La sealizacin celular en la esquizofrenia

JOS MANUEL GIMNEZ AMAYA

RESUMEN
La esquizofrenia es un trastorno psiquitrico devastador que afecta al
1% de la poblacin mundial. En esta breve revisin, este grave cuadro psicopatolgico se encuadra dentro de los recientes descubrimientos experimentales sobre las causas de la enfermedad y las posibles explicaciones fisiopatlogicas que influyen en su manifestacin clnica, haciendo especial
hincapi en las rutas de sealizacin celular que podran estar afectadas. Sin
embargo, esta breve nota pretende tambin enmarcar estos hallazgos experimentales en un objetivo ms amplio, que nos permita acercarnos cientficamente a esta enfermedad mental y a cuestionarnos diversos aspectos del
tratamiento de estos pacientes.

SUMMARY
The schizophrenia is a very disabling psychiatric disorder that affects 1%
of the population worldwide. In this brief revision, this severe psychopathological alteration is framed in the recent experimental research on the causes of
this disease and in the possible physiopathological explanations that influence
its clinical manifestations. The different cellular signaling pathways affected in
this disease are especially kept in mind. However, this revision is also aimed to
frame these experimental results in a wider goal that allows us to scientifically
approach to this mental disease and to ask ourselves about the different aspects
of its treatment.

391

JOS MANUEL GIMNEZ AMAYA

1.

LA ESQUIZOFRENIA: UN ENIGMA NEUROBIOLGICO

EN EL SIGLO XXI

La esquizofrenia es quiz una de las alteraciones ms graves que puede padecer un ser humano (1). Este proceso psiquitrico se encuadra dentro de los trastornos psicticos, procesos morbosos que llevan a estos pacientes a desconectar de
la realidad o a interpretarla inadecuadamente (2). La sintomatologa caracterstica
de este trastorno se basa en la presencia de alucinaciones, delirios y desorganizacin del pensamiento. El trmino de esquizofrenia viene de observaciones iniciales que hacan pensar que existan en ellos algn tipo de desconexin o separacin
de las funciones psquicas, planteando esta enfermedad como una forma caracterstica de separacin de la personalidad, que no es el caso en absoluto (3).
Este trastorno afecta a 1% de la poblacin mundial, sin presentar variaciones en este porcentaje en funcin de la raza o la extraccin social. Slo en Estados Unidos existen ms de 2 millones de pacientes esquizofrnicos, siendo
una alteracin muy discapacitante y costosa para el entramado social. Si tomamos tambin a los Estados Unidos como ejemplo didctico, segn la Society for
Neuroscience, en un da cualquiera, las personas con este trastorno psiquitrico
pueden ocupar alrededor de unas 100.000 camas hospitalarias con un costo anual
de aproximadamente 32,5 mil millones de dlares.

1.1.

Sintomatologa positiva y negativa. Cognicin

La esquizofrenia presenta una gran variedad de signos y sntomas tambin presentes en otras enfermedades psiquitricas. Esto complica enormemente una catalogacin adecuada y exacta del trastorno. En realidad cada vez se acepta con ms
rigor la existencia de un verdadero espectro esquizofrnico que vara desde los
estados psicticos ms o menos puros de la enfermedad hasta los trastornos de la
personalidad que participan tambin de alguna sintomatologa esquizofrnica, y que
hay que tener en cuanta a la hora de realizar el diagnstico diferencial psiquitrico. Se acepta, sin embargo, de forma general la presencia en estos enfermos de una
sintomatologa positiva, negativa y cognitiva. Como sntomas positivos entendemos aquellos que representan excesos en la conducta normal, mientras que por negativos entenderamos disminucin o prdida sobre esa misma conducta.
Entre la sintomatologa positiva lo ms caracterstico son las alucinaciones,
los delirios, los trastornos del pensamiento reflexivo o articulado, lgico y creativo y, finalmente, las conductas o los comportamientos anormales. Por otra

392

LA SEALIZACIN

CELULAR EN LA ESQUIZOFRENIA

parte, la sintomatologa negativa presenta como ms propio el embotamiento

afectivo, la prdida de vitalidad y la pobreza de pensamiento.
Las alucinaciones son percepciones sensoriales en ausencia de un estmulo. Suelen ser auditivas y es ste un sntoma cardinal de gran importancia para
el diagnstico de esquizofrenia (4). Los delirios son creencias falsas derivadas
de la interpretacin incorrecta de la realidad, no producidas por una alteracin
de la capacidad intelectual del sujeto y que no derivan de las propias creencias
culturales del individuo. Los trastornos sociales derivados del resto de sintomatologa positiva vienen al producirse un rechazo por parte del entorno del enfermo que se acompaa tambin de una inhibicin del propio sujeto.
Por otra parte, cada vez se da ms importancia en el estudio de esta afectacin psiquitrica a los cambios cognitivos que presentan estos pacientes. Aunque las alteraciones cognitivas no son en s mismas un rasgo distintivo de la
propia enfermedad mental, han sido detectados en la casi totalidad de las personas esquizofrnicas que presentaban un dficit en diferentes dominios cognitivos como la memoria de trabajo o la funcin ejecutiva. Muchas veces estos
trastornos no son detectados como primarios en el diagnstico, pero en bastantes casos puede tener un importancia capital en el enfoque teraputico de reinsercin de estos enfermos (2).

