HT

Manual
AMIR

H E M AT O L O G A

6.a edicin

MANUAL AMIR HEMATOLOGA

(6. edicin)
ISBN DE LA OBRA COMPLETA
ISBN-13: 978-84-611-2176-2
ISBN
ISBN-13: 978-84-616-5334-8
DEPSITO LEGAL
M-21734-2013
ACADEMIA DE ESTUDIOS MIR, S.L.
www.academiamir.com
info@academiamir.com
DISEO, MAQUETACIN E ILUSTRACIONES
Iceberg Visual Diseo, S.L.N.E.
IMPRESIN

La proteccin de los derechos de autor se extiende tanto al contenido redaccional de la publicacin como al diseo, ilustraciones y fotografas de la misma,
por lo que queda prohibida su reproduccin total o parcial sin el permiso del
propietario de los derechos de autor.

HT

HEMATOLOGA

HT

HEMATOLOGA

AUTORES
Direccin editorial
JAIME CAMPOS PAVN (8)

JORGE ASO VIZN (8)

BORJA RUIZ MATEOS (10)

IRENE VEGANZONES GUANYABENS (21)

EDUARDO FRANCO DEZ (2)

VIVIANA ARREO DEL VAL (6)

AIDA SUREZ BARRIENTOS (2)

Autores
ADRIANA PASCUAL MARTNEZ (1)

BORJA RUIZ MATEOS (10)

JORGE ADEVA ALFONSO (7)

CARLOS FERRE ARACIL (11)

LUIS MANUEL MANSO SNCHEZ (8)

VANESA CRISTINA LOZANO GRANERO (11)

SARA PREZ RAMREZ (7)

Relacin general de autores

ADRIANA PASCUAL MARTNEZ (1)
AIDA SUREZ BARRIENTOS (2)
ALBERTO CECCONI (2)
ALBERTO LPEZ SERRANO (3)
ALBERTO TOUZA FERNNDEZ (4)
ANA DELGADO LAGUNA (5)
ANDRS CRUZ HERRANZ (6)
ANDRS ENRIQUE MADRID VALLENILLA (7)
NGEL ALEDO SERRANO (2)
ANTONIO LALUEZA BLANCO (8)
BEATRIZ SNCHEZ MORENO (8)
BORJA DE MIGUEL CAMPO (8)
BORJA IBEZ CABEZA (9)
BORJA RUIZ MATEOS (10)
CARLOS FERRE ARACIL (11)
CARMEN GUERRERO MORALES (12)
CARMEN OLMOS BLANCO (2)
CHAMAIDA PLASENCIA RODRGUEZ (6)
CLARA MARCUELLO FONCILLAS (2)
CRISTIAN IBORRA CUEVAS (8)
CRISTINA ALMANSA GONZLEZ (8)
CRISTINA IGUALADA BLZQUEZ (7)
CRISTINA VIRGINIA TORRES DAZ (13)
DAVID BERNAL BELLO (14)
DAVID PRIEGO CARRILLO (15)
DIANA ZAMBRANO-ENRQUEZ (16)
EDUARDO FRANCO DEZ (2)
ELENA FORTUNY FRAU (2)
ELENA GONZLEZ RODRGUEZ (17)

ELISEO VA GALVN (2)

ENRIQUE JOS BALBACID DOMINGO (2)
ESTELA LORENZO HERNANDO (8)
FERNANDO MORA MNGUEZ (18)
FRANCISCO ARNALICH MONTIEL (11)
FRANCISCO JAVIER TEIGELL MUOZ (12)
GEMMA IBEZ SANZ (12)
GUILLERMO SCHOENDORFF RODRGUEZ (19)
INMACULADA GARCA CANO (20)
IRENE VEGANZONES GUANYABENS (21)
ISABEL CARDOSO LPEZ (7)
JAIME CAMPOS PAVN (8)
JAVIER ALONSO GARCA-POZUELO (3)
JAVIER MELCHOR DUART CLEMENTE (22)
JORGE ADEVA ALFONSO (7)
JORGE ASO VIZN (8)
JOS LOUREIRO AMIGO (17)
JOS LUIS CUO ROLDN (11)
JOS MANUEL MARTNEZ DEZ (6)
JOS MARA BALIBREA DEL CASTILLO (17)
JUAN CARLOS GARCA RUBIRA (23)
JUAN JOS GONZLEZ FERRER (24)
JUAN MIGUEL ANTN SANTOS (25)
KAZUHIRO TAJIMA POZO (5)
LUIS BUZN MARTN (7)
LUIS MANUEL MANSO SNCHEZ (8)
MANUEL LVAREZ ARDURA (26)
MANUEL GMEZ SERRANO (2)
MARA ANDREA LPEZ SALCEDO (2)

MARA DE LAS MERCEDES SIGENZA SANZ (27)

MARA DEL PILAR ANTN MARTIN (4)
MARA GMEZ ROMERO (28)
MARA LUISA GANDA GONZLEZ (6)
MARA MOLINA VILLAR (29)
MARA TERESA RIVES FERREIRO (30)
MIGUEL ALSINA CASANOVA (31)
MIRIAM ESTBANEZ MUOZ (6)
ORIOL MOLINA ANDREU (32)
SCAR CANO VALDERRAMA (7)
PABLO BARRIO GIMNEZ (33)
PABLO DVILA GONZLEZ (34)
PABLO SOLS MUOZ (35)
PATRICIA GNZLEZ MUOZ (11)
PAULA MARTNEZ SANTOS (26)
ROBERTO MOLINA ESCUDERO (26)
ROCO LVAREZ MARN (36)
RODRIGO FERNNDEZ JIMNEZ (9)
SALVADOR PIRIS BORREGAS (8)
SARA BORDES GALVN (37)
SARA PREZ RAMREZ (7)
SERGI PASCUAL GUARDIA (38)
SILVIA PREZ TRIGO (2)
TERESA BASTANTE VALIENTE (13)
TOMS PASCUAL MARTNEZ (8)
VANESA CRISTINA LOZANO GRANERO (11)
VERNICA SANZ SANTIAGO (39)
VICTORIA ALEGRA LANDA (5)
VIVIANA ARREO DEL VAL (6)

(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
(7)
(8)
(9)

(13)
(14)
(15)
(16)
(17)
(18)
(19)
(20)
(21)
(22)
(23)
(24)
(25)
(26)

(27)
(28)
(29)
(30)
(31)
(32)
(33)
(34)
(35)
(36)
(37)
(38)
(39)

(10)
(11)
(12)

H. Infanta Elena. Madrid.

H. U. Clnico San Carlos. Madrid.
H. U. de Sant Joan dAlacant. Alicante.
H. U. de Getafe. Madrid.
H. U. Fundacin Alcorcn. Madrid.
H. U. La Paz. Madrid.
H. U. Gregorio Maran. Madrid.
H. U. 12 de Octubre. Madrid.
H. U. Clnico San Carlos y Centro Nacional de
Investigaciones Cardiovasculares (CNIC). Madrid.
H. U. Clnico San Carlos y
H. Central de la Cruz Roja. Madrid.
H. U. Ramn y Cajal. Madrid.
H. U. de Bellvitge. Barcelona.

H. U. de la Princesa. Madrid.
H. U. de Torrejn. Madrid.
H. U. Germans Trias i Pujol. Badalona.
H. U. Santa Cristina. Madrid.
H. U. Vall dHebron. Barcelona.
H. U. Infanta Leonor. Madrid.
Clnica Universidad de Navarra. Pamplona.
H. Sanitas La Moraleja. Madrid.
U. D. Catalunya Central. F. Althaia. Manresa.
H. General de Alicante. Alicante.
H. U. Virgen Macarena. Sevilla.
H. General U. de Ciudad Real. Ciudad Real.
H. Infanta Cristina. Madrid.
H. U. de Fuenlabrada. Madrid.

H. U. Puerta de Hierro Majadahonda. Madrid.

H. U. Joan XXIII. Tarragona.
H. U. Severo Ochoa. Madrid.
H. Virgen del Camino. Pamplona.
H. Sant Joan de Du. Barcelona.
Mtua Terrassa. Terrassa.
H. U. Clinic. Barcelona.
H. de Manacor. Mallorca.
Kings College Hospital. Londres.
H. U. Virgen del Roco. Sevilla.
H. San Roque. Las Palmas de Gran Canaria.
Parc de Salut MAR. Barcelona.
H. Infantil U. Nio Jess. Madrid.

Autores

Pg. 5

HT

ORIENTACIN MIR

Rendimiento
por asignatura
(preguntas
por pgina)

Nmero medio
de preguntas
(de los ltimos
11 aos)

Eficiencia MIR
(rendimiento de la
asignatura corregido
por su dificultad en
el MIR)

2,20

12

6,8

Asignatura de importancia media-alta en la oposicin. Son frecuentes las preguntas en forma de caso clnico y las de verdadero/falso.
Es una asignatura sencilla si se tienen los conceptos claros. Fjate que hay grandes grupos de enfermedades que tienen caractersticas
comunes y, en general, cada patologa tiene unos rasgos tpicos que son fciles de identificar (sobre todo de cara a las preguntas de
casos clnicos). Desde hace aos se pregunta, cada vez ms, la patologa de la serie blanca y en especial el mieloma mltiple. Sobre
el trasplante de progrenitores hematopoyticos y las alteraciones cromosmicas (p. ej., en linfomas y leucemias) estn aumentando el
nmero de preguntas cada vez ms. La coagulacin es menos importante en el MIR (entre 0 y 1 preguntas anuales de estos temas).
En las ltimas convocatorias hay ciertos temas que son constantes (estdiatelos bien):
- Mieloma mltiple.
- Leucemia mieloide crnica.
- Linfomas.
- Alteraciones cromosmicas (en leucemias y linfomas).
- Trasplante de progenitores hematopoyticos.
- Trombofilias.
Eficiencia MIR de la asignatura

PD

OR

RM

IM

IF

TM

GC

CD

NF

DG

UR

OF

NR

PQ

DM

ED

HT

NM MC

ET

2,6

2,8

3,3

3,7

5,3

5,4

5,4

5,8

5,9

6,3

6,4

6,5

6,6

6,8

7,5 7,7

10

- eficiente

+ eficiente

Tendencia general 2003-2013

Importancia de la asignatura dentro del MIR

1,63%
2,07% OF

IM

DG

10,19%
ET 9,06%
IF 7,87%

2,11% OR

CD 7,07%

2,69% DM
2,90% UR

MC 6,74%

3,16% TM

NM 6,24%

3,45% PD

NR 6,09%

3,88% NF
ao

15

16

14

10

14

11

15

10

13

10

03

04

05

06

07

08

09

10

11

12

13

GC 5,80%

4,24% RM
4,28%

PQ

HT

ED 5,76%
4,93%

Distribucin por temas

Tema 12. Sndromes linfoproliferativos
crnicos. Linfomas no Hodgkin

19

Tema 8. Anemias hemolticas

17

Tema 11. Sndromes

mieloproliferativos crnicos

17

Tema 13. Mieloma mltiple

y otras gammapatas monoclonales

10

Tema 9. Leucemias agudas

Tema 18. Alteraciones de la coagulacin

Tema 7. Anemias megaloblsticas

Tema 14. Linfoma de Hodgkin

03

04

05

06

07

08

09

10

ao

7
11

12

13

Orientacin MIR

Pg. 7

HT

Manual AMIR

www.academiamir.com

Distribucin por temas

Tema 16. Trombocitopenias

Tema 2. Anemia ferropnica

Tema 10. Sndromes mielodisplsicos

Tema 20. Trasplante de Progenitores

Hematopoyticos (TPH)

Tema 19. Anticoagulantes

Tema 21. Transfusin

Tema 4. Anemia de tipo inflamatorio

Tema 6. Aplasia medular

Tema 15. Generalidades

Tema 17. Trombocitopatas

03

04

05

06

07

08

09

ao

Pg. 8

Orientacin MIR

5
0

4
3
0

3
3
1

10

11

12

13

NDICE
SERIE ROJA . .......................................................................................................................................................11
TEMA 1
ANEMIAS. GENERALIDADES............................................................................................................11

1.1.

TEMA 2

2.1.

Tipos de anemias.................................................................................................................................... 12

ANEMIA FERROPNICA....................................................................................................................14
Metabolismo frrico................................................................................................................................ 14

TEMA 3
TEMA 4
TEMA 5
TEMA 6
TEMA 7

ANEMIA SIDEROBLSTICA...............................................................................................................16
ANEMIA DE TIPO INFLAMATORIO...................................................................................................17
ANEMIA MIELOPTSICA....................................................................................................................18
APLASIA MEDULAR..........................................................................................................................18
ANEMIAS MEGALOBLSTICAS.........................................................................................................20

Caractersticas generales......................................................................................................................... 20
Anemia por dficit de vitamina B12......................................................................................................... 20
Anemia por dficit de folato................................................................................................................... 22

7.1.
7.2.
7.3.

TEMA 8

ANEMIAS HEMOLTICAS..................................................................................................................23

Caractersticas generales......................................................................................................................... 23
Clasificacin............................................................................................................................................ 24
Anemias hemolticas congnitas............................................................................................................. 24
Anemias hemolticas adquiridas.............................................................................................................. 28

8.1.
8.2.
8.3.
8.4.

SERIE BLANCA.......................................................................................................................................................33
TEMA 9
LEUCEMIAS AGUDAS.......................................................................................................................33
TEMA 10 SNDROMES MIELODISPLSICOS.....................................................................................................37
TEMA 11 SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS.............................................................................39

11.1.
11.2.
11.3.
11.4.

TEMA 12

SNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRNICOS. LINFOMAS NO HODGKIN....................................44

12.1. Leucemia linftica crnica (importante)................................................................................................... 46

12.2. Tricoleucemia.......................................................................................................................................... 47
12.3. Linfoma marginal esplnico.................................................................................................................... 48
12.4. Linfoma folicular..................................................................................................................................... 48
12.5. Linfoma de clulas grandes..................................................................................................................... 49
12.6. Linfoma del Manto................................................................................................................................. 49
12.7. Linfoma de Burkitt.................................................................................................................................. 50
12.8. Linfomas gstricos primarios. Linfoma MALT.......................................................................................... 50
12.9. Linfoma linfoplasmocitoide. Macroglobulinemia de Waldenstrm........................................................... 51
12.10. Leucemia de linfocitos grandes granulares.............................................................................................. 51
12.11. Sndrome de Szary................................................................................................................................ 51
12.12. Linfoma anaplsico de clula grande sistmico....................................................................................... 51
12.13. Linfoma angioinmunoblstico................................................................................................................. 51
12.14. LNH T perifricos sin clasificar................................................................................................................. 51
12.15. Leucemia-linfoma de clulas T del adulto................................................................................................ 51

TEMA 13

Policitemia vera....................................................................................................................................... 39
Leucemia mieloide crnica...................................................................................................................... 41
Trombocitemia esencial.......................................................................................................................... 42
Mielofibrosis idioptica o metaplasia mieloide agnognica...................................................................... 42

MIELOMA MLTIPLE Y OTRAS GAMMAPATAS MONOCLONALES...................................................53

13.1. Otros sndromes con paraprotenas monoclonales.................................................................................. 55

TEMA 14

LINFOMA DE HODGKIN....................................................................................................................56

HEMOSTASIA Y COAGULACIN.............................................................................................................................59
TEMA 15 GENERALIDADES..............................................................................................................................59

15.1.
15.2.
15.3.
15.4.

TEMA 16

TROMBOCITOPENIAS.......................................................................................................................62

16.1. Prpura Trombocitopnica Idioptica (PTI).............................................................................................. 62

16.2. Prpura Trombtica Trombocitopnica (PTT) o sndrome de Moschcowitz.............................................. 63

TEMA 17

Hemostasia primaria............................................................................................................................... 59
Hemostasia secundaria........................................................................................................................... 59
Fibrinlisis............................................................................................................................................... 60
Pruebas bsicas para el estudio de la hemostasia.................................................................................... 60

TROMBOCITOPATAS.......................................................................................................................64

17.1. Trombocitopatas congnitas.................................................................................................................. 64

17.2. Trombocitopatas adquiridas................................................................................................................... 64

ndice

Pg. 9

TEMA 18

ALTERACIONES DE LA COAGULACIN.............................................................................................65

18.1.

18.2.

18.3.

18.4.

Alteraciones congnitas de la coagulacin.............................................................................................. 65

Alteraciones adquiridas de la coagulacin............................................................................................... 66
Trombofilias............................................................................................................................................ 66
Alteraciones de la coagulacin en el embarazo
y prevencin de la enfermedad tromboemblica venosa......................................................................... 67

TEMA 19

ANTICOAGULANTES.........................................................................................................................68

19.1. Heparinas............................................................................................................................................... 68
19.2. Anticoagulantes orales: warfarina y acenocumarol.................................................................................. 68
19.3. Nuevos anticoagulantes orales................................................................................................................ 70

TEMA 20
TEMA 21

TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYTICOS (TPH)..........................................................70

TRANSFUSIN..................................................................................................................................72

VALORES NORMALES EN HEMATOLOGA..............................................................................................................73

Pg. 10

ndice

Curiosidad

HT

HEMATOLOGA

Las primeras alusiones a la hemofilia datan de hace 1700 aos.

Los rabinos fueron los primeros que tuvieron contacto con esta
enfermedad. Notaron que los nios varones de algunas familias sangraban mucho cuando se les practicaba la circuncisin.
As, un nio que tuviese hermanos mayores con problemas de
sangrado no deba ser circuncidado. No fue hasta el ao 1800
cuando un mdico americano llamado John C. Otto hizo su
primer estudio sobre familias hemoflicas, descubriendo en el
ao 1803 la gentica de la hemofilia A.

SERIE ROJA
TEMA 1

ANEMIAS. GENERALIDADES
Para evaluar una anemia hay que tener en cuenta:

Enfoque MIR

- Historia clnica y exploracin fsica del paciente.

Es importante que aprendas a clasificar las anemias en funcin de

si son regenerativas o arregenerativas y en funcin del VCM de los
eritrocitos. Memoriza aquellos valores normales que te vayan a
servir en las preguntas tipo caso clnico. No es necesario conocer
las unidades.

- Hemograma.
Nmero de hemates (que puede ser normal).
Hemoglobina (Hb).
Hematocrito (Hto).
ndices reticulocitarios: VCM, HCM,...
Determinacin de reticulocitos.

Concepto

- Estudio completo del metabolismo frrico.

Las anemias son la patologa ms frecuente de la serie roja y se

caracterizan por una disminucin de la masa eritrocitaria habitual, que resulta insuficiente para aportar el oxgeno necesario
a los tejidos.

- Morfologa eritrocitaria (frotis de sangre perifrica).

Opcional.
(Ver tabla 1 en la pgina siguiente)

Clula madre
pluripotencial

Clula madre
linfoide

Megacarioblasto

Mieloblasto

Proeritroblasto

Promielocito

Eritroblasto
basfilo

Mielocito

Eritroblasto
policromatfilo

Monoblasto
Linfoblasto
Megacariocito
Linfocito B

Linfocito T

Clula
plasmtica

Metamielocito
eosinfilo

Plaquetas

Metamielocito
neutrfilo

Metamielocito
basfilo

Eritroblasto
ortocromatfilo
(normoblasto)

Cayado
(neutrfilo
en banda)

Monocito

Eosinfilo

Neutrfilo

Reticulocito

Basfilo

Eritrocito

Figura 1. Hematopoyesis.

Anemias. Generalidades

Pg. 11

HT

Manual AMIR
VALORES NORMALES
Hemates
Varn: 4,5-5 mill/mm3
Mujer: 4-4,5 mill/mm3
Reticulocitos: 1-2%
Hemoglobina
Varn: 13-18 g/dl (130-180 g/l)
Mujer: 12-16 g/dl
Hematocrito: 40-50%
VCM: 80-100 fl

CCMH: 32-36 g/dl

HCM: 28-32 pg

ADE: 11,5-14,5%

- VCM: volumen corpuscular medio.

- HCM: hemoglobina corpuscular media.
- CCMH: concentracin corpuscular media de Hb.
- ADE: ancho de distribucin eritrocitaria. Mide la variacin del
tamao de los hemates o anisocitosis.
Tabla 1. Valores normales en la serie roja.

1.1. Tipos de anemias

Las anemias se pueden clasificar siguiendo distintos criterios.

Criterio morfolgico
Volumen (tamao)
Se dividen en macrocticas (VCM >100 fentolitros o micras
cbicas), normocticas y microcticas (<80 fl).
Todas las anemias megaloblsticas son macrocticas pero
algunas de las anemias macrocticas no son megaloblsticas.
Las anemias secundarias a hipotiroidismo, hepatopata crnica, junto con alcoholismo y reticulocitos aumentados son
causas de macrocitosis sin megaloblastosis. Adems, podemos
encontrar una falsa macrocitosis en caso de sangrado agudo
o hemlisis porque los reticulocitos son considerados errneamente por el contador como hemates grandes.
Contenido de hemoglobina (color)
Hipercromas (HCM >32 pg), normocromas e hipocromas
(HCM <28 pg).

Pg. 12

Anemias. Generalidades

www.academiamir.com

A. MICROCTICAS
(VCM )

A. NORMOCTICAS A. MACROCTICAS
(VCM N)
(VCM )

- A. ferropnica
(la ms frecuente)
- Talasemias
- Hemoglobinopatas
- A. de tipo
inflamatorio
- A. sideroblsticas
hereditarias
- Uremia
- Intoxicacin por
plomo

- A. de tipo
inflamatorio (la
ms frecuente)
- A. hemolticas
- Anemia aplsica
(la mayora)
- Mixedema (MIR)
- Prdidas agudas
- Invasin medular
- Hepatopata
(a veces)
- A. sideroblsticas
adquiridas

- A. megaloblsticas
- Hepatopata cr.
- Alcoholismo
- Sndromes mielodisplsicos
- Reticulocitosis
- Hipotiroidismo
- A. sideroblsticas
adquiridas
- Anemia aplsica
- Administracin de
citostticos

Tabla 2. Clasificacin de las anemias segn los ndices eritrocitarios.

Criterio etiopatognico
- Anemias regenerativas o perifricas (p. ej., anemias hemolticas, hemorragias agudas o crnicas).
Aquellas en las que se produce un aumento de reticulocitos
por destruccin aumentada de hemates o prdidas sanguneas.
- Anemias hipo/arregenerativas o centrales (p. ej., el resto).
Aquellas con un nmero normal o disminuido de reticulocitos
porque la capacidad regenerativa de la mdula sea est disminuida por:
Lesin de clulas progenitoras pluripotenciales.
Anemia aplsica, sndromes mielodisplsicos.
Lesin de clulas progenitoras comprometidas.
Eritroblastopenia.
Trastorno en la maduracin de precursores eritropoyticos.
Defecto de sntesis de hemoglobina (anemia ferropnica) o
del DNA (anemia megaloblsticas).
(Ver tabla 3 en la pgina siguiente)
Los reticulocitos son los precursores ms inmediatos de los
eritrocitos y suelen representar el 1-2% del total de hemates
en sangre perifrica. El recuento de los mismos informa sobre
la capacidad de respuesta de la mdula sea a la anemia.

Hematologa

HT

ANEMIAS REGENERATIVAS
PRDIDAS

DESTRUCCIN
DE
HEMATES

Hemorragia aguda o crnica

Corpusculares
(anomalas intrnsecas)

- Alteraciones en la membrana
- enzimticos (enzimopatas)
- Alteraciones en la Hb
- Hemoglobinuria paroxstica nocturna*

Extracorpusculares
(anomalas extrnsecas)

- Anticuerpos (inmunohemoltica)
- Mecnicas
- Secuestro (hiperesplenismo)
- Infecciones: paludismo, clostridium

ANEMIAS ARREGENERATIVAS
Alteracin de sntesis del hemate
(MICROCTICAS)

PRODUCCIN
DE
HEMATES

- Dficit de hierro (anemia ferropnica)

- porfirinas (anemia sideroblstica)
- Alteracin de globina (talasemias)

Alteracin de sntesis de DNA

- Dficit de vitamina B12 y cido flico

- Anemias megaloblsticas
- Dficit metabolismo de purinas o pirimidinas

Dao/defecto medular
(clulas madre)

- Agentes fsicos, infecc.,: anemia aplsica

- Infiltracin tumoral: anemia mieloptsica
- Hereditario: anemia de Fanconi

Dficit de eritropoyetina
(EPO)

- Nefropata
- Respuesta a EPO alterada: anemia tipo inflamatorio
- requerimiento de O2: endocrinopatas

*HPN: predomina el componente hemoltico pero tambin hay un defecto a nivel de la clula madre (mecanismo mixto).
Tabla 3. Clasificacin etiopatognica de las anemias.

Anemias. Generalidades

Pg. 13

HT

Manual AMIR

TEMA 2

ANEMIA FERROPNICA
Enfoque MIR

Preguntan mucho en forma de caso clnico, as que estdiate bien

las caractersticas de laboratorio (diferencias con la de tipo inflamatorio (ver tabla 2)) y el tratamiento.

2.1. Metabolismo frrico (MIR 07, 248)

El hierro orgnico est presente en los alimentos de origen animal (hierro contenido en el hemo de la carne roja) y se absorbe
rpidamente. El hierro no orgnico, que es el ms abundante,
slo puede absorberse de forma reducida (hierro ferroso o
Fe++) y su absorcin es ms lenta.
La absorcin digestiva del hierro se produce en el duodeno
(principalmente) y en el yeyuno proximal y medio. La presencia
de cido gstrico, citrato y cido ascrbico favorecen la absorcin del hierro y la disminuyen los cereales y fitatos (verduras).
La absorcin intestinal de hierro en una persona sana debe ser,
por lo menos, de 1 mg de hierro elemental al da. En situaciones de estmulo de la eritropoyesis la demanda es mayor.
El hierro se encuentra en el organismo formando parte de la
hemoglobina, mioglobina y citocromos (es el llamado hierro
hemnico) o unido a diversas protenas como la ferritina,
hemosiderina, transferrina, etc. (hierro no hemnico).
El hierro absorbido es transportado por la transferrina en
forma frrica (Fe+++) hasta el sistema mononuclear fagoctico y
la mdula sea, donde se une al receptor de la transferrina y
penetra en la clula. Una vez en el interior, el hierro se une a
la protoporfirina IX en las mitocondrias para formar el grupo
hem, que se unir a las cadenas de globina, sintetizadas en el
ncleo, para formar la hemoglobina. El hierro que no es utilizado para la sntesis de hemoglobina se almacena en los macrfagos (bazo, hgado) y en los eritroblastos de la mdula sea en
forma de ferritina y de hemosiderina. En casos de inflamacin
crnica, la liberacin de hierro desde los depsitos es menor.
La biopsia de mdula sea y, en segundo lugar, la ferritina son los mejores parmetros para detectar una ferropenia (depsitos vacos). La biopsia de M.O., no obstante,
no se suele realizar para el diagnstico de ferropenia por ser
una prueba cruenta.

Etiologa
El dficit de hierro es la causa ms frecuente de anemia.
- Prdida excesiva.
En los pases desarrollados la prdida de pequeas cantidades
de sangre es la causa ms frecuente de anemia ferropnica.
Las prdidas por la menstruacin son la causa ms frecuente
en mujeres. En varones y en mujeres no menstruantes las prdidas digestivas son las ms importantes.
Hemorroides.
Esofagitis.
lcera pptica.
Neoplasias.
Parsitos intestinales (Tercer Mundo).
Otros.
AINE, divertculos, hemodonacin excesiva, anlisis durante
hospitalizaciones, autolesiones (sndrome de Lasthnie de
Ferjol).
En la Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna se produce anemia ferropnica por prdidas de hemosiderina en la orina.

Pg. 14

www.academiamir.com

Anemia ferropnica

- Aporte insuficiente.
Poco frecuente en pases desarrollados, excepto en nios
hasta los 2 aos.
- Disminucin de la absorcin.
Gastrectomas.
Aclorhidria (anemia perniciosa).
Sndromes de malabsorcin.
Enfermedad celaca (anticuerpos antiendomisio y antigliadina IgG e IgA (MIR)). Se debe sospechar en pacientes
que no responden al tratamiento con hierro oral.
Infeccin por Helicobacter pylori sin erosin, por disminucin de la acidez gstrica.
- Aumento del consumo.
Nios hasta los 2 aos, adolescencia y embarazo.

Clnica
- Sndrome anmico.
Palidez cutaneomucosa, disnea, cefalea, mareo, acfenos, oligoanuria, anorexia.
- Sntomas especficos de la ferropenia.
Cada del cabello, fragilidad ungueal, glositis con atrofia lingual, estomatitis angular (rgades), ocena (atrofia de la mucosa nasal), gastritis atrfica, sndrome de Plummer-Vinson
(ferropenia, glositis y disfagia por presencia de membranas
hipofarngeas y esofgicas) (MIR), escleras azules (por alteracin del colgeno), hepatomegalia,...
- Infecciones.
Poco frecuentes. Se producen por alteracin de la capacidad
bactericida de los granulocitos por dficit de lactoferrina.

Diagnstico
- Hemograma.
Nmero de hemates normal o (en la talasemia su nmero
es normal) con microcitosis e hipocroma.
La amplitud de distribucin eritrocitaria (ADE) est aumentada, indicativo de anisocitosis (en las otras microcitosis talasemia minor y enfermedades crnicas suele ser normal).
En caso de anemia mixta (ferropnica y megaloblstica) el
VCM suele ser normal (MIR).
Morfologa sangre perifrica.
Poiquilocitos (hemates de formas variadas) y dianocitos, si
la anemia es importante.
Reticulocitos normales o .
Aumentan rpidamente con el tratamiento.
Trombocitosis moderada reactiva y/o leucopenia/leucocitosis.

Figura 1. Anemia ferropnica con microcitosis.

HT

Hematologa
- Metabolismo del hierro (MIR 07, 107).
Ferritina disminuida (primera alteracin de laboratorio que
se observa (MIR)).
Sideremia (o hierro srico) bajo.
Transferrina aumentada.
Capacidad total de saturacin de la transferrina CTST aumentada.
ndice de saturacin de la transferrina IST disminuido
(<16%).
Receptor soluble de la transferrina muy elevado.
Protoporfirina libre: aumentado (aumento relativo porque
no puede unirse al hierro y hay ms protoporfirina libre).
Hemoglobina A2 disminuida.
Bilirrubina disminuida (debido al descenso del catabolismo
de la Hb).
Hierro srico:
Transferrina:
CTST:
IST:
Ferritina:

50-150 mg/dl
170-290 mg/dl
212-362 mg/dl
20-50%
20-300 ng/ml

ANEMIA ANEMIA
INFLAMA- SIDEROTORIA BLSTICA

ANEMIA
FERROPNICA

TALASEMIA
MENOR

VCM

/N/

ADE
(RDW)

HIPOCROMA

+++

No

Doble
poblacin

SIDEREMIA

N/

IST

<16%

FERRITINEMIA

N/

N/

Tabla 2. Diagnstico diferencial de la microcitosis (MIR 12, 93).

Hipocroma VCM 80 fl

Tabla 1. Valores normales del metabolismo del hierro.

Ferritina
IST

- Mdula sea.
Ausencia o descenso de los depsitos de hierro en los macrfagos y en los sideroblastos (MIR).

Ferritina
IST <16%

Ferritina N
IST N

Diagnstico etiolgico

Ferropenia

Electroforesis de
hemoglobinas

- Mujeres en edad frtil.

Buscar historia de sangrado ginecolgico. Determinacin de
sangre oculta en heces al menos en dos ocasiones si no existe
historia ginecolgica clara.
- Varones menores de 40 aos.
Hay que realizar test de sangre oculta en heces en al menos dos
ocasiones si no existen datos de sangrado digestivo. Si existiesen datos de sangrado digestivo se realizarn estudios dirigidos
(endoscopia, trnsito esofagogastroduodenal o enema opaco;
la ferroterapia debe suspenderse 10 das antes de la colonoscopia para una correcta exploracin) (MIR 09, 108).
- Varones mayores de 40 aos o mujeres no menstruantes.
Hay que descartar sangrado digestivo con sangre oculta en
heces y descartar lesiones neoplsicas, sobre todo en colon
(MIR 12, 36).

Diagnstico diferencial

Investigar
la causa

Normal

HbA2 y/o HbF

Mielograma con
tincin de Perls

Hierro medular
Sideroblastos

Hierro medular
Sideroblastos

Sndrome
inflamatorio
crnico

Anemia
sideroblstica

Investigar
la causa

Investigar
el tipo

Talasemia

Se debe plantear con otras causas de microcitosis, como la

talasemia minor y la anemia asociada a enfermedades crnicas.

