferentes radionucldeos em
funo da finalidade.
A marcao de clulas sanguneas pode ser efetuada in vitro ou in vivo, sendo a
marcao in vitro a que produz melhores imagens cintilogrficas.
Controle de qualidade de preparaes radiofarmacuticas
O controle de qualidade um dos pontos essenciais nas Normas de Boas Prticas
Radiofarmacuticas (BPR). Engloba srie de medidas e processos para assegurar a
qualidade do produto final, antes da sua administrao. Dada a sua importncia, a
garantia de qualidade inclui, entre outras, a validao de tcnicas, a calibrao de
aparelhos e equipamento utilizados no processo de produo (Rakias et al., 1996).
As preparaes radiofarmacuticas podem ser de vrios tipos e para cada tipo
existir um processo de controle de qualidade, em funo da sua prpria natureza.
A principal diferena entre medicamentos no radioativos e preparaes
radiofarmacuticas reside no prazo de validade que muitas vezes de horas ou
alguns dias para estes ltimos. Devido ao curto tempo de meia-vida dos
radionucldeos, muitos radiofrmacos tm que ser produzidos, controlados e
administrados num curto espao de tempo, muitas vezes no mesmo dia. O
cumprimento das boas prticas de produo essencial uma vez que, por vezes, o
radiofrmaco administrado sem os resultados dos testes de esterilidade e
apirogenicidade (Rakias et al., 1996).
Devido introduo dos "kits" liofilizados, ao curto tempo de meia-vida de alguns
radionucldeos utilizados, ao uso de geradores e radionucldeos produzidos em
cclotron, tornou-se necessria a produo dos radiofrmacos no local onde vo ser
administrados.
H diferentes aspectos a serem controlados nos radiofrmacos (Balaban et al.,
1986; Rakias et al., 1996; Saha, 1998):
Ensaios comuns a todos os medicamentos
Galnicos

ensaios da forma farmacutica

Fsico-qumicos

caractersticas fsicas

pH e fora inica

isotonicidade para injetveis

pureza qumica

Controle biolgico

esterilidade

apirogenicidade

Ensaios especficos dos radiofrmacos


Controle de parmetros especficos relacionados natureza radioativa do
radiofrmaco:

atividade total (quantidade de istopo radioativo existente no radiofrmaco;


exprime-se em Bq)

atividade especfica (atividade por unidade de massa do composto marcado,


ou dos istopos presentes; exprime-se em Bq/mg)

concentrao radioativa (atividade por unidade de volume; exprime-se em


Bq/mL)

pureza radionucldica (porcentagem de atividade do radionucldeo


considerado relativamente atividade total, que pode ser devida
contaminao por outros radionucldeos)

pureza radioqumica (expressa pela percentagem de atividade de um dado


radionucldeo na forma qumica que se pretende, relativamente atividade
total)

Controle fsico-qumico

Caractersticas fsicas

Incluem a observao da cor da preparao e a avaliao da presena de partculas


estranhas. Sempre que as preparaes so de natureza coloidal ou agregados, tais
como 99mTc-enxofre coloidal e 99mTc-MAA, particularmente importante a avaliao
do tamanho e nmero das partculas presentes na preparao. O tamanho das
partculas um fator determinante da biodistribuio do radiofrmaco (Saha,
1998).

pH e fora inica

O pH muito importante para a estabilidade da preparao e dever estar prximo


de 7,4 (pH sanguneo). Contudo, o sangue apresenta alguma capacidade
tamponante podendo alargar-se a faixa de pH, se necessrio. O pH da preparao
normalmente medido com papel indicador, o que evita a exposio do
experimentador radiao e a contaminao do material de medida.
Uma vez que a maioria dos radiofrmacos se apresenta na forma de injetveis,
necessria a avaliao da fora inica, isotonicidade e osmolalidade (Saha, 1998).

Pureza qumica

A pureza qumica a frao de material na forma qumica desejada, esteja ou no


marcada. As impurezas qumicas tm origem na degradao do produto ou adio
inadvertida antes, durante ou aps a marcao, como por exemplo a presena de
alumnio no eludo do gerador de 99mTc.
Controle radioqumico

Pureza radionucldica

A presena de eventuais impurezas radionucldicas est relacionada com o modo de


produo do radionucldeo ou com uma preparao inadequada dos geradores. A
presena de 99Mo no eludo de 99mTc um exemplo de impureza radionucldica.
Estas impurezas radionucldicas aumentam a dose de radiao para o paciente e
podem interferir na qualidade das imagens. Podem ser removidas por mtodos
qumicos.
A pureza radionucldica pode ser determinada pela determinao da energia e tipo
de radiaes emitidas pelo radiofrmaco. Esta avaliao faz-se por
espectrometria . Este mtodo no permite identificar os emissores , que podem
ser determinados por espectrometria ou cintilao lquida (Farmacopia
Portuguesa, 1997; Saha, 1998).