1.2.

Cmo se diagnostica la esquizofrenia?

Segn la Clasificacin Internacional de Enfermedades y Problemas Relacionados con la Salud (5), los criterios diagnsticos de la esquizofrenia son los
siguientes:
1. Al menos uno de los siguientes sntomas presentes de forma contina
durante un mes:
Eco en el pensamiento, con presencia de inserciones o retiradas de comentarios o que su pensamiento es retransmitido de forma general.
Delirios de que se le controlan partes de su cuerpo, sus acciones o sensaciones.
Percepcin delirante.
Alucinaciones auditivas que proporcionan un comentario o que discuten con el paciente o que surgen de alguna parte de su cuerpo.
Delirios extraos o inapropiados culturalmente.

393

JOS MANUEL GIMNEZ AMAYA

2. O, tambin, al menos dos de los siguientes presentes de forma contina durante un mes:
Alucinaciones diarias persistentes acompaadas de delirios.
Lenguaje hablado incoherente o irrelevante.
Conductas catatnicas como, por ejemplo, el estupor o alteraciones posturales.
Presencia de sintomatologa negativa como, por ejemplo, una clara apata o un estado de nimo incongruente o embotado.
Segn el Manual Diagnstico y Estadstico de la Asociacin Americana de
Psiquiatra (DSM-IV-TR) (6), los criterios diagnsticos de la esquizofrenia son
los siguientes:
1. Uno o dos de los siguientes sntomas caractersticos presentes de forma repetida y significativa durante un mes:
Ideas delirantes.
Alucinaciones.
Lenguaje hablado de forma desorganizada.
Conductas desorganizadas o catatnicas.
Sntomas negativos.
2.

Deterioro social u ocupacional.

3. Signos continuos de alteracin por, al menos, seis meses, pero al menos presentes un mes para los sntomas referidos en el apartado 1 a no ser que
hayan sido tratados.
1.3.

Por qu la esquizofrenia es una enfermedad tan compleja?

Esta es una pregunta que cada vez se hace con ms vigor y determinacin la
moderna neurobiologa. Una alteracin sintomatolgica de esta entidad cualquiera que haya tratado con enfermos esquizofrnicos puede experimentarlo lleva a pensar que debera existir un trastorno cerebral de gran entidad, tambin, en
gran medida, para poder actuar teraputicamente sobre algo que percibimos tan
devastador. Pero la realidad no es tan gratificante. Como veremos en los apartados siguientes, las alteraciones neurobiolgicas de la esquizofrenia son en muchos
casos ms sutiles de lo esperado, con una cobertura gentica que presenta asi-

394

LA SEALIZACIN

CELULAR EN LA ESQUIZOFRENIA

mismo algunos problemas de interpretacin. Esto ha llevado a muchos a pensar

que estas enfermedades psiquitricas han desplazado a la ciencia neural hacia las
fronteras ms profundas y distantes de la comprensin del enfermar en el hombre, ya que desarticulan, precisamente, aquello que nos hace ms humanos.
En esta breve revisin apuntaremos unas consideraciones sobre la etiopatogenia de la enfermedad, para seguir con unos comentarios forzosamente generales
y no exhaustivos sobre la neurobiologa de esta alteracin, haciendo especial hincapi en los mecanismos de sealizacin celular que podran verse alterados y de
esta manera no separarnos del marco en que se mueve esta monografa.

2.

EXPLORACIN ETIOPATOGNICA DE LA ESQUIZOFRENIA:

ALGUNAS PERPLEJIDADES A UN PROBLEMA COMPLEJO

En esta primera parte de nuestro rastreo por las causas de la esquizofrenia

vamos a hacer unas referencias a los estudios genticos as como a algunas hiptesis de inters que han ido surgiendo en los ltimos aos referentes al neurodesarrollo o a la alteracin de algunos neurotransmisores. Sobre esto ltimo y
sobre las alteraciones morfolgicas neuropatolgicas, celulares o sinpticas profundizaremos con ms detenimiento en los apartados posteriores de este trabajo.

2.1.

Es la esquizofrenia una enfermedad hereditaria?

