Mutacin: Cambio gentico no eficientemente reparado y

habitualmente con manifestacin fenotpica

Gnicas: a nivel del DNA
Cromosmicas: estructurales (clastognesis)
numricas (aneunognesis)
Somticas: afectan slo a un individuo
Germinales: se transmiten a la descendencia

Espontneas
Inducidas

MUTACIONES GNICAS
MUTACIONES ESPONTNEAS
BACTERIAS: 10-8 a 10-10/ nucletido
EUCARIONTES: 10-7 a 10-9/ nucletido
MUTACIONES PUNTUALES
1.- Sustitucin de Bases
Transicones:
Purina a Purina: AT a GC, GC a AT
Pirimidina a Pirimidina: GC a TA, TA a CG
Transversiones:
Purina a Pirimidina: AT a GC, AT a TA, TA a GC, TA a AT
Pirimidina a Purina: GC a TA, CG a AT, GC a CG, CG a GC
Mecanismo: Errores durante la replicacin por apareamiento ilegtimo de
bases debido a las formas tautomricas de stas (ceto - enol). Normalmente
estn en su forma ceto.
Tambin se producen errores de apareamiento, debido a lesiones de las
bases como: deaminaciones, depurinaciones y dao oxidativo.

Generacin de una transicin GA a AT por forma enol de guanina

Depurinacin:

Ruptura del enlace glicocdico

entre la base y la desoxirribosa.
Se pierde G o A.
Clula de mamfero pierde 10.000
purinas cada 20 h a 37C.
En general los sitios apurnicos son
reparados, pero si permanecen se
producen mutaciones durante la
replicacin.

Deaminacin
Prdida de grupo amino en
una Citosina genera Uracilo,
el que durante la replicacin
va a ser apareado con
Adenina, generando una
transicin GC a AT.
Ocurre ms frecuentemente
en sitios donde hay 5metilcitocina

Dao Oxidativo
Producido por: radicales superxido (O2.),
perxido de hidrgeno (H2O2) y radicales
hidroxilos (OH).
8oxoGuanosina mal aparea con Adenina
resultando una transvercin G a T

2.- Adicin o delecin de pares de nucletidos (indel)

Mecanismo: Errores de replicacin o problemas de recombinacin

Mutaciones Inducidas por agentes mutagnicos

1.- Incorporacin de Anlogos de Bases

5-bromouracilo, anlogo de timina.

su forma ionizada aparea con G

2-aminopurina, anlogo de adenina.

Su forma protonada puede aparear con C

2.- Modificacin de bases

a) Alquilaciones

b) Intercalaciones

c) Formacin de aductos

d) Formacin de dmeros de pirimidina

Tipos de lesiones que se pueden inducir en el DNA

Sitio
apurnico
Alquilacin
Rotura de
doble hebra
Hidratacin
Aducto
Rotura de
hebra simple
Dimerizacin
de
pirimidinas
Enlaces cruzados
entre hebras

Enlaces DNA-protenas

Sistemas de Reparacin del DNA

1.- Pre-dao: Enzimas que neutralizan compuestos antes de que acten
Superxido dismutasa: Radicales superxido a perxido de hidrgeno

Catalasa: perxido de hidrgeno a agua

Producto del gen mut T: impide la incorporacin de 8-oxoG
2.- Reversin del dao: Enzimas que sacan las bases daadas
Alquiltransferasas: Remueven grupos alquilos como los de O6-metilguanina
transfiriendolos a una citocina. Es saturable
Fotoreactivacin: CDP-fotoliasa

Fotoliasa: Remueve fotodmeros de pirimidina en presencia de luz visible

Glicosilasas: Ruptura de enlace N-glicosdico (Base- azucar), liberacin de base, se

genera un sitio AP que luego es reparado.

3.- Reparacin por Escisin

de bases (BER): Ruptura de
enlace fosfodiester en ambos
lados de la lesin, sacar el
trozo, sntesis de tipo
reparativa, unin por ligasa.

4.- Reparacin por Escicin de nucletidos (NER): Correccin de

aductos voluminosos que distorsionan la cadena de DNA, dmeros de
ciclobutano-pirimidina o daos de mas de una base

1.
2.
3.
4.
5.

Reconocimiento de la o las bases daadas

Ensamblaje del complejo multiproteico en el sitio daado
Corte de la cadena daada varios nucletidos ro arriba y ro abajo
Eliminacin de los nucletidos que haya entre los cortes
Sntesis de DNA y unin con ligasa
Reparacin Genmica Global (GGR)
Reparacin Acoplada a la Transcripcin (TC-NER)

Procariontes: 12 a 13 nucletidos. En E. coli genes uvrA,B y C

Eucariontes: 27 a 29 nucletidos. En humanos participan por lo
menos 17 protenas

GGR

TC-NER

Reconocimiento de
hebra daada

Reconocimiento del complejo

de transcripcin detenido

TFIIH: las 10 subunidades

de los factores generales
de transcripcin

Ensamblaje y unin del complejo multiproteico al DNA: XPB y XPD son

Helicasas que desenrollan el DNA, RPA se une a hebra simple y estabiliza
la estructura.

Corte y escicin de la base daada: 15-24 nucletidos antes del dao,

2-8 nucletidos despus del dao.
Sntesis de DNA y unin con ligasa

4.- Reparacin post Replicacin

Mismatch: Detecta errores producidos en la replicacin. Reconoce la hebra nueva
sin metilacin y repara

MutS reconoce la base mal apareada y se une

a ellas, atrayendo a otras 3 protenas al sitio
(MutL, MutH y UvrD)

MutH reconoce la cadena metilada y corta la

cadena hija con la base incorrecta, el corte
puede ser a cientos de pares de bases del
apareamiento erroneo

Se elimina el trozo en la nueva hebra, se

sintetiza nuevamente y se une por ligasas

Recombinacional: La replicacin se detiene donde hay una lesin, deja un

espacio y contina, el espacio es llenado por recombinacin con la molcula
hermana

Sistema SOS de
bacterias:
Asegura la sobrevida
permitiendo la
replicacin sin reparar
los daos en el DNA

EFECTO DE LAS MUTACIONES PUNTUALES EN LAS PROTENAS

1.- Sustitucin de bases
Mutacin silenciosa (sinnimas): Cambia a triplete para el mismo
aminocido AGA a AGC = arginina
Mutacin neutral (sustitucin conservadora) Cambia a diferente
aminocido funcionalmente equivalente AAA a AGA = lisina a arginina
Mutacin con sentido cambiado (Missense): Cambia a diferente aminocido
no funcional GAU a GGU = asprtico a glicina
Mutacin sin sentido (nonsense): Cambia a codn de trmino
UGU a UGA = cisteina a trmino

2.- Adicin o delecin de bases

Mutacin de corrimiento de marco de lectura (Frameshift):
UUA UAC UGU AGA AAA
Leu Tyr Cys Arg Lys
UUA UAU GUA GAA AA
Leu Tyr Val Glu

Mutaciones Somticas: Dao

Gentico
Embrionaria: Muerte embrionaria
Anomalas congnitas
viables
No-embrionaria: Muerte celular
Transformada
Cncer

Mutaciones Germinales: Dao y

Riesgo Gentico
Esterilidad (no viabilidad de los
gametos)
Muerte Embrionaria
Anomalas congnitas viables
Portadores de mutaciones