Pureza radioqumica

As impurezas radioqumicas tm origem na decomposio do radiofrmacos, devido


ao do solvente, temperatura, pH, luz, presena de agentes oxidantes ou
redutores, radilise. No caso dos radiofrmacos de99mTc, as impurezas radioqumicas
mais comuns so 99mTcO4- ou formas hidrolisadas de 99mTc. Estas impurezas podem
aumentar a dose de radiao e interferir nas imagens de diagnstico.
A presena de impurezas radioqumicas nas preparaes radiofarmacuticas diminui
a qualidade da imagem e aumenta a dose de radiao para o paciente.
As impurezas radioqumicas so determinadas por mtodos analticos, tais como
cromatografia em papel, camada delgada, gel, troca inica, electroforese ou
extrao com solventes e CLAE (Cromatografia Lquida de Alta Eficincia)
(Farmacopia Europia, 2005; Saha, 1998).
A Farmacopia Europia estipula que mais de 95% da atividade dever
corresponder forma qumica desejada.

Concentrao radioativa

Este parmetro determina-se com o auxlio de um medidor de atividade,


devidamente calibrado, e conhecendo-se o volume total da amostra (Saha, 1998).
Controle biolgico

Esterilidade

A esterilidade indica a ausncia de microorganismos viveis na preparao. Todas


as preparaes injetveis devem ser esterilizadas por mtodos adequados, que
dependem da natureza do produto, do solvente e excipientes.

Os mtodos de esterilizao mais usados so a esterilizao por calor mido, que


deve ser aplicado apenas a compostos termoestveis, e a esterilizao por
membrana filtrante que mais adequado a preparaes radiofarmacuticas, uma
vez que os volumes manuseados so pequenos, o mtodo rpido (e por vezes a
meia-vida do produto muito curta) e aplicvel a produtos termolbeis (Rakias et
al., 1996).
O ensaio de esterilidade realizado por incubao de amostras de produto em meios
de cultura, deve estar de acordo com a Farmacopia Europia (2005).

Apirogenicidade

tambm um requisito dos injetveis que sejam livres de pirognios (Saha, 1998;
Rakias et al., 1996; Balaban et al., 1986). Os pirognios so produtos do
metabolismo das bactrias (endotoxinas), com tamanho entre 0,05 e 1 mm,
solveis, termoestveis e so capazes de induzir hipertermia.
A esterilidade de uma soluo no garante apirogenicidade, assim como a
esterilizao no destri os pirognios presentes, por isso, para se preparar um
radiofrmaco sem pirognios dever utilizar-se o mtodo assptico.
O ensaio de pirognios consiste em medir a elevao da temperatura provocada no
coelho pela injeo intravenosa de uma soluo estril da preparao a examinar e
dever ser realizado de acordo com a Farmacopia Europia (2005).
Contudo, tambm utilizado outro teste, que avalia mais rapidamente a
pirogenicidade das preparaes, o teste L.A.L. (Limulus amoebocytes lysate). Este
teste consiste em medir o nvel de endotoxinas presentes na preparao utilizando
um lisado de amebcitos do Limulus polyphemus. As endotoxinas, quando entram
em contacto com o lisado, provocam turvao, precipitao ou gelificao da
soluo em aproximadamente uma hora. O teste L.A.L. proposto pela
Farmacopia Europia (2005), que indica os valores limite na monografia de cada
radiofrmaco.
A maioria dos pases adota as diretrizes de produo dos produtos farmacuticos,
que contm suplementos relativos aos radiofrmacos com indicaes de proteo
contra radiao e permisso para liberao dos produtos antes de todos os testes
realizados (Rakias et al., 1996).

DESENVOLVIMENTO DE NOVOS RADIOFRMACOS


Os radiofrmacos comerciais correspondem aos requisitos necessrios para o seu
uso, mas o que se pretende atualmente so radiofrmacos especficos que
permitam o diagnstico precoce de vrias patologias ou a terapia extremamente
seletiva do rgo alvo. Existe tambm o problema dos radionucldeos de tempo de
meia-vida curto (PET), que no esto disponveis a qualquer servio de Medicina
Nuclear, sendo tambm uma vantagem a sua substituio por radionucldeos
adequados a SPECT. Alguns dos fatores que influenciam a concepo de novos
radiofrmacos so (Saha, 1998):

Compatibilidade entre o radionucldeo e a molcula que a este se pretende


ligar, avaliada atravs do conhecimento das propriedades qumicas dos dois
componentes;