Como ya hemos analizado previamente, la esquizofrenia es una alteracin clnica muy compleja. La pregunta de este apartado es pertinente por el hecho de que
siendo el riesgo de padecer esta alteracin psiquitrica de un 1% en la poblacin
general, asciende al 6,5 % en familiares de primer grado en estos pacientes (7) y
a ms del 40% en gemelos monozigticos (8). Todo ello sugiere que existe un factor de riesgo de padecer la enfermedad ligado a la transmisin gentica (2).
Podramos concluir que los familiares de personas esquizofrnicas tienen
ms posibilidades de padecer la enfermedad y esto es mayor en los de primer
grado. Es claro, por tanto, que no se trata sencillamente de una tpica enfermedad hereditaria con el esquema de organizacin mendeliana que implica a un
solo gen, sino ms bien una alteracin compleja en la que tambin estn implicados factores genticos diversos. Adems, aunque estos ltimos podran jugar
un papel en el desarrollo de la esquizofrenia, no explican por s solos su modo
de presentacin en la poblacin afectada por esta enfermedad mental.

395

JOS MANUEL GIMNEZ AMAYA

2.2.

Neurogentica de la esquizofrenia: genes candidatos a estar

alterados en este trastorno psiquitrico

En los ltimos aos, se ha conseguido con xito identificar algunos genes

que podran estar implicados en el aumento del riesgo de padecer la esquizofrenia (2, 9). En el ao 2002, un grupo en Islandia identific un haplotipo en el
gen de Neurorregulina 1 (NRG1) en el cromosoma 8p que pareca doblar el riesgo de padecer esquizofrenia y que fue replicado en estudios llevados a cabo en
Escocia y Gales en el Reino Unido as como en Sudfrica y China (2, 10). Otros
genes candidatos identificados en los ltimos aos han sido Disbindina
(DTNBP1) en el cromosoma 6p, activador D amino oxidasa (DAOA) en el cromosoma 13, catecolmetil transferasa (COMT) en el cromosoma 22q11 y otros
relacionados con translocaciones de cromosomas como NPAS3 o DISC1. Este
ltimo estara muy implicado en el desarrollo de las neuronas y en su adecuado funcionamiento en el adulto merced a su implicacin en el transporte intracelular mediado por los microtbulos (9).
Aunque se acepta que existen una serie de genes que podran estar implicados en el riesgo de padecer la enfermedad y algunos de estos estn alterados
en la poblacin normal, los pacientes esquizofrnicos podran heredar estas alteraciones que sumadas a otros factores de riesgo podran disparar la floracin
sintomtica de este desorden psquico.

2.3.

Hay factores ambientales implicados en la esquizofrenia?

El hecho de que el riesgo de padecer la esquizofrenia en gemelos monozigticos sea cercana al 50% y no del 100% nos hace pensar que existen otros
factores epigenticos o quiz tambin ambientales implicados en la fisiopatologa de esta enfermedad (2). As, un meta-anlisis ha demostrado que los pacientes esquizofrnicos experimentan con una mayor frecuencia trastornos obsttricos, de forma especial, nacimiento prematuro, bajo peso al nacimiento o
hipoxia perinatal (11). Tambin se ha visto que estos enfermos nacen con ms
frecuencia en el final del invierno o al comienzo de la primavera, reflejando,
quiz, alguna exposicin viral intrauterina. Todos estos factores podran alterar
el correcto desarrollo del sistema nervioso central de estas personas.
En las personas adultas se han podido identificar como factores de riesgo
el aislamiento social, la inmigracin, el consumo de drogas o la vida en la ciudad (12). Finalmente, y a modo conclusivo en este apartado, podramos decir

396

LA SEALIZACIN

CELULAR EN LA ESQUIZOFRENIA

que todos estos factores de riesgo apuntan a una compleja interaccin entre factores biolgicos (genticos o de neurodesarrollo), psicolgicos y sociales que
podran llevar a un desajuste en el balance de desarrollo de la infancia y primeros aos de la juventud que daran como resultado la aparicin de la psicosis en el final de la juventud o primeros aos de la edad adulta (13).

2.4.

Hiptesis dopaminrgica de la esquizofrenia

La dopamina, uno de los neurotransmisores cerebrales ms conocidos, es

un precursor de la adrenalina y noradrenalina. Durante mucho tiempo esta catecolamina ha sido implicada en la fisiopatologa de la esquizofrenia, a travs
de un aumento de su accin en el sistema mesolmbico (2). Existen evidencias
experimentales en esta direccin ya que: a) las personas que ingieren grandes
dosis de anfetamina, que favorece la liberacin de dopamina a nivel sinptico,
puede dar lugar a la produccin de delirios y alucinaciones auditivas en gente
sana; b) pequeas dosis de anfetamina puede empeorar la sintomatologa psictica en pacientes esquizofrnicos, c) los frmacos antipsicticos tpicos pueden producir como efecto secundario una alteracin de los ganglios basales (extrapiramidal) al bloquear la neurotransmisin dopaminrgica en la substancia
negra mesenceflica, al tiempo que se ha observado que la eficacia antipsictica se correlaciona muy directamente con su capacidad bloqueante de la neurotransmisin dopaminrgica; d) antagonistas dopaminrgicos son capaces de reducir la sintomatologa positiva de la esquizofrenia; y, e) se ha observado por
mtodos farmacolgicos y fisiolgicos que existe una influencia de la neurotransmisin dopaminrgica en el procesamiento de las redes corticales de la corteza prefrontal (9, 14-16).