Figura 2. Algoritmo diagnstico en las anemias microcticas.

(Ver tabla 2 y figura 2)

Es mejor tomarlo en ayunas porque los alimentos interfieren

en su absorcin y asociar vitamina C (zumo de naranja), que
tambin mejora la absorcin (MIR).

Tratamiento
Tratamiento etiolgico
Es lo ms importante porque si no se elimina la causa, la anemia persistir a pesar del tratamiento.
Hierro oral
En forma de sal ferrosa Fe++, 100-200 mg/da (MIR) hasta
la normalizacin de los depsitos ferritina (MIR) (durante
unos 3-6 meses). A los 7-10 das se observa un incremento de
los reticulocitos, que es mximo a los 10 das.

Hierro parenteral (intramuscular o intravenoso)

Se utiliza en caso de intolerancia oral al hierro, malabsorcin
(procesos inflamatorios del tubo digestivo Crohn, colitis ulcerosa, gastritis aguda, lcera), prdidas superiores a la absorcin o falta de colaboracin.

Casos clnicos (MIR 03, 112)

Diagnstico diferencial con anemia inflamatoria: ferritina LAB:
ferritina (1. alteracin analtica) e IST
Tratamiento: hierro oral hasta normalizar niveles sricos de ferritina

Anemia ferropnica

Pg. 15

HT

Manual AMIR

TEMA 3

www.academiamir.com

ANEMIA SIDEROBLSTICA
Enfoque MIR

Suele ser la opcin que no hay que sealar en las preguntas tipo
caso clnico. Estudia nicamente los datos en comn con otras anemias, los diferenciales y las principales enfermedades a las que se
asocia (en especial el saturnismo).

Concepto
Alteracin de la sntesis del grupo hem con depsito de hierro
(por sobrecarga) en el interior de las mitocondrias formando
los llamados sideroblastos en anillo (eritroblastos con depsito de hierro alrededor del ncleo). Se caracterizan por:
- Eritropoyesis ineficaz (destruccin intramedular de precursores
eritropoyticos).
- Aumento de sideroblastos en anillo en mdula sea.
- Aumento del hierro en los depsitos tisulares.

Figura 2. Punteado basfilo en la intoxicacin por plomo.

Clnica
- Sndrome anmico (desde moderado a grave).
- Depsito de hierro en tejidos o hemosiderosis.
Puede producir diabetes, insuficiencia cardiaca, hepatopata.
- Hepatoesplenomegalia (no siempre presente).

Diagnstico

Figura 1. Sideroblasto en anillo.

Tratamiento

Etiologa
- Hereditaria.
Excepcionales. En general ligadas al cromosoma X.
- Adquiridas.
Las ms frecuentes.
Primarias.
Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (tambin
llamada anemia sideroblstica), subtipo de sndrome mielodisplsico, es las ms frecuente y a la que se refieren generalmente en el MIR.
Secundarias.
Qumicos (plomo, alcohol), frmacos (isoniacida, piracinamida, cloranfenicol), dficit de cobre En estos casos aparecen tpicamente sideroblastos anillados, con o sin anemia
acompaante.

Pg. 16

- Hemograma.
Anemia microctica en el caso de las anemias sideroblsticas
hereditarias y anemias sideroblsticas adquiridas secundarias
a saturnismo (intoxicacin por plomo); las anemias sideroblsticas adquiridas primarias pueden ser macro o normocticas.
- Metabolismo frrico.
Hierro, saturacin de la transferrina y ferritina aumentados.
- Eritropoyesis ineficaz.
Discreto de bilirrubina y LDH, haptoglobina.
- Mdula sea.
Aumento de sideroblastos (sobre todo en anillo) y tambin del
hierro macrofgico.

Anemia sideroblstica
ferropnica

- Si anemia:
Vitamina B6 (piridoxina) asociada o no a cido flico (por de
consumo por la hiperplasia de la serie roja), transfusiones (en
anemias graves que no responden a piridoxina).
- Si hemosiderosis establecida:
Quelantes del hierro (desferroxamina) o flebotomas.
- Opcin curativa (existen pocos casos):
Trasplante alognico de progenitores hematopoyticos.

Hematologa
TEMA 4

HT

ANEMIA DE TIPO INFLAMATORIO

Enfoque MIR

Suelen preguntar en forma de casos clnicos (son muy importantes

los datos del metabolismo del hierro) y cul es la mejor prueba diagnstica para el diagnstico diferencial con la anemia ferropnica (la
puncin de mdula sea).

Concepto
Es la segunda causa ms frecuente de anemia (recuerda que
la primera es la ferropnica) y la ms frecuente en pacientes
hospitalizados.
Suele acompaar a enfermedades crnicas como:
- Infecciones (de, al menos, un mes de duracin).
- Enfermedades inflamatorias (AR, LES, sarcoidosis,...).
- Neoplasias: son anemias multifactoriales, por dficit nutricional, citostticos, infiltracin, hemorragia,...
- Lesiones tisulares (quemaduras, lceras cutneas, grandes
fracturas,...).
Tambin se incluye la anemia secundaria a insuficiencia renal
crnica, por dficit de produccin de eritropoyetina (MIR), a
endocrinopatas y a hepatopatas (en las preguntas de casos
clnicos te aparecern algunas de estas enfermedades).

Casos clnicos (MIR)

Segunda causa ms frecuente de anemia
Hierro , ferritina N/ y IST N/
Tratamiento: de la enfermedad de base

Etiopatogenia
- Bloqueo del hierro.
Defecto de paso del hierro almacenado en los macrfagos al
hemate en desarrollo por un mecanismo desconocido, con lo
que se produce una eritropoyesis deficitaria en hierro.
- Eritropoyesis disminuida por la produccin insuficiente de
eritropoyetina (EPO) o de otros factores (andrgenos, hormonas tiroideas, factor de necrosis tumoral, interfern,...), o bien,
por alteracin de la respuesta a los mismos.
- Acortamiento de la vida media del hemate por aumento
de la actividad eritrofagocitaria.

- Recientemente se ha implicado en la patogenia a la protena

Hepcidina, que puede ser considerada la hormona reguladora del metabolismo del hierro. Su efecto es negativo sobre
la absorcin del hierro a nivel intestinal (por lo que producira
descenso de los niveles sricos de Fe) e impide la liberacin
del hierro desde los macrfagos a los precursores eritroides
(acmulo de Fe en depsitos con ferritina alta). Se estimula
su produccin en procesos inflamatorios, lo que explica las
alteraciones frricas detectadas en la anemia de trastornos
crnicos (MIR 07, 110).

Clnica
Es la de la enfermedad de base junto con un sndrome anmico.

Diagnstico
- Hemograma y morfologa de sangre perifrica.
Normoctica-normocrmica siendo la causa ms frecuente.
A veces, microctica e hipocroma.
- Eritropoyetina.
Aumentada, pero no lo esperable para el grado de anemia.
- Metabolismo frrico (MIR 08, 110; MIR 06, 109).
Ferritina normal o ( ferropnica).
Hierro , porque es captado por la lactoferrina
Transferrina normal o ( ferropnica) e ndice saturacin
de transferrina N o .
Receptor soluble de la transferrina normal o ( ferropnica).
- Aspirado de mdula sea.
Prueba clave para diferenciar de la anemia ferropnica. Muestra aumento del depsito de hierro (tincin de Perls) en macrfagos y disminucin de sideroblastos.
El aspirado de mdula sea no se suele realizar como prueba
diagnstica de esta anemia pero se har en caso de duda. Los
depsitos de hierro de la mdula sea nos distinguen anemia
ferropnica (depsitos disminuidos) de la anemia de tipo inflamatorio (aumentados) (MIR).

Tratamiento
Tratamiento del trastorno subyacente (no existe un tratamiento
especfico). No hay que administrar hierro porque el problema
est en su utilizacin.

Anemia de
Anemia
tipo inflamatorio
ferropnica

Pg. 17

HT

Manual AMIR

TEMA 5

www.academiamir.com

ANEMIA MIELOPTSICA
Enfoque MIR

Suelen preguntar las causas de reaccin leucoeritroblstica y la

etiologa de la anemia mieloptsica en forma de caso clnico (lo ms
frecuente, metstasis de carcinomas en mdula sea).

Concepto
Es una anemia secundaria a la ocupacin de la mdula sea
(MO) por un proceso patolgico que desplaza las clulas
inmaduras a sangre perifrica (reaccin leucoeritroblstica). Se
caracteriza por:
- Anemia normoctica-normocroma con clulas en lgrima o
dacriocitos.
- Reaccin leucoeritroblstica (MIR).
Aparicin de formas inmaduras (mielocitos, metamielocitos,
cayados, plaquetas gigantes) en sangre perifrica. Esta reaccin tambin puede ocurrir en caso de hemorragias agudas,
hemlisis intensa, recuperacin de la mdula sea tras supresin severa o hipoxemia brusca (MIR).

- Mielofibrosis primaria o secundaria.

Etiologa

- Enfermedades inflamatorias.
Vasculitis, granulomatosis,...

- Neoplasias.
Micrometstasis de carcinoma en mdula sea (MIR).
Lo ms frecuente.
Metstasis de neoplasias hematolgicas en MO.
Linfomas, leucemias,...

TEMA 6

- Alteraciones metablicas.
Osteopetrosis, enfermedades de almacenamiento,...

APLASIA MEDULAR
Enfoque MIR

Tema cada vez ms preguntado en el MIR. Estdiate bien las causas

de aplasia medular secundaria (descartar timoma si aplasia pura de
la serie roja), el tratamiento y la anemia de Fanconi.

Concepto
La aplasia medular es una insuficiencia medular cuantitativa,
es decir, por gran disminucin o desaparicin de las clulas
hematopoyticas, sin evidencia de infiltracin neoplsica ni de
sndrome mieloproliferativo. Puede afectar a toda la hemopoyesis (insuficiencia medular global) o a una sola lnea celular
(insuficiencia medular selectiva).

Etiologa
1. Aplasias adquiridas
- Idiopticas.
Lo ms frecuente (hasta el 50-70%).
- Secundarias a (MIR):
Radiaciones ionizantes.
Agentes qumicos.
Benceno y derivados, insecticidas (DDT),...

Pg. 18

Figura 1. Dacriocito en la anemia mieloptsica.

Frmacos.
Agentes alquilantes (busulfan) y otros quimioterpicos, indometacina, sales de oro, cloranfenicol, antitiroideos.
Infecciones.
VIH, VHB, VHC, VEB, CMV, VHH6, parvovirus B19 (crisis
aplsicas en enfermos con anemias hemolticas crnicas).
Tumores.
Timoma (en ms del 50% de aplasias puras de la serie roja).
Enfermedades autoinmunes.
Lupus eritematoso sistmico, artritis reumatoide.
Gestacin.
Hemoglobinuria paroxstica nocturna.
2. Aplasias congnitas
- Anemia de Fanconi (MIR).
Es la aplasia medular congnita ms frecuente y se suele manifestar a los 5-10 aos. Su transmisin gentica es autosmica
recesiva. Existe un defecto en la reparacin del DNA y una
mayor sensibilidad a los radicales de oxgeno. Se caracteriza
por:
Citopenias.
Pueden afectar a una, dos o tres series. Siendo la trombocitopenia la primera alteracin.

Anemia mieloptsica
ferropnica / Aplasia medular

Hematologa
Malformaciones.
Baja estatura, pulgares anormales, manchas cutneas caf
con leche, microcefalia, alteraciones renales, oculares, auditivas, retraso del desarrollo. En un 10% no se aprecian
estas anomalas.
Mayor susceptibilidad a neoplasias (leucemias agudas, sndromes mielodisplsicos o tumores slidos).
El trasplante de mdula sea con HLA-idntico emparentado proporciona un 80% de supervivencia.

HT

Criterios de aplasia medular grave:

Existencia de <25-30% de celularidad hematopoytica normal
en MO ms al menos dos de los siguientes criterios:
- Neutrfilos <500/mm3.
- Plaquetas <20000/mm3.
- Reticulocitos <1%.

- Disqueratosis congnita.
Ligada al cromosoma X, asocia alteraciones cutneas.
- Aplasias selectivas congnitas.
Sndrome de Blackfan-Diamond o eritoblastopenia
congnita.
Aplasia selectiva de la serie roja y anomalas faciales, esquelticas y enanismo.
Sndrome de Schwachman.
Neutropenia que asocia insuficiencia pancretica exocrina y
displasia metafisaria.
Trombocitopenia amegacarioctica congnita o TAR
(trombopenia en ausencia de radio).
(Ver tabla 1)

Figura 1. Biopsia de mdula sea normocelular.

Clnica
Inespecfica.
- Anemia.
- Infecciones (neumonas, sepsis,...).
- Hemorragias mucocutneas.
- Ausencia de adenopatas, esplenomegalia o hepatomegalia (a
diferencia de las pancitopenias de origen perifrico).

Diagnstico
- Hemograma y frotis sangre perifrica (SP).
Pancitopenia (anemia normoctica-normocrmica, neutropenia, trombopenia), reticulocitos en sangre (MIR 08, 107).
- Biopsia de mdula sea (MO) (MIR).
Hipocelular con prdida del tejido hematopoytico y sustitucin por grasa. Sirve para el diagnstico definitivo y para el
diagnstico diferencial con otras entidades. No es til realizar
aspirado de mdula sea sino que debe hacerse biopsia (el
aspirado es seco).

Figura 2. Biospia de aplasia medular.

Tratamiento (MIR 13, 232)

- Trasplante alognico de progenitores hematopoyticos de donante emparentado en caso de aplasia severa.
Curacin del 80% (MIR 09, 110).

CONGNITAS O
CONSTITUCIONALES

ADQUIRIDAS

Serie roja (eritroblastopenias)

Sndrome de Blackfan-Diamond

Aplasia pura de la serie roja

Serie blanca (neutropenias)

Sndrome de Kostman
(agranulocitosis congnita)
Disgenesia reticular
Sndrome de Schwachman-Diamond

Idioptica
Secundaria (frmacos)

Trombocitopenias

Trombopenia con ausencia de radio

(sndrome TAR)

Idioptica
Secundaria (frmacos, txicos)

Anemia de Fanconi
Disqueratosis congnita

Idioptica
Secundaria

INSUFICIENCIAS
MEDULARES
SELECTIVAS

INSUFICIENCIAS
MEDULARES GLOBALES
Tabla 1. Clasificacin etiolgica de la aplasia.

Anemia
Aplasia
ferropnica
medular

Pg. 19

HT

Manual AMIR

www.academiamir.com

- Inmunosupresores.
Globulina antilinfoctica/antitimoctica (ALG/ATG), ciclosporina A, corticoides, andrgenos,...
- Tratamiento de soporte (sobre todo en pacientes de edad
avanzada).
Transfusiones de hemates y plaquetas, profilaxis de infecciones (factores de crecimiento como G-CSF).

Aplasia medular grave?

S

No

Donante familiar?

Inmunosupresores

No

Recuerda...

Edad del paciente?

Inmunosupresores

En la aplasia de mdula sea:

No hay esplenomegalia
No hay fibrosis en mdula sea
Dg por biopsia de MO (el aspirado no sirve porque sale seco).

< 20 aos: alo-TPH

21- 40 aos: alo-TPH o inmunosupresin
>40 aos: inmunosupresin

TEMA 7

Figura 3. Tratamiento de la aplasia medular grave.

ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
Enfoque MIR

Suelen preguntar en forma de caso clnico o verdadero/falso. Lo

ms importante es la etiologa, las manifestaciones neurolgicas y
el diagnstico. Repasa bien la anemia perniciosa.

7.1. Caractersticas generales

Puede haber una pancitopenia por trastorno de los precursores de otras lneas celulares (hacer diagnstico diferencial
con la aplasia medular).
- Mdula sea.
Hipercelular con aumento de la serie eritroide y mieloide por el
retardo de la divisin celular. Depsitos de hierro aumentados
por la eritropoyesis ineficaz.

Las anemias megaloblsticas se producen como consecuencia

del defecto en la sntesis de DNA de los eritroblastos por dficit
de vitamina B12, de folato o por interferencia en su metabolismo. Estos dficits producen un enlentecimiento de la divisin
celular de los precursores hematopoyticos sin alterarse el
desarrollo citoplasmtico, por lo que las clulas son grandes
(megaloblastosis).
El mecanismo etiopatolgico de estas anemias es doble:
- Eritropoyesis ineficaz.
Es el mecanismo principal de la anemia. Obedece al aborto
intramedular (destruccin celular) de los precursores eritroides
alterados, que desaparecen antes de madurar.
- Hemlisis perifrica.
Se produce la destruccin de los eritrocitos que han conseguido
madurar y salir a sangre perifrica pero que presentan alteraciones morfolgicas y metablicas que limitan su viabilidad.
Las caractersticas en sangre perifrica y mdula sea de estas
anemias son:
- Sangre perifrica (MIR 11, 80) (no necesarias para el diagnstico (MIR)).
Macrocitosis ( VCM y normal o HCM) con forma ovalada (macroovalocitos), neutrfilos hipersegmentados
(desaparecen tras el tratamiento), reticulocitos normales o
disminuidos (MIR 08, 108; MIR 07, 108).
Aumento de bilirrubina, LDH (se correlaciona con el grado
de anemia), hierro y ferritina debido al aborto intramedular.

Pg. 20

Anemias megaloblsticas

Figura 1. Frotis de sangre perifrica en la anemia megaloblstica: macroovalocitos y neutrfilo hipersegmentado.

7.2. Anemia por dficit de vitamina B12

Metabolismo de la vitamina B12
La vitamina B12 (cobalamina) de las protenas de los alimentos
(carne, pescado, huevos,...) es liberada por accin de los jugos
gstricos. Una vez libre, se une al factor intrnseco que es sintetizado por las clulas parietales gstricas y que va a transportarla
hasta el leon terminal, donde se produce la absorcin de la vitamina en presencia de calcio y de pH alcalino. Se almacena en el
hgado (las reservas se agotan a los 3 o 6 aos si cesa el aporte).

Hematologa
En sangre, la vitamina B12 circula unida a dos tipos de protenas:
- Cobalofilinas (transcobalamina I y III).
Sintetizadas en los neutrfilos, se encargan de fijar la mayor
parte de la vitamina B12 circulante debido a su vida media larga
pero no la transportan.
- Transcobalamina II.
Sintetizada por clulas del hgado y macrfagos, tiene una
vida media menor y transporta la mayor parte de la vitamina
absorbida de novo al hgado y a la mdula sea.

Casos clnicos (MIR 07, 108)

VCM , pancitopenia
Alteracin absorcin (p. ej., gastrectomizado)
Bilirrubina , LDH con Coombs negativo
Sangre perifrica: neutrfilos hipersegmentados

HT

Demencia reversible.
Puede aparecer en fases avanzadas (descartar siempre dficit de vitamina B12 en personas con demencia).
Diagnstico
1. Determinacin de vitamina B12 srica, aunque los niveles
pueden ser normales (MIR).
Niveles normales: 200-1200 pg/ml.
2. Aumento de cido metilmalnico y homocistena en
plasma (MIR 06, 110).
El test de Schilling ya no se utiliza en el diagnstico de la anemia
por dficit de B12. Consiste en administrar B12 por va oral y cuantificar su eliminacin urinaria para diagnosticar la causa del dficit:
- Eliminacin B12 normal.
Dficit alimenticio.
- Eliminacin B12 baja.
Dficit de absorcin.

Etiologa (MIR 04, 112)

- Dficit alimenticio.
Dietas vegetarianas estrictas.
- Aumento de necesidades.
Embarazo, hipertiroidismo, neoplasias,...
- Alteraciones de la absorcin (las ms frecuentes).
Dficit de factor intrnseco.
Anemia perniciosa (es la ms frecuente), gastrectoma
total (MIR) o parcial.
Malabsorcin intestinal.
Reseccin ileal, enfermedad de Crohn, esteatorrea.
Enfermedad de Immerslund-Grsbeck (dficit congnito de
receptores ileales para el factor intrnseco).
Infestacin por bacterias (H. pylori) o parsitos (botriocfalo
Diphyllobothrium latum).
Frmacos.
Inhibidores de la bomba de protones, neomicina, colchicina, colestiramina, anticonceptivos, metotrexato, trimetroprim,...
Alcohol.
Insuficiencia pancretica exocrina.
- Alteracin de la utilizacin.
Inactivacin por el xido nitroso de la anestesia.
Clnica
La mdula sea y el sistema nervioso compiten por la escasa
vitamina que hay, por lo que nos podemos encontrar trastornos neurolgicos graves con anemia leve (MIR).
- Hematolgicas.
Anemia, pancitopenia (si larga evolucin).
- Digestivas (cambios megaloblsticos en las clulas de las mucosas).
Glositis atrfica de Hunter (inflamacin de la mucosa lingual,
depapilacin y sensibilidad dolorosa), malabsorcin.
- Neurolgicas (por trastorno de la mielinizacin en la que interviene la vitamina).
Polineuropatas.
Lo ms frecuente.
Degeneracin combinada subaguda medular (la ms
caracterstica) (MIR).
Cursa como un sndrome medular posterolateral (clnica de
afectacin de primera motoneurona junto con alteracin de
la sensibilidad vibratoria y propioceptiva).

Si existe dficit de absorcin se administra B12 + factor intrnseco. Si la eliminacin urinaria se normaliza indica anemia perniciosa; si sigue baja se deber a otras causas: alteraciones ileales, sobrecrecimiento bacteriano o insuficiencia pancretica.
Tratamiento
- De la enfermedad de base.
- Vitamina B12 (intramuscular).
Se observa un aumento de reticulocitos en 3-5 das y la hemoglobina se suele normalizar en 4-6 semanas. La vitamina B12 no
suele pautarse por va oral porque lo ms frecuente es que la
causa del dficit sea la alteracin de la absorcin de la misma.

Anemia perniciosa o enfermedad de Addison-Biermer

(MIR 05, 109)
Concepto
Causa ms frecuente de dficit de vitamina B12 en la prctica
clnica. Se relaciona con una gastritis atrfica de origen autoinmune que produce un dficit de factor intrnseco que da lugar
a una ausencia de absorcin de la vitamina (MIR).
Epidemiologa
Adultos, >60 aos y de razas nrdicas. Puede asociarse a enfermedades autoinmunes, sobre todo tiroideas.
Patogenia
Produccin de autoanticuerpos contra las clulas parietales
(los ms frecuentes dan lugar a una gastritis atrfica y aclorhidria) y contra el factor intrnseco (los ms especficos producen
un dficit de absorcin de vitamina B12). La gastritis atrfica
puede llegar a producir una anemia ferropnica (MIR).
Clnica
Sndrome anmico (lento y larvado), clnica neurolgica (degeneracin combinada subaguda de la mdula) y glositis.
Diagnstico
- Megaloblastosis en la mdula sea.
Normalmente no se suele realizar un aspirado de mdula sea
para el diagnstico pero, en caso de hacerlo, hay que realizarlo antes de la prueba de Schilling.

Anemias megaloblsticas

Pg. 21

HT

Manual AMIR

www.academiamir.com

- Nivel srico de B12 (con cido flico normal).

- Prueba de Schilling (patrn tpico).
Absorcin disminuida de B12 que se corrige al aadir factor
intrnseco.
- Mediante el test de Schilling podemos diferenciar entre anemia por malabsorcin a nivel del leon o por ausencia de factor
intrnseco (FI).
Algunos autores aceptan el diagnstico de anemia perniciosa
sin necesidad de prueba de Schilling si se demuestra la positividad de los anticuerpos anticlulas parietales (en el 80% de
pacientes) y/o antifactor intrnseco (60%).

Metabolismo del cido flico

Tratamiento

Etiologa

El cido flico se obtiene a partir de vegetales, animales

(hgado, riones) y frutos secos. Se absorbe en el duodeno y,
principalmente, en el yeyuno. El cido flico o folato (forma
inactiva) se activa en el interior de la clula intestinal gracias a
la accin de las enzimas folato reductasas, transformndose en
cido folnico o tetrahidroflico (forma activa), que pasa a la
circulacin. Se almacena en el hgado (reservas durante 3 o 4
meses si cesa el aporte por eso es ms frecuente que el dficit
de B12) y en los eritroblastos.

- Disminucin del aporte.

Dieta inadecuada, alcoholismo (causa ms frecuente de
macrocitosis en nuestro medio, con/sin anemia (MIR)),...
- Aumento de necesidades.
Embarazo (sobre todo en el 3.er trimestre) y enfermedades
con recambio celular excesivo: psoriasis (enfermedad cutnea
exfoliativa), anemias hemolticas crnicas (hipereritropoyesis),
hipertiroidismo, neoplasias,...
- Malabsorcin.
Enteropatas (esteatorrea, neoplasias), frmacos (anticonvulsivantes, barbitricos, anticonceptivos),...
- Alteraciones metablicas.
Inhibicin de la enzima dihidrofolato reductasa (metotrexato,
cotrimoxazol,...), antagonistas de las purinas y pirimidinas
(6-mercaptopurina,..).
- Aumento de las prdidas.
Hepatopata crnica, hemodilisis, enteropata pierde protenas,...

Vitamina B12 intramuscular, con independencia del grado de

anemia (MIR). Las alteraciones neurolgicas y la gastritis atrfica no revierten a pesar del tratamiento. El tratamiento se debe
realizar de por vida. Es aconsejable asociar cido flico.
Evolucin
La anemia perniciosa se considera una lesin preneoplsica
(aumenta el riesgo de adenocarcinoma gstrico), por lo que
se debe realizar una vigilancia peridica de la mucosa gstrica
(gastroscopia anual o bianual).

7.3. Anemia por dficit de folato

Es la causa ms frecuente de anemia megaloblstica.

DFICIT DE VITAMINA B12

DFICIT DE CIDO FLICO

FUENTE

Carne, pescado, huevo

Vegetales, frutos secos

RESERVAS

3-6 aos

3-4 meses (dficit ms frecuente)

ABSORCIN

leon. Necesita de:

- Factor intrnseco y acidez gstrica
- Enzimas pancreticas

CAUSA MS FRECUENTE

Anemia perniciosa

Alcoholismo

CLNICA EXTRAHEMATOLGICA

Digestiva:
- Glositis atrfica
- Malabsorcin
Neurolgica:
- Polineuropata
- Degeneracin combinada subaguda medular
- Demencia reversible

No

NIVELES SRICOS

o normales (200-1200 pg/mL)

o normales (6-20 ng/mL)

HOMOCISTENA

CIDO METILMALNICO

DIAGNSTICO

TRATAMIENTO

Test Schilling
Anticuerpos:
- Anti-clula parietal (ms S)
- Anti-factor intrnseco (ms E)
Vitamina B12 i.m. + cido flico v.o.

Tabla 1. Diagnstico diferencial entre la anemia por dficit de vitamina B12 y la anemia por dficit de cido flico.

Pg. 22

Duodeno y yeyuno

Anemias megaloblsticas

Folato intraeritrocitario

cido flico v.o.

Hematologa

HT

Clnica

Tratamiento

Clnica similar al dficit de vitamina B12 pero generalmente sin

manifestaciones neurolgicas (MIR 13, 92).

- cido flico v.o.

1 mg/da (aunque se dan 5 mg/d, que es lo que contienen los
comprimidos).
- Si malabsorcin:
Dar cido flico oral y, si no hay respuesta, dar cido folnico
parenteral (que es la forma activa, 1 mg/d).
- Si ingesta de frmacos que alteran las enzimas folato reductasas:
Dar cido folnico oral o parenteral. Se administra cido flico
de forma profilctica a embarazadas, prematuros y enfermos
con anemias hemolticas crnicas (situaciones con hiperconsumo de cido flico que puede producir una crisis megaloblstica).

Recuerda...
Folato intraeritrocitario: 150-700 ng/ml
Folato srico: 6-20 ng/ml

Diagnstico
- Megaloblastosis (mediante aspirado de MO).
Normalmente no se suele realizar un aspirado de mdula sea.
- folato intraeritrocitario (<100 ng/ml) folato srico (<3 ng/ml).
El cido flico srico est influido por las fluctuaciones diarias
de la dieta. El folato intraeritrocitario es un indicador real de
los depsitos celulares de folato porque no atraviesa la membrana eritrocitaria.
- Aumento de homocistena plasmtica (MIR 06, 110).

TEMA 8

(Ver tabla 1 en la pgina anterior)

ANEMIAS HEMOLTICAS
Enfoque MIR

Es importante que tengas claro las diferencias entre la anemia

hemoltica intravascular y extravascular y las alteraciones de laboratorio tpicas. Las anemias hemolticas ms preguntadas son, por
orden, las talasemias, la hemoglobinuria paroxstica nocturna, las
hemolticas inmunes y el dficit G-6-P DH.

8.1. Caractersticas generales

El trmino de anemias hemolticas agrupa a un conjunto de
trastornos en los que se produce una destruccin acelerada de
los hemates, con disminucin de su supervivencia (<120 das).
Como mecanismo compensatorio para garantizar el adecuado
transporte de oxgeno a los tejidos se produce un aumento de
la eritropoyesis. Este aumento puede ser de hasta ocho veces
el nivel basal, de modo que puede haber una hemlisis importante sin que llegue a haber una anemia (estado hemoltico
compensado). Si el nivel de destruccin es mayor que la capacidad de la mdula sea para regenerar, aparecer una anemia.
Los pacientes con estados hemolticos compensados crnicos
pueden desarrollar una anemia severa si se produce:
- Una infeccin por parvovirus B19 (crisis aplsica o de eritroblastopenia aguda).
La ms frecuente de las tres.
- Un aumento brusco de la destruccin de hemates en el bazo
por estimulacin del sistema mononuclear fagoctico por infecciones,... (crisis hemoltica).
- Un agotamiento de las reservas de folato secundario al aumento de la eritropoyesis (crisis megaloblstica).

Figura 1. Esquitocitos en la anemia traumtica.

Los signos biolgicos de hemlisis son (MIR 12, 92; MIR 12,
94):
- Aumento de la destruccin celular (MIR 10, 103).
Aumento de bilirrubina indirecta y LDH.
Si la hemlisis es intravascular:
Hemoglobinuria, hemosiderinuria, haptoglobina.
Si la hemlisis es extravascular:
Esplenomegalia, ictericia, litiasis biliar, haptoglobina normal.
Si la hemlisis es crnica:
folato srico por hiperconsumo.
- Aumento de la eritropoyesis:
reticulocitos (= hemorragias) (MIR).
Frotis de SP.
Macrocitosis, policromasia, poiquilocitosis, leucocitosis,
trombocitosis.
Hiperplasia de la serie roja en mdula sea (= hemorragias).

Anemias hemolticas

Pg. 23

HT

Manual AMIR

8.2. Clasificacin

www.academiamir.com
8.3. Anemias hemolticas congnitas

Por el mecanismo:

1. Alteraciones de la membrana eritrocitaria

- Corpusculares o intrnsecas.
Defecto del hemate. Ejemplo: anemias hemolticas hereditarias (p. ej., talasemias (MIR)).
- Extracorpusculares o extrnsecas.
Defecto externo al hemate. Ejemplo: anemias hemolticas adquiridas (excepto la hemoglobinuria paroxstica nocturna, que
es intracorpuscular).

Esferocitosis hereditaria (enfermedad de MinkowskiChauffard)

Es la causa ms frecuente de hemlisis crnica congnita
en la raza blanca y la anemia hemoltica congnita por alteracin de la membrana eritrocitaria ms frecuente (MIR).

Con la excepcin de la hemoglobinuria paroxstica nocturna

todas las anemias corpusculares son hereditarias y las extracorpusculares son adquiridas, ya que nunca obedecen a un
defecto intrnseco del mismo.
Por el lugar:
- Intravascular.
- Extravascular.
Principalmente en el bazo. Ejemplo: anemia hemoltica autoinmune por IgG (MIR).
Por la duracin:
- Agudas.
Suelen ser intravasculares y cursan con hemoglobinuria (orinas
oscuras), anemia e ictericia.
- Crnicas.
Suelen ser extravasculares y cursar con ictericia, esplenomegalia y colelitiasis por el aumento de la destruccin de hemoglobina.