Estequiometria, que indica a quantidade a adicionar de cada componente, e


muito importante, principalmente quando se trabalha com concentraes
muito baixas. Concentraes demasiado altas ou baixas de algum
componente podem afetar a integridade da preparao;

Carga e tamanho da molcula, que podem determinar a absoro no


sistema biolgico. Por exemplo, molculas com massa molecular maior do
que 60.000 no so filtradas no glomrulo renal;

Ligao s protenas, que afeta a distribuio e depurao do radiofrmaco,


e influenciada pela carga da molcula, pH, tipo de protena e concentrao
de nions no plasma. As principais protenas plasmticas ligantes so
albumina, lipoprotenas e transferrina. Em pH baixo, as protenas esto
carregadas positivamente aumentando a ligao de frmacos aninicos. Em
pH elevado, as protenas esto carregadas negativamente favorecendo a
ligao dos frmacos catinicos. Um fenmeno que pode ocorrer com os
complexos de metais de transio a transquelatao, que a troca do on
metlico dos quelatos por uma protena do plasma, levando quebra do
composto radioativo;

Solubilidade, que determina a distribuio e localizao. Substncias


lipossolveis difundem-se melhor na membrana celular e,
conseqentemente, maior ser a sua localizao no rgo alvo. A ligao s
protenas reduz a lipofilia e as molculas inicas so menos lipossolveis do
que as molculas neutras;

Estabilidade dos radiofrmacos, que compromete a sua utilizao. Os


compostos devem ser estveis in vitroe in vivo. Devem ser estabelecidas as
condies timas de temperatura, pH e luz, pois vo determinar as
condies de preparao e armazenamento. A quebra do composto in
vivo origina biodistribuio indesejvel da radioatividade;

Biodistribuio, que indica a utilidade e eficcia do radiofrmaco. Os estudos


de biodistribuio incluem a avaliao da distribuio nos tecidos, a
depurao plasmtica e o tipo de excreo aps administrao do
radiofrmaco. A distribuio tecidual indica se o composto tem interesse
para o diagnstico de determinado rgo e a excreo avalia o tempo
durante o qual o paciente vai estar exposto dose de radiao.

O desenvolvimento de novos radiofrmacos para terapia baseia-se na tentativa de


aumentar cada vez mais a especificidade pelos locais-alvo, mesmo que esses locais
sejam desconhecidos, diminuindo ao mximo a toxicidade para os tecidos
saudveis. Devero apresentar as seguintes caratersticas (Volkert et al., 1999):

Direcionamento seletivo in vivo para as clulas cancergenas;

Capacidade para alcanar elevadas concentraes radioativas e distribuio


no tecido tumoral;

Capacidade para reteno no tecido alvo;

Capacidade de eliminao dos tecidos saudveis com o objetivo de


minimizar os efeitos secundrios.

O desenvolvimento de novos radiofrmacos um esforo multidisciplinar, que


requer a colaborao de reas variadas como qumica, fsica, biologia e medicina,
para o melhoramento e obteno de radiofrmacos cada vez mais prximos do
ideal.

SMBOLOS E ABREVIATURAS

BPR
Bq
CE
Ci
d
DMSA
DNA
DOTA

- partcula alfa
- partcula beta
- psitron
- raios gama
- boas prticas radiofarmacuticas
- Becquerel
- captura eletrnica
- Curie
- duteron
- cido dimercaptossuccnico
- cido desoxirribonuclico
- cido 1,4,7,10-tetrazaciclododecanoN,N',N",N'"-tetractico
DTPA - cido dietilenotriaminopentactico
ECD
- dmero de etilcistena
EDTA - cido etilenodiaminotetractico
EDTMP - etilenodiaminotetrametilenofosfonato
eV
- eltron-volt
f
- fisso
FDG
- 2-fluor-2-desoxi-D-glicose
HDP
- hidroximetilenodifosfonato
HEDP - hidroxietilenodifosfonato
HMPAO - hexametilpropilenamina oxima (3,6,6,9tetrametil-4,8-diazaundecano-2,10dionadioxima)
L.A.L - lisado de amebcitos de Limulus
MAA
- macroagregados de albumina
MAG3 - mercaptoacetiltriglicina
MDP
- metilenodifosfonato
MIBG - meta-iodobenzilguanidina
n
- neutron
NP-59 - 6-iodometil-19-nor-colesterol
p
- prton
PET
- tomografia de emisso de psitrons
RBC
- glbulos vermelhos
RMN
- ressonncia magntica nuclear
SPECT - tomografia computorizada de emisso de
fton nico
TI
- transio isomrica