2.5.

Hiptesis glutamatrgica de la esquizofrenia

Aunque existe evidencia experimental sobre la posible implicacin de la dopamina en la esquizofrenia, tambin hay algunos datos que dan lugar a ciertas
inconsistencias a la hora de plantear esta hiptesis como nica. De esta manera, mientras que los frmacos antipsicticos pueden a menudo controlar en un
primer momento la sintomatologa positiva de este trastorno psiquitrico como
es el caso de los delirios y las alucinaciones, se ha observado tambin una tendencia a ser menos efectivos en aquellos que han sufrido esta sintomatologa
durante muchos aos. Adems estos frmacos son mucho menos exitosos en el

397

JOS MANUEL GIMNEZ AMAYA

control de la sintomatologa negativa o de las alteraciones cognitivas, como es

el caso del dficit de memoria (2).
La hiptesis de la existencia de una hipofuncin de los receptores glutamatrgicos NMDA (segn las siglas inglesas de N-metil-D-cido asprtico) ha
intentado superar estas dificultades experimentales de la hiptesis dopaminrgica. Esta hiptesis glutamatrgica de la esquizofrenia se basa, entre otros, en los
siguientes hallazgos experimentales: a) la ketamina y la fenciclidina, antagonistas de los receptores NMDA, pueden inducir un estado que es indistinguible
de la esquizofrenia, presentando una sintomatologa positiva y negativa; b) estos efectos psicticos de los frmacos antes referidos pueden ser tratados efectivamente con haloperidol, un potente antipsictico (17); c) la administracin de
ketamina se asocia con un aumento del recambio de glutamato, de forma particular en la corteza cingular anterior y con una prdida de interneuronas gabargicas en el hipocampo y en el tlamo. Estos cambios pueden ser reversibles
con tratamientos que incluyen haloperidol o clozapina (2).
Sin embargo, los intentos teraputicos de modificar el sistema glutamatrgico en la esquizofrenia se han visto acompaados de resultados poco convincentes, probablemente ligados tambin a las posibles interacciones con el sistema dopaminrgico (18, 19).

2.6.

Ha sido una exploracin fallida?

Cmo la alteracin de la neurotransmisin dopaminrgica o glutamatrgica en un entorno gentico y ambiental con posibilidades de verse afectado puede llevar a una sintomatologa tan florida desde el punto de vista perceptivo y
cognitivo? Esta pregunta va al fondo de una cuestin central en la Neurociencia actual: que la accin neurobiolgica de diferentes sustancias (neurotransmisores, receptores o protenas ligadas a ellos) a travs de diferentes caminos de
sealizacin celular podra llevar anclado una distorsin profunda de la percepcin, del pensamiento y de la conducta. No es fcil, por lo tanto, contestar a
esta pregunta, que adems debe esperar a la exposicin del apartado posterior
de este trabajo. Pero vaya por delante una consideracin necesaria, y de alguna
manera parcialmente conclusiva, despus de haber repasado los aspectos centrales de la fisiopatogenia de la esquizofrenia: la anatoma morfofuncional que
cada vez cuenta ms en el estudio del sistema nervioso de las enfermedades psiquitricas es la celular y molecular; y es ah especialmente en esta ltima
donde forma y funcin se confunden (20).

398

LA SEALIZACIN

3.

3.1.

CELULAR EN LA ESQUIZOFRENIA

ALTERACIONES MORFOFUNCIONALES EN LOS CEREBROS

ESQUIZOFRNICOS
Neuropatologa de la esquizofrenia

No existen patrones neuropatolgicos que desde el punto de vista macroscpico sean observables de forma sistemtica en estos enfermos. Esto plantea
un gran problema para un anlisis fisiopatlogico certero en este punto. Sin embargo, tambin podemos decir que existen estudios que confirman que el volumen ventricular est con frecuencia agrandado y que el volumen cortical disminuido. Es claro que estos rasgos morfolgicos no parecen representar un
problema focal, aunque tambin existe cierta unanimidad en que la perdida volumtrica en la corteza cerebral, tiene cierta preferencia por la hipocampal y la
prefrontal. A qu obedece este ltimo hecho referido? No se sabe con certeza
aunque se sospecha que el problema podra estar en anormalidades dendrticas
con ausencia de gliosis y en la prdida neuronal. Al hablar de los cambios celulares en la esquizofrenia en el apartado siguiente volveremos a retomar este
tema con ms detenimiento (2).
3.2.