ANEMIAS
HEMOLTICAS
CONGNITAS

Alt. membrana

Esferocitosis hereditaria:
colelitiasis, CCMH
Eliptocitosis hereditaria
Trastornos de la permeabilidad

Enzimopatas

Dficit de G6P-DH: favismo

(alto poder oxidante)
Dficit de piruvato-kinasa
Trastornos del metabolismo
de los nucletidos

Alt. hemoglobina

ANEMIAS
HEMOLTICAS
ADQUIRIDAS

Extracorpusculares

sntesis cadenas:
Talasemias (n. hematies: normal)
Cadenas defectuosas:
anemia de clulas falciformes
Factores intrnsecos:
Hiperesplenismo
Anticuerpos: hemlisis inmunes
Mecnicos: microangiopticos
(PTT, SHU, CID): esquistocitos
Efecto txico (infecciones, qumicos, trastornos metablicos...)
Anomalas de la membrana:
acantocitosis

Intracorpusculares

Hemoglobunuria
paroxstica nocturna

Tabla 1. Clasificacin de las anemias hemolticas.

Pg. 24

Anemias hemolticas

Figura 2. Esferocitosis hereditaria.

Patogenia
Se produce por un defecto en las protenas del citoesqueleto
del hemate (espectrina, anquirina, banda 3 y protena 4,2), lo
que debilita la unin del citoesqueleto a la doble capa lipdica
y disminuye su estabilidad, con prdida del material lipdico.
Como consecuencia de ello, disminuye la relacin superficie/
volumen del hemate y ste adquiere forma esfrica (esferocito). Adems, existe una alteracin de la permeabilidad para el
sodio y el potasio y se produce una activacin en los sistemas
de transporte inico, produciendo una prdida del contenido
de potasio y agua intraeritrocitarios. La prdida de la membrana lipdica y la deshidratacin aumentan de forma tpica la
CCHM. Los hemates deshidratados, con prdida de membrana y alteracin de la forma quedan atrapados en los sinusoides
esplnicos y se rompen (hemlisis).
Clnica
Es un cuadro caracterizado por signos de hemlisis con o sin
anemia. Los sntomas suelen aparecer desde los primeros aos
de vida. Podemos encontrar ictericia conjuntival, colelitiasis,
esplenomegalia, alteraciones del desarrollo seo (crneo en
cepillo, polidactilia,...), lceras maleolares por alteracin del
retorno venoso,... La anemia suele tolerarse bien.
Puede complicarse con crisis hemolticas, crisis aplsicas o crisis
megaloblsticas.

Casos clnicos (MIR 13, 93; MIR)

Esplenomegalia
Anemia con CCMH
Ictericia, litiasis biliar

Hematologa

HT

Diagnstico

2. Alteraciones del metabolismo del hemate o enzimopatas

- Anemia hemoltica con esferocitos (no son patognomnicos

de la enfermedad).
Los esferocitos tambin pueden verse en algunas anemias inmunohemolticas por IgG.
- VCM normal o (microesferocitosis), CCMH (MIR) (porque
al existir una disminucin de la superficie del hemate hay,
relativamente, mayor concentracin de hemoglobina en cada
uno).
- Prueba de la fragilidad osmtica: aumento de la fragilidad de
la membrana con hemlisis en soluciones hipotnicas.
Se previene aadiendo al medio glucosa.

A. Trastornos de la va de la gluclisis aerobia

Tratamiento
- Esplenectoma.
Se realiza en caso de que la intensidad de la anemia, el curso
clnico de la enfermedad o la gravedad de las complicaciones
lo hagan necesario. Es mejor esperar a que el paciente tenga
5 o 6 aos y hay que realizar previamente una vacunacin correcta (antineumoccica y antihaemophilus) debido al riesgo
de infecciones graves. Suelen tener muy buena respuesta.
- cido flico.
Para prevenir crisis megaloblsticas por agotamiento de las
reservas de folato por la hemlisis crnica.
Eliptocitosis hereditaria
Es una enfermedad autosmica dominante en la que existe
una alteracin de la espectrina que determina la morfologa
elptica u ovalada caracterstica. La expresividad clnica es
variable, pero en un alto porcentaje es asintomtica. El test de
fragilidad osmtica es normal.
Estomatocitosis congnitas
Tres formas clnicas:
- Sndrome Rh nulo.
Sndrome hemoltico crnico, generalmente intenso.
- Hidrocitosis congnita.
Es superponible a la esferocitosis congnita moderada pero
mucho ms rara. Presentan alteracin de la permeabilidad de
la membrana (entra agua y sodio) con aumento de la fragilidad osmtica eritrocitaria. Existe una CCMH baja por dilucin
de la hemoglobina.
- Xerocitosis congnita.
Se produce por exceso de permeabilidad al sodio y al potasio,
que genera una prdida del contenido acuoso del hemate.
Los hemates estn deshidratados con una CCMH alta.

Dficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

Concepto
Es la enzimopata ms frecuente (MIR) y su prevalencia est
relacionada con reas de paludismo endmico. Tiene una
herencia ligada al cromosoma X.
Fisiopatologa
El dficit de esta enzima produce una prdida del poder
reductor del hemate frente a la accin de sustancias oxidantes
del interior eritrocitario o del exterior. Como consecuencia, la
hemoglobina se desnaturaliza y precipita en forma de cuerpos
de Heinz, aumenta la rigidez y disminuye la deformabilidad
eritrocitaria (MIR).
Clnica
Este dficit es asintomtico hasta que el organismo entra en
contacto con algn agente de alto poder oxidante y se produce una crisis de hemolisis intravascular con fiebre, ictericia
y hemoglobinuria. Algunos de estos agentes oxidantes son:
favismo ingesta o inhalacin de polen de habas, alcachofas
o guisantes, infecciones (sobre todo, neumona bacteriana),
fiebre, cetoacidosis o frmacos (MIR) sulfamidas, cloranfenicol, antipaldicos, nitrofurantona,.... Las crisis son menos
frecuentes en mujeres (MIR).
Con menor frecuencia puede cursar como un sndrome hemoltico crnico.
Diagnstico
Determinacin de la actividad de la enzima (no realizar durante
las crisis hemolticas porque existe un aumento de reticulocitos
que poseen ms cantidad de enzima, dando una cifra ms alta
que la real), hemates con inclusiones o cuerpos de Heinz. Los
antecedentes de ingesta de frmacos o de habas son de gran
ayuda para el diagnstico (fjate bien para las preguntas en
forma de caso clnico).
Tratamiento
Evitar la exposicin a desencadenantes y administrar cido flico en la anemias crnicas para evitar su dficit. Se realizarn
transfusiones cuando la situacin lo requiera. La esplenectoma
slo es beneficiosa en un nmero limitado de casos.
B. Trastornos de la va de la gluclisis anaerobia
Dficit de piruvato-quinasa
Concepto
Es la ms frecuente de este grupo. Se transmite de forma autosmica recesiva. El dficit de esta enzima produce una alteracin de la capacidad energtica del eritrocito, dificultando la
formacin o la utilizacin de ATP.
Diagnstico
Determinacin de la actividad enzimtica.
Tratamiento
Sintomtico y administracin de cido flico para prevenir la
aparicin de crisis megaloblsticas. En caso de anemia moderada o intensa se han observado respuestas parciales a la
esplenectoma.
C. Trastornos del metabolismo de los nucletidos
Dficit de pirimidina-5-nucleotidasa

Figura 3. Estomatocitos. Se caracterizan por tener una banda central clara

alargada, con forma de boca (estoma).

Se produce una degradacin incompleta del ARN intraeritrocitario degenerado, que precipita y da lugar a un punteado basfilo.

Anemias hemolticas

Pg. 25

HT

Manual AMIR

www.academiamir.com

*El punteado basfilo tambin lo podemos encontrar en las

talasemias y en la intoxicacin por plomo.
Exceso de adenosindesaminasa
Disminuye la sntesis de ATP en el hemate.

3. Alteraciones en las cadenas de globina

Las alteraciones de la hemoglobina (Hb) se producen por mutaciones genticas que dan lugar a:
- Disminucin de la sntesis de las cadenas de la globina.
Talasemias. Herencia autosmica recesiva.
- Defectos estructurales de la globina.
Hemoglobinopatas estructurales.
En el hemate adulto existen, en condiciones normales, varios
tipos de hemoglobina: un 97% de hemoglobina A1 (formada
por dos cadenas alfa y dos beta: 2, 2), 2% de hemoglobina
A2 (2, 2) y 1% de hemoglobina F fetal (2, 2).

Estructura de la hemoglobina
Globina (parte proteica): cadenas , , ,
Hemo: protoporfirina + Fe++ (ferroso)

Figura 4. Molcula de hemoglobina.

A. Disminucin de la sntesis de cadenas de globina:

Talasemias
talasemias
Se producen por sustitucin de una o varias bases nitrogenadas con defectos en la transcripcin, maduracin o traduccin
de ARNm. Dentro de sta, podemos distinguir la talasemia
menor y la mayor.
- Talasemia menor, heterocigota o rasgo talasmico.
Es la ms frecuente en el rea mediterrnea (MIR) y suele
ser asintomtica. Se debe a una disminucin de la sntesis de
cadenas . En el laboratorio existir un nmero de hemates
normal o aumentado, anemia (Hb 10,5-12 g/dl) microctica
(VCM ) e hipocroma (HCM ). Electroforesis de Hb: Hb A1
- Hb A2 leve (MIR 10, 104) - Hb F normal en el 50%. No
precisa tratamiento (MIR). El 25% de los hijos de una pareja
de talasmicos sern sanos, el 50% tendrn una talasemia
menor y el 25% una talasemia mayor (MIR).

Pg. 26

Anemias hemolticas

CCHM

ADE

HbA2

TALASEMIA MENOR

No

ANEMIA FERROPNICA

Tabla 2. Diagnstico diferencial de la talasemia menor y la ferropenia (MIR

08, 109).

Recuerda...
Se debe sospechar rasgo talasmico ante anemias
muy microcticas (VCM habitualmente entre 60-80).
Son las ms microcticas de las anemias.

- Talasemia mayor, homocigota o anemia de Cooley.

Ausencia de sntesis de cadenas y por lo tanto descenso
severo de Hb A1 con aumento de la sntesis de cadenas (Hb
A2 y Hb F). Estas cadenas son insolubles y precipitan en el
interior de los hemates (cuerpos de Heinz, como en el dficit
de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa), por lo que se produce
una eritropoyesis ineficaz con hemlisis intramedular. No se
manifiesta hasta los 6-8 meses, que es cuando la Hb F debe
ser sustituida por la adulta (Hb A1). Presentan esplenomegalia
(a veces gigante), hepatomegalia variable y alteraciones seas
(sobre todo en crneo en cepillo y cara implantacin
anmala de los dientes).
El diagnstico debe sospecharse ante una anemia hemoltica
crnica severa con microcitosis e hipocroma, reticulocitos
(pero no tanto como correspondera por el grado de anemia).
Morfologa de sangre perifrica: anisopoiquilocitosis (alteracin de forma y tamao) con eliptocitos, dacriocitos y punteado basfilo (MIR), eritroblastos. Electroforesis de Hb: Hb
A1 - Hb A2 , N - Hb F (60-98% de toda la Hb).
El tratamiento es fundamentalmente paliativo con la prctica
de transfusiones (conviene dar quelantes de hierro para evitar
la sobrecarga frrica), esplenectoma si compresin o hiperesplenismo. Frmacos antidrepanocticos (inducen la sntesis de
cadenas con Hb F): hidroxiurea, butirato, 5-azacitidina. Los
hemates con gran cantidad de Hb F tienen una vida media
mayor y la anemia mejora. Trasplante de mdula sea y manipulacin gentica (en fase de experimentacin).
Conviene realizar estudios poblacionales para detectar heterocigotos (sobre todo mujeres) y prevenir la talasemia mayor
(MIR). El mejor mtodo de screening del estado heterocigoto
es el estudio de los ndices corpusculares (VCM, HCM,...)
(MIR).
(Ver figura 5 en la pgina siguiente)
-talasemias
Es la alteracin gentica ms frecuente en la poblacin mundial pero es rara en nuestro medio. Se producen como consecuencia de la disminucin o ausencia de la sntesis de una o
varias cadenas de la globina ( Hb A y Hb F). La gravedad
clnica vara.
- Rasgo silente (MIR).
Asintomtico, ausencia (deleccin) de un solo gen. Slo detectable a travs de estudios familiares.
- -talasemia menor o rasgo -talasmico.
Ausencia de dos de los cuatro genes de las cadenas . El patrn electrofortico es normal aunque puede detectarse disminucin de Hb A2.

Hematologa
Cadena

Exceso
cadenas

Cadena

Cadena
Falta de
produccin

Hb F (22)
Precipitacin
Alta afinidad
por el O2

Hemlisis
hemates s.p.

Aborto
intramedular
eritroblastos

Ictericia
Esplenomegalia
Hiperesplenismo

Eritropoyesis
ineficaz

Hipoxia tisular
EPO
Absorcin Fe

- Aumento o disminucin de la afinidad por el oxgeno o de la

capacidad de transporte de oxgeno a los tejidos (Hb estables).
- Alteracin de la solubilidad de la Hb: hemoglobinopatas S,
C,... Las ms frecuentes.

Hemoglobinopata S, drepanocitosis o anemia de clulas

falciformes (MIR 09, 109)
Mecanismo
La sustitucin del cido glutmico por valina en la posicin
6 de la cadena de la hemoglobina, lleva a la formacin de
la llamada hemoglobina S, que es inestable. El acmulo de
polmeros de Hb S en el interior del hemate (falciformacin) y
su posterior precipitacin hacen que ste pierda elasticidad y
adquiera forma de hoz.
Clnica

Anemia

Hiperplasia
eritroide m.o.

HT

Transfusin
hemates

La clnica es muy variable y va desde formas asintomticas

(rasgo falciforme) hasta casos severos (homocigotos). El inicio
de las manifestaciones clnicas se produce una vez pasados los
4-6 meses de vida por el efecto protector de la hemoglobina
fetal durante el periodo neonatal.
Se caracteriza por:
- Sndrome anmico.

Deformidad sea, fracturas

Hipermetabolismo
Gota
Necesidades cido flico

Hemocromatosis
Endocrinopata
Hepatopata
Cardiopata

Figura 5. Etiopatogenia de la talasemia mayor.

- Hemoglobinopata H.
Ausencia de tres de los cuatro genes de las cadenas . Se
forman tetrmeros de cadena beta que precipitan en el hemate en forma de cuerpos de inclusin de hemoglobina H (4)
dando al hemate una imagen multipunteada similar a pelotas de golf. Asocian hemlisis crnica y esplenomegalia.
- Hemoglobina de Bart (hidropesa fetal).
Es incompatible con la vida (muerte intratero o poco despus
del nacimiento). Existe ausencia absoluta de cadenas , con
formacin de tetrmeros de cadena gamma (4).

- Fenmenos de oclusin vascular.

Crisis vasooclusivas (agudas).
Pueden ocurrir en hueso, mesenterio, cerebro,... y ser espontneas o secundarias (a infecciones, fro, fiebre,...). Producen mucho dolor y su frecuencia de aparicin se relaciona
con la concentracin de Hb S y Hb F.
Microinfartos (crnicos).
Suelen ser ms frecuentes los infartos subclnicos, sobre
todo en rin (hipostenuria), huesos, piel (lceras maleolares), cerebro, pulmn, corazn,... Puede llegar a producirse un hipoesplenismo por infartos esplnicos repetidos,
favoreciendo las infecciones por grmenes encapsulados (S.
pneumoniae, H. influenzae).
- Infecciones de repeticin.
La principal causa es el hipoesplenismo. La sepsis neumoccica
es la causa ms frecuente de muerte en estos nios y tambin
pueden tener osteomielitis, casi siempre por bacterias del
gnero Salmonella (MIR). Los eritrocitos portadores de Hb
S son resistentes a la infeccin por P. falciparum, que causa
malaria.
Diagnstico
Electroforesis de hemoglobinas con presencia de HbS (40%) y
HbA (60%) en los casos heterocigotos o solo HbS, sin HbA en
los homocigotos. La hemoglobina fetal suele estar aumentada
en ambos casos. La prueba de induccin a la falciformacin
es positiva.
- Frotis sanguneo.
Clulas falciformes, cuerpos de Howell-Jolly (tambin pueden
estar presentes en la asplenia (MIR 03, 111) y en las anemias
megaloblsticas), cuerpos de Heinz.

Figura 6. Cuerpos de inclusion de Hb H. -talasemia.

B. Sntesis de cadenas defectuosas

Hemoglobinopatas estructurales
Se pueden clasificar en hemoglobinopatas con:
- Inestabilidad molecular con precipitacin intraeritrocitaria de
la Hb (Hb inestables).

Recuerda...
Cuerpos de Heinz (grnulos de Hb precipitada):
Dficit glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
Talasemias
Drepanocitosis

Anemias hemolticas

Pg. 27

HT

Manual AMIR

www.academiamir.com
Anemias hemolticas inmunes
Patogenia
La anemias hemolticas inmunes se producen por la accin
de anticuerpos (Ac) dirigidos contra diferentes antgenos (Ag)
eritrocitarios.
Diagnstico
El principal mtodo diagnstico es la prueba de la antiglobulina
(o test de Coombs) (MIR 12, 71; MIR 07, 109; MIR 05, 110;
MIR 04, 110):

Figura 7. Drepanocitos (clulas falciformes).

- Prueba de la antiglobulina directa (PAD).

Demuestra la presencia de autoanticuerpos adheridos a la
superficie eritrocitaria mediante una antiglobulina polivalente
antianticuerpos humanos (suero de Coombs). Para realizarla
basta con mezclar los hemates del paciente con la antiglobulina polivalente (suero de Coombs): si existe autoanticuerpo
y/o complemento adheridos a la superficie de los eritrocitos
se producir una aglutinacin visible (prueba positiva).
- Prueba de la antiglobulina indirecta (PAI).
Primero se incuba el plasma o suero del paciente con eritrocitos lavados para conseguir su sensibilizacin y luego se realiza
una PAD convencional. En definitiva, se detectan los anticuerpos libres en el suero o plasma.

Hemates sensibilizados

Figura 8. Cuerpos de Heinz.

Tratamiento
- Exanguinotransfusin.
- Transfusin de concentrados de hemates.
- Crisis vasooclusivas.
Hidratacin (para evitar la falciformacin), analgesia con opioides (muy doloroso), frmacos antidrepanocticos que aumentan la sntesis de Hb F y disminuyen la polimerizacin de la Hb
S (hidroxiurea, butirato, azacitidina, citarabina).
- Prevencin y tratamiento precoz de las infecciones.
Vacunacin contra grmenes encapsulados.
- La esplenectoma no tiene valor, a diferencia de otras anemias
hemolticas congnitas.

Antiglobulina humana
(reactivo de Coombs)

8.4. Anemias hemolticas adquiridas

Hiperesplenismo
El bazo es el encargado de eliminar las clulas circulantes de
la sangre cuando finalizan su ciclo vital. Adems limpia
las clulas de determinados defectos para que conserven su
permanencia en la circulacin. Cuando aumenta de tamao
(esplenomegalia), tambin aumentan sus funciones (hiperesplenismo), por lo que aumenta la retencin de clulas sanguneas.
Hay que buscar siempre la causa responsable: hipertensin
portal, infecciones, sndrome linfoproliferativo, enfermedades
de depsito, colagenosis,... La principal manifestacin de este
fenmeno es la anemia, pero puede asociar otras citopenias.
El tratamiento es el de la causa que lo produce. La esplenectoma raramente est indicada como tratamiento de primera
lnea.

Pg. 28

Anemias hemolticas

Aglutinacin

Figura 9. Test de Coombs.

Clasificacin
Los anticuerpos antieritrocitarios pueden ser de varios tipos:

Hematologa
- Autoinmunes (los ms frecuentes).
El anticuerpo va dirigido contra antgenos de los hemates del
paciente por:
Trastorno en la regulacin del sistema inmune.
Reaccin cruzada por similitud con otros antgenos.
Accin de agentes externos que modifican los antgenos del
hemate.
- Aloinmunes.
Anticuerpos desarrollados por embarazos o transfusiones sanguneas y dirigidos contra antgenos presentes en los hemates
fetales o en los transfundidos, respectivamente. Ejemplo: reacciones hemolticas postransfusionales, enfermedad hemoltica
del recin nacido.
Lo ms frecuente
Extravascular (bazo)
IgG (sistema Rh)

Anticuerpos
calientes

AUTOINMUNE

ALOINMUNE

FRMACOS

Enfermedad por aglutininas fras

(crioaglutininas)

Anticuerpos fros
(intravascular) Hemoglobinuria paroxstica a frigore: IgG (sistema P), asociada sfilis
o antecedentes de infeccin vrica
Reaccin hemoltica postransfusin
Enfermedad hemoltica del recin nacido
Hapteno
(absorcin)

Penicilina y otros antibiticos

Hemlisis extravascular

Inmunocomplejos
(la menos
frecuente)

Hemlisis intravascular (C3d)

Autoinmune

-metildopa
Hemlisis extravascular (IgG)

Tabla 3. Clasificacin de las anemias hemolticas inmunes.

Anemia hemoltica autoinmune

1. Por anticuerpos calientes
Es el tipo de anemia hemoltica autoinmune ms frecuente
(70-80%) y predomina en mujeres.
Etiologa
- Idioptica (50-60%).
- Secundaria a sndromes linfoproliferativos (sobre todo, leucemia linftica crnica LLC, enfermedad de Hodgkin),
mieloma mltiple, colagenopatas (LES), adenocarcinomas,
frmacos, colitis ulcerosa,...
Patogenia
Los autoanticuerpos, de clase IgG, actan a la temperatura
corporal (37 C) y suelen adherirse al sistema Rh del hemate a
travs del complemento.
Clnica
Hemlisis extravascular (en el bazo) de intensidad variable
(desde hemlisis crnica a crisis hemolticas). Sndrome de
Evans: anemia hemoltica autoinmune Coombs positiva ms
trombopenia inmune.
Diagnstico
Prueba de la antiglobulina directa positiva (por IgG o IgG-C3b).
En el suero del paciente tambin se encuentran mediante antiglobulina indirecta un anticuerpo que reacciona con todos los
hemates del panel eritrocitario (MIR 04, 68).

HT

Tratamiento
- Etiolgico.
Si idioptica prednisona.
En casos refractarios o intolerancia a corticoides: esplenectoma y, si fracasan ambos, dar otros inmunosupresores
(azatioprina, ciclofosfamida).
Si secundaria tratamiento de la enfermedad de base (
corticoides, esplenectoma o inmunosupresores).
- Sintomtico.
Si anemia muy grave transfusiones (son menos rentables
de lo habitual por la accin de los anticuerpos).
2. Por anticuerpos fros
Los anticuerpos fros se unen al hemate a temperaturas bajas
(0-20 C) y producen hemlisis intravascular. Se distinguen
dos cuadros clnicos diferentes:
- Enfermedad por crioaglutininas.
- Hemoglobinuria paroxstica a frigore.
A. Enfermedad por crioaglutininas (o de las aglutininas
fras): 20-30%
La hemlisis es intravascular y est mediada por IgM policlonal
o monoclonal (en las crnicas) que acta contra antgenos del
sistema Ii (Ag de la membrana), anticuerpos con capacidad
aglutinante y hemolizante a temperaturas entre 0 a 20 C. Se
puede presentar de dos maneras:
- Aguda.
En nios y adultos jvenes, casi siempre tras un proceso viral.
Se manifiesta como fiebre, cefalea, vmitos, diarrea, hemoglobinuria,... Suele ser autolimitado con resolucin espontnea.
Ejemplo: infecciones por Mycoplasma pneumoniae contra el
antgeno I, mononucleosis infecciosa contra el antgeno i,
sfilis, listeriosis, endocarditis.
- Crnica.
La ms frecuente. Principalmente se da en mayores de 70
aos. Se manifiesta como una anemia moderada con ictericia
y esplenomegalia. Si se exponen al fro pueden hacer crisis
hemolticas (acrocianosis, hemoglobinuria). Puede ser:
Idioptica.
En personas de edad avanzada.
Secundaria a neoplasia.
- Sistema linfoide.
Mieloma mltiple, enfermedad de Waldenstrm,...
- Carcinomas metastsicos (pulmn, colon,...).
El diagnstico se basa en la aparicin de la antiglobulina directa positiva (debida al complemento: C3d), ttulo de crioglobulinas elevado en suero, hemates en rouleaux por aglutinacin
(desaparece a temperatura ambiente).
Slo se tratan los pacientes sintomticos (corticoides u otros
inmunosupresores). Es muy importante la profilaxis evitando la
exposicin al fro. Si es secundaria, adems, hay que tratar la
enfermedad de base. Los inmunosupresores y los recambios
plasmticos (para eliminar los anticuerpos) tienen una eficacia transitoria. Si se realizan transfusiones (poco frecuente),
los concentrados de hemates tienen que estar lavados para
eliminar anticuerpos y hay que transfundirlos lentamente a
temperatura corporal (37 C).
B. Hemoglobinuria paroxstica a frigore (enfermedad de
Donath-Landsteiner): <1%
Produce una hemlisis intravascular mediada por IgG que
acta contra el sistema P (Ag de membrana) del hemate. La

Anemias hemolticas

Pg. 29

HT

Manual AMIR

www.academiamir.com

IgG se fija a los hemates a baja temperatura (0-20 C) y los

lisa a temperatura corporal (37 C), por eso se le llama hemolisina bifsica. Se asocia a la sfilis terciaria (MIR) y a viriasis
(gripe, rubola, virus de Epstein-Barr). La clnica se caracteriza
por escalofros, fiebre, dolor lumbar, cefalea, orinas oscuras
(hemoglobinuria) tras exposicin al fro en pacientes con antecedentes de infeccin vrica.
El diagnstico se realiza mediante una prueba de la antiglobulina directa positiva (debida a IgG). Suele ser un proceso
autolimitado que regresa con slo calentar al paciente, por lo
tanto es importante evitar la exposicin al fro. Si precisa, se
dar soporte transfusional.
Anemia hemoltica aloinmune
Reaccin hemoltica postranfusional (MIR 07, 118)
Se produce por incompatibilidad ABO, Rh o de otros sistemas,
de modo que el receptor produce anticuerpos (IgM si ABO,
IgG si Rh u otros) dirigidos contra antgenos de los hemates
transfundidos.
Enfermedad hemoltica del recin nacido
(Ver manual de Pediatra)
Anemia hemoltica por frmacos
Suponen el 13-18% de las anemias hemolticas inmunes.
Muchos frmacos pueden dar una PAD positiva sin que haya
una reaccin hemoltica acompaante.
(Ver tabla 4)

ticas). En el frotis aparecen esquistocitos (hemates fragmentados). Se da tratamiento de soporte con suplementos de
hierro y cido flico.
C. Hemlisis microangioptica (MIR 05, 112).
Es caracterstica la presencia de esquistocitos en el frotis de
sangre perifrica. Entre las principales causas se encuentran:
Prpura trombtica trombocitopnica/sndrome hemoltico-urmico (ver manual de Nefrologa).
Coagulacin intravascular diseminada.
Hipertensin maligna (ver manual de Cardiologa y Ciruga Cardiovascular).
Prtesis valvulares mecnicas (ver manual de Cardiologa y Ciruga Cardiovascular).
Carcinomas diseminados.
Anemias hemolticas por grmenes y parsitos
Las infecciones pueden producir anemia hemoltica por distintos mecanismos:
- Parasitacin directa del hemate.
Malaria, babesiosis,...
- Induccin de hiperesplenismo.
Malaria, esquistosomiasis,...
- Inmune.
Mononucleosis infecciosa, M. pneumoniae, babesiosis...
- Liberacin de toxinas.
Infeccin por Clostridium.
- Alteracin de la superficie celular.
Haemophilus influenzae.
Anemias hemolticas por agentes qumicos
Plomo, arsnico, cobre (enfermedad de Wilson), frmacos
(anfotericina B), venenos de serpientes...

Anemias hemolticas no inmunes

Anemias hemolticas mecnicas
Existen varias formas clnicas:
A. Hemoglobinuria de la marcha.
Hemlisis intravascular por traumatismos mecnicos asociados al ejercicio fsico intenso (krate, carreras prolongadas).
Suele ser leve y no requiere tratamiento.
B. Hemlisis por valvulopatas.
Hemlisis intravascular por estenosis o insuficiencia artica,
fstulas arteriovenosas o vlvulas artificiales (sobre todo, ar-

Anemias hemolticas por trastornos metablicos

Ciertos trastornos metablicos congnitos o adquiridos hacen
que determinadas sustancias del organismo se depositen en
la membrana del hemate, alterando su deformidad. Algunos
ejemplos son: hepatopatas, insuficiencia renal, hiperlipoproteinemias. En la hepatopata alcohlica se puede producir una
hemlisis aguda con ictericia y dolor abdominal tras el abuso
de alcohol o de grasas, es el llamado sndrome de Zieve.

HAPTENO
(ADSORCIN)

INMUNOCOMPLEJOS
(ESPECTADOR INOCENTE)

AUTOINNMUNE

FRMACOS

Penicilina, cefalosporinas,
eritromicina

Cefalosporinas, estreptomicina,
isoniacida, sulfamidas,

-metildopa, interfern-,
fludarabina,...

PAD

+ (IgG/C3b)

+ (C3d)

+ (IgG)

ANTICUERPO

Reacciona con el frmaco (que est Reacciona con el frmaco (que est
Es un autoAc (Ac contra Ag del
unido a la membrana eritrocitaria y unido a protenas membrana y el
hemate, normalmente el grupo Rh)
acta como hapteno)
complejo acta como neoAg)

CLNICA

Hemlisis extravascular (en el bazo)

Hemlisis intravascular
Puede asociar IRA o CID

Hemlisis extravascular (en el bazo)

TRATAMIENTO

Retirar el frmaco
A veces: corticoides

Retirar el frmaco

Retirar el frmaco

PAD: Prueba de la Antiglobulina Directa. IRA: Insuficiencia Renal Aguda. CID: Coagulacin Intravascular Diseminada.
Tabla 4 . Anemias hemolticas por frmacos.

Pg. 30

Anemias hemolticas

Hematologa
Recuerda...
El sndrome de Zieve es tambin conocido como
el sndrome de las 3H:
Hemlisis,
Hepatopata e
Hiperlipemia

Hemoglobinuria paroxstica nocturna

Concepto
Es una enfermedad adquirida clonal causada por una mutacin
de las clulas hematopoyticas (mutacin del gen PIG-A).

HT

Diagnstico
- Citometra de flujo (de eleccin).
Es la prueba ms fiable y de eleccin para el diagnstico
(MIR). Confirma la ausencia de protenas CD55 y CD59 (se
utilizan anticuerpos anti-CD55 y anti-CD59). Permite distinguir tres poblaciones celulares segn tengan dficit total, parcial o expresin normal de dichas protenas (clulas HPN tipo
III, tipo II y tipo I, respectivamente).
- Otras.
Fosfatasas alcalinas granulocitarias (FAG).
Muy disminuidas o ausentes (MIR) (= LMC).
Reticulocitos aumentados (recuerda que es tpico de las anemias hemolticas).

Se caracteriza por:
- Hemlisis crnica intravascular.
Debida a un aumento de la sensibilidad de los hemates al
complemento (MIR) (al estar disminuido o ausente un anclaje
de la membrana de los hemates, no se pueden fijar ciertas
protenas CD55, CD59 que, en condiciones normales, inhiben la accin del complemento sobre la membrana).
- Pancitopenia (por destruccin de la membrana de hemates,
leucocitos y plaquetas).
- Episodios recurrentes de trombosis (por liberacin de factores procoagulantes al destruirse las plaquetas).
El nombre de nocturna viene de que, en un principio, se crea
que las crisis slo se producan por la noche (porque existe una
tendencia a la acidosis, que activa al complemento).
Clnica
Suele manifestarse en adultos (30-50 aos) y es de curso
crnico con brotes. Podemos encontrar manifestaciones muy
variables:
- Por la hemlisis intravascular.
Anemia, leve ictericia, hemoglobinuria, hemosiderinuria.
Ferropenia (por prdidas urinarias).
Insuficiencia renal.
Se produce en caso de hemoglobinuria persistente o, en
episodios agudos e intensos, por necrosis tubular aguda.
Esplenomegalia moderada.
Existen multitud de factores que pueden desencadenar crisis
hemolticas:
Infecciones, transfusiones, vacunas, ciruga, estrs, menstruacin, tratamiento con hierro (porque aumenta la formacin de hemates y, con ellos, la hemlisis), gestacin,...
- Por las citopenias.
Pueden llevar a infecciones y hemorragias.