Neuroimagen (funcional) en la esquizofrenia

Las modernas tcnicas de neuroimagen estn ofreciendo a la neurociencia

clnica una valiossima ayuda para el estudio de los trastornos psiquitricos, y
de forma muy especial la enfermedad que venimos tratando. Las anormalidades
que se observan con ms frecuencia en la esquizofrenia son el aumento del los
ventrculos laterales y del tercer ventrculo, reduccin del volumen en el lbulo temporal (formacin del hipocampo, giro parahipocampal, giro temporal superior) y, en menor medida, en los lbulos frontal (corteza orbitofrontal) y parietal (9, 21). Tambin se han referido en la literatura alteraciones en el tlamo,
los ganglios basales, el cuerpo calloso o el cerebelo (9). Se ha sugerido que algunos de estos cambios, aunque no todos, podran ser progresivos con el desarrollo de la enfermedad (22).
Los recientes avances en la tecnologa de la neuroimagen como es el caso
de la resonancia magntica funcional (functional magnetic resonance imaging,
fMRI) o la imagen difusin de la tensin del agua (diffusion tensor imaging,
DTI) han permitido que los neurocientficos se hayan movido desde las mediciones estructurales que buscan anomalas regionales a otros paradigmas que exploren con ms precisin ese binomio funcional que implica la asignacin de

399

JOS MANUEL GIMNEZ AMAYA

funciones a estructuras localizadas en amplias redes corticales y subcorticales,

y que podran estar implicadas en la esquizofrenia (9).
De esta manera, utilizando fMRI para valorar la funcin ejecutiva o la memoria de estos pacientes, se ha podido observar alteraciones en la corteza prefrontal dorsolateral, lbulo temporal medial, formacin del hipocampo y giro parahipocampal, cortezas cingular anterior y parietal posterior, estriado, tlamo y
cerebelo (23). Recientes estudios de fMRI estn buscando integrar datos genticos y neuroimagen (24). Estos resultados estn poniendo de manifiesto la importancia de entender y de estudiar el sistema nervioso central desde la perspectiva
de la neurobiologa de sistemas, aspecto este que debera complementar los estudios ms moleculares o celulares con el objetivo de proporcionar cosmovisiones
de comprensin de cmo se conectan entre s las estructuras en el sistema nervioso y de sus posibles alteraciones. As, estos estudios con fMRI sugieren que
cuando observamos una prueba que realizan pobremente los pacientes esquizofrnicos, existe una red de zonas cerebrales alteradas, ms que una estructura determinada. Ello explicara por qu los hallazgos neuropatolgicos que antes hemos comentado no sean algo comn en todos los pacientes examinados.
La moderna tcnica de neuroimagen DTI se basa en la deteccin de la difusin de agua y puede mostrar anormalidades en la sustancia blanca. Los estudios primeros que se hicieron y los que se llevan a cabo en estos momentos ponen de manifiesto la posibilidad de que exista una desorganizacin en la sustancia
blanca de estos pacientes en regiones cerebrales tales como las cortezas prefrontal
y temporal as como en el cuerpo calloso o en el fascculo uncinado (9, 25, 26).
Aunque hacen falta ms anlisis que confirmen esta posible alteracin de la sustancia blanca en estos pacientes, en la actualidad las tcnicas de neuroimagen
aplicadas a la esquizofrenia intentan combinar fMRI y DTI con el objetivo de
poder identificar esa posible disrupcin sistmica cortical y subcortical que cada
vez con ms agudeza apuntan los estudios de neuroimagen funcional.

4.

BIOLOGA CELULAR DE LA ESQUIZOFRENIA: LAS INTERNEURONAS PODRAN JUGAR UN PAPEL IMPORTANTE

A pesar de mostrar uno de los cuadros clnicos ms devastadores de toda la psicopatologa, no se ha encontrado an un fenotipo celular especfico para la esquizofrenia. Las investigaciones sobre la biologa celular de este trastorno realizadas
hasta la fecha se han centrado en el estudio de las clulas gliales, as como en el
nmero, distribucin y tamao de las neuronas a nivel cortical y subcortical.