Casos clnicos (MIR 06, 119; MIR 04, 111)

Pancitopenia
Hemlisis intravascular
FAG disminuida o ausente, ausencia de CD55-CD59

Tratamiento
- Del sndrome anmico:
Sales de hierro (recuerda que pueden producir una crisis hemoltica) y transfusiones (siempre transfundir hemates lavados).
- De la hemlisis:
Se puede tratar con corticoides y/o andrgenos. Es muy importante la prevencin y el tratamiento de los factores desencadenantes de los brotes. En caso de crisis, hiperhidratar para
evitar el fracaso renal.
- De la pancitopenia:
Globulina antitimoctica (ATG).
- De las trombosis:
Tratamiento con anticoagulantes orales con tromblisis previa, si no hay contraindicacin. Hay que tomar medidas preventivas en caso de situaciones de riesgo (encamamiento,...).
- Eculizumab:
Tratamiento anticomplemento (anti-C5).
- El nico tratamiento curativo es el trasplante de progenitores
hematopoyticos, ya que es la nica forma de erradicar el clon
patolgico.
Evolucin
La supervivencia media es de 10-15 aos y la principal causa
de mortalidad (50%) es la trombosis junto con la pancitopenia
progresiva. Pueden evolucionar a una anemia aplsica (15%),
sndrome mielodisplsico (3-5%) o leucemia aguda (1-5%).

- Por las trombosis o embolias.

Pueden aparecer en lugares poco usuales como las venas hepticas, porta, cerebrales o mesentrica (sospechar ante dolor
abdominal sin causa aparente). Es comn y caracterstica la
trombosis de las venas suprahepticas o sndrome de BuddChiari (MIR) (tiene muy mal pronstico).

Anemias hemolticas

Pg. 31

HT

Pg. 32

Manual AMIR

Leucemias agudas

www.academiamir.com

Hematologa

HT

SERIE BLANCA
TEMA 9

LEUCEMIAS AGUDAS
Enfoque MIR

Aprndete las caractersticas ms importantes de cada tipo de leucemia. El tratamiento de la LAM-M3 (promieloctica) con ATRA lo
preguntan mucho y tambin la neuroprofilaxis en las LAL. Estdiate
bien los factores pronsticos.

Concepto
Proliferacin neoplsica clonal de clulas precursoras incapaces
de madurar (blastos) en mdula sea que produce un descenso
de las clulas normales de las tres series hematopoyticas (pancitopenia), con posterior invasin de sangre perifrica y otros
tejidos. Las leucemias agudas suponen un 3% de las neoplasias
y el 50% de todas las leucemias.

VALORES NORMALES (X 109/L)

Leucocitos: 4,5-11,5
Neutrfilos: 2,5-7,5
Linfocitos: 1,3-4

Monocitos: 0,15-0,9
Basfilos: 0,01-0,15
Eosinfilos: 0,05-0,5

Tabla 1. Valores normales de la serie blanca (MIR 03, 110).

- M6: eritroleucemia.
- M7: leucemia aguda megacarioblstica.
Leucemias Agudas Linfoblsticas LAL
20% en adultos y 80% en nios.
- Clasificacin FAB.
L1: leucemia aguda de blastos pequeos.
L2: leucemia aguda de blastos grandes.
L3: leucemia aguda tipo Burkitt (citoplasma vacuolado y
muy basfilo). Relacionada con el VEB.
- Clasificacin segn marcadores inmunolgicos (por citometra
de flujo).
Linfoblsticas de origen B.
Se dividen en Pro-B, Comn, Pre-B y Madura. Las ms importantes son la LAL-B Comn, que se caracteriza por expresar tpicamente el marcador CD10 (CALLA), y la LAL-B
Madura, que expresa inmunoglobulinas Kappa o Lambda
y que se corresponde con la L3 (LAL o LNH BURKITT) con
blastos hipervacuolados PAS negativos con positividad para
la tincin de rojo al aceite y con translocacin tpica t(8;14)
con sobreexpresin de c-myc.
Las linfoblsticas de origen T.
Se dividen en Pro-T, pre-T, Cortical y Madura; son menos
frecuentes que las LAL-B.

Etiologa
- Factores genticos.
Enfermedades hereditarias que cursan con alteraciones cromosmicas (fragilidad o inestabilidad) como la anemia de
Fanconi, sndrome de Down (aumento del riesgo 10-20 veces
de leucemias linfoblsticas), ataxia-telangiectasia, sndrome de
Klinefelter o sndrome de Bloom.
- Factores infecciosos.
El virus de Epstein-Barr (VEB) est relacionado con LAL-L3, el
HTLV-1 est relacionado con la leucemia T del adulto.
- Factores fsicos.
Radiaciones ionizantes.
- Factores qumicos.
Alquilantes (MIR 07, 111) (melfaln, clorambucil), benceno
(p. ej., industria del calzado), cloranfenicol, inmunosupresores
(postrasplantados renales).

Clasificacin
Leucemias Agudas Mieloblsticas LAM

Figura 2. Frotis de leucemia aguda linfoblstica L3 (tipo Burkitt). Blastos grandes de citoplasma basfilo con vacuolas que dan aspecto de cielo estrellado.

80% en adultos y 20% en nios.

Clasificacin FAB:
- M0: leucemia aguda mieloblstica con mnima diferenciacin
mieloide.

- M1: leucemia aguda mieloblstica sin maduracin.

- M2: leucemia aguda mieloblstica con maduracin.
- M3: leucemia aguda promieloctica.
- M4: leucemia aguda mielomonoctica.
- M5:
M5a: leucemia aguda monoblstica.
M5b: leucemia aguda monoctica.

Figura 1. Frotis de leucemia aguda promieloctica (LAM M3). A. Blastos con

ncleo hendido. B. Bastones de Auer.

Leucemias agudas

Pg. 33

HT

Manual AMIR

www.academiamir.com

INMUNOHISTOQUMICA
MORFOLOGA

MIELOPEROXIDASA

ESTERASA

PAS

INMUNOFENOTIPO

CITOGENTICA

M0

Muy indiferenciada

M1

Muy indiferenciada

M2

Blastos granulares
Bastones de Auer

+++

M3

Blastos con
ncleo hendido,
hipergranulacin,
bastones de Auer
(MIR 12, 97)

+++

M4

Monoblastos y
mieloblastos
M4Eo: eosinfilos
M.O.

++

+++

++

M4Eo: inv (16)

M5

Monoblastos

+++

++

t(9;11)

M6

Eritroblastos

++

Glucoforina
Espectrina

M7

Blastos
indiferenciados

CD41, CD61
Gp IIb-IIIa

PAS

INMUNOFENOTIPO

t(8;21) (MIR)

CD13, CD14
CD33, CD34

t(15;17)

*M4Eo: variante eosinfila de la M4 (aumento de eosinfilos).

Tabla 2. Clasificacin de las leucemias mieloblsticas.

INMUNOHISTOQUMICA
MORFOLOGA

MIELOPEROXIDASA

ESTERASA

L1

Blastos pequeos
uniformes

+++

65% CD10

L2

Blastos grandes
con nuclolos
grandes irregulares

++

CD2, CD3, CD5

L3

Blastos grandes
con citoplasma
basfilo y vacuolas

CD19, CD20

CITOGENTICA

t(9;22)
t(4;11)
t(1;19)

t(8;14)

t(9;22) = cromosoma Filadelfia.

Tabla 3. Clasificacin de las leucemias linfoblsticas.

Clnica
- Sndrome anmico.
- Infecciones de repeticin.
Sobre todo bacterianas, por disminucin de los granulocitos.
- Trombopenia (MIR).
- Infiltracin de tejidos por clulas leucmicas.
Hepatoesplenomegalia.
Adenopatas.
Sistema nervioso central.
LAL-T, M4 y M5.

Pg. 34

Leucemias agudas

Timo (masa mediastnica).

LAL-T.
Piel y encas.
Variantes M4 y M5.
Hueso (dolor seo) y partes blandas.
Es tpico a nivel de la rbita, son los llamados sarcomas
granulocticos o cloromas (tienen un color verdoso porque
las clulas contienen mucha mieloperoxidasa).
Testculos (ms frecuente en nios).

Hematologa
- Coagulacin intravascular diseminada (CID).
Es caracterstica de la M3 (MIR 12, 97), sobre todo tras iniciar
el tratamiento (es menos frecuente si se utilizan derivados del
cido retinoico y desaparece en 48 horas). Se produce como
consecuencia de la liberacin de material tromboplastnico de
las clulas leucmicas. Tambin se observa en la M4.

Casos clnicos (MIR)

Clnica: sangrado (encas,...)
LAB: Leucocitosis con blastos
Dx definitivo: mdula sea (aspirado/biopsia)

Diagnstico
- Sangre perifrica.
Leucocitosis ( blastos) con presencia de hiato leucmico (es
decir, no existen clulas en estadios madurativos intermedios).
El hemograma puede ser normal al inicio (10%) o no objetivarse blastos (leucemia aleucmica).
Anemia, neutropenia y trombopenia.
lisozima en sangre y orina en la M4 y M5.
Puede producir dao tubular renal.
Cuerpos o bastones de Auer (grnulos primarios anormales
con forma de palillo), tpicos de la M3.
- Mdula sea.
Hipercelular con >20% blastos y disminucin de los elementos celulares normales. A veces no se obtiene muestra porque
la mdula est empaquetada (frecuente en la M3) o porque
existe fibrosis (M7).
- Citoquimia.
Las LAM suelen ser mieloperoxidasa positiva.
- Inmunofenotipo (por citometra de flujo).
Como norma orientativa, los CD ms comunes que hay que
saberse son:
Marcadores de linfocitos T.
CD3, CD4, CD5, CD8, CD2, CD7, TCR.
Marcadores de linfocitos B.
CD19, CD20, CD22, FMC7, Ig.
Marcadores de linfocitos NK.
CD56+ con CD3-.
Marcadores mieloides.
CD13, CD14 (monoctico), CD15, CD33 y mieloperoxidasa,
CD41 o CD61 para megacariocitos y glicoforina para serie
eritroide.
Marcadores de clulas inmaduras (clulas progenitoras y
blastos tumorales).
CD34, TdT (en linfocitos).
Otros.
CD10 (CALLA) se detecta en las LAL-B comn entre otras
entidades.
- Citogentica y biologa molecular.
Existen alteraciones cromosmicas hasta en el 80% de los
casos (MIR 04, 114). Son de buen pronstico: la traslocacin
t(8,21) en la M2 (MIR), la inversin inv(16) en la variante
eosinfila (Eo) de la M4 y la traslocacin t(15,17) en la M3,
que da lugar al gen hbrido PML-RAR (MIR 06, 114).

Tratamiento
El objetivo es destruir las clulas neoplsicas, alcanzar la remisin completa (ausencia de manifestaciones clnicas, normalizacin de las tres series rojas en sangre perifrica y presencia
de <5% de blastos en mdula sea), y evitar la recidiva.

HT

Tratamiento de las leucemias agudas mieloblsticas

- Tratamiento de induccin.
Arabinsido de citosina ms daunorrubicina o idarrubicina
(antraciclinas).
- Tratamiento de postinduccin (consolidacin + intensificacin).
Una vez alcanzada la remisin completa existen varias modalidades de tratamiento para prevenir la recidiva:
Quimioterapia.
Autotrasplante de progenitores hematopoyticos (TPH).
Alo-TPH.
- Tratamiento de soporte.
Transfusiones de hemates y plaquetas, antibioterapia para
profilaxis o tratamiento, factores de crecimiento de colonias
granulocticas (G-CSF).
- La variante promieloctica (M3) es el nico subtipo que tiene
un tratamiento especfico, con cido todo-transretinoico
(ATRA = all-transretinoic acid) (MIR 05, 119; MIR), un derivado del cido retinoico, asociado a quimioterapia convencional (MIR).
Las recidivas tienen mal pronstico (la mayora asientan en
la mdula sea). La localizacin ms frecuente de las recidivas extramedulares es el sistema nervioso central (meningitis
leucmica).
Tratamiento de las leucemias agudas linfoblsticas
- Tratamiento de induccin.
Vincristina, prednisona, L-asparaginasa y daunorrubicina.
- Tratamiento de postinduccin (consolidacin, intensificacin
y mantenimiento).
Se persigue reducir la leucemia residual en pacientes en remisin completa. Modalidades:
Quimioterapia.
Durante 2-3 aos.
Auto-TPH.
Alo-TPH.
- Profilaxis intratecal con metotrexate, Ara-C y esteroides (MIR).
Para prevenir las recidivas menngeas. A veces asocia radioterapia. Se inicia en la induccin y se realiza en cada ciclo (MIR
04, 117). Con la profilaxis se ha conseguido que el porcentaje
de recidivas menngeas disminuya del 50 al 5% actual.

Pronstico
El factor pronstico que tiene mayor importancia en relacin
con el aumento de la supervivencia es la obtencin de una
remisin completa.
Leucemias agudas mieloblsticas
El pronstico suele ser peor que en las LAL. Se consideran factores de mal pronstico (MIR):
- Edad >60 aos.
- Variantes M0, M5, M6 y M7.
- Leucocitosis intensa (>50.000).
- Alteraciones citogenticas distintas de la t(8,21), t(15,17) e
inv(16).
- Respuesta completa con ms de dos ciclos de quimioterapia.
- >20% de blastos en mdula sea tras un ciclo de quimioterapia.
- Persistencia de Enfermedad Mnima Residual por inmunofenotipo tras induccin o consolidacin.
- Leucemias secundarias (a un sndrome mielodisplsico,...).

Leucemias agudas

Pg. 35

HT

Manual AMIR

www.academiamir.com

FAVORABLE

DESFAVORABLE

LAM primaria

LAM secundaria

Nios y adultos jvenes

Adultos >60 aos

Leucocitos normales

Leucocitosis intensa (>50.000)

LMA promieloctica (M3)

y eosinfila (M4Eo)

t(8;21)
t(15,17)
inv(16)

FAVORABLE

DESFAVORABLE

EDAD

Nios 1-9 aos

Adultos 16-30 aos

Nios <1 ao o >10 aos

Adultos >30 aos

SEXO

Femenino (LAL infantil)

Masculino

LMA indiferenciada (M0);

monoctica (M5b); eritroide (M6);
megacarioblstica (M7)

LEUCOCITOS

<50.000 nios
<25.000 adultos

>100.000 nios
>25.000 adultos

Anomalas 3q
Anomalas 5 o 7
Anomalas 11q
Cariotipo complejo
Reordenamientos MLL
Duplicacin gen FLT3

FENOTIPO

PreB
CALLA +

ProT
ProB
CALLA -

CD2+ CD19+

CD7+ CD34+

Respuesta completa con un

ciclo de quimioterapia

Respuesta con dos o ms

ciclos de quimioterapia
>20% de blastos en MO tras
un ciclo de quimioterapia
Persistencia de Enfermedad
Mnima Residual por
inmunofenotipo tras la
induccin o consolidacin

NPM (Nucleofosmina)

Hipodiploida
(<46 cromosomas)

CITOGENTICA

Hiperdiploida
(>50 cromosomas)
ndice DNA>1,15
t(12;21)

RESPUESTA
AL TRATAMIENTO

Rpida

Lenta

ENFERMEDAD
RESIDUAL

Baja

Alta o persistente

t(9;22) (BCR/ABL)
t(4;11) (ALL1/AF4) o
reordenamientos MLL
Cariotipo complejo

Tabla 4. Factores pronsticos en la leucemia mieloide aguda (MIR 10, 108).

Tabla 5. Factores pronsticos en la leucemia linfoblstica aguda.

Leucemias agudas linfoblsticas (MIR 06, 116)

- Inmunofenotipo.
LAL-B no comn o CALLA negativa (CD10-), LAL-T no cortical.
- Alteraciones citogenticas.
t(9,22) cromosoma Filadelfia o reordenamiento bcr-abl,
11q23, t(4,11), hipodiploida (<46 cromosomas).
- Mutacin IKAROS.
- Respuesta lenta al tratamiento.
>10% de blastos en mdula sea tras 2 semanas de tratamiento o ausencia de respuesta tras 4-5 semanas de tratamiento.

Son factores de buen pronstico la LAL pre-B o B comn, la

presencia de <5% de blastos en mdula sea tras 2 semanas
de tratamiento y la hiperdiploida (>50 cromosomas).
Se consideran factores de mal pronstico:
- Edad.
Nios <1 y >10 aos, adultos >30 aos.
- Sexo masculino.
- Presencia de adenopatas, masas o visceromegalias.
- Infiltracin del sistema nervioso central.
- Leucocitos >50000/mm3.

Pg. 36

Leucemias agudas

Hematologa
TEMA 10

HT

SNDROMES MIELODISPLSICOS
Enfoque MIR

Son muy frecuentes los casos clnicos. Presta atencin a las caractersticas del sndrome 5q-.

Concepto
Los sndromes mielodisplsicos (SMD) son un grupo heterogneo de enfermedades clonales de la clula madre pluripotencial o stem cell (MIR 06, 118), caracterizadas por:
- Alteraciones morfolgicas de las clulas (dishemopoyesis).
- Citopenias.
- Edades avanzadas (>50 aos), ligero predominio en varones.
- Es frecuente que evolucionen a una LA mieloblstica.

Etiologa

Clasificacin OMS (ver tabla 2 en la pgina siguiente)

En la clasificacin actual de la OMS se introducen una serie de
cambios importantes:
1. La entidad AREB-t DESAPARECE al considerarse como LEUCEMIA AGUDA toda aquella entidad con mas de un 20%
de blastos (realmente la AREB-t tiene el mismo pronstico y
se trata igual que una LAM).
2. Se introduce una entidad nueva llamada sndrome 5q- que
corresponde a un sndrome mielodisplsico de buen pronstico tpico de mujeres que cursa con trombocitosis y megacariocitos unilobulados.
El tratamiento se hace con Lenalidomida.
3. La LMMC pasa a formar parte de una nueva entidad intermedia llamada Sndromes Mieloproliferativos/Mielodisplsicos.

Clnica

- Idioptico (90%).
- Secundario (10%) (MIR 10, 109).
Genticos.
Anemia de Fanconi, sndrome de Bloom,...
Adquiridos.
Frmacos (citostticos (MIR 04, 119), isoniacida altera el
metabolismo de la piridoxina), radiaciones, SIDA, enfermedades inflamatorias, neoplasias (frecuente tras el tratamiento de un mieloma mltiple).
Muchos de estos SMD asocian trastornos en la sntesis del hem
y de las porfirinas que producen una eritropoyesis ineficaz,
un aumento del depsito de hierro celular (exceso relativo) y
precursores eritroides anormales en mdula sea (aumento de
sideroblastos en anillo).

Casos clnicos (MIR)

Edad avanzada
Alt. morfolgicas sangre perifrica
Anemia macroctica/Vitamina B12 y flico normales
Dx: aspirado de mdula sea

Clasificaciones
Clasificacin FAB (ver tabla 1 en la pgina siguiente)
- Anemia refractaria simple (ARS).
- Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA).
Depsito de hierro de forma anular alrededor del ncleo (tincin de Perls (MIR)). Es el sndrome mielodisplsico ms benigno (MIR).
- Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB).
- Anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin
(AREB-t).
La variedad de peor pronstico.
- Leucemia mielomonoctica crnica (LMMC).
Monocitosis en sangre perifrica.

Recuerda...
Sideroblastos en anillo (MIR):
Tratamiento isoniacida
Intoxicacin alcohlica aguda
Saturnismo
Sndrome mielodisplsico

El curso de estas enfermedades suele ser indolente y progresivo.

- Sndrome anmico.
- Infecciones.
- Trastornos hemorrgicos (por la trombopenia).
- Otros.
Sndrome constitucional, hemosiderosis (por depsito de hierro, sobre todo en la ARSA).

Diagnstico (MIR 09, 107)

Se sospecha ante una anemia que no responde a los tratamientos habituales. Si, adems, se acompaa de un aumento de
ferritina en sangre y de la saturacin de la transferrina, pensar
en una ARSA.
- Sangre perifrica:
Anemia normoctica o macroctica, diseritropoyesis con alteraciones funcionales (p. ej., trastornos enzimticos).
Leucopenia (excepto en la LMMC, que existe leucocitosis
y monocitosis) con alteraciones morfolgicas (disgranulopoyesis) como hipogranulacin (o pseudo-pelger) y dficits
enzimticos (fosfatasa alcalina,..).
Trombopenia con distrombopoyesis (micro-megacariocitos)
y alteraciones funcionales. El sndrome 5q- cursa con trombocitosis.
- Mdula sea.
Normo o hipercelular (a veces, hipocelular). Diseritropoyesis,
disgranulopoyesis y distrombopoyesis. Ante la sospecha de un
SMD hay que realizar un aspirado para descartarlo (MIR).
- Citogentica (50% de casos).
Algunas se relacionan con un curso clnico agresivo (trisoma
7, trisoma 8).

Tratamiento
SMD de bajo riesgo
- Soporte transfusional (hemates, plaquetas).
Se realiza quelacin de hierro con nuevos quelantes orales
(desferasirox) para evitar la sobrecarga debido al gran nmero
de transfusiones.
- Factores estimulantes del crecimiento de colonias granulocticas (G-CSF), granulomonocticas (GM-CSF) y eritropoyetina
(EPO).
- Inmunosupresores.
Globulina antitimoctica (ATG), ciclosporina A (CsA).

Sndromes mielodisplsicos

Pg. 37

HT

MDULA SEA

SANGRE
PERIFRICA

Manual AMIR

www.academiamir.com

ARS

ARSA

AREB

AREB-T

LMMC

ANEMIA

MONOCITOS
(X 109/L)

<1

<1

<1

Indiferente

BLASTOS

<1%

<1%

<5%

5%

<5%

BLASTOS

<5%

<5%

5-20%

21-30%

<20%

BASTONES DE AUER

No

No

No

S/No

No

DISMIELOPOYESIS

SIDEROBLASTOS
EN ANILLO

15%

>15%

Indiferente

Indiferente

Indiferente

Tabla 1. Clasificacin de los SMD por la FAB (MIR).

BLASTOS SP

BLASTOS MO

SIDEROBLASTOS
EN ANILLO

DISPLASIA

AR SIMPLE

<1%

<5%

15%

Slo eritroide

AR SIDEROBLSTICA

<1%

<5%

>15%

Slo eritroide

CITOPENIA
REFRACTARIA
CON DISPLASIA
MULTILINEAL

<1%

<5%

Indiferente

Al menos de 2 lneas
hematopoyticas

AREB
TIPO 1
TIPO 2

1-10%
11-20%

5-10%
11-20%

Indiferente

Indiferente

SNDROME 5Q-

<5%

<5%

Indiferente

Indiferente

SMD
INCLASIFICABLE

<1%

<5%

Indiferente

Slo 1 lnea

Tabla 2. Clasificacin de los SMD por la OMS.

- Vitamina B6.
En casos excepcionales se produce respuesta (en la ARSA).
SMD de alto riesgo o secundario
- Pacientes <60 aos.
Trasplante de progenitores hematopoyticos. Es el nico tratamiento curativo.
- Pacientes >60 aos con buen estado general.
QT intensiva (tipo LMA).
- Pacientes >60 aos que no toleren QT intensiva.
Tratamiento de soporte (transfusiones, antibiticos). En
casos seleccionados con aceptable estado general y <30% de
blastos en M.O. se utiliza la 5-azacitidina s.c (5-AZA) (MIR
12, 95).

Figura 1. Mdula mielodisplsica.

Pg. 38

Sndromes mielodisplsicos

La mayora de pacientes son ancianos y/o presentan mal estado

general, lo que impide utilizar el trasplante y la QT intensiva
(tratamientos ms eficaces).

Hematologa
Pronstico

Recuerda...

Los principales factores pronsticos son el porcentaje de blastos en mdula sea, el cariotipo y el grado de citopenia. La
AREB-t es la de peor pronstico (es una leucemia aguda con
>20% blastos) (MIR7). Un tercio de los casos evolucionan a
una leucemia aguda, que suele ser mieloblstica (recuerda que
las leucemias agudas secundarias tienen peor pronstico que
las de novo).

TEMA 11

HT

Debemos sospechar un SMD en todo anciano

con anemia y VCM elevado.
Ni en el SMD ni en la talasemia mayor se debe dar hierro.
En ocasiones incluso, es aconsejable el uso de quelantes como el
desferasirox para evitar su acmulo por las transfusiones repetidas.

SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS

Enfoque MIR

Los SMPC ms preguntados son la policitemia vera, sobre todo, y la

leucemia mieloide crnica. Debes tener claro los rasgos comunes y
las diferencias entre cada uno de ellos. Tambin preguntan el diagnstico diferencial entre PV y poliglobulias secundarias.
Los sndromes mieloproliferativos crnicos (SMPC) son un
grupo heterogneo de enfermedades caracterizadas por la
proliferacin clonal de una o varias series hematopoyticas
debido a la mutacin de la clula madre pluripotencial. Las
entidades reconocidas dentro de este grupo son (MIR 09,
233):
- Policitemia vera (PV).
Predomina la proliferacin de la serie roja.
- Leucemia mieloide crnica (LMC).
Predomina la serie blanca. La ms frecuente.
- Trombocitemia esencial (TE).
Predomina la serie megacarioctica.
- Mielofibrosis con metaplasia mieloide o idioptica.
Predomina la formacin de tejido fibroso.
En general, se producen en edades medias de la vida, sin causa
conocida y el nico tratamiento curativo es el trasplante de
progenitores hematopoyticos (TPH).

- Sntomas inespecficos.
Prurito generalizado (por de niveles de histamina), sudoracin nocturna, prdida de peso (hipermetabolismo), gota,
epigastralgias.
- Trombosis arteriales y venosas por la hiperviscosidad sangunea.
Ejemplo: trombosis de las venas suprahepticas (hepatomegalia dolorosa con ascitis).
- Hemorragias.
Consecuencia de la alteracin de la funcin plaquetaria.
- Insuficiencia vascular perifrica.
Enrojecimiento, cianosis, eritromelalgia (sensacin de quemazn, dolor intenso y enrojecimiento de los dedos o de la planta
del pie que mejora con el fro), dolor de reposo en piernas y
pies que empeora por la noche.
- Sntomas neurolgicos.
Por disminucin del flujo sanguneo por hiperviscosidad, trombosis y hemorragias. Presentan cefalea, acfenos, vrtigo, hipertensin arterial,...
En la exploracin fsica pueden presentar eritrosis (coloracin
rojiza de la cara), esplenomegalia (30-60%) a diferencia de
las poliglobulias secundarias (MIR) y hepatomegalia (25%).

Casos clnicos (MIR)

Hb, hto y masa eritrocitaria
EPO
SatO2 92%

11.1. Policitemia vera (MIR 09, 111)

Definicin
La policitemia vera (enfermedad de Vzquez-Osler) es un
SMPC resultado de la proliferacin anmala de una clula
madre pluripotencial que da lugar a:

Pruebas complementarias

Clnica

- Laboratorio.
Serie roja.
n. hemates, Hb y Hto con VCM (ferropenia por de
eritropoyesis).
Serie blanca.
leucocitos (80% de casos), sobre todo de los neutrfilos.
Serie megacarioctica.
plaquetas con alteracin de la funcin plaquetaria.
Aumento de cido rico, vitamina B12 y LDH.
Niveles de eritropoyetina bajos o normales.

En muchos casos es asintomtica (hallazgo casual en una analtica de control).

- Mdula sea.
Hiperplasia de las tres series, con predominio de la eritroide.

- Hemopoyesis clonal de hemates, leucocitos y plaquetas, predominando con mucho la hiperplasia eritroide.
Aumento de la masa eritocitaria, de la hemoglobina (Hb) y
del hematocrito.
- Disminucin secundaria de la eritropoyetina (MIR) (lo que
permite diferenciarla de las poliglobulias secundarias).

Sndromes mieloproliferativos crnicos

Pg. 39

HT

Manual AMIR

www.academiamir.com

- Mutacin de JAK-2.
Recientemente se ha descrito una mutacin en esta protena
que permite el crecimiento de las colonias eritroides en ausencia de EPO. Esta mutacin se detecta en ms del 95% de las
policitemias vera y en ninguna de las eritrocitosis secundarias,
siendo un arma diagnstica esencial y una futura diana teraputica.

FASE
ASINTOMTICA

Esplenomegalia, eritrosis aislada,

trombocitosis aislada

FASE
SINTOMTICA

Manifestaciones clnicas

Criterios diagnsticos de la OMS (MIR 13, 96)

FASE INACTIVA

Menor necesidad de sangras

o quimioterapia

FASE DE
AGOTAMIENTO
(METAPLASIA
MIELOIDE POSTPOLICITMICA)

El 10-20% de pacientes a los meses o aos

del diagnstico presentan de la masa
eritrocitaria por fibrosis medular progresiva
Supervivencia mediana de 3 aos

LMA*

El 50% sin fase de agotamiento previa

Criterios mayores
- Hb > de 18,5 en varones o > de 16,5 en mujeres.
- Presencia de la mutacin del gen JAK2 (MIR 12, 96) en exn
14 u otra mutacin similar como es la del exn 12.
Criterios menores

CARACTERSTICAS

- Biopsia de mdula sea hipercelular con hiperplasia prominente de la serie roja sobre blanca y megacarioctica.
- EPO srica por debajo del nivel normal.
- Crecimiento endgeno de colonias eritroides.
Para el diagnstico de policitemia vera se necesitan:
- Dos criterios mayores + un criterio menor.
- O si JAK2 negativo:
Un criterio mayor + dos criterios menores.

Tratamiento
En casos leves: sangras (flebotomas) para mantener un
hematocrito alrededor del 42-45% (MIR). Las sangras permiten, al principio, disminuir la viscosidad y normalizar la masa
eritrocitaria. Posteriormente, adems de reducir la masa eritrocitaria, producen un dficit de hierro que impide el aumento
rpido de la masa de los hemates. Tanto las flebotomas como
el dficit de hierro asociado, producen una trombocitosis reactiva, que no se correlaciona con las trombosis.
En casos graves (si gran sintomatologa): QT citorreductora
(hidroxiurea).

Supervivencia mediana sin tratamiento: 2 aos

Supervivencia mediana con tratamiento: 10-15 aos
*Excepcionalmente evoluciona a una leucemia aguda linfoblstica. Es ms
frecuente si ha llevado tratamiento con citostticos (busulfn, clorambucil,...).
Tabla 1. Fases evolutivas de la policitemia vera.

Una de las diferencias fundamentales entre la policitemia vera

y las poliglobulias secundarias es que, en la primera, existe
leucocitosis, trombocitosis y esplenomegalia. Para diferenciar
la PV de una poligobulia secundaria a insuficiencia respiratoria,
la prueba ms importante es la saturacin arterial de oxgeno
(MIR).
El tratamiento de las poliglobulias secundarias son las sangras
cuando el hematocrito es superior al 60% en varones y al 55%
en mujeres.

VALORES DE SERIE ROJA INDICATIVOS DE ERITROCITOSIS

HOMBRE

MUJER

HEMATES
(X 1012/L)

>5,90

>5,10

(Ver tabla 1)

HEMATOCRITO
(L/L)

>0,50

>0,45

Poliglobulias

HEMOGLOBINA
(G/DL)

>17,5

>15,3

Evolucin
La principal causa de muerte es la trombosis (1/3 de casos),
sobre todo venosas (al igual que en la HPN) y tambin las
hemorragias.

Se denomina poliglobulia o eritrocitosis al exceso de masa eritrocitaria total del organismo: varn>36 ml/kg y mujer>32 ml/
kg. El aumento de glbulos rojos de tamao normal produce
un aumento de la masa o volumen eritrocitario, que ocasiona
hiperviscosidad sangunea, dificultad de flujo intravascular y
disminucin del aporte de oxgeno a los tejidos.

Recuerda...
apropiado de EPO: ocurre en situaciones de hipoxemia arterial
(saturacin <92%). El tabaco es la causa ms frecuente de poliglobulia y produce un aumento de la concentracin de carboxihemoglobina, ineficaz para transportar O2. Por lo tanto, los sujetos que
fuman ms de 20 cigarrillos al da tienen cifras de hemoglobina
ms altas (MIR).

Pg. 40

Normal 45%
Tabla 2. Eritrocitosis.

Sndromes mieloproliferativos crnicos

Eritrocitosis 55%

Hematologa
POLIGLOBULIA
RELATIVA
O FALSA

de la concentracin de hemates debido a una

disminucin del volumen plasmtico: microcitosis (
talasemia minor), sndrome Gaisbck o pseudoeritrocitosis de estrs o policitemia esprea (MIR),
hemoconcentracin (deshidratacin), insuficiencia
feocromocitoma suprarrenal, HTA,...
Poliglobulia
primaria

POLIGLOBULIA
VERDADERA

Poliglobulia
secundaria
(MIR 03,
113; MIR)
(2. al de
eritropoyetina)

P. vera
Otras
apropiado de EPO:
hipoxia sistmica:
- Enf. cardiovascular, respiratoria
(EPOC)
- Altura
- Hemoglobinopatas con afinidad
O2
- Tabaco
- Hipoxia renal: hidronefrosis,
poliquistosis
inapropiado de EPO: neoplasias:
- Carcinoma renal (el ms frecuente)
(MIR 04, 256), hemangioblastoma cerebeloso, hepatocarcinoma,
carcinoma de ovario, mioma uterino, feocromocitoma
- Postrasplante renal
Otras:
- Exceso de corticoides o andrgenos
- EPO exgena (MIR)

Tabla 3. Diagnstico diferencial de las policitemias.

11.2. Leucemia mieloide crnica (importante)

HT

Diagnstico
- Laboratorio.
Disminucin de enzimas como la fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG ) (MIR) igual que en la HPN, mieloperoxidasa, lactoferrina,...
Aumento de cido rico, vitamina B12 y LDH (igual que en el
resto de SMPC).
- Sangre perifrica (MIR 11, 85).
Serie blanca.
Leucocitosis con neutrofilia y con ausencia de hiato (es
decir, presencia de clulas en todos los estadios madurativos: promielocitos, mielocitos, metamielocitos, a diferencia
de las leucemias agudas, donde hay blastos). Adems: basfilos, eosinfilos, blastos y monocitos.
Serie roja.
Anemia normoctica-normocrmica.
Serie megacarioctica.
Trombopenia normal trombocitosis.
- Mdula sea.
Hipercelular con una relacin mieloide/eritroide 10:1 (normal
2-3:1). Blastos <5%.
- Citogentica de mdula sea.
Presencia del cromosoma Filadelfia (95% de casos), reflejo de
la translocacin 9:22 (MIR 07, 112), que produce la unin
del oncogn bcr del cromosoma 22 con el oncogn abl del
cromosoma 9. Como consecuencia se obtiene un hbrido
anormal: bcr/abl, que da lugar a la sntesis de una protena
(p210) con actividad tirosin-kinasa aumentada (MIR 06, 115).
El cromosoma Filadelfia en la LMC est presente en las clulas
de la serie mieloide, en los precursores de las otras dos series
y en los linfocitos (20% de casos), sobre todo B (MIR).
- Biologa molecular.
Reordenamiento bcr/abl positivo (MIR 03, 114) (puede ser
positivo en aquellos con el cromosoma Filadelfia negativo).

Evolucin

Casos clnicos (MIR 04, 116)

Leucocitosis con clulas inmaduras/maduras
Esplenomegalia
t(9,22)/reordenamiento bcr-abl

Definicin
La leucemia mieloide crnica es un SMPC clonal caracterizado
por un aumento exagerado de la serie mieloide con marcada
leucocitosis. Es el sndrome mieloproliferativo crnico ms frecuente (15% de todas las leucemias) y es caracterstica la presencia del cromosoma Filadelfia y/o el reordenamiento bcr/abl.

Clnica (MIR 08, 113)

Puede ser un hallazgo casual en una analtica (asintomtico
en el 50% de los pacientes) o tener manifestaciones clnicas:
- Constitucionales.
Debidos al hipermetabolismo secundario a la mieloproliferacin (disnea de esfuerzo, astenia, fiebre, sudoracin,...).
- Hepatoesplenomegalia por infiltracin (en >90% de casos)
que produce molestias abdominales.
Suele guardar relacin con el nmero de leucocitos.
Adems puede acompaarse de un sndrome anmico y
ditesis hemorrgica, dolores seos, hiperuricemia con clicos
renales o gota,...

- Fase crnica (95% al diagnstico).

El curso habitual de la LMC suele ser una fase crnica de 3-4
aos seguida de una fase ms agresiva o de transformacin.
- Fase de aceleracin (40-45% de LMC).
Se caracteriza por la aparicin de fiebre y/o sudoracin nocturna inexplicables, dolores seos persistentes, aumento de la
hepatoesplenomegalia, basofilia, aumento del porcentaje de
blastos en mdula sea y sangre perifrica (pero <15-20%)
o aparicin de nuevas anomalas cromosmicas (trisoma 8,
19...).
- Fase blstica o de leucemia aguda LA (en el 60% de pacientes).
El 80% evolucionan a LA mieloblstica y el 20% a LA linfoblstica. Esta leucemia, al ser secundaria a otro proceso, es
ms agresiva que las de aparicin de novo y, a diferencia de
stas, la LA mieloblstica no presenta cuerpos de Auer.

Tratamiento
- Tratamiento de primera lnea.
Imatinib o nilotinib (inhibidores de la tirosn-kinasa p210)
(MIR 05, 116), de forma indefinida. Imatinib se utiliza ms
por su menor precio y porque nilotinib puede usarse como
segunda lnea tras fracaso con imatinib.
- Tratamiento de segunda lnea.
En pacientes refractarios o intolerantes a imatinib se emplean
inhibidores de tirosn-kinasa ms potentes: nilotinib, dasatinib.
- TPH (alotrasplante).
Es el nico tratamiento curativo (elimina el clon Filadelfia po-

Sndromes mieloproliferativos crnicos

Pg. 41

HT

Manual AMIR

sitivo) y se obtienen mejores resultados si se realiza en los dos

primeros aos de la enfermedad, en jvenes (40 aos) y en
fase crnica (MIR 03, 115).
- Interfern alfa ( Arabinsido de Citosina o Ara-C).
Se utiliza cuando no se puede realizar el trasplante o se recae
tras el mismo. Puede producir una remisin citogentica completa (desaparicin del cromosoma Filadelfia) y el efecto secundario ms importante es el letargo.
- Terapia de soporte.
Citostticos (hidroxiurea, busulfn, ciclofosfamida), transfusiones, leucofresis (si hay muchos leucocitos), irradiacin esplnica, alopurinol (para la hiperuricemia), ...
La supervivencia media desde el diagnstico es de 5-7 aos.
La fase BLSTICA tiene mal pronstico (supervivencia media
de 4-6 meses), sobre todo si se transforma en una LA mieloblstica.

FACTORES DE MAL PRONSTICO

Edad avanzada
Esplenomegalia gigante
Anemia severa
clulas blancas en sg. perifrica
Trombocitosis severa (700 x 109/l)
blastos en sg. perifrica y m.o
Aparicin de nuevas alteraciones citogenticas
Tabla 4. Factores desfavorables en la leucemia mieloide crnica.

11.3. Trombocitemia esencial

Definicin
Es un SMPC caracterizado por una hiperplasia megacarioctica
en mdula sea con aumento de plaquetas en sangre perifrica.
Criterios diagnsticos de trombocitemia esencial de la
OMS (MIR 04, 109):
- Cifra de plaquetas mayor o igual a 450.000/mm3.
- Exclusin de causa de trombocitosis reactiva.
- Exclusin de los dems SMP crnicos y SMD.
- Mutacin de JAK2 (es positiva en el 50% de los casos).
Para el diagnstico de la trombocitemia esencial es fundamental descartar el resto de sndromes mieloproliferativos crnicos
(MIR).

Clnica
Las manifestaciones clnicas ms frecuentes son las trombosis,
sobre todo, y las hemorragias (por alteracin de la funcin
plaquetaria). No existe relacin entre la cifra de plaquetas y la
gravedad de las complicaciones trombticas.
- Trombosis.
SNC.
Infarto cerebral, accidente isqumico transitorio (AIT),...
Corazn.
Infarto agudo de miocardio (IAM), angina,...

Pg. 42

www.academiamir.com
Sistema vascular perifrico.
- Grandes vasos.
Claudicacin intermitente, trombosis.
- Pequeos vasos.
Eritromelalgia (dolor en manos, pies, dedos).
Isquemia digital.
- Abortos.
- Hemorragias.
Sobre todo en tubo digestivo (mucosas).
- Esplenomegalia secundaria a infiltracin o hemopoyesis extramedular.
Excepcionalmente puede evolucionar a una leucemia aguda
(<1% de casos).

Diagnstico
- Laboratorio.
Trombocitosis. Adems: de cido rico, B12, LDH y potasio
(igual que todos SMPC). Agregacin plaquetar anormal.
- Sangre perifrica y mdula sea.
El tamao y el volumen de las plaquetas pueden estar alterados (hipogranulacin, atpias).
- Mutacin JAK-2.
Se detecta en casi la mitad de los casos de TE y parece diferenciar a un subgrupo de TE con una evolucin desfavorable,
parecida a los casos de policitemia vera, con mayor clnica de
trombo-hemorragia y mayor tendencia a la fibrosis o leucemizacin.

Tratamiento
- Hidroxiurea.
Citosttico que inhibe la sntesis de DNA. Se suele administrar
a pacientes >60 aos porque se cree que tiene cierto riesgo
leucemgeno (3,5-10% de casos).
- Anagrelide (disminuye la proliferacin de megacariocitos).
Se utiliza en pacientes jvenes.
- Interfern alfa (ausencia de efecto leucemgeno, por lo que
tambin se usa en jvenes).
- Antiagregantes plaquetarios (AAS).
Para reducir la incidencia de trombosis.

Recuerda...
No se realiza esplenectoma porque
aumentara la trombocitosis (recuerda que la esplenectoma
es una causa de trombocitosis reactiva).

11.4. Mielofibrosis idioptica o metaplasia

mieloide agnognica
Definicin
Es un SMPC clonal caracterizado por una intensa fibrosis de
la mdula sea, hematopoyesis extramedular y leucoeritroblastosis en sangre perifrica, no atribuibles a ninguna causa
conocida. Aparece en personas de edad media y su etiologa es
desconocida. Es el ms raro de todos los sndromes mieloproliferativos. Existe presencia simultnea en sangre de elementos
inmaduros eritroides y mieloides.

Sndromes mieloproliferativos crnicos

Hematologa

HT

Fisiopatologa
Inicialmente se produce una proliferacin de megacariocitos en
mdula sea que, con su muerte, hacen que se liberen factores
estimuladores de fibroblastos responsables de la mielofibrosis. Adems se liberan sustancias, como el factor 4 plaquetario,
que impiden la degradacin del tejido conjuntivo.
El tejido fibroso desplaza las clulas germinales pluripotenciales
a otros rganos como el hgado y el bazo, con hematopoyesis
extramedular (metaplasia mieloide).

Proliferacin de megacariocitos en mdula sea

Con su muerte: liberacin

de factores estimuladores
de fibroblastos

Liberacin de sustancias
que impiden degradacin
del tejido conjuntivo
Figura 2. Aspecto de la mdula en la mielofibrosis.

Mielofibrosis

Diagnstico diferencial
Es muy importante descartar otras causas de mielofibrosis:

Hematopoyesis extramedular
(metaplasia mieloide): hgado, bazo
Reaccin leucoeritroblstica
Figura 1. Etiopatogenia de la metaplasia mieloide.

Clnica
Una tercera parte de los pacientes estn asintomticos al
diagnstico.
- Sndrome anmico.
- Sndrome constitucional (por el hipermetabolismo secundario
a la mieloproliferacin).
- Esplenomegalia importante por metaplasia mieloide (>90%)
(MIR 03, 257).
Produce molestias abdominales.
- Hepatomegalia (50%).
Produce hipertensin portal y de la esplenomegalia.
- Lesiones seas esclerosas por la fibrosis medular (25-50%),
sobre todo en regiones proximales de huesos largos y en esqueleto axial.

Diagnstico
- Sangre perifrica (SP) (MIR 11, 84).
Anemia, dacriocitos o hemates en lgrima.
Sndrome leucoeritroblstico.
Leucopenia-leucocitosis; trombopenia-trombocitosis.
de cido rico, B12 y LDH (igual que todos los SMPC).
- Mdula sea.
El aspirado suele ser seco (sin grumo) debido a la intensa fibrosis. Con la biopsia se observan fibras colgenas y reticulnicas.

- Otros sndromes mieloproliferativos (PV, LMC, TE).

- Sndromes mielodisplsicos.
- Mielofibrosis aguda.
Leucemia aguda megacarioblstica (M7).
- Infiltracin medular por neoplasia hematolgica (linfoma no
Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, mastocitosis, tricoleucemia) o slida (cncer de mama, prstata).
- Otras entidades con fibrosis reactiva.
TBC diseminadas, LES, Paget seo,...

Tratamiento
- Pacientes asintomticos.
Abstencin teraputica.
- Pacientes sintomticos.
Hidroxiurea.
Slo se usa en la primera fase proliferativa, para controlar la
proliferacin (leucocitosis, trombocitosis,...). Posteriormente
la tendencia es a la pancitopenia y no se usa.
Trasplante de mdula sea.
Es el nico tratamiento definitivo.
Tratamiento de soporte.
Transfusiones, esplenectoma (si gran esplenomegalia).

Pronstico
Se consideran factores de mal pronstico: sndrome constitucional, hemoglobina <10 g/dl, leucopenia o leucocitosis intensa, blastos en SP 1% y anomalas genticas. Las causas ms
frecuentes de muerte son las infecciones, las hemorragias y los
accidentes vasculares.

- Alteraciones citogenticas (las ms frecuentes: 13q-, 20q, +8).

Sndromes mieloproliferativos crnicos

Pg. 43

HT

Manual AMIR

TEMA 12

www.academiamir.com

SNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRNICOS.

LINFOMAS NO HODGKIN
Enfoque MIR

Se pregunta menos que la EH. Estudia bien las diferencias entre

la EH y los linfomas no Hodgkin (ver tabla 3), y los factores
pronsticos de los LNH (IPI). ltimamente est de moda preguntar
alteraciones genticas tpicas de cada linfoma.

Definicin y clasificacin
La actual clasificacin de la OMS organiza las neoplasias de
origen linfoide de la siguiente forma:
- Neoplasias de precursores B o T.
Son las leucemias linfoblsticas o sus variantes de presentacin linfomatosa llamados Linfomas no Hodgkin Linfoblsticos
(B o T), frecuentes en gente joven y que suelen debutar como
masa mediastnica.
- Neoplasias maduras de origen B.
Son un grupo de entidades que presentan unas caractersticas
clinicobiolgicas especficas que estn reflejadas en la tabla 1.
Aquellas que se presentan con expresin perifrica de forma
predominante se les suele llamar Sndromes Linfoproliferativos Crnicos (LLC, Tricoleucemia, L. Prolinfoctica). Aquellas
de manifestacin predominantemente ganglionar son lo que
tradicionalmente se han llamado Linfomas no Hodgkin. Sin
embargo, esta diferenciacin es ms terminolgica que
real ya que hay LNH que tiene expresin perifrica de forma
tpica (L. Manto, L. Esplnico), por eso la clasificacin actual
los incluye a todos como Neoplasias B maduras, independientemente de su forma de manifestacin. Este grupo de enfermedades suponen el 90% de las neoplasias linfoides, un 4%
de todas las neoplasias y son cuatro veces ms frecuentes que
el Linfoma de Hodgkin.
- Neoplasias maduras de origen T y NK.
Son entidades que derivan de linfocitos T maduros (Tabla 1),
mucho ms infrecuentes que los LNH-B, suponiendo el 12%
de todos los LNH. Incluye entidades de clara manifestacin en
sangre perifrica (sndromes Linfoproliferativos T: Leucemia de
linfocitos grandes granulares, Leucemia/linfoma T del adulto,
sndrome de Szary) as como otros de afectacin ganglionar
primaria.

- Linfomas de bajo grado (poco agresivos).

Suelen estar diseminados en el momento del diagnstico, tienen un crecimiento lento y son poco sintomticos. La supervivencia media suele ser larga pero es difcil que alcancen la
remisin completa porque tienen una baja sensibilidad a la QT
(por la baja proliferacin celular). Pueden transformarse a una
forma histolgica ms agresiva (MIR).
- Linfomas de alto grado (muy agresivos).
Son de rpido crecimiento y con mucha sintomatologa. Aparecen metstasis en diversos rganos. El pronstico es malo
pero la remisin completa tras tratamiento se produce hasta
en el 80% de los casos.

NEOPLASIAS DE CLULAS B
Neoplasias de
precursores de clulas B

Neoplasias de
clulas B maduras
(perifricas)

- LLC-B/Linfoma linfoctico de
clula pequea
- Leucemia prolinfoctica
- Linfoma de clulas del manto
- Linfoma linfoplasmocitoide
(E. Waldenstrm)
- Linfoma marginal esplnico
- Leucemia de clulas peludas o
Tricoleucemia
- Linfomas tipo MALT
- Linfoma marginal nodal
- Linfoma folicular
- Linfoma difuso de clula grande
- Linfoma de Burkitt
- Linfoma mediastnico
- Linfoma primario de cavidades
- Linfoma intravascular
- Granulomatosis linfomatoide

NEOPLASIAS DE CLULAS T
Neoplasias de
precursores de clulas T

Etiologa
- Inmunodeficiencias.
Congnitas.
Wiskott-Aldrich, ataxia-telangiectasia,
Adquiridas.
SIDA, trasplantes, tratamiento de enfermedades autoinmunes (LES, AR,..).
- Virus.
VEB (linfoma de Burkitt, EH, linfomas en inmunodeficiencias),
HTLV-I (leucemia-linfoma de clulas T del adulto).

- Leucemia/Linfoma linfoblstico B

Neoplasias de clulas T
perifricas y clulas NK

- Tratamiento con radioterapia o quimioterapia.

- Helicobacter pylori (linfoma gstrico asociado a mucosas
MALT).

Clasificacin
De forma sencilla, podemos dividirlos segn el grado de malignidad en:

- Leucemia/Linfoma linfoblstico T
- Leucemia de linfocitos grandes
granulares
- Leucemia Linfoma T del adulto
- Sndrome de Szary
- Leucemia prolinfoctica T
- Leucemia agresiva NK
- Linfoma anaplsico de clulas
grandes cutneo
- Linfoma anaplsico de clulas
grandes sistmico
- Linfoma angioinmunoblstico
- Linfoma T perifrico sin clasificar
- Linfoma extranodal t/NK tipo nasal
- Linfoma tipo enteropata
- Linfoma hepatoesplnico
- Linfoma tipo paniculitis
- Linfoma blstico NK

Tabla 1. Clasificacin de la OMS.

Pg. 44

Sndromes linfoproliferativos crnicos. Linfomas no Hodgkin

HT

Hematologa

- Linfomas de bajo grado.

Abstencin teraputica (linfomas indolentes), radioterapia,
quimioterapia trasplante de progenitores hematopoyticos,
otros (quimioterapia convencional asociada a anti-CD20 Rituximab, fludarabina, interfern alfa, cladribina) (MIR 07,
114).
- Linfomas de alto grado.
Quimioterapia (CHOP, MACOP-B,...) trasplante de progenitores hematopoyticos.
- Linfomas gstricos (asociados a infeccin por Helicobacter
pylori).
Tratamiento erradicador del germen.

Factores pronsticos
Figura 1. Linfoma de alto grado.

Clnica
Las manifestaciones clnicas son muy variables y dependen de
cada tipo especfico de linfoma. Las adenopatas son el signo
ms frecuente. Adems pueden presentar esplenomegalia,
afectacin de mdula sea, tracto digestivo,... Algunas de
estas neoplasias afectan de forma tpica la sangre perifrica,
son los llamados sndromes linfoproliferativos e incluyen a la
LLC como la ms frecuente, seguida de la Tricoleucemia, L.
Esplnico, L. del Manto y L. Prolinfoctica (MIR).

Para establecer el pronstico de los linfomas de alto grado se

utiliza el ndice IPI, y para los de bajo grado (el paradigma es el
linfoma folicular) el ndice FLIPI.
El estadiaje suele utilizarse, como en el linfoma Hodgkin, con
la clasificacin de Ann-Arbor (ver Tema 14. Linfoma de
Hodgkin).

IPI: "ELENA tiene linfoma

E: edad >60 aos
L: LDH elevada
E: estadio Ann-Arbor III-IV
N: nmero de reas extraganglionares 2
A: afectacin estado general: performance status (PS) 2
Tabla 2. ndice Pronstico Internacional (linfomas de alto grado) (MIR 10,
110; MIR 09,113; MIR 03, 117; MIR).

FLIPI: HELEN tiene linfoma

(Elena se ha flipado y se ha puesto el nombre en ingls)
H: hemoglobina <12 g/dl
E: edad >60 aos
L: LDH elevada
E: estadio Ann-Arbor III-IV
N: nmero de reas ganglionares 5
Figura 2. Afeccin mediastnica por linfoma.

Tabla 3. ndice Pronstico Internacional para Linfoma Folicular (linfomas de

bajo grado).

Diagnstico
El diagnstico debe basarse siempre en una biopsia tisular,
si es posible, de un ganglio linftico. Pueden presentar una
paraprotena, sobre todo el linfoma linfoplasmocitoide o inmunocitoma (IgM en el 30% de los casos). Los sndromes linfoproliferativos con expresin perifrica pueden ser estudiados
en muestras de sangre. El diagnstico debe incluir morfologa
de las clulas proliferantes, marcadores inmunolgicos y translocaciones especficas.
La laparotoma no se utiliza como mtodo de estadiaje, pero se
realiza en el caso de adenopatas no accesibles o para disminuir
la masa tumoral.

Tratamiento
El tratamiento es muy variable, dependiendo del subtipo histolgico, el estadio, la edad, el estado general del paciente,...
En lneas generales:

E. HODGKIN

L. NO HODGKIN

SNTOMAS B
AL DIAGNSTICO

++

INFILTRACIN DE
MDULA SEA

ENFERMEDAD
LOCALIZADA

DISEMINACIN
LINFTICA

Contigua

A distancia

FACTOR PRONSTICO

Estadio

Histologa

Tabla 4. Diferencias entre Linfoma de Hodgkin y No Hodgkin.

Sndromes linfoproliferativos crnicos. Linfomas no Hodgkin

Pg. 45

HT

Manual AMIR

www.academiamir.com

Linfocitos B neoplsicos
Acumulacin progresiva

Ganglios

Bazo

Mdula sea

Adenopatas

Esplenomegalia

Insuficiencia medular

Hiperesplenismo

Anemia

Trombopenia

Fenmenos autoinmunes

Linfocitosis absoluta

Neutropenia

Disregulacin inmune

Infecciones

Hipogammaglobulinemia
Figura 3. Etiopatogenia de la leucemia linftica crnica.

12.1. Leucemia linftica crnica (importante)

Definicin
La leucemia linftica crnica (LLC) es una neoplasia caracterizada por la proliferacin y acumulacin de linfocitos, normalmente de estirpe B, inmunoincompetentes. Se caracteriza
por una invasin de sangre perifrica y medular por linfocitos,
y es de baja agresividad. Es la forma de leucemia ms frecuente
en los pases occidentales, se presenta en edad adulta (mediana: 65 aos) con ligero predominio en varones.

Clnica
En el 70% de los casos se presenta de forma asintomtica
(hallazgo casual de una linfocitosis) (MIR). Las manifestaciones
clnicas de esta enfermedad son debidas a la infiltracin progresiva de la mdula sea, ganglios linfticos y otros tejidos por
linfocitos, y a las alteraciones inmunolgicas.
- Sntomas B (fiebre, prdida de peso, sudoracin nocturna).
- Sndrome anmico.
Puede deberse a tres causas: aplasia pura de clulas rojas de
origen infiltrativo (MIR 11, 81), anemia hemoltica autoinmune (Coombs +), e hiperesplenismo.
- Infecciones (sobre todo bacterianas y de foco pulmonar, aunque tambin por herpes virus y grmenes oportunistas).
Debidas a alteraciones de la inmunidad (hipogammaglobulinemia) (MIR) y son la principal causa de muerte.
- Trombopenia (MIR).
Origen infiltrativo o autoinmune.
- Adenopatas bilaterales y simtricas.
- Esplenomegalia y hepatomegalia.
- Infiltracin de otros tejidos (piel, rin, pulmn, SNC) (MIR
03, 116).
Excepcional.
- Mayor riesgo de segundas neoplasias (carcinoma de piel,
tracto digestivo y pulmn) y de fenmenos autoinmunes
(MIR).

Datos analticos
- Hemograma y frotis de sangre perifrica.
Leucocitosis, linfocitosis (>85%, son linfocitos de pequeo
tamao y aspecto maduro con sombras de Gmprecht linfocitos rotos por excesiva fragilidad), anemia, trombopenia.
- Mdula sea.
>30% de linfocitos.
- Citogentica (alteraciones en el 80% de los casos).
Del (13q), trisoma 12,...
- Inmunofenotipo.
De linfocitos B (CD19+, CD22+) con coexpresin de CD5,
CD23, CD20 (dbil).
Otros: hipogammaglobulinemia (MIR 11, 83) (por la inmunodeficiencia humoral), LDH, test de Coombs directo positivo
(MIR 05, 110), 2microglobulina. No suele aparecer banda
monoclonal en sangre porque las clulas son bastante inmaduras como para secretar inmunoglobulinas (MIR).

Diagnstico
- Linfocitosis mantenida (>5 109/l).
- Morfologa tpica (con <10% de clulas de aspecto inmaduro).
- Inmunofenotipo compatible (CD5, CD19, CD20 dbil y
CD23).

Lm

Lm

MG

MG

MG

Casos clnicos (MIR)

Edad avanzada
Linfocitosis, sombras Gmprecht
Tratamiento: abstencin si asintomtico

Pg. 46

Figura 4. Frotis de leucemia linftica crnica. Manchas (sombras) de Gumprecht

(MG) junto a linfocitos de tamao pequeo y aspecto maduro (Lm). Tomada de
DTM, Diagnstico y Tratamiento Mdico. Marbn.

Sndromes linfoproliferativos crnicos. Linfomas no Hodgkin

Hematologa
- Infiltracin de mdula sea >30% y/o biopsia medular compatible con LLC.

Estadiaje (MIR 05, 117)

BINET
A

Hb 10 g/dl, plaquetas 100 109/l

2 reas ganglionares* afectas

BINET
B

Hb 10 g/dl, plaquetas 100 109/l

3 reas ganglionares* afectas

BINET
C

Hb <10 g/dl o plaquetas <100 109/l

*reas ganglionares: cabeza y cuello, axilar, inguinal, esplenomegalia y/o

hepatomegalia palpable.

Estadios de RAI

RAI 1

Linfocitosis + adenopatas

RAI 2

Linfocitosis + espleno y/o hepatomegalia

RAI 3

Linfocitosis + Hb <11 g/dl

RAI 4

Linfocitosis + plaquetas <100 109/l

Debemos sospechar LLC en todo anciano con linfocitosis absoluta.

La anemia inmunohemoltica que frecuentemente asocia la LLC

no constituye un criterio para el estadiaje. S lo es la anemia
mieloptsica que obedece a crecimiento tumoral a nivel de mdula
sea. En esta fase mieloptsica es frecuente la trombopenia por el
mismo mecanismo. Sin embargo, nunca tendremos leucopenia al
tratarse de una leucemia crnica.

12.2. Tricoleucemia (MIR 05, 115)

Definicin

Tabla 5. Estadios de BINET de la leucemia linftica crnica.

Linfocitosis en SP y MO

Recuerda...

Las leucemias crnicas (LLC, LMC y LMMC) cursan siempre con

leucocitosis a diferencia de las leucemias agudas que no siempre
lo hacen (leucemias aleucmicas).

Estadios de BINET

RAI 0

HT

Bajo riesgo
Riesgo
intermedio

Alto riesgo

La tricoleucemia es un sndrome linfoproliferativo B con unos

rasgos clnicos y biolgicos caractersticos. Es una enfermedad
poco frecuente y entre los factores etiolgicos se han descrito
el benceno y las radiaciones. Es ms frecuente en varones de
edad media.

Casos clnicos (MIR)

- Edad media
- Pancitopenia
- Linfocitos fosfatasa cida resistente al tartrato
- Gran esplenomegalia
- Mielofibrosis (aspiado seco de MO)

Tabla 6. Estadios de RAI de la leucemia linftica crnica.

Clnica
Tratamiento
La mayora de los pacientes asintomticos no se tratan (abstencin teraputica y realizar controles peridicos) (MIR). El
tratamiento slo est justificado si existen signos o sntomas
relacionados con la enfermedad (sntomas B, adenopatas progresivas, Binet B o C,.. etc.):
- Clorambucil.
Pacientes con edad avanzada.
- Quimioterapia.
CHOP, COP, clorambucil + prednisona.
- Anlogos de las purinas.
Fludarabina, cladribina (o 2-CdA).
- Bioterapia.
Rituximab (anti-CD20), alemtuzumab (anti-CD52) (MIR 07,
114).
- Otros.
Trasplante, radioterapia, esplenectoma,...

Evolucin
La LLC puede transformarse en una leucemia prolinfoctica
(>55% de prolinfocitos en sangre perifrica, mal pronstico) o
en el sndrome de Richter (MIR) (transformacin a un linfoma
de clulas grandes de alto grado). Excepcionalmente puede
derivar en una leucemia aguda linfoblstica o en un mieloma
mltiple.
La mayora de los pacientes fallecen por la propia neoplasia y
por la situacin de inmunodeficiencia humoral (infecciones).

- Sndrome anmico, infecciones Legionella y micobacterias y

hemorragias: derivados de la pancitopenia (a diferencia de la
mayora de las leucemias que cursan con leucocitosis).
- Esplenomegalia (90%).
Se encuentra la mayor parte de la masa tumoral.
- Otras.
Vasculitis (PAN), lesiones osteolticas, fenmenos autoinmunes.
- Es muy rara la existencia de adenopatas (MIR 09, 256).

Datos analticos
- Hemograma y frotis SP.
Es caracterstica la existencia de una pancitopenia con anemia, neutropenia, monocitopenia y trombocitopenia (MIR).
Los linfocitos son atpicos (con vellosidades citoplasmticas en
forma de pelos), y la linfocitosis suele ser moderada y no
siempre est presente.
- Mdula sea.
Se realiza biopsia porque el aspirado suele ser seco debido a
la intensa fibrosis reticulnica medular.
- Citoquimia.
Fosfatasa cida resistente al tartrato positiva.
- Marcadores inmunolgicos.
La tricoleucemia es de origen B, as que expresa los marcadores pan-B de forma normal (CD19+, CD20+, CD22+, FMC7+)
destacando la alta intensidad de CD22 y la positividad para
CD25 (activacin). No expresa CD5 ni CD23 (tpicos de LLC-B).
Lo ms tpico, y casi exclusivo de esta entidad, es la expresin
de CD103+.

Sndromes linfoproliferativos crnicos. Linfomas no Hodgkin

Pg. 47

HT

Manual AMIR

www.academiamir.com
Clnica
Se presenta como esplenomegalia con escasas o ninguna
adenopata. Se leucemiza con gran frecuencia en forma de
linfocitos con prolongaciones vellosas.

Diagnstico
Los linfocitos son pan-B positivos (CD19+, CD20+, CD22+) sin
expresin de CD103 (a diferencia de la tricoleucemia) ni CD5
(a diferencia de LLC). La medula sea NO presenta fibrosis (a
diferencia de la tricoleucemia) pero s infiltracin nodular e
intrasinusoidal. El bazo presenta infiltracin de la pulpa blanca
(a diferencia de la tricoleucemia, pulpa roja).

Tratamiento

Figura 5. Clulas peludas.

En la mayora de los casos es suficiente la realizacin de esplenectoma sin necesidad de administracin de quimioterapia (a
diferencia de la tricoleucemia, que precisa QT sin ciruga).

Diagnstico
- Sospecha.
Varn de mediana edad con esplenomegalia y citopenias (monocitopenia).
- Definitivo.
Morfologa linfocitos en SP + biopsia mdula sea + marcadores inmunolgicos.

Tratamiento
- Anlogos de las purinas (cladribina o 2-CdA, desoxicoformicina DCF o pentostatina).
Consiguen remisiones completas en >95% de casos.
- Esplenectoma.
Si esplenomegalia (>10 cm) e infiltracin moderada de la mdula sea (MIR).
- Interfern .
Se utiliza previo a los anlogos de las purinas en casos de
citopenias severas.

12.4. Linfoma folicular

Definicin
Neoplasia de clulas B que derivan de clulas del centro del
folculo linfoide del ganglio linftico. Son los linfomas ms
prevalentes en el mundo occidental. Es un linfoma de curso
clnico indolente, frecuentemente con adenopatas de meses o
aos de evolucin.

Etiopatogenia
En el 85-90% de estos linfomas se encuentra la traslocacin
t(14;18) que implica al oncogn bcl-2 (MIR 05, 114), presente
en el cromosoma 18q, sobreexpresando la protena bcl-2,
potente inhibidor de la apoptosis.
Histolgicamente se caracteriza por:

Evolucin
El curso suele ser crnico (supervivencia similar a la poblacin
general) pero una minora (5%) pueden evolucionar a una
forma agresiva, que es de difcil control con quimioterapia.