400

LA SEALIZACIN

CELULAR EN LA ESQUIZOFRENIA

Con respecto al estudio de las clulas gliales, la mayor parte de los trabajos sealan una ausencia de proliferacin de gla (27-29), aunque hay autores
que sugieren una disminucin en la densidad glial a nivel cortical (30-32). Estos datos en conjunto han llevado a favorecer la hiptesis de que la esquizofrenia podra entenderse como un trastorno del neurodesarrollo, abandonando
toda adscripcin de este trastorno al captulo de las enfermedades neurodegenerativas.
Si pasamos a resumir los trabajos que estudian el nmero y la distribucin
de neuronas en el cerebro esquizofrnico, vemos que a nivel cortical no se han
encontrado datos de prdida neuronal significativa, salvo en algunas subpoblaciones celulares que adems no son sealadas de forma constante (28, 33-40).
Por el contrario, los resultados obtenidos a nivel subcortical sugieren una disminucin significativa en el nmero de neuronas en dos estructuras que han sido
implicadas en la fisiopatologa de la esquizofrenia: el ncleo accumbens septi
del estriado ventral y el ncleo mediodorsal del tlamo, este ltimo de forma
ms controvertida (41-46).
Si ahora nos centramos en la biologa celular de los sistemas de neurotransmisin implicados en la fisiopatologa de la esquizofrenia, es preciso destacar que las alteraciones encontradas en el sistema gabargico de los
pacientes esquizofrnicos es uno de los hallazgos ms consistentes de este
trastorno psiquitrico. As, la enzima responsable de la sntesis del principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central, la descarboxilasa del cido glutmico (GAD), se encuentra reducida en la corteza prefrontal dorsolateral de los pacientes esquizofrnicos (47), sin que exista una
alteracin significativa en el nmero total de interneuronas corticales. Este
dato experimental nos hace pensar que estos cambios observados han de
atribuirse posiblemente a alteraciones en algunas de las distintas subpoblaciones gabargicas corticales, por ejemplo de aquellas que son inmunoreactivas tambin para la protena ligadora del calcio intracelular, la parvalbmina (48).
Finalmente, por lo que respecta al anlisis de los somas neuronales, se ha
descrito una reduccin significativa en el tamao de las clulas piramidales
tanto en la corteza prefrontal dorsolateral como en el hipocampo (49-51), aunque estos datos tampoco son absolutamente concluyentes (30, 52). En general, se acepta tambin que puede haber una perdida global del neuropilo cortical (35, 53) y tambin alteraciones en la forma y organizacin de los distintos
procesos neuronales que indicaran un trastorno subyacente de conectividad
sinptica (54, 55).

401

JOS MANUEL GIMNEZ AMAYA

5.

EL ESTUDIO DE LA SEALIZACIN CELULAR EN LA ESQUIZOFRENIA EST APORTANDO DATOS VALIOSOS A LA NEUROBIOLOGA DE LOS TRASTORNOS PSIQUITRICOS

Antes hemos sealado la posible implicacin de varios neurotransmisores

en la fisiopatologa de la esquizofrenia, y entre ellos de una manera especial la
dopamina y el glutamato, que a su vez han sido objeto de hiptesis sobre el origen de este trastorno psiquitrico. Pero cada uno de estos sistemas neuroqumicos no son sistemas estticos y aislados. Numerosas molculas con funciones
muy diversas (receptores, transportadores, molculas estructurales o reguladoras de funcin, etc.) a travs de interacciones protena-protena dan lugar a cascadas de sealizacin intracelular y desempean un papel imprescindible en la
neurotransmisin celular (56, 57). Estudios recientes han demostrado que estos
sistemas neuroqumicos, aparentemente dispares, que regulan la neurotransmisin cerebral convergen a travs de sus cascadas de transduccin de seales,
proporcionando un nuevo modelo integrado de los sistemas neuroqumicos cerebrales (58).
Pero tampoco la complejidad de los sntomas de la esquizofrenia cabe explicarla como un modelo neuroqumico aislado y esttico (59). Estudios post
mrtem, han puesto de manifiesto alteraciones en la expresin transcripcional y
proteica de los receptores y de sus protenas de interaccin a distintos niveles
de la regulacin y sealizacin de los sistemas neuroqumicos, mostrando alteraciones especficas de determinadas regiones cerebrales en la esquizofrenia (6063). A nivel del sistema dopaminrgico, se ha visto un aumento de la expresin
de los receptores D2 en el estriado en esquizofrenia (61, 64), as como un incremento significativo de la expresin de los receptores D3 en el estriado ventral (61, 65).
Por otro lado no se ha encontrado ninguna alteracin en estructuras cerebrales de la protena encargada del transporte de dopamina al interior celular, el
llamado transportador de dopamina (dopamine transporter, DAT) (61, 66) pero
s se ha visto alterada la enzima tirosina hidroxilasa, que clave de la sntesis de
la dopamina. Estudios recientes del laboratorio de la Dra. Akil en Estados Unidos han descrito una disminucin del nmero de axones marcados positivamente
para la tirosina hidroxilasa en las cortezas entorrinal y prefrontal (61, 67, 68),
resultado que sugiere un dficit de dopamina en las cortezas prefrontal y entorrinal. Tambin se ha visto en la corteza prefrontal un descenso en los niveles
de expresin proteica del compuesto DARPP-32, un potente inhibidor de la protena fosfatasa 1, molcula que modula la actividad de distintos receptores y ca-

402

LA SEALIZACIN

CELULAR EN LA ESQUIZOFRENIA

nales inicos de los distintos sistemas neuroqumicos dopaminrgicos y glutamatrgicos (69).