- Clulas pequeas o hendidas.

- Origen B.
CD19+, CD20+, CD5-, CD43-, CD10+.

Recuerda...
La tricoleucemia se asocia a la PAN y
a la infeccin por Legionella.
Las adenopatas no son un dato habitual en esta enfermedad.

12.3. Linfoma marginal esplnico

Es un LNH raro pero de los que con ms frecuencia presentan
leucemizacin. Dada la morfologa de los linfocitos proliferantes (con prolongaciones a modo de pelos) este linfoma
anteriormente se conoca como Linfoma de linfocitos vellosos,
y exige el diagnstico diferencial con el otro sndrome linfoproliferativo de afectacin perifrica con clulas peludas, la
tricoleucemia, ya que ambos tienen clnica y tratamiento completamente distintos.

Pg. 48

Figura 6. Biopsia de una adenopata con linfoma folicular.

Clnica
Normalmente tiene un curso indolente, con aparicin de
adenopatas como alteracin ms frecuente, que suelen ser

Sndromes linfoproliferativos crnicos. Linfomas no Hodgkin

Hematologa
indoloras, mviles y simtricas. Un 25% de los pacientes puede
presentar esplenomegalia. Los sntomas generales tipo B (sudoracin, fiebre, astenia, prdida de peso) ocurren en menos de
un 20% de los pacientes.

Tratamiento
No existe un tratamiento estndar, sino mltiples opciones
teraputicas (abstencin, radioterapia, quimioterapia,..). Este
tipo de linfomas, as como otros indolentes o la LLC presentan
buena respuesta a la Fludarabina.

Evolucin
La historia natural tpica es un patrn de recadas continuas
con una sensibilidad a la quimioterapia que disminuye con
las sucesivas recadas. Puede regresar de forma espontnea
pero de forma parcial y transitoria. Puede transformarse en un
linfoma de alto grado (ms agresivo) con mal pronstico en
un 20% de los pacientes (MIR 06, 117). En ocasiones se han
descrito remisiones espontneas.

12.5. Linfoma de clulas grandes

Linfoma que deriva de clulas B, bastante frecuente (MIR 12,
98) ya que representa un tercio de los linfomas no Hodgkin. Se
caracteriza por su curso agresivo.

Etiopatogenia
Aunque no se conoce de manera exacta se vincula con la
presencia de inmunodeficiencias congnitas (sndrome de
Wiskott-Aldrich) y adquiridas (trasplante de rganos, tratamiento con inmunosupresores, agentes alquilantes). Tambin
se relaciona con enfermedades autoinmunes (LES, artritis
reumatoide). Otras causas relacionadas son el tratamiento con
radioterapia o quimioterapia, o la infeccin por el VEB.

Histologa
Se observa una invasin difusa del ganglio linftico por clulas
grandes, similares al centroblasto o inmunoblasto, con origen
en la clula B (CD20+, CD19+, CD79+). Se han decrito alteraciones moleculares del gen bcl-6 en un 30% de estos linfomas
y del bcl-2 en otro 20-30%.

HT

Clnica
Las adenopatas constituyen el modo de presentacin ms
frecuente. En un 30-50% existen manifestaciones extraganglionares con afectacin del anillo de Waldeyer, tubo digestivo,
piel, SNC, esqueleto, pulmn. Aparecen hemorragias digestivas, dolores abdominales, obstrucciones intestinales, disfona,
disnea. La sintomatologa B est presente hasta en el 30% de
los pacientes.

Tratamiento
El tratamiento se basa en la utilizacin de quimioterapia tipo
CHOP. En todos los linfomas cuyas clulas expresan CD20,
se utiliza un anticuerpo monoclonal (AcMo) conocido como
Rituximab (MIR 07, 114). Este anticuerpo tiene actividad
frente CD20 (antgeno presente en la mayoria de los linfomas
B). Su utilidad es mayor en combinacin con quimioterapia,
CHOP-Rituximab, aumentando tanto la tasa de respuestas
como la supervivencia de estos pacientes.

Evolucin y pronstico
Aproximadamente con el tratamiento se obtiene un 70% de
respuestas completas. De estos un 30% presentarn recadas,
sobre todo durante los dos primeros aos. La supervivencia es
de aproximadamente un 40%

12.6. Linfoma del Manto

Definicin
Es un linfoma agresivo y tiene su origen en clulas de la zona
del manto del folculo linfoide. Corresponde a un 5-10% de
los linfomas.

Histologa
Tienen un patrn caracterstico de clulas medianas con crecimiento difuso, con intensa sobreexpresin de inmunoglobulinas de superficie de tipo B (CD19 y CD20) junto a un antgeno
de clula T (CD5). La positividad simultnea para CD19 y CD5+
hace que este linfoma se pueda confundir con la LLC-B, gran
error ya que la LLC tiene un curso indolente y este linfoma es
muy agresivo. La diferencia est en que el L. Manto no suele
expresar CD23. En todos los casos se observa la expresin de
la protena Ciclina D1 (gen bcl-1) por traslocacin t(11;14)
(MIR 09, 114).

Clnica
Adems de la presencia de adenopatas, existe con frecuencia
afectacin medular y de sangre perifrica, as como de otras
localizaciones extraganglionares (gastrointestinal, SNC).

Tratamiento
El tratamiento ms comn es el esquema CHOP, pero se pueden utilizar otros esquemas (como el Hyper-CVAD) e incluso el
trasplante de progenitores hematopoyticos en primera lnea.

Figura 7. Afectacin cutnea por linfoma de clulas grandes.

Sndromes linfoproliferativos crnicos. Linfomas no Hodgkin

Pg. 49

HT

Manual AMIR

12.7. Linfoma de Burkitt

www.academiamir.com
Proliferacin neoplsica del tejido linftico que aparece en las
mucosas como resultado de los estmulos antignicos.
El ms conocido es el linfoma gstrico.

Definicin
Es un linfoma de linfocitos B maduros. Tiene un inicio brusco
y un comportamiento muy agresivo. Es ms frecuente en la
infancia que en adultos.

12.8. Linfomas gstricos primarios. Linfoma MALT.

Epidemiologa y clnica

Histologa
Imagen en cielo estrellado (no es patognomnica) con clulas
pequeas no hendidas. Las manifestaciones en sangre perifrica y mdula sea corresponden a la leucemia linfoblstica
aguda L3 (FAB).

Es el 2. tumor maligno gstrico ms frecuente tras el adenocarcinoma. Es la localizacin extraganglionar ms frecuente del
linfoma (supone el 2% de todos los linfomas).

t(8;14) que implica al oncogen c-myc (MIR 12, 99; MIR 08,
114).

Afecta al mismo grupo de edad que el adenocarcinoma, la

clnica es similar (sntoma inespecficos como pirosis y epigastralgia) y produce similares ulceraciones con patrn engrosado
de la mucosa en radiografas de contraste. La ecoendoscopia
es til en el diagnstico, al evaluar todas las capas de la pared
gstrica.

Variedades

Etiopatogenia, anatoma patolgica y diseminacin

- Africana o endmica.
Relacionada con el virus de Epstein-Barr (VEB), es ms frecuente en nios. Aparecen tumores extranodales (mandbula,
abdomen rin, ovarios, retroperitoneo, meninges).
- Occidental o no endmica.
Masa abdominal (70%). Poca relacin con el VEB y no suele
afectar en mandbula.
- Epidmica asociada al SIDA.
Similar a la anterior.

La infeccin por Helicobacter pylori produce en el tejido gstrico una inflamacin folicular, y a partir de sta, por alteraciones
moleculares, puede aparecer un linfoma. La mayora son de
tipo no Hodgkin y de clulas B.

Citogentica

Diagnstico

Pueden ser procesos superficiales bien diferenciados (tejido

linfoide asociado a mucosas o MALT) o linfomas de clulas
grandes de alto grado. Se disemina a ganglios linfticos regionales y puede afectar a rganos vecinos como el pulmn o el
intestino. En el diagnstico hay que buscar H. pylori, que est
presente en el 90% de los casos.

Biopsia ganglionar: Patrn de "cielo estrellado".

Figura 8. Linfoma de Burkitt: blastos grandes de citoplasma basfilo con vacuolas que dan aspecto de cielo estrellado.

Tratamiento
Es muy agresivo pero responde bien al tratamiento. Siempre
hay que realizar puncin lumbar y profilaxis de infiltracin
menngea (SNC).
- Quimioterapia (QT).
Produce gran destruccin celular con el consiguiente sndrome
de lisis tumoral que puede producir nefropata por cido rico
(profilaxis con hidratacin y alopurinol).
- Valorar trasplante de progenitores hematopoyticos tras la QT
en <65 aos.

Pg. 50

Figura 9. Helicobacter pylori.

Tratamiento (MIR 13, 97)

Tiene mejor pronstico que el adenocarcinoma gstrico. La
erradicacin de H. pylori consigue una remisin del 90% de
los casos localizados.
Los linfomas de alto grado y los que no responden al tratamiento erradicador deben tratarse con quimioterapia tipo
CHOP, rituximab o radioterapia junto con la erradicacin de H.
pylori, por el riesgo de recidiva.
La ciruga actualmente tiene un papel limitado dado el carcter
multicntrico de esta enfermedad.

Sndromes linfoproliferativos crnicos. Linfomas no Hodgkin

Hematologa
12.11. Sndrome de Szary

12.9. Linfoma linfoplasmocitoide.

Macroglobulinemia de Waldenstrm
Es una proliferacin monoclonal de linfocitos B que secretan
IgM (3 g/dl) e infiltran la mdula sea (20% de clulas linfoides polimorfas). Es un linfoma linfoplasmocitoide.
Se caracteriza por (MIR 13, 99):
- Cuadro constitucional (por el crecimiento tumoral).
Astenia, anorexia, prdida de peso,...
- Manifestaciones hemorrgicas.
- Sndrome aglutininas fras (crioaglutininas).
Producen anemia inmunohemoltica, Raynaud (MIR) y necrosis acra.
- Sndrome de hiperviscosidad.
Alteraciones neurolgicas y visuales.
En la extensin de sangre perifrica son tpicos los hemates
formando pilas de monedas (rouleaux). El tratamiento (slo
si existe enfermedad activa) se realiza con quimioterapia (clorambucilo, fludarabina o 2-cloro-deoxi-adenosina, tambin
llamado cladribina) y tratamiento de soporte (plasmafresis en
caso de hiperviscosidad).

Mdula sea

Ganglios linfticos

Bazo

LNH-T fase final (leucemizacin) de la micosis fungoide. Se

caracteriza por la presencia de eritrodermia (hombre rojo),
adenopatas y presencia en sangre perifrica de >10%
>1000/ml de clulas de Szary (clulas de aspecto cerebriforme T CD4+). Muy mal pronstico, necesita tratamiento con
quimioterapia sistmica.

12.12. Linfoma anaplsico de clula grande sistmico

De origen T o nulo (NK) es tpico de adultos jvenes y con
excelente buen pronstico en aquellos casos que presenta la
translocacin tpica t(2;5) (80% casos) con sobreexpresin de
la protena ALK+ (es de los pocos LNH-T con buen pronstico).

12.13. Linfoma angioinmunoblstico

Muy agresivo, asociado frecuentemente a fenmenos autoinmunes.

12.14. LNH T perifricos sin clasificar

Son el grupo de LNH-T ms frecuentes (5% de los LNH-T), de
mal pronstico y ms agresivos que los LNH-B.

Infiltracin

Proliferacin neoplsica

Proliferacin IgM monoclonal

IgM circulante
Hiperviscosidad
Crioglobulina
Anemia por crioaglutinas

HT

Depsito en los tejidos

Neuropata
Nefropata
Amiloidosis

12.15. Leucemia-linfoma de clulas T del adulto

Linfoma derivado de linfocitos T maduros cuyo agente etiolgico es el retrovirus humano HTLV-I. Es endmico en Japn, islas
del Caribe, frica y Amrica del Sur. Es ms frecuente en adultos jvenes (>25 aos) con ligero predominio en varones. Se
presenta como gran masa mediastnica con adenopatas perifricas y puede asociar hipercalcemia y lesiones seas (MIR). Es
comn la infestacin por el parsito Strongyloides stercolaris.

Figura 10. Etiopatogenia de la macroglobulinemia de Waldenstrm.

Recuerda...
Las adenopatas no son un dato frecuente en el mieloma ni en
las leucemias agudas. Son datos prominentes sin embargo en los
linfomas. As que ante un cuadro clnico con adenopatas prominentes y paraprotena se debe sospechar macroglobulinemia de
Waldenstrm (recuerda que es un linfoma linfoplasmocitoide y por
tanto se trata como los linfomas).

12.10. Leucemia de linfocitos grandes granulares

Sndrome linfoproliferativo T (raramente NK) que cursa con
linfocitosis a expensas de linfocitos grandes y con grnulos
citotxicos, CD8+, neutropenia con infecciones y fenmenos
autoinmunes. El tratamiento, cuando se precisa, es inmunosupresor.

Figura 11. Infeccin de linfocito T por HLTV1.

Sndromes linfoproliferativos crnicos. Linfomas no Hodgkin

Pg. 51

HT

Manual AMIR

www.academiamir.com

LEUCEMIA LINFTICA
CRNICA

TRICOLEUCEMIA

LINFOMA MARGINAL
ESPLNICO

LINFOMA DEL MANTO

CD 19, CD 20 (LB)

CD 5

CD 23

CD 103

OTRAS
CARACTERSTICAS

Hipogammaglobulinemia
con infecciones
Estadiaje RAI y BINET

Fosfatasa cida resistente

al tartrato

LNH entre los que

ms leucemizan

t (11;14)
Ciclina D1

SANGRE PERIFRICA

Linfocitosis absoluta de linfocitos de aspecto maduro

Anemia, trombopenia
Sombras de Gmprecht

Pancitopenia
(muy caracterstico)
Linfocitos peludos

Linfocitos vellosos

Con frecuencia afectada

MDULA SEA

>30% linfocitos

Aspirado seco
Intensa fibrosis

Infiltracin nodular
y sinusoidal SIN fibrosis

Con frecuencia afectada

CLNICA

Asintomtica 70%
LNH Agresivo
Anemia, sangrados
(hallazgo casual de linfociEsplenomegalia importante Afectacin extraganglionar
Esplenomegalia importante
tosis absoluta en anciano)
(SNC, gastrointestinal)

PATOLOGAS A LAS
QUE SE ASOCIA

Sd. Evans (AHAI +

trombopenia autoinmune)
Sd. Ritcher
(transformacin a linfoma
de cl. grandes agresivo)

Legionella,
Micobacterias,
Panarteritis Nodosa (PAN)

ADENOPATAS

++

++

ESPLENOMEGALIA

++

++++
(pulpa roja)

+++
(pulpa blanca)

++

TRATAMIENTO

Abstencin normalmente
Si sntomas:
Rituximab + Clorambucil,
CHOP, Fludarabina

Cladribina consigue
remisiones >95%
En ocasiones esplenectoma

Normalmente esplenectoma sin necesidad de QT

CHOP + Rituximab
Incluso TPH
en primera lnea

Tabla 7. Diagnstico diferencial de los linfomas no Hodgkin ms preguntados.

Pg. 52

Sndromes linfoproliferativos crnicos. Linfomas no Hodgkin

Hematologa
TEMA 13

HT

MIELOMA MLTIPLE
Y OTRAS GAMMAPATAS MONOCLONALES
Enfoque MIR

Cada ao cae una pregunta de mieloma mltiple. Tienes que saber

diferenciarlo del resto de sndromes con paraprotena. Es muy
importante el diagnstico, estadiaje y tratamiento. Fjate bien en el
aspecto de las lesiones osteolticas en la radiografa simple y en la
imagen del proteinograma.

Definicin
Es una proliferacin maligna clonal caracterizada por la infiltracin de mdula sea por clulas plasmticas que producen
una protena homognea (componente M o paraprotena).
Representa el 1% de todas las neoplasias y el 10% de las
hemopatas malignas. La etiologa no est bien establecida.
La incidencia mxima se sita en los 60-65 aos (siendo muy
infrecuente en <40 aos), y no existe un claro predominio
sexual.

Clnica
La mayora de pacientes son sintomticos, siendo el dolor
seo el ms frecuente (75% de pacientes). Sin embargo,
tambin existen casos asintomticos que se diagnostican de
manera incidental por hallazgos analticos (VSG alta, componente M en orina, etc.).
- Anemia (normoctica-normocrmica).
Por ocupacin de la mdula sea por las clulas plasmticas.
- Hipercalcemia (30% de casos).
Produce estreimiento, poliuria, polidipsia, vmitos, sndrome
constitucional y encefalopata (irritabilidad, somnolencia,...).
Suele aparecer cuando hay una gran masa tumoral.
- Lesiones seas.
Se producen lesiones osteolticas como consecuencia de la
accin de factores estimulantes de los osteoclastos segregados por las clulas neoplsicas. El sntoma ms frecuente del
mieloma es el dolor seo (MIR 07, 116) sobre todo en costillas, vrtebras, crneo, pelvis y epfisis de huesos largos. A
diferencia de las metstasis seas, en el mieloma duele ms al
moverse y no molesta por las noches.
- Hiperviscosidad.
Produce alteraciones neurolgicas, hemorrgicas, visuales
(venas tortuosas y dilatadas), insuficiencia cardiaca y circulatoria.
- Infecciones.
Como consecuencia de la alteracin de la inmunidad humoral, de la produccin de inmunoglobulinas anormales y/o del
tratamiento. Las infecciones bacterianas son la principal causa
de muerte en estos pacientes (MIR 04, 118). Predominan las
infecciones bacterianas pulmonares (neumonas por S. pneumoniae, S. aureus, Klebsiella) y las renales (pielonefritis por E.
coli y por gramnegativos, cada vez ms frecuentes).

Afectacin renal
El 50% de los pacientes presentan en el momento del diagnstico insuficiencia renal crnica, que es la segunda causa
de muerte en el mieloma mltiple (tras las infecciones). Las
causas ms frecuentes de esta IRC son el rin de mieloma
y la hipercalcemia.

Figura 1. Lesiones lticas del mieloma en localizaciones tpicas. A. Crneo (MIR

13, 31; MIR 13, 32). B. Vrtebras, a la izquierda con aplastamiento vertebral.

Adems, existe una elevada susceptibilidad a desarrollar insuficiencia renal aguda en el contexto de deshidratacin o administracin de contrastes, por lo que es importante una adecuada hidratacin y la profilaxis de la nefropata por contraste
(hidratacin con suero salino, suspender frmacos nefrotxicos
antes de la prueba, etc.).
Existen cuatro tipos principales de afectacin renal en el mieloma mltiple:
- Rin de mieloma (MIR 04, 255).
Se produce en situaciones de importante proteinuria de
Bence-Jones. En dichas situaciones el exceso de componente monoclonal excretado a los tbulos glomerulares
precipita all (tbulo distal y colector), formando grandes
cilindros hialinos.
La proteinuria de Bence-Jones puede incluso alcanzar rango
nefrtico (>3 g/da), pero a diferencia del sndrome nefrtico,
como no se excreta albmina no existe ni hipoalbuminemia ni
edemas (MIR).
- Enfermedad por depsito de cadenas ligeras.
El componente monoclonal precipita en el mesangio glomerular (en vez de en los tbulos), producindose un depsito
mesangial similar al que ocurre en la diabetes mellitus. Puede
producir sndrome nefrtico (proteinuria con albuminuria,
hipoalbuminemia, edemas).

Mieloma mltiple y otras gammapatas monoclonales

Pg. 53

HT

Manual AMIR

www.academiamir.com

- Sndrome de Fanconi adquirido.

Disfuncin tubular proximal que cursa con glucosuria, fosfaturia y aminoaciduria.
- Amiloidosis renal.
Por depsito de amiloide tipo AL intersticial.

Albmina

Exploraciones complementarias (MIR 05, 118)

- Laboratorio.
Anemia con VCM normal por infiltracin medular de clulas plasmticas; en el frotis se observan hemates formando
pilas de monedas (en rouleaux).
Existe un importante VSG. El paso de clulas plasmticas
a sangre perifrica es raro, salvo en casos de leucemia de
clulas plasmticas.
Alteracin de la coagulacin por incapacidad de las plaquetas para actuar al estar recubiertas de paraprotena.
Protena monoclonal (componente M CM) en sangre.
El proteinograma (MIR) detecta una banda densa y homognea (es el pico monoclonal) y la inmunofijacin identifica
el tipo de CM (IgG, M,...). Los CM ms frecuentes son:
- IgG (55% de los mielomas).
- IgA (30%).
- Cadenas ligeras (mieloma de Bence-Jones) (15%).
- IgD (1%).
Casi el 100% tiene proteinuria de Bence-Jones.
- IgE.
El menos frecuente (MIR).
Protena monoclonal (componente monoclonal) en orina
(de 24 horas).
Determinacin mediante una electroforesis.
2microglobulina.
Su aumento es proporcional a la masa tumoral.
Hipercalcemia, hiperuricemia.
*La fosfatasa alcalina es normal porque no hay actividad
osteoblstica.

alfa-1

- Gammagrafa sea.
Poco til porque la captacin es baja al disminuir la actividad
de los osteoblastos (MIR).

gamma
Albmina

alfa-2
alfa-1

Figura 3. Proteinograma normal y pico monoclonal.

Clasificacin
CRITERIO

MASA
TUMORAL*

Todos los siguientes:

Hemoglobina >10 g/dl
Calcemia normal (<12 mg/dl)
Rx sea normal o 1 sola lesin
Paraprotena poco elevada:
IgG <5 g/dl
IgA <3 g/dl
Cadenas ligeras en orina <4 g/24h

Baja (<0,6)

ESTADIO II No clasificable en estadios I y III

Intermedia
(0,6-1,2)

ESTADIO I

Figura 2. Pilas de monedas o rouleaux.

Criterios diagnsticos del SWOG

- Medula sea con >10% de clulas plamticas monoclonales.
- Pico monoclonal (suero + orina) de >3 g si IgG o >2g si cualquier otra Ig.
- Sntomas (dolor, anemia, insuficiencia renal, hiperclemia).

Pg. 54

beta

Pico monoclonal

ESTADIO III

Diagnstico

beta

Proteinograma normal

- Mdula sea (MIR).

>10% de clulas plasmticas.
- Radiografas simples (serie sea).
Para el estudio de las lesiones seas. La radiografa muestra
lesiones en sacabocados y osteopenia difusa con focos osteoblsticos.

gamma

alfa-2

SUBCLASIFICACIN

Uno o ms de los siguientes:

Hemoglobina <8,5 g/dl
Calcemia corregida (>12 mg/dl)
Lesiones seas intensas
(osteolticas)
Paraprotena muy elevada:
IgG >7 g/dl
IgA >5 g/dl
Cadenas ligeras en orina
>12g/24h

Elevada (>1,2)

Creatinina srica <2 mg/100 ml

Creatinina srica 2 mg/100 ml

*x1012 cel/m2
Tabla 1. Clasificacin de Durie-Salmon (MIR).

Mieloma mltiple y otras gammapatas monoclonales

Hematologa
Casos clnicos (MIR 03, 72)
Edad avanzada
Anemia normo-normo, VSG
Ca++ srico y protenas totales
Dolores seos - lesiones en Rx

Formas especiales de mieloma

- Mieloma no secretor (1% de casos).
Ausencia de paraprotena en sangre y orina.
- Mieloma quiescente o indolente (MIR).
Son mielomas que no progresan (larga supervivencia) y suelen
ser asintomticos. La actitud es abstencin teraputica y observacin (MIR).
- Mieloma mltiple de Bences Jones (MIR 03, 118).
La clula plasmtica monoclonal slo sintetiza cadenas ligeras.
El componente monoclonal no est formado por Ig completas
sino slo por cadenas ligeras, que son filtradas por el rin.
Son un 15% de los casos de MM.
- Mieloma osteosclertico.
El dato clnico ms caracterstico es la polineuropata. En
ocasiones se asocia a otras manifestaciones consituyendo el
sndrome POEMS: polineuropata, osteosclerosis, endocrinopata (DM, acromegalia, amenorrea, impotencia), componente M y alteraciones cutneas (skin).
- Plasmocitomas localizados.
Plasmocitomas extramedulares.
Son masas tumorales que aparecen en distintos rganos,
especialmente en el tejido linfoide ORL (nasofaringe y senos
paranasales).
Plasmocitoma solitario.
Suele afectar al tracto digestivo-respiratorio superior o
hueso (columna torcica). Es raro.
- Leucemia de clulas plasmticas (2%).
Definida por 20% de clulas plasmticas en la frmula leucocitaria de sangre perifrica. Tiene un curso clnico agresivo.

HT

- La insuficiencia renal requiere hidratacin, diurticos e incluso

en ocasiones dilisis.

Pronstico
Los factores pronsticos ms importantes son:
- Clsicos.
Respuesta al tratamiento (MIR), funcin renal, edad,...
- Nuevos.
Nivel de 2 microglobulina y albmina (ndice de estadificacin internacional), citogentica (alteracin del cromosoma 14
y monosoma del cromosoma 13) y proliferacin de clulas
plasmticas (peor si fase de sntesis mayor de tres).

Recuerda...
En los casos clnicos del MIR es muy tpico que se hable de
elevacin de la VSG en la arteritis de la temporal y en el mieloma
(habitualmente VSG mayor de 100).
Regla mnemotcnica:
Mieloma
Melfaln

FACTORES DESFAVORABLES
Insuficiencia renal (Cr >2)
Anemia (Hb <8,5)
Hipercalcemia (Ca >11,5)
Hipoalbuminemia (Alb <4)
Morfologa plasmoblstica
Tipo Bence-Jones lambda o IgD
Destruccin esqueltica extensa
2-microglobulina elevada (>6)
ndice proliferativo elevado
Ausencia de respuesta al tratamiento
Alteraciones citogenticas (monosoma 13, 11q)
Tabla 2. Factores pronsticos desfavorables en el mieloma.

Tratamiento
- Mieloma asintomtico o mieloma quiescente.
En estos casos la actitud es la abstencin teraputica y la
observacin porque el tratamiento no prolonga la supervivencia (MIR 08, 115).
- Mieloma sintomtico.
<70 aos.
QT convencional (melfaln + prednisona), asociada a bortezomib (inhibidor de proteosoma) o antiangiognicos (talidomida, lenalidomida). Posteriormente trasplante autlogo
de mdula sea (MIR 09, 115).
>70 aos.
No trasplante. Igual pauta de QT (melfaln + prednisona +
bortezomib o antiangiognico). Segn la situacin del paciente o comorbilidad se reducen dosis.
En todos los casos se debe valorar tratamiento de soporte
para las complicaciones:
- Para las lesiones seas:
Se utilizan bifosfonato mensual (zoledronato, pamidronato-9);
algunas son subsidiarias de tratamiento quirrgico o RT a dosis
bajas para reducir el dolor.
- Para la hipercalcemia:
Corticoides, hidratacin, diurticos y bifosfonatos.
- Las infecciones deben tratarse rpido y de forma activa, aunque no est indicada la profilaxis antibitica.

13.1. Otros sndromes con paraprotenas

monoclonales
Macroglobulinemia de Waldenstrm
Se trata de un LNH (ver Tema 12. Sndromes
Linfoproliferativos Crnicos. Linfomas No Hodgkin.).

Gammapata monoclonal de significado incierto (MIR)

Es asintomtica. Su diagnstico se basa en la presencia de
un pico monoclonal en sangre y la ausencia de criterios que
orienten a mieloma mltiple:
- Pico monoclonal en suero <3 g/dl.
- Clulas plasmticas en mdula sea <10%.
- Proteinuria de Bence-Jones <50 mg/da (nula o leve).
- Ausencia de anemia, hipercalcemia, insuficiencia renal o lesiones lticas.
Existe riesgo de evolucin a largo plazo a mieloma mltiple
u otras enfermedades asociadas a componente monoclonal.
Por ello, no exige tratamiento pero s observacin peridica
(MIR) (control de las cifras de componente M en suero).

Mieloma mltiple y otras gammapatas monoclonales

Pg. 55

HT

Manual AMIR

www.academiamir.com

Valores presentes o mayores en el mieloma mltiple.

Amiloidosis primaria

Un 25% de los casos desarrollan otras enfermedades asociadas a paraprotenas como mieloma mltiple, enfermedad de
Waldenstrm o amiloidosis primaria AL.

(Ver manual de Reumatologa)

La actitud teraputica es la observacin peridica (MIR) (control de las cifras de componente M en suero).

TEMA 14

LINFOMA DE HODGKIN
Enfoque MIR

Tienes que distinguir bien las cuatro variantes histolgicas (la

esclerosis nodular es la ms preguntada) y saber bien el estadiaje
y el tratamiento. Suelen preguntar en forma de caso clnico o de
verdadero/falso.

Definicin
La enfermedad de Hodgkin es un sndrome linfoproliferativo
de origen B (MIR) asociado en un 20-50% de los casos al virus
de Epstein-Barr (VEB). Representa el 20-30% de todos los linfomas. Predomina en varones y tiene dos picos de incidencia,
uno en adultos jvenes (20-30 aos) y otro hacia los 60 aos.
La variedad de esclerosis nodular slo presenta el primer pico
y predomina en mujeres.

Esclerosis nodular

Celularidad mixta

Deplecin linfoide

Predominio linfoctico

Su etiologa es desconocida y es ms frecuente en primognitos, en clases sociales elevadas y en familias pequeas.

Clasificacin histolgica de RYE

- Predominio linfoctico (29%).
Suele afectar a personas jvenes y de forma localizada. Se observa un infiltrado linfoctico difuso. Es la de mejor pronstico.
- Esclerosis nodular (54%) (MIR 07, 113; MIR).
Es la ms frecuente (MIR 10, 231). Aparece en mujeres jvenes, puede afectar el mediastino y cursa con prurito. Se
caracteriza por: clulas de Reed-Sternberg, clulas lacunares
y bandas de fibrosis rodeando los ndulos tumorales. Es la
segunda de mejor pronstico y recidiva siempre con la misma
histologa.
- Celularidad mixta (16%) (MIR 10, 212; MIR 03, 238).
Aparecen clulas tumorales (clulas Reed-Sternberg) y reactivas (histiocitos, eosinfilos,...). Es ms frecuente en varones y
con presentacin abdominal. Tiene pronstico intermedio. Se
relaciona con el VEB.
- Deplecin linfocitaria (1%).
Aparece en edades avanzadas. Se observan clulas de Hodgkin (variante mononuclear de la clula de Reed-Sternberg) y
escasa celularidad inflamatoria acompaante. Es la variante de
peor pronstico (MIR 04, 115), suele diseminarse y se acompaa de sntomas B. Est asociada a inmunosupresin (VIH,
VEB).
(Ver figura 1)

Pg. 56

Linfoma de Hodgkin

Figura 1. Tipos histolgicos en la enfermedad de Hodgkin.

Las clulas de Reed-Sternberg son imprescindibles para el

diagnstico pero no son patognomnicas de la EH, pudiendo
aparecer en linfomas no Hodgkin, infecciones por virus herpes
zster, mononucleosis infecciosa, adenitis posvacunal,...
La clula de Reed-Sternberg es una clula grande con ncleo
doble en espejo y marcadores: CD15 (LueM1) + y CD30
(Ki-1) +, CD45-. Se considera un linfocito activado (normalmente de estirpe B).
Existe una variedad NO incluida en la clasificacin clsica de
Linfoma de Hodgkin, recogida en la clasificacin de la OMS,
muy poco frecuente (menos de un 5% de los casos) pero es
el nico caso en que la clula de Reed-Sternberg presenta los
marcadores de un linfocito normal (CD20+, CD15- y CD30-).
Es el llamado L. Hodgkin, linfoide predominantemente nodular.

Hematologa

Figura 2. Clulas de Reed-Sternberg.

Clnica
- Asintomtico (60-70%).
A la exploracin presentan adenopata perifrica o masa mediastnica en Rx de trax.
- Sntomas B (prdida inexplicable de >10% de peso en los ltimos 6 meses, fiebre tumoral y sudoracin nocturna).
Frecuentes, sobre todo, en edades avanzadas.
- Adenopatas indoloras y elsticas (1. manifestacin en el 8090% de los casos).
Cervicales y supraclaviculares (60-80%), axilares (10-20%),
inguinales (6-12%). Puede aparecer dolor en zonas de adenopatas con la ingesta de alcohol (signo de Hoster) (MIR 08,
112).
- Prurito.
Suele preceder al diagnstico en varios meses.
- Sintomatologa compresiva (afectacin extraganglionar).
Dolor retroesternal, lumbar. Lesiones lticas seas en el subtipo
esclerosis nodular.
- Infecciones de repeticin (por inmunodeficiencia celular).
Herpes zster, P. carinii, toxoplasma,..