Pero es en este ltimo sistema en donde se han descrito las mayores alteraciones en tejido post mrtem de la expresin de los receptores y protenas implicadas en la neurotransmisin del glutamato. Dependiendo de la estructura cortical o subcortical estudiada se han observado cambios en pacientes
esquizofrnicos en la expresin transcripcional y proteica de los receptores ionotrpicos y metabotrpicos y los transportadores y molculas que interactan
con ellos modulando su funcionamiento. La variabilidad de los resultados obtenidos probablemente es debida a las distintas metodologas empleadas para su
estudio, as como a la variabilidad entre cohortes utilizadas con distintas caractersticas, de edad, condiciones clnicas, tratamiento, etc. (62, 70-74). As, en el
estudio de la expresin de los receptores ionotrpicos NMDA y AMPA en esquizofrenia no se han descrito cambios en el nmero de receptores, pero s se
han observado alteraciones en la expresin de sus subunidades sugiriendo que
existen cambios en la estequiometra de los receptores en distintas reas cerebrales (74, 75).
Por otro lado se han comprobado cambios en la expresin de las llamadas
protenas de trfico que interactan con el receptor NMDA, sugiriendo alteraciones a niveles intracelulares que afectan de manera distinta a las diferentes
reas cerebrales. De esta manera, se han descrito cambios en la expresin de
PSD95 y NF-L tanto en el tlamo como en la corteza cerebral excepto en el hipocampo y se han visto cambios en la expresin de SAP102 nicamente en el
tlamo de pacientes esquizofrnicos (62, 76). Tambin se han observado diferencias en la expresin de las protenas que regulan el trfico de AMPA en estructuras corticales y subcorticales como es el caso de la expresin de PICK1,
que disminuye en la corteza prefrontal pero no en el tlamo (77).
Pero la neurotransmisin glutamatrgica no solo est regulada por los receptores y sus protenas asociadas. Los transportares de glutamato juegan tambin un papel primordial en la organizacin funcional de la sinapsis glutamatrgica. Alteraciones en la regulacin o en la cantidad de estos transportadores
puede dar lugar a excitotoxicidad o a un dficit de glutamato en la hendidura
sinptica. Esta es la razn por la que se han estudiado con detalle en la esquizofrenia la expresin de estas molculas, as como de sus protenas reguladoras. As, en el tlamo de pacientes esquizofrnicos se ha descrito un aumento
de la expresin del ARN mensajero de EAAT2, pero no de EAAT1 o EAAT3,
as como el aumento de la expresin de las protenas reguladoras JWA y
KIAA0302. Sin embargo, en la corteza prefrontal se ha observado un incremento

403

JOS MANUEL GIMNEZ AMAYA

en la expresin del ARN mensajero de EAAT1 y en las protenas KIAA0302 y

GPS1, y un descenso de la cantidad de EAAT3; sin embargo, no se han comprobado cambios en la expresin de EAAT2 y de JWA (78-80).
Todos estos datos sugieren posibles alteraciones a distintos niveles de la sealizacin celular de la transmisin glutamatrgica en el cerebro esquizofrnico. Dado que cada estructura cerebral desempea un papel diferente en las conexiones corticales, cortico-subcorticales y subcorticales que utilizan el
glutamato como principal neurotransmisor excitatorio cabe esperar que estos
cambios observados en la expresin de las molculas implicadas directa o indirectamente en este tipo de sinapsis sean distintos segn la estructura cerebral
donde han sido estudiados.

6.

6.1.

HACIA UNA RESTAURACIN SINPTICA Y MOLECULAR

COMO ESTRATEGIA ESPERANZADORA EN ESTOS PACIENTES
Psicofarmacologa: lecciones fisiopatolgicas de una historia
apasionante

El descubrimiento, a mitad del siglo XX, de la psicofarmacologa representa

una importante piedra miliar en el estudio de los trastornos mentales y de la neurociencia en general. Para muchos, se podra decir que, junto con el advenimiento de las poderosas tcnicas de neuroimagen, es responsable en gran medida del
relieve cientfico y social de que goza en nuestros das la ciencia neural.
Hasta 1950 no exista una terapia efectiva para tratar la esquizofrenia. El
primer frmaco que result til para este propsito fue la clorpromacina, cuyo
hallazgo es otra pieza fascinante de la historia de la neurociencia. El neurocirujano francs Henri Laborit (1914-1995) pens que la ansiedad que sufran sus
pacientes antes de la ciruga se deba a la liberacin masiva de la sustancia histamina, lo que tambin tena el efecto adverso de interferir con la anestesia y
provocar en ocasiones una muerte sbita. Para bloquear la liberacin de esta
amina bigena prob varios antihistamnicos intentando encontrar uno que calmase a los enfermos. Descubri, tras varios intentos, que la clorpromacina era
la ms efectiva. Y con ello empez a pensar que esa accin sedante de este compuesto podra ser til tambin en algunos trastornos psiquitricos. En 1952, esta
idea de Laborit fue investigada por Jean Delay (1907-1987) y Pierre Deniker
(1917-1998), que encontraron que la clorpromacina en dosis altas poda ser muy
eficaz para calmar a personas con sintomatologa esquizofrnica o maniaco de-

404

LA SEALIZACIN

CELULAR EN LA ESQUIZOFRENIA

presiva que se mostraban agitados y agresivos. En 1964, tras aos de estudio,

qued claro que la clorpromacina y otros compuestos de la familia de las fenotiazinas tenan efectos especficos sobre la sintomatologa psictica en la esquizofrenia. Estos frmacos mitigaban o abolan los delirios, las alucinaciones y algunos tipos de pensamientos complejos y desorganizados; y, adems, si se
mantena esta medicacin durante la remisin de la sintomatologa psictica, la
recada de los enfermos se reduca muy significativamente. La terapia antipsictica haba entrado en la historia de la Psiquiatra, revolucionando de forma
radical esta especialidad mdica (81).
6.2.

Mecanismos de accin en la restauracin de las rutas de

sealizacin celular

Es objetivo que con los datos que hemos referido en la segunda parte de esta
breve nota sobre la esquizofrenia, la restauracin de rutas de sealizacin celular
que estuviesen afectadas sera un abordaje teraputico a tener en consideracin en
el futuro. De forma general, podemos establecer dos estrategias teraputicas en
esta direccin: una dirigida a la potenciacin de mecanismos de sealizacin celular en neuronas que han sobrevivido a la enfermedad y que podran suplir la
perdida celular mejorando el funcionamiento de las sinapsis en puntos crticos del
sistema nervioso central; y otra, reparando esos caminos funcionales en los que
el trastono podra haber alterado de forma selectiva determinadas unidades de sealizacin haciendo inefectiva la accin de los neurotransmisores.
Para que estas estrategias sean ciertamente efectivas necesitaramos saber
con seguridad los puntos nodales lesionados en las redes neuronales afectadas
en la esquizofrenia. Evidentemente, la corteza cerebral, especialmente la asociativa multimodal, debera ser el objeto ms inmediato de nuestra atencin.
Sin embargo, sin despreciar en absoluto esa diana teraputica, me gustara aventurar aqu otra hiptesis que podramos tener en cuenta en futuras investigaciones: la de las relaciones cortico-subcorticales, y entre estas, especialmente
las centradas en el tlamo, como punto nodal de las relaciones cortico-corticales a travs de proyecciones subcorticales (46, 82-84). En estos ncleos talmicos se podra actuar de forma muy eficaz, por ejemplo, directamente sobre
las interneuronas. Es por ello que nos parece urgente acotar un mapa talmico
en el cerebro humano sobre la distribucin de las neuronas de proyeccin y de
las interneuronas en los diferentes ncleos talmicos, estudiando las posibles
variaciones en el nmero de estos subgrupos celulares en las alteraciones psiquitricas.

405

JOS MANUEL GIMNEZ AMAYA

La potenciacin o reparacin de rutas celulares o moleculares en la esquizofrenia nos introduce de lleno, pienso yo, en la regulacin gnica de los distintos caminos de accin de la facilitacin e inhibicin de receptores de membrana en la neurotransmisin cortical y subcortical de GABA, glutamato y
dopamina. Para ello es necesario tambin en este caso un verdadero mapa morfofuncional de la distribucin temporal y espacial de estas substancias relacionadas con la funcionalidad sinptica.

7.

UNA VISIN HOLSTICA DE LA ESQUIZOFRENIA:

LAS ALTERACIONES MENTALES EN LAS FRONTERAS
BIOLGICAS DE LA MENTE

Entender las enfermedades mentales, y entre ellas de forma muy prominente

la esquizofrenia, es quiz el reto ms alto que tiene la neurociencia en nuestros
das (84-86). En este breve resumen sobre la neurobiologa de este trastorno
mental hemos visto que existen datos biolgicos que nos muestran alteraciones
en estos enfermos en su procesamiento cerebral. Las preguntas claves estaran
encaminadas a saber si la enfermedad se