Exploraciones complementarias
- Laboratorio.
Anemia normoctica normocrmica, leucocitosis con eosinofilia (en fases avanzadas: linfopenia), VSG.
- Tcnicas de imagen.
Rx de trax, TAC cervicotoracoabdominoplvico, la gammagrafa con Galio 67 es altamente especfica, que debe utilizarse sobre todo ante la persistencia de imgenes sospechosas
una vez finalizado el tratamiento (diferencia fibrosis de enfermedad residual). La tomografa por emisin de positrones
(PET) cada vez est siendo ms utilizada por su gran sensibilidad y especificidad.
- Biopsia de adenopata (MIR).
Necesaria para el diagnstico. Destaca la presencia de clulas
de Reed-Sternberg.
- Biopsia de mdula sea.
Si est afectada, se considera estadio IV.
- Laparotoma de estadiaje (laparotoma tipo Kaplan) (MIR).
Se realizaba slo en enfermedades localizadas (estadios I y II) y
susceptibles de tratamiento con radioterapia, para saber qu
zonas estaban afectadas. La ciruga consista en realizar biopsias ganglionares mltiples abdominales, biopsia de ambos
lbulos hepticos, esplenectoma, ooforopexia y biopsia de
cresta ilaca bilateral. Actualmente en desuso.

HT

Figura 3. Valoracin de la enfermedad de Hodgkin mediante PET.

Estadiaje de la enfermedad
Clasificacin de Ann-Arbor (MIR 09, 112; MIR)
- Estadio I.
Afectacin de una nica regin ganglionar o de un rgano
linfoide.
- Estadio II.
Afectacin de dos o ms regiones ganglionares en el mismo
lado del diafragma.
- Estadio III.
Afectacin de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma; puede acompaarse de afectacin esplnica (IIIS). El
tipo III se subdivide en:
III1.
Limitado a abdomen superior (ganglios celacos, portales,
esplnicos y bazo).
III2.
Afectacin de abdomen inferior (ganglios mesentricos,
paraarticos, ilacos e inguinales), con o sin afectacin de
abdomen superior.
- Estadio IV.
Localizaciones extranodales (hgado, mdula sea, hueso),
con o sin afectacin ganglionar.
*Para todos los estadios: A (ausencia de sntomas) y B (presencia de sntomas B: prdida inexplicable de >10% de peso en
los ltimos 6 meses, fiebre tumoral y sudoracin nocturna). El
prurito NO se considera sntoma B.
**Masa Bulky: masa 10 cm de dimetro mayor o masa
mediastnica de dimetro mayor superior a un tercio del dimetro transverso del trax a nivel D5-D6.
La diseminacin linftica de la enfermedad de Hodgkin se
produce de forma caracterstica y, a diferencia del resto de
linfomas, por contigidad a otros territorios linfoides (MIR).
Adems puede diseminarse por contigidad a otras zonas y
por va sangunea.
(Ver figura 4 en la pgina siguiente)

Tratamiento
El tratamiento de la enfermedad de Hodgkin se basa en dos
procedimientos: la quimioterapia y la radioterapia.

Linfoma de Hodgkin

Pg. 57

HT

Manual AMIR

www.academiamir.com
Tratamiento del estadio IA muy limitado. Se incluyen los
pacientes con adenopatas cervicales altas unilaterales como
nica presentacin. Se tratar nicamente con radioterapia.
Tratamiento de estadio IA-IIA. Se aplica cuatro ciclos de
ABVD y radioterapia sobre zonas ganglionares afectas.

II

Tratamiento de la enfermedad avanzada (IIIA-IV y estadios B). Se aplicarn de seis a ocho ciclos de ABVD. Se debe
asociar radioterapia en el caso de focos voluminosos (>10 cm)
u ocupacin en la radiografa de trax de un tercio o ms del
dimetro torcico.
Las complicaciones de estos tratamientos son: hipotiroidismo
(RT), esterilidad, lesin pulmonar y cardiaca (RT, QT). Tambin
pueden aparecer con el tiempo segundas neoplasias (1% de
probabilidad de desarrollar una leucemia aguda mieloblstica
tras QT o RT (MIR); 3% si combinacin de radio y quimioterapia, desarrollo de linfomas no Hodgkin, tumores slidos o
sndromes mielodisplsicos).
Tratamiento de la enfermedad resistente y de las recidivas:
se considera que una enfermedad es resistente o refractaria
cuando no se ha alcanzado una respuesta completa tras el
tratamiento inicial.
Se aconseja el trasplante de progenitores hematopoyticos
(TPH) autlogo en las recidivas precoces y en los casos de
enfermedad resistente o refractaria al tratamiento.

III

Las recidivas se dividen en dos grupos:

IV

- Recidivas precoces (<1 ao de finalizacin del tratamiento).

Cambiar esquema de quimioterapia o TPH autlogo.
- Recidivas tardas (>1 ao de finalizacin del tratamiento).
Valorar administrar nuevo ciclo de la misma quimioterapia que
se administr al diagnstico.

Pronstico
Figura 4. Clasificacin de Ann-Arbor.

- Radioterapia (RT).
Se utiliza en monoterapia slo en estadios muy favorables
con masas localizadas (IA), por ejemplo, adenopata cervical
localizada. Habitualmente se usa a dosis bajas y slo en los
territorios afectos.
- Quimioterapia (QT).
Los esquemas de poliquimioterapia ms usados son MOPP y
ABVD.
ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbacina).
Cardiotxico por las antraciclinas.
MOPP (mostaza nitrogenada, vincristina, procarbacina,
prednisona).
Produce esterilidad permanente (azoospermia en el 100%
de los varones) y aparicin de segundas neoplasias.
Otros.
ABVD/MOPP (ciclos alternantes), BEACOPP.

Pg. 58

Linfoma de Hodgkin

El estadio es el factor pronstico ms importante, a diferencia

del resto de linfomas, donde es el tipo histolgico.

FACTORES DE MAL PRONSTICO ENFERMEDAD DE HODGKIN

Edad 60 aos
Sexo masculino
Sntomas B
Estadio IIIB o IV (Ann-Arbor)
Anemia - Leucocitosis - Linfopenia
Masa Bulky
Celularidad mixta o deplecin linfocitaria
Tabla 1. Factores pronsticos desfavorables en la enfermedad de Hodgkin.

HT

Hematologa
HEMOSTASIA Y COAGULACIN
TEMA 15

GENERALIDADES
Enfoque MIR

Dficit: sndrome de
Bernard-Soulier

Vale la pena que te detengas un poco en aprender la fisiologa de la

hemostasia porque te ayudar a comprender mejor cada patologa y
adems en los ltimos aos ha aparecido en el examen.

GpIb

15.1. Hemostasia primaria

El endotelio es el principal regulador de la homeostasis vascular: modula el balance vasoconstriccin/vasodilatacin, inhibe
la proliferacin/migracin de clulas musculares de la pared
vascular, y tambin modula la hemostasia.
En condiciones fisiolgicas, el endotelio libera sustancias antitrombognicas (xido ntrico, prostaciclina, heparn sulfato,
trombomodulina, t-PA...). Pero cuando se produce una lesin
endotelial, libera factores procoagulantes (angiotensina II,
endotelina) (MIR 11, 217).
Adems, ante una lesin vascular se produce vasoconstriccin
y se activa la hemostasia primaria mediante la adhesin
plaquetaria al colgeno a travs de la glicoprotena Ib (GP Ib)
de la membrana plaquetaria, gracias al factor von Willebrand
(FvW) (MIR 06, 247).
La adhesin de las plaquetas induce su activacin, con los
siguientes efectos:
- Liberacin de sustancias de los grnulos plaquetarios.
ADP, serotonina, calcio..., con capacidad para atraer y activar
a ms plaquetas.
- Sntesis de tromboxano A2 que produce mayor activacin plaquetaria y vasoconstriccin (MIR).
- Los fosfolpidos de la membrana plaquetaria exponen sus cargas negativas al exterior, lo que permite que se deposite el
factor X en la superficie de las plaquetas para su activacin
(Xa) dentro de la cascada de coagulacin.
- Cambio conformacional de la glicoprotena de membrana IIb/
IIIa (GP IIb/IIIa), que la vuelve activa.
Tras su activacin, se produce la agregacin plaquetaria, por
la cual se forman puentes de fibringeno entre las plaquetas
mediante la GP IIb/IIIa (que se une al fibringeno).
Vasoconstriccin
Adhesin plaquetaria
Agregacin plaquetaria

Dficit: trombastenia
de Glanzmann

Complejo GpIIb-IIIa

CoIgeno

Plaqueta
Fibringeno

Lesin endotelial
con exposicin de
colgeno a la luz
del vaso
Endotelio

Factor de Von Willebrand

Subendotelio
Dficit: enfermedad de
Von Willebrand

Figura 2. Adhesin y agregacin plaquetarias.

15.2. Hemostasia secundaria

El objetivo es la formacin de un cogulo estable de fibrina
(factor Ia). Para ello se activan secuencialmente factores de
coagulacin (que son protenas plasmticas) hasta conseguir la
activacin de la trombina (factor IIa), que degrada fibringeno
en fibrina. La trombina, adems de la fibrina, activa otros factores de la coagulacin (V, VIII, XIII), as como el inhibidor de la
protena C (para limitar el proceso).
Para conseguir la coagulacin tambin intervienen el ion calcio
(Ca2+) y fosfolpidos plaquetarios y tisulares.
Hay una serie de sustancias inhibidoras de la coagulacin
que limitan el proceso. La ms importante es la antitrombina
III (ATIII) que inhibe a la trombina y al factor X activado (Xa).
Otros inhibidores son la protena C y la protena S, que se unen
para inactivar al FV y al FVIII.
Algunos factores de coagulacin son vitamina K-dependientes
(requieren vitamina K y calcio para desarrollar su actividad biolgica) (MIR) son: II, VII, IX y X, la protena C y la protena S.

Figura 1. Fases de la hemostasia primaria.

Generalidades

Pg. 59

HT

Manual AMIR
MECANISMO

HEMOSTASIA SECUNDARIA

HEMOSTASIA
PRIMARIA

www.academiamir.com

RESULTADO

Interaccin plaquetas,
endotelio y protenas Tapn hemosttico
plasmticas (FvW)

ETAPA DE
INICIO

Se inicia tras la
interaccin factor
tisular-FVII

Formacin de
trombina
(cantidades limitadas)

ETAPA DE
AMPLIFICACIN

Activacin de
trombina a partir
de FVa

Formacin de fibrina

FIBRINLISIS

Paso de plasmingeno Formacin de produca plasmina, que

tos de degradacin
destruye la fibrina
de la fibrina (PDF)

Tabla 1. Etapas de la coagulacin.

15.4. Pruebas bsicas para el estudio de la

hemostasia
Para el estudio de la hemostasia primaria utilizamos:
- Nmero de plaquetas, tiempo de hemorragia y PFA-100 (que
estarn alterados).
- Agregacin plaquetaria con diferentes agentes agonistas
(ADP, colgeno, trombina, adrenalina,...). Tambin se determina la agregacin inducida por ristocetina.
- Determinacin de niveles de factor de von Willebrand (FvW).
Para el estudio de la hemostasia secundaria utilizamos:
- TP, TTPa y TT (que pueden estar alterados).
- Fibringeno (por el mtodo de Clauss).
- Cuantificacin de factores de la coagulacin.
- Deteccin de la presencia de anticoagulante circulante (p. ej.,
sndrome antifosfolpido) o inhibidores especficos (p. ej., inhibidor de FVIII en pacientes hemoflicos).

Cascada de la coagulacin (ver figura 3 en la pgina

siguiente)

Va intrnseca
Activacin secuencial de XIIa XIa IXa VIIIa. Se forma el
complejo VIIIa-IXa-X-Ca2+ (tenasa intrnseca) sobre los fosfolpidos de la superficie plaquetaria, lo que permite que se active
el factor X (Xa).
Va extrnseca
Activacin secuencial de factor tisular (IIIa) VIIa. Se forma el
complejo IIIa-VIIa-Ca2+ (tenasa extrnseca), que activa el factor
X (Xa).
Va comn (MIR 05, 249)
El factor Xa que se ha obtenido (gracias a las tenasas) degrada
la protrombina (II) en trombina (IIa), que es capaz de degradar el fibringeno en fibrina (Ia).
La trombina se produce lentamente al principio, pero la trombina generada activa el factor V (Va), que se une al factor Xa
sobre los fosfolpidos de la membrana plaquetaria (Va-Xa-Ca2+)
que es capaz de formar trombina ms rpidamente (feedback
positivo).

15.3. Fibrinlisis
El sistema de fibrinlisis se activa al mismo tiempo que se
forma el cogulo. El activador tisular del plasmingeno (t-PA)
(MIR), el FXIIa y el sistema quinina-calicrena hacen que el plasmingeno active a la plasmina, que destruye la fibrina formada
(como consecuencia se liberan productos solubles de degradacin de la fibrina). De este modo se autolimita el proceso.
(Ver figura 4 en la pgina siguiente)

Pg. 60

Generalidades

RECUENTO DE
PLAQUETAS

Distingue trombopenia vs trombocitosis

Hay que realizar un frotis para estudiar la
morfologa
VN: 150-400 x 109/l

TIEMPO DE
HEMORRAGIA
O DE IVY (TH)

Valora la adhesin de las plaquetas al endotelio

VN: <8 minutos

TIEMPO DE
PROTROMBINA
(TP)

Mide el tiempo de coagulacin en

presencia de factor tisular (tromboplastina)
Valora la va extrnseca. VN: 11-15 s

TIEMPO DE
TROMBOMide el tiempo de coagulacin tras activar los
PLASTINA
factores de contacto. Valora la va intrnseca
PARCIAL
VN: 25-35 s
ACTIVADO (TTPA)
O DE CEFALINA

TIEMPO DE
TROMBINA (TT)

Depende de la concentracin de fibringeno

VN: 18-25 s
En la prctica clnica se utiliza ms
el INR (= TP normal/TP del paciente)
El valor normal del INR es 1

PFA-100

Mide el tiempo que tardan las plaquetas

en formar un tapn que ocluya una membrana
recubierta de colgeno o adrenalina

Tabla 2. Pruebas bsicas en coagulacin.

Hematologa
Va extrnseca

Va intrnseca

Factor tisular

Superficie. Calicrena

VII

VIIa

Ca

++

XII

XIIa

XI

XIa

IX

IXa

VIII

VIIIa

HT

Ca++
Fosfolpidos
V
TP

APTT
X

Xa

X
Ca++
Fosfolpidos
V

II

IIa

Fibrina

Productos de degradacin

Plasmina

Disfuncin plaquetas

Plamingeno

Va comn

Fibringeno

Figura 3. Cascada de la coagulacin.

Activador tisular (t-Pa)

Activador tipo urocinasa (u-Pa)

Activadores del
plasmingeno

Plasmingeno

Plasmina

Fibrina

PAI-1
PAI-2
PAI-3
Proteasa nexina

Inhibidores de la activacin
del plasmingeno

Inhibidores plasmina

2-Antiplasmina
2-Macroglobulina

Productos de degradacin de la fibrina

Figura 4. Fibrinlisis.

Generalidades

Pg. 61

HT

Manual AMIR

TEMA 16

www.academiamir.com

TROMBOCITOPENIAS
Enfoque MIR

Tienes que distinguir bien las trombocitopenias centrales de las

perifricas. La ms preguntada es la PTI, sobre todo las opciones de
tratamiento (ten claro cundo utilizar cada una).

Concepto
Una trombocitopenia se define como la disminucin del nmero de plaquetas por debajo del lmite inferior normal (150
109/l).

TROMBOCITOPENIAS CENTRALES
(DISMINUCIN DE LA PRODUCCIN PLAQUETARIA)

POR
AFECTACIN
GLOBAL DE
LA HEMOPOYESIS

Clnicamente, la trombocitopenia se considera relevante cuando el recuento es inferior a 100 109/l.

RIESGO DE SANGRADO
<50 x 109/l: mayor riesgo de sangrado postraumtico
<20 x 109/l: frecuentes hemorragias espontneas
Tabla 1. Riesgo de sangrado segn la cifra de plaquetas.

POR
DISMINUCIN
DEL NMERO
DE MEGACARIOCITOS

- Anemia aplsica
Supresin o
- Hemopatas malignas
hipoplasia
- Otras lesiones medulares

Hematopoyesis
ineficaz

- Prpura trombocitopnica amegacarioctica

adquirida
- Trombocitopenia cclica central
- Otras (infeccin, enolismo)

TROMBOCITOPENIAS PERIFRICAS
(DISMINUCIN DE LA SUPERVIVENCIA PLAQUETARIA*)

Clasificacin
- Trombocitopenias centrales.
- Trombocitopenias perifricas.
Se produce una gran destruccin de plaquetas a nivel perifrico. En la mdula sea aumenta el nmero de megacariocitos
para poder incrementar la produccin plaquetaria (MIR 04,
113).
(Ver tabla 2)

Autoinmunes

INMUNES

Trombocitopenia por frmacos

Los frmacos implicados son diurticos tiacdicos (MIR) (los
ms frecuentes), heparina, quinidina, fenitona, sales de oro,
etanol. Los mecanismos por los que puede producirse son:

Proceso autoinmune por autoanticuerpos IgG que se dirigen

contra antgenos plaquetarios (sobre todo de la GP Ib o de la
GP IIb/IIIa). Estos anticuerpos actan como opsoninas acelerando la eliminacin de las plaquetas de manera extravascular
por las clulas del sistema mononuclear fagoctico, especialmente en el bazo. Adems, puede bloquear la funcin de
dichas GP (inhibiendo la adhesin GP Ib o la agregacin GP
IIb/IIIa plaquetaria).
Es la causa ms frecuente de trombocitopenia en la prctica
clnica y se puede producir a cualquier edad.

Pg. 62

Trombocitopenias

- Pseudotrombocitopenias inmunes
- Trombocitopenia cclica perifrica
- Sndrome antifosfolpido
- EICH
- EVOH

- Microangiopatas trombticas:
PTT y SHU
Por consumo
- Coagulacin intravascular
diseminada (CID)

La actitud teraputica ser suspender el frmaco y, en casos

graves, administrar esteroides.

Concepto

- Prpura trombocitopnica idioptica

(PTI)
- Trombocitopenia por frmacos
- Prpura trombocitopnica asociada
(VIH, VHC, LES, linfomas,...)

- Trombocitopenia neonatal
aloinmune
Aloinmunes - Trombocitopenia postransfusional
- Refractariedad a las transfusiones
de plaquetas

Otras

- Inhibicin directa de la produccin plaquetaria.

- Autoinmune.

16.1. Prpura Trombocitopnica Idioptica (PTI)

- Sndromes mielodisplsicos
- Hemoglobinuria paroxstica nocturna
(HPN)
- Anemias megaloblsticas
- Hereditarias: sndrome de WiskottAldrich, TAR

NO
INMUNES

Por
- Circuitos extracorpreos, infecciones
destruccin
Por prdida
- Hemorragias, hemodilisis
al exterior
Por distribu- Hiperesplenismo, hipotermia
cin anormal

MO: mdula sea. EICH: enfermedad del injerto contra el husped. EVOH:
enfermedad venosa oclusiva heptica. PTT: prpura trombtica trombocitopnica. SHU: sndrome hemoltico urmico.
*En condiciones normales la vida media de las plaquetas es de unos 12 das.
Tabla 2. Clasificacin de las trombocitopenias.

Hematologa

HT

Clnica (MIR 13, 98)

Tratamiento (MIR 08, 111)

En la mayora de los casos se observan lesiones purpricas

(petequias, equimosis), pero puede haber hemorragias mucosas e, incluso, cerebrales (muy raro). Podemos distinguir dos
formas clnicas:

- Primera lnea.
Corticoides (prednisona 1 mg/kg/da durante 4 semanas, o
dexametasona i.v. 40 mg/da durante 4 das): es el tratamiento
inicial. Produce una disminucin de la fagocitosis mediada por
los macrfagos y de la sntesis de autoanticuerpos. Un 7090% de los pacientes presentan una buena respuesta aunque
la mayora recidiva en cuanto se suspende la corticoterapia.

- PTI aguda (MIR 07, 184; MIR).

Ms frecuente en nios, hasta un 80% aparece tras infecciones vricas en vas respiratorias altas y asocian con frecuencia
linfocitosis y eosinofilia. La recuperacin suele ser espontnea
y no recidivan.
- PTI crnica o enfermedad de Werlhof.
En adultos jvenes, sobre todo mujeres y recuperacin no espontnea en la mayora (90%). Suelen existir recurrencias de
la enfermedad.

Diagnstico (MIR 13, 98)

- Clnico y de exclusin (hay que descartar otras causas de trombocitopenia inmune como lupus eritematoso sistmico, infeccin por VIH o linfoma).
- Deteccin de autoanticuerpos especficos en plasma (negativa
en ms del 20%).
Adems, en la mdula sea los megacariocitos estn aumentados.

- Segunda lnea.
Esplenectoma (mejor por va laparoscpica): tratamiento de
eleccin en casos refractarios a esteroides o que precisan dosis
tan elevadas de esteroides y durante tanto tiempo, que producen efectos secundarios importantes. Con la extirpacin del
bazo se elimina el lugar principal de destruccin plaquetaria y
de sntesis de anticuerpos. El 80% de los pacientes presentan
una buena respuesta y, si reaparece la trombocitopenia, se
pueden volver a administrar esteroides. Se debe vacunar para
prevenir las infecciones por grmenes encapsulados (MIR).
- Tercera lnea.
Anlogos de la trombopoyetina (romiplostin s.c, eltrombopag v.o): para pacientes que recaen tras esplenectoma o con
contraindicaciones para esplenectoma.
- Gammaglobulina i.v. (MIR 12, 217).
Indicada en situaciones urgentes (p. ej., hemorragia activa)
(MIR) y durante el embarazo (MIR 05, 113). Se une a los
receptores para IgG de las clulas del sistema mononuclear
fagoctico, lo que evita que se unan a las plaquetas cubiertas
por autoanticuerpos, elevando rpidamente su nmero.
- Otros.
Andrgenos.
Disminuyen la expresin de los receptores para la fraccin
constante de la IgG situados en los macrfagos esplnicos,
disminuyendo la destruccin plaquetaria.
Inmunosupresores.
Ciclofosfamida, azatioprina, vincristina,...
Plasmafresis.
Para eliminar los autoanticuerpos.
Rituximab (anti-CD20).
Transfusin de plaquetas.
En pacientes con hemorragia muy severa (MIR 11, 82)
(inestabilidad hemodinmica o peligro vital), puede estar
indicada la transfusin de plaquetas de forma desesperada (ya que la rentabilidad de la transfusin de plaquetas
es muy baja).

16.2. Prpura Trombtica Trombocitopnica

(PTT) o sndrome de Moschcowitz
Figura 1. Lesiones purpricas (sobre todo petequias) en miembros inferiores
en un paciente con una prpura trombocitopnica inmune. Tomada de DTM,
Diagnstico y Tratamiento Mdico. Marbn.

(Ver manual de Nefrologa)

Trombocitopenias

Pg. 63

HT

Manual AMIR

TEMA 17

TROMBOCITOPATAS
Enfoque MIR

No se suele preguntar. Memoriza el defecto de cada tipo y su test

de agregacin.

Concepto y clasificacin
Las trombocitopatas son un conjunto de enfermedades caracterizadas por anomalas plaquetarias que afectan a su funcin.
Se pueden distinguir:
- Trombocitopatas congnitas.
Pueden cursar con hemorragias graves pero son poco frecuentes debido a que la herencia suele ser recesiva. La incidencia
de las formas heterocigotas debe ser muy superior pero suelen
pasar clnicamente desapercibidas.
- Trombocitopatas adquiridas.
Son ms frecuentes y secundarias a patologas o a frmacos.

Clnica
La manifestacin clnica tpica es la ditesis hemorrgica (o
predisposicin al sangrado) en ausencia de trombocitopenia o,
si la hay, la ditesis es mayor de la que correspondera por la
cifra de plaquetas. Ante un paciente con ditesis hemorrgica
hay que tener presente que las trombocitopenias son ms frecuentes que las trombocitopatas.

17.1. Trombocitopatas congnitas

Sndrome de Bernard-Soulier o enfermedad de las plaquetas gigantes
Herencia
Autosmica recesiva.
Patogenia
Las plaquetas son gigantes y deficientes en glicoprotenas del
complejo GPIb-IX, por lo que disminuye la adhesin de las
mismas al factor de von Willebrand (que est unido al colgeno
del subendotelio).
Diagnstico
Estudios en el agregmetro (el agregmetro nos permite
saber dnde se encuentra el defecto funcional: dficit de gli-

Pg. 64

www.academiamir.com

Alteraciones de la coagulacin
Trombocitopatas

coprotenas, alteracin del almacenamiento o la secrecin de

grnulos. Se utilizan diferentes agentes agregantes: ristocetina,
ADP, colgeno, adrenalina, cido araquidnico, tromboxano
A2) o ausencia de agregacin con ristocetina (que no se corrige al aadir plasma porque la que est alterada es la plaqueta,
distinto en la enfermedad de von Willebrand).

Enfermedad de Glanzmann
Herencia
Autosmica recesiva.
Patogenia
Existe un dficit de glicoprotena IIb-IIIa, imprescindible para
la interaccin plaqueta-plaqueta (agregacin) (MIR 09, 249)
mediante protenas adhesivas del plasma (fibringeno, factor
de von Willebrand). Como consecuencia, no se puede formar
el tapn hemosttico y los sangrados pueden ser importantes.
Diagnstico
Estudios en el agregmetro: agregacin con ristocetina
normal y alterada ( o ausente) con ADP, colgeno, adrenalina o tromboxano A2 (agentes que requieren la presencia de
GP IIb-IIIa).

17.2. Trombocitopatas adquiridas

Destacan en este grupo:
- Uremia.
Es muy frecuente y suele asociarse con hemorragias.
- Hepatopatas.
Altamente compleja y secundaria a deficiencias en los factores
de la coagulacin, trombopenia y aumento de la fibrinlisis.
- Sndromes mieloproliferativos crnicos.
Sobre todo por disminucin de la adhesin plaquetaria y dficit del factor III.
- Frmacos.
El AAS puede producir hemorragias graves, debido a la alteracin que produce en la agregacin plaquetaria. El efecto de
una sola dosis dura 4-5 das (MIR).

Hematologa
TEMA 18

HT

ALTERACIONES DE LA COAGULACIN
Enfoque MIR

El tema "estrella" es la trombofilia, que ltimamente sale en todos

los exmenes. Estdiate las mutaciones ms importantes. La enfermedad de von Willebrand la preguntan en forma de caso clnico, as
que aprndete los tipos y el tratamiento. De la hemofilia preguntan
su herencia.

- Estudio de agregacin/coagulacin.
tiempo de hemorragia, TTPa con TP normal, PFA-100,
agregacin plaquetaria inducida por ristocetina.
- Estudio del fenotipo (recuerda que la historia familiar es muy
importante).
Tratamiento
En caso de hemorragia:

18.1. Alteraciones congnitas de la coagulacin

Enfermedad de Von Willebrand (EVW)
Concepto
Es una enfermedad congnita producida por una anomala
cualitativa y/o cuantitativa del factor de von Willebrand (FvW),
generalmente de transmisin autosmica dominante. Es la
ditesis hemorrgica hereditaria ms frecuente.
Clasificacin
- Tipo 1.
Dficit cuantitativo parcial del FvW.
- Tipo 2.
Dficit cualitativo del FvW.
2A.
de la funcin del FvW plaqueta-dependiente, con ausencia
de multmeros de alto peso molecular.
2B.
de la afinidad del FvW por la glicoprotena Ib plaquetaria.
2M.
de la funcin del FvW plaqueta-dependiente, con presencia de multmeros de alto peso molecular.
2N (variante Normanda).
de la afinidad del FvW por el factor VIII de la coagulacin
(FVIII). Herencia autosmica recesiva.
- Tipo 3 (MIR).
Dficit cuantitativo total del FvW. Es la forma ms grave y de
herencia recesiva.
Tambin existe una EvW adquirida por presencia de anticuerpos anti-FvW en determinadas patologas (LES, sndromes linfoproliferativos, gammapatas monoclonales, hipernefroma,...).
Clnica
La clnica vara segn la severidad del dficit, pero predominan
las formas leves (el sangrado aparece tras procedimientos invasivos o traumatismos). Las hemorragias suelen ser cutaneomucosas (posextraccin dental, epistaxis, equimosis) pero tambin
pueden ser intramusculares e intraarticulares (hemartros).

Casos clnicos (MIR)

Sangrado tras extraccin dental,
Antecedentes familiares
Tiempo de sangra

Diagnstico (MIR 11, 87; MIR 09, 116)

- Niveles de FvW disminuidos.

- Lo primero es realizar una buena hemostasia local (en caso de extraccin dentaria o ciruga) con medidas locales de compresin.
- Frmacos (en orden de utilizacin).
Hemostticos locales (goma de fibrina, trombina local,...).
Si no es suficiente:
Antifibrinolticos (cido tranexmico).
Si no es suficiente:
Acetato de desmopresina (DDAVP).
Aumenta la liberacin de FvW (slo til en los tipos 1 (MIR)
y 2; en el 2B puede producir fenmenos trombticos).
- Concentrados plasmticos de FvW.
Pueden ser humanos o recombinantes.

Hemofilia
Concepto y clasificacin
Es una enfermedad hereditaria producida por el dficit congnito de una de las protenas que participan en la coagulacin.
- Hemofilia A.
Dficit del factor VIII (FVIII). Herencia recesiva ligada al cromosoma X. Es la ms frecuente.
- Hemofilia B.
Dficit del factor IX (FIX). Herencia recesiva ligada al cromosoma X.
- Hemofilia C.
Dficit del factor XI (FXI). Herencia autosmica recesiva.
Segn la severidad del dficit se pueden clasificar en:
- Hemofilia severa.
<1% del nivel del factor. Hemorragias espontneas o ante
mnimos traumatismos.
- Hemofilia moderada.
1-5% del nivel del factor. Hemorragia en ciruga o pequeos
traumatismos.
- Hemofilia leve.
>5% del nivel del factor. Hemorragias en ciruga mayor o
grandes traumatismos. Es la ms frecuente.
Las portadoras suelen tener menor nivel del factor de lo
habitual (alrededor del 50%), puesto que slo tienen un
cromosoma X afecto. Lo ms frecuente es que no presenten
sintomatologa. Todas las hijas de un varn hemoflico A sern
portadoras y todos los hijos sanos (MIR).
Clnica (MIR 13, 94; MIR 10, 106)
- Hemartros (90%).
Sobre todo en rodillas, seguida de codos, tobillos, hombros y
muecas.
- Hemorragias intramusculares.
- Otras hemorragias.
Intracraneal, orofarngea, digestiva, epistaxis, hematuria, equimosis -pero no petequias-, etc.

Alteraciones de la coagulacin

Pg. 65

HT

Manual AMIR

www.academiamir.com

Diagnstico (MIR 13, 94)

Diagnstico

- Laboratorio.
TTPa con TP normal (el TTPa se normaliza tras incubar el
plasma del paciente con otro normal porque contiene el
factor deficitario; si no se corrige, sugiere la presencia de
inhibidores antifactor, p. ej., sndrome antifosfolpido).
Niveles del factor deficitario.

No hay ninguna prueba que asegure al diagnstico.

- Genotipo.
Estudio de la mutacin responsable del dficit. Importante
para el diagnstico de posibles portadoras y para el diagnstico prenatal.
Tratamiento
En general, se desaconseja el uso de aspirinas y la puncin de
los hemartros.
- Frmacos.
Hemostticos locales, antifibrinolticos (cido tranexmico),
DDAVP (de primera eleccin en la hemofilia A leve).
- Sustitutivo.
Concentrados de factor VIII, IX y XI. Si no se dispone de stos,
se puede administrar concentrado de complejo protrombnico
activado (CCPA).
Pueden aparecer inhibidores (aloanticuerpos antiFVIII o FIX)
durante el tratamiento, que harn que disminuya el rendimiento de los concentrados. En estos casos se aumentar la dosis
de concentrados de factor y, si no es suficiente, se puede dar
factor VII recombinante activo (rFVII) o CCPA.
Las hemofilias van por orden:
- VIII A
- IX B
- XI C

- plaquetas / TP y TTPa.
- dmero D / fibringeno / productos de degradacin de
fibrina (PDF).
- Otras.
FV y FVIII, antitrombina III,...
Tratamiento
- Tratar la causa desencadenante.
- Segn predomine:
Hemorragia.
Tratamiento sustitutivo con plaquetas y factores de la coagulacin (plasma fresco congelado, crioprecipitados).
Trombosis.
Tratamiento anticoagulante con heparina a dosis bajas.

Sndrome antifosfolpido
El sndrome antifosfolpido es una afeccin autoinmune que se
caracteriza por el desarrollo de trombosis recurrentes (venosas
y arteriales), complicaciones obsttricas (abortos o prdidas
fetales recurrentes) y alteraciones hematolgicas (trombocitopenia o anemia hemoltica) asociados a la presencia de
anticuerpos antifosfolpidos (AAF) (MIR). Los AAF inhiben a los
fosfolpidos, por lo que son las plaquetas las que se encargan
de activar la coagulacin, produciendo fenmenos trombticos
(y no hemorragias). Los AAF mejor conocidos son los Ac anticardiolipina, la 2 glicoprotena y el anticoagulante lpico. El
SAF puede ser primario o asociarse a otras patologas inmunes,
en especial al lupus eritematoso sistmico.

18.3. Trombofilias

18.2. Alteraciones adquiridas de la coagulacin

Coagulacin intravascular diseminada

Concepto
Trastorno en el que se produce una produccin excesiva de
trombina que ocasiona trombosis y consumo de plaquetas y
factores de la coagulacin, que conducen a la aparicin de
hemorragias.
Etiologa
- Infecciones (sobre todo bacterianas, por gramnegativos E.
coli) (MIR).
- Traumatismos severos (sobre todo enceflicos, por liberacin
de fosfolpidos).
- Cncer (recuerda que poda aparecer en la LAM-M3).
- Trastornos obsttricos.
Abruptio placentae (MIR), preeclampsia,...
- Alteraciones vasculares.
Aneurisma artico, sndrome de Kasabach-Merritt,...
- Anemia hemoltica microangioptica.
Como complicacin de la PTT, SHU o HELLP (recuerda, presencia de esquistocitos en sangre perifrica).
Clnica
Hemorragias y, en ocasiones, trombosis de grandes vasos.

Pg. 66

Alteraciones de la coagulacin

Son alteraciones del sistema de la coagulacin que predisponen a la patologa tromboemblica venosa. Pueden ser genticas o adquiridas.
Las trombofilias son una causa poco frecuente de trombosis,
y por ello no deben estudiarse en todos los pacientes tras un
episodio trombtico, sino slo en casos seleccionados.
Debe sospecharse y solicitarse estudio de trombofilia en
(MIR):
- Jvenes (<50 aos) con TVP o TEP en ausencia de factores de
riesgo para la trombosis (obesidad, encamamiento, fractura,
ciruga previa).
- Dos o ms trombosis sin causa aparente.
- Trombosis de localizacin inusual.
- Trombosis durante la gestacin o toma de anticonceptivos
(aunque ambas pueden ser causa de trombosis, se recomienda hacer estudio de trombofilia).
- Abortos de repeticin sin causa ginecolgica.
- Trombosis neonatal no justificada.
- Antecedente familiar con estudio de trombofilia positivo.
- Pacientes que sean resistentes a las dosis de tratamientos anticoagulantes habituales.
- Pacientes que presentan necrosis de piel inducida por los anticoagulantes orales.
El estudio tromboflico no es urgente y no debe realizarse en
el momento agudo del evento trombtico. Tampoco puede
hacerse si el paciente est en tratamiento con dicumarnicos (s
se puede hacer si est tratado con HBPM).

Hematologa
Entidades a investigar en estudio de trombofilia (MIR)
La existencia de cualquiera de los test de trombofilia positivo
conlleva un mayor riesgo de trombosis, pero la mayora de
estos individuos no desarrollaran nunca trombosis.
Mutacin del factor V Leiden
El factor V Leiden se debe a un polimorfismo en el gen del factor
V que produce el cambio Arg/Glu 506. Dicho cambio confiere
al factor V resistencia a la inhibicin por la protena C activada
(que inhibe la cascada de coagulacin). Es la trombofilia ms
frecuente en la poblacin occidental (MIR 05, 120; MIR 03,
65; MIR). Esta mutacin puede ser en homo o heterocigosis.
Mutacin 20210 A del gen de la protrombina (MIR 04,
120)
La mutacin favorece una mayor actividad de la protrombina
en el plasma, aumentando riesgo trombtico entre 2 y 3 veces.
Esta mutacin puede ser en homo o heterocigosis.
Dficit de antitrombina III

HT

Los pacientes con antecedente de trombosis y trombofilias

de alto riesgo deben recibir anticoagulacin profilctica con
dicumarnicos de por vida.
Los pacientes sin antecedentes de trombosis y algunas trombofilias debern recibir profilaxis especfica en situaciones de
riesgo para enfermedad tromboemblica venosa:
- Mutacin del factor V Leiden.
HBPM a dosis profilctica alta (75% de la teraputica).
- Mutacin 20210 A del gen de la protrombina.
HBPM a dosis profilctica alta (75% de la teraputica).
- Dficit de antitrombina III.
Concentrado de AT-III.

- Mutacin del factor V Leiden homocigota

- Mutacin 20210 A del gen de la protrombina homocigota
- Dficit de antitrombina III
- Sndrome antifosfolpido
- Presencia de 2 trombofilias distintas de las anteriores
Tabla 1. Trombofilias de alto riesgo.

Niveles <50% aumentan el riesgo trombtico.

Sndrome antifosfolpido
(Ver manual de Reumatologa)
Dficit de protena C
El dficit congnito puede ser homocigoto (muy grave, produce la prpura fulminante neonatal: trombosis de vasos
medianos y pequeos, con necrosis cutnea generalizada), o
heterocigoto (clnica variable, incluso asintomticos). El dficit
adquirido de protena C se produce en hepatopatas o CID.
El tratamiento de la prpura fulminante neonatal es especfico
con concentrado de protena C.

18.4. Alteraciones de la coagulacin en el

embarazo y prevencin de la enfermedad
tromboemblica venosa
La gestacin y el puerperio son ya de por s estados protrombticos. Es importante estratificar el riesgo de enfermedad tromboemblica venosa (ETEV) en todas las embarazadas en funcin
de la presencia de trombofilias y de otros factores de riesgo para
establecer la necesidad de profilaxis con anticoagulantes.
Si es necesario tratamiento anticoagulante, se realizar con
heparinas de bajo peso molecular (HBPM) mientras dure
la gestacin.

Los pacientes con dficit de protena C tienen riesgo elevado

de padecer necrosis cutnea con dicumarnicos, as que si
se emplean se debe vigilar de forma estrecha la aparicin de
esta entidad (si aparece se cambiarn los dicumarnicos por
HBPM).

ALTERACIN

En ocasiones se asocia al dficit de protena S.

Dficit de protena S
La protena S acta como cofactor de la protena C. Las caractersticas clnicas de los dficits congnitos y adquiridos son
similares a los de la protena C, pero no se dispone de concentrado de protena S para el tratamiento.
Hiperhomocisteinemia
La hiperhomocisteinemia produce dao endotelial con aumento del factor tisular, aumento del factor V Leiden, y descenso
de la protena C. Eleva el riesgo trombtico tanto arterial como
venoso.
La hiperhomocisteinemia se trata mediante complejos vitamnicos (B6-folato-B12), que disminuyen los niveles de homocistena.

Tratamiento
El tratamiento agudo de la trombosis es el mismo que en
pacientes sin trombofilias (en general, anticoagulacin con
HBPM y luego con dicumarnicos v.o.) (MIR 09, 117).

GRUPO DE
RIESGO ALTO

GRUPO DE
RIESGO
MODERADO
GRUPO DE
RIESGO BAJO

- Mutacin del factor V Leiden homocigota

- Mutacin 20210 A del gen de la
protrombina homocigota
- Dficit de antitrombina III
- Sndrome antifosfolpido
- Heterocigoto para el factor V Leiden +
heterocigoto para la mutacin 20210A
de la protrombina
- Dficit de protena C
- Dficit de protena S
- Heterocigoto para el factor V Leiden
- Heterocigoto para la mutacin 20210A
de la protrombina
- Hiperhomocisteinemia

Tabla 2. Riesgo de las distintas trombofilias para padecer ETEV en embarazadas.

Indicaciones de prevencin de la ETEV en el embarazo

- Pacientes de riesgo muy alto.
Profilaxis antenatal con HBPM a dosis teraputicas, y posnatal
con dicumarnicos.

Alteraciones de la coagulacin

Pg. 67

HT

Manual AMIR

Incluye embarazadas con antecedentes de ETEV y que estuvieran todava tomando dicumarnicos en el momento de quedarse embarazadas.
- Pacientes de riesgo alto.
Profilaxis antenatal con HBPM a dosis profilcticas, y posnatal
con HBPM durante 6 semanas.
Incluye las siguientes circunstancias:
Embarazadas con antecedentes de ETEV actualmente sin
tratamiento, y alguna de las siguientes circunstancias:
- Factor de riesgo permanente para ETEV (p. ej., trombofilias).
- Antecedentes familiares de ETEV.

TEMA 19

- ETEV idioptica.
- ETEV secundaria al embarazo.
Trombofilias asintomticas de riesgo alto o moderado.
- Pacientes de riesgo moderado.
Profilaxis posnatal con HBPM durante 6 semanas. La profilaxis
antenatal es controvertida y se debe individualizar (vigilancia
clnica, antiagregacin con cido acetilsaliclico, o HBPM).
Incluye las siguientes circunstancias:
Embarazadas con antecedentes de ETEV actualmente sin
tratamiento, que se debiera a factores de riesgo transitorios, y en ausencia de historia familiar de ETEV.
Trombofilias asintomticas de riesgo bajo (MIR 12, 101).

ANTICOAGULANTES
Enfoque MIR

Suelen preguntar en forma de caso clnico, estdiate bien los test

que monitorizan el tratamiento con anticoagulantes, el INR adecuado segn la patologa y los efectos secundarios de las heparinas,
especialmente la trombopenia inducida por heparina. Repasa las
acciones y las indicaciones de los nuevos anticoagulantes.

19.1. Heparinas
TIPOS DE HEPARINAS
-Heparinas no fraccionadas:
Heparina clcica (en desuso): va subcutnea (sc)
Heparina sdica: va intravenosa
- Heparinas de bajo peso molecular: va sc
Tabla 1. Heparinas habituales.

Mecanismo de accin
La heparina es un anticoagulante que acta sobre la va intrnseca de la coagulacin:
- Las heparinas no fraccionadas (HNF).
Potencian la actividad anticoagulante de la antitrombina III
(ATIII), que inhibe a la trombina y a los factores X, XI, IX y XII
activados. Para el control del tratamiento con HNF se utiliza el
TTPa (MIR 10, 112) (ratio TTPa 1,7-2).
- Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) tienen actividad
antiFXa (menor riesgo de sangrado).
Las HBPM no necesitan control del tiempo de coagulacin
(MIR 08, 116; MIR). Se usan ms, tienen mayor biodisponibilidad que las HNF y su eliminacin es renal (en horas). Producen menos frecuentemente trombopenia que las HNF.

Contraindicaciones
- Hemorragia activa (postoperatoria, espontnea) o antecedentes de hemorragia (cerebral, subaracnoidea).
- Hipertensin arterial no controlada (crisis hipertensiva).
- Ciruga ocular o del sistema nervioso central reciente.
- Trombocitopenia inducida por heparina.
- Insuficiencia renal.
Las HBPM estn contraindicadas en estos casos porque su eliminacin es renal.

Pg. 68

www.academiamir.com

Alteraciones de la coagulacin
Anticoagulantes

Efectos secundarios
- Sangrado por exceso de dosis (es el ms frecuente).
Puede aparecer en cualquier localizacin (en el retroperitoneo
produce un cuadro de dolor lumbar con sudoracin, palidez,
hipotensin y taquicardia).
- Trombopenia inducida por heparina (TIH) (MIR 12, 100).
Relativamente frecuente, ya que afecta al 10-15% de los pacientes tratados con heparina. Cursa con aumento de riesgo
de hemorragias, pero tambin de trombosis paradjicas
por la formacin de agregados plaquetarios. La mayora de
los casos son leves y se producen por la induccin directa de
la agregacin plaquetaria que ejerce la heparina (TIH I). Existe
tambin una forma rara y grave producida por la formacin de
autoanticuerpos contra el complejo heparina-factor plaquetario IV (TIH II), que induce la agregacin y activacin plaquetaria
con mayor riesgo de trombosis.
El tratamiento consiste en suspender la heparina y sustituirla
por otro inhibidor de la trombina del grupo de los heparinoides: la hirudina (MIR 07, 117).
- Otros.
Osteoporosis, necrosis cutnea (en el lugar de inyeccin), alopecia, hipersensibilidad, hipoaldosteronismo,...
El antdoto de la heparina sdica es el sulfato de protamina.
En el caso de que un paciente que lleve heparina y deba someterse a una intervencin:
- Intervencin programada.
Suspender la heparina al menos 6 horas antes de la intervencin (MIR).
- Intervencin urgente.
Suspender heparina y administrar sulfato de protamina (en
caso de heparina sdica).

19.2. Anticoagulantes orales: warfarina

y acenocumarol
Generalidades
Los anticoagulantes orales (ACO) producen una inhibicin de la
vitamina K, que acta sobre determinados factores de la coagulacin vitamina K-dependientes: II, VII, IX, X, protenas C y S.
El control de la anticoagulacin oral se realiza a travs del
tiempo de protrombina (TP) (MIR), que debe mantenerse entre
1,5 a 2 veces el valor control (para monitorizarlo se utiliza el
INR ndice normalizado internacional del TP).

Hematologa

HT

Para simplificar, el INR tiene que estar entre 2-3 veces (MIR)
excepto en caso de prtesis cardiacas mecnicas, anticoagulante lpico o trombosis de repeticin que estarn entre 2,5-3,5
o 3-4.

Hay muchos frmacos que pueden inhibir o potenciar el efecto

de los anticoagulantes orales (AINE, metronidazol, cotrimoxazol,...). Por ejemplo, la rifampicina y los anticonceptivos orales
inhiben la accin de los ACO (MIR).

En pacientes en tratamiento con ACO que estn excesivamente anticoagulados podemos encontrar un alargamiento tanto
del TP como del TTPa (MIR).

Efectos secundarios

Tratamiento
Los ACO tardan unos das en alcanzar la anticoagulacin y,
tras su suspensin, son necesarios unos das hasta alcanzar un
tiempo de coagulacin normal.
Cuando se inicia un tratamiento anticoagulante oral se administran conjuntamente durante unos das heparina y ACO,
puesto que las heparinas actan en horas. Cuando el ACO
alcanza el nivel de anticoagulacin esperado (INR ptimo y
estable, generalmente por encima de 2) se retira la heparina
(MIR).
En el caso de que un paciente anticoagulado deba someterse
a una intervencin con riesgo de sangrado:
- Intervencin programada.
Suspender el ACO 3-4 das antes y sustituirlo por heparina
(MIR).
- Intervencin urgente.
Suspender ACO, administrar vitamina K y, si no se puede esperar las 6-8 horas, que tarda en hacer efecto sta, administrar adems plasma fresco congelado (aporta los factores de la
coagulacin vitamina K-dependientes que estaban inhibidos).

- Sangrado por exceso de actividad (es el ms frecuente).

- Necrosis cutnea.
Como consecuencia de la trombosis de capilares en el tejido
celular subcutneo. Se observa con mayor frecuencia en individuos con dficit de protena C y/o S (MIR).
El antdoto es la vitamina K y, si existe sangrado activo o es
una urgencia, se administra plasma fresco congelado.

Recuerda...
Los anticoagulantes orales estn contraindicados en el
embarazo, por lo que durante el mismo se debe anticoagular
con HBPM (MIR 11, 86).

(Ver tabla 2)

HNF

HBPM

ACENOCUMAROL

VA DE ADMINISTRACIN

Heparina sdica:
bomba de infusin i.v.

s.c.

v.o.

MECANISMO DE ACCIN

Potenciacin de antitrombina
(inhibicin de trombina
y X, IX, XI y XII activados)

Anti-Xa

Inhibicin de la vitamina K
(inhibicin de II, VII, IX y X)

CONTROL DE CORRECTA
ANTICOAGULACIN

TTPa ( 60 seg)

No precisa
(si necesario, actividad anti-Xa)

TP e INR (2-3)
(mayor en prtesis valvulares mecnicas, SAF, trombosis de repeticin)

METABOLISMO

Heptico

Renal

Heptico

EFECTOS ADVERSOS

ANTDOTO

NECESIDAD DE CIRUGA

Los de la HNF, pero:

- Sangrado
- Sangrado
- Trombopenia inducida por heparina - riesgo de sangrado
- Necrosis cutnea (+ frecuente si
- riesgo de trombopenia inducida dficit de protena C y/o S)
- Trombosis
por heparina
- Otros: osteoporosis, necrosis
- Numerosas interacciones
cutnea, alopecia, hipoaldostero- - riesgo de osteoporosis
nismo, hipersensibilidad, etc.
Sulfato de protamina
(1mg por cada 100 UI
administradas en ltimas 4 h)

No tiene

Vitamina K

Suspender 2-4 horas antes

Dosis profilcticas:
suspender 12 h antes
Dosis teraputicas:
suspender 24 h antes

Programada: sustituir por HBPM

2-3 das antes
De urgencia >6 horas:
vitamina K
De urgencia <6 horas:
+ plasma fresco

Tabla 2. Heparinas Vs acenocumarol.

Alteraciones de
Anticoagulantes
la coagulacin

Pg. 69

HT

Manual AMIR

19.3. Nuevos anticoagulantes orales

En los ltimos aos se ha realizado un gran esfuerzo por sintetizar nuevos anticoagulantes orales ms eficaces o seguros que
la warfarina y el acenocumarol, y que eviten la necesidad de
hacer controles peridicos.

www.academiamir.com
Rivaroxaban
Inhibidor directo del factor Xa. Tampoco requiere controles, y
se administra en dosis fijas. Tambin est contraindicado en
insuficiencia renal grave. Indicaciones actuales:

Inhibidor directo de trombina (IIa). No precisa controles de

coagulacin. Se administra en dosis fijas y no tiene antdoto.

- Tratamiento de la TVP, y prevencin de nuevos episodios (TVP

recurrente).
- Profilaxis tromboemblica tras ciruga de cadera o rodilla.
- Fibrilacin auricular no valvular con criterios de anticoagulacin. Rivaroxaban ha demostrado ser no inferior a los dicumarnicos para prevenir el ictus, y presenta unas tasas de
sangrado similares.

Contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave.

Indicaciones actuales:

Apixaban

Dabigatran

- Profilaxis tromboemblica tras ciruga de cadera o rodilla.

- Fibrilacin auricular no valvular (sin valvulopata mitral ni prtesis valvulares) con criterios de anticoagulacin. La dosis alta
(150 mg/12 h) ha demostrado ser ms eficaz (menos ictus)
e igual de segura que los dicumarnicos, y la dosis baja (110
mg/12 h) ha demostrado ser igual de eficaz pero ms segura
(menos sangrados).

TEMA 20

Inhibidor directo del factor Xa. Tampoco requiere controles,

y se administra en dosis fijas. Contraindicado en insuficiencia
heptica.
Su nica indicacin actual es la profilaxis tromboemblica tras
ciruga de cadera o rodilla.
Sin embargo, prximamente se aprobar para la fibrilacin
auricular no valvular, tras demostrar en ensayos clnicos ser
ms eficaz y seguro que los dicumarnicos.

TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYTICOS (TPH)

Enfoque MIR

En los ltimos aos estn preguntando cada vez ms sobre este

tema. Estdiate bien la enfermedad de injerto contra husped del
trasplante alognico.

Concepto
El trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH) puede
tener dos objetivos diferentes:
- Sustituir la hemopoyesis del paciente por ser total o parcialmente defectuosa, insuficiente o neoplsica.
- Permitir un tratamiento antineoplsico a dosis muy elevadas,
que producira una mielodepresin prolongada o definitiva.

- Donante no emparentado.
Se localiza un donante no emparentado en el registro internacional de donantes de progenitores hematopoyticos
que sea HLA compatible. Sistema HLA (en el cromosoma
6): pueden existir cuatro haplotipos diferentes (dos del
padre y dos de la madre).
Actualmente existe una modalidad de trasplante alognico
emparentado o no en el que se utiliza acondicionamiento
reducido, buscando ms un efecto inmunomodulador que
un efecto quimiotxico. Son los trasplantes de intensidad
reducida o minialognicos que permiten aumentar la
edad del receptor ya que producen menos toxicidad sistmica. Actualmente estn siendo muy utilizados para realizar
trasplante alognico a pacientes mayores de 50 aos.

Clasificacin
- Segn el tipo de donante se pueden distinguir varios tipos de
trasplantes:
Autognico o autlogo.
Los progenitores hematopoyticos son del propio paciente.
stos se obtienen tras movilizacin con G-CSF, cuando el
paciente est en remisin de su enfermedad.
Singnico.
El donante y el receptor son genticamente idnticos (p. ej.,
gemelos univitelinos).
Alognico.
- Donante emparentado.
El donante y el receptor son genticamente diferentes
pero sus antgenos del sistema HLA son compatibles (p.
ej., padre-hijo, hermano-hermana). Primero se analiza el
sistema HLA de los familiares para ver si hay alguno histocompatible y, si no se encuentra ninguno, se recurre a:

Pg. 70

Figura 1. Clulas madre de cordn umbilical.

Trasplante de Progenitores Hematopoyticos (TPH)

Hematologa

HT

- Segn la procedencia de los PH.

Mdula sea.
Sangre perifrica.
Cordn umbilical (MIR).
Presenta menor incidencia de enfermedad injerto contra
husped (EICH).

- Fase de recuperacin hematolgica.

A los 10-14 das de la infusin pueden evidenciarse clulas
hematopoyticas en la mdula sea y comienza el ascenso de
las cifras de leucocitos y plaquetas en sangre perifrica.

Indicaciones

Enfermedad injerto contra husped (EICH)

- Enfermedades genticas.
Talasemia mayor, drepanocitosis, inmunodeficiencias, sndrome de Blackfan-Diamond,... Slo se podrn realizar trasplantes alognicos.
- Enfermedades adquiridas.
Neoplsicas.
- Hematolgicas.
Leucemias, linfomas, mieloma mltiple, sndromes mielodisplsicos,...
- Slidas.
Tumores de clulas germinales, sarcoma Ewing.
No neoplsicas.
Aplasia medular grave, hemoglobinuria paroxstica nocturna.
El tipo de trasplante (autlogo o alognico) viene determinado
por mltiples factores (edad, estado general, tipo de enfermedad,...). La edad mxima para el TPH suele ser 60-65 aos,
debido a la gran morbimortalidad que conlleva, pero siempre
hay que individualizar cada caso.

Etapas del TPH

- Acondicionamiento.
Administracin de altas dosis de quimioterapia, radioterapia
o ambas, para eliminar las clulas neoplsicas del receptor,
crear un espacio medular para los PH que se trasplantan e
inmunodeprimir al paciente para que no presente un rechazo
del injerto (en caso de alotrasplante).
- Obtencin de los PH.
Autlogos.
Se obtienen previamente y conservan congelados hasta el
da del trasplante (infusin).
Alognicos.
Se suelen obtener del donante el mismo da de la infusin.
- Infusin de los PH (a travs de un catter endovenoso, previa
descongelacin de los PH).
- Fase aplsica.
Se da tratamiento de soporte con transfusiones de hemates
y plaquetas. Se administran antibiticos y factores de crecimiento granulocticos G-CSF (MIR) o granulomonocticos
GM-CSF, con muy buenos resultados en cuanto a la prevencin de infecciones.

Complicaciones
Principal complicacin del trasplante alognico (MIR 09,
117; MIR 03, 63). Se debe a que los linfocitos T inmunocompetentes del injerto atacan los tejidos del receptor al reconocer
sus tejidos como extraos. No solo intervienen los antgenos
del sistema MHC, sino tambin otros antgenos polimrficos
(antgenos menores de histocompatibilidad) peor conocidos.
Puede prevenirse mediante la deplecin de clulas T del injerto
(eliminar los linfocitos T del producto a trasplantar) (MIR 07,
115). Se trata con esteroides, ciclosporina y otros inmunosupresores. Existen dos tipos:
- Aguda.
Afectacin cutnea (la ms frecuente, con eritema en palmas),
digestiva (diarrea, dolor abdominal) y heptica (elevacin de
enzimas hepticas) (MIR 06, 111).
- Crnica.
Afectacin de mltiples rganos con lesiones similares a las
observadas en las colagenopatas. El tratamiento con IL-2 es
til en la EICH crnica resistente a corticoides.
Dado que los linfocitos T del donante tambin destruyen a las
clulas tumorales del receptor (efecto injerto contra leucemia), los pacientes que sufren EICH tambin tienen mayores
tasas de curacin (sobre todo en la leucemia mieloide crnica
(MIR)). Por el mismo motivo, las recidivas tumorales son ms
frecuentes en los trasplantes autlogos que en los alognicos
(MIR 05, 111).
As, en los casos en los que no se consigue controlar la enfermedad de base tras el trasplante alognico, se puede emplear
la infusin de linfocitos T del donante al receptor, buscando aumentar el efecto injerto contra tumor (tambin suele
aumentar la EICH).
Otras complicaciones
- Rechazo del injerto.
Sobre todo en las aplasias medulares.
- Infecciones.
Sobre todo durante el periodo de neutropenia (primeras 2-3
semanas).
- Sndrome de obstruccin sinusoidal del hgado (antes llamada
enfermedad venooclusiva heptica).
Consecuencia de la toxicidad heptica del tratamiento de
acondicionamiento y del propio trasplante.
- Neumonitis intersticial (sobre todo en pacientes con EICH crnica).

Trasplante de Progenitores Hematopoyticos (TPH)

Pg. 71

HT

Manual AMIR

TEMA 21

TRANSFUSIN

La transfusin de hemoderivados es habitual en los pacientes

hematolgicos. La transfusin de componentes sanguneos
est indicada nicamente para corregir dficits transitorios
del transporte de oxgeno (concentrados de hemates) o una
reduccin de los componentes celulares o plasmticos (factores
de la coagulacin).

Indicaciones
- Anemia aguda.
Est indicada la transfusin de concentrados de hemates
cuando la concentracin de hemoglobina sea <7-8 g/dl, aunque en pacientes con peor tolerancia a la anemia hay que
mantener cifras superiores de hemoglobina (p. ej., >65 aos,
enfermedad respiratoria o cardiovascular,...) (MIR 03, 120).
- Anemia crnica.
La transfusin est indicada cuando la anemia sea sintomtica
o refractaria al tratamiento etiolgico (MIR 03, 69). En pacientes asintomticos y sin factores de riesgo no est indicada la
transfusin si Hb >7-9 g/dl. En estos casos hay que dar tratamiento para corregir la anemia (p. ej., hierro oral).

INDICACIONES DE TRATAMIENTO CON

ERITROPOYETINA RECOMBINANTE HUMANA (MIR)
Pacientes con cncer y anemia secundaria
Pacientes con insuficiencia renal crnica en dilisis
Sndromes mielodisplsicos
En algunos pacientes que van a ser sometidos a ciruga, para
facilitar la recuperacin posterior o como alternativa a la transfusin
Tabla 1. Indicaciones de tratamiento con EPO.

Efectos secundarios
- Inmediatos.
Reaccin hemoltica aguda.
Esta es la complicacin ms grave ya que puede causar la
muerte del paciente. Ocurre al transfundir hemates frente
a los que el receptor tiene anticuerpos, generalmente

Pg. 72

www.academiamir.com

frente al grupo ABO o Rh (ejemplo: paciente grupo A que

recibe sangre B). Se produce una hemlisis inmediata y masiva que produce insuficiencia renal aguda y coagulacin
intravascular diseminada. Clnicamente cursa con dolor lumbar, fiebre, escalofros y hematuria, posteriormente oligoanuria y CID, shock y muerte (MIR 08, 118). El tratamiento
se ha de realizar en UVI y precisa dilisis.
Reaccin febril no hemoltica.
Es el efecto secundario ms frecuente. No es grave. Tratamiento: antitrmico.
Reaccin alrgica.
Es la segunda ms frecuente, especialmente tras plasma o
plaquetas. Cursa con eritema pruriginoso que cede con antihistamnicos. En algunos casos raros se produce un shock
anafilctico, y en estos casos hay que descartar un dficit de
IgA con anticuerpos anti-IgA en el receptor.
Otras.
Sepsis, lesin pulmonar aguda (muy rara pero muy grave,
letal)
- Tardos.
Infeccin.
Viral por VHC, VHB, VIH y transmisin de CMV.
Hemlisis retardadas.
Hemosiderosis postransfusional.
EICH postransfusional (MIR 10, 107).
Afecta fundamentalmente a pacientes inmunodeprimidos.
Se produce porque los linfocitos T del donante reaccionan
contra antgenos de histocompatibilidad del receptor, provocando en los casos ms graves un fallo multirganico.
Clnicamente se parece a la EICH postrasplante, ya que
afecta a la piel (rash pruriginoso), hgado (ictericia, elevacin
de enzimas de colestasis), tracto intestinal (nuseas, diarrea
acuosa, dolor abdominal) y mdula sea.
El diagnstico es clnico y por biopsia de los tejidos afectos.
Para el tratamiento se utilizan corticoides e inmunodepresores como la ciclosporina.
En los pacientes de alto riesgo puede prevenirse mediante
la radiacin gamma de los hemoderivados, que elimina los
linfocitos T del producto a transfundir.

Trasplante de Progenitores Hematopoyticos (TPH)

Transfusin

Hematologa

HT

VALORES NORMALES EN HT
CONCEPTO

VALORES NORMALES

Leucocitos

4.500-10.500/ mm

Hemates

4,5-5 mill/ mm (varn)

4-4,5 mill/ mm (mujer)

Hemoglobina

13-18 g/dl (varn)

12-16 g/dl (mujer)

VCM

80-100 fl

CHCM

32-36 g/dl

Reticulocitos

0,5-2%

Plaquetas

150.000-450.000/ mm

Vitamina B12

200-1200 pg/ml

Folato srico

6-20 ng/ml

LAM M2

t (8;21)

LAM M3

t (15;17)

LAM M4 eosinoflica

Inv 16

LAL L3 = Burkitt

t (8;14)

LMC

t (9;22) BCR/ABL
Cromosoma Philadelphia

LNH folicular

t (14, 18). bcl-2

LNH manto

t (11, 14). bcl-1. Ciclina D1

Inmunofenotipo LLC

CD 19+, CD20+, CD23+, CD5+

Inmunofenotipo tricoleucemia

CD 19+, CD20+, CD23-, CD5-, CD103+

Inmunofenotipo LNH marginal esplnico

CD 19+, CD20+, CD5-, CD103-

Inmunofenotipo LNH manto

CD 19+, CD20+, CD23-, CD5+

Inmunofenotipo LNH de clulas grandes B

CD 19+, CD 20+, CD 79+. bcl 2 (30%).

bcl 6 (30%)

Inmunofenotipo clula Reed-Sternberg

CD15+, CD30+, CD45 -

Tabla 1. Valores normales en Hematologa.

Trasplante de Progenitores
Valores normales
Hematopoyticos
en Hematologa
(TPH)

Pg. 73

HT

Manual AMIR

www.academiamir.com

BIBLIOGRAFA
- Hematologa Clnica, 5. Edicin. J Sans-Sabrafen, C Besses, JL Vives. Elsevier, 2006.
- Harrisons Principles of Internal Medicine, 18. Edicin. DL Longo, AS Fauci, DL Kasper, SL Hauser, JL Jameson, E Braunwald.
McGraw Hill, 2011.
- Farreras-Rozman: Medicina Interna, 16. Edicin. C Rozman, F Cardellach, JM Ribera, A de la Sierra, S Serrano. Elsevier, 2009.
- Cecil: Tratado de Medicina Interna, 23. Edicin. L Goldman, D Ausiello. Elsevier, 2009.

Pg. 74

Trasplante de Progenitores Hematopoyticos (TPH)

Sedes AMIR
Oviedo

Bilbao

Santiago

Zaragoza

Valladolid

Madrid

Valencia
Albacete
Alicante
Cordoba
Sevilla
Mlaga

Barcelona

a c a d e m i a m i r.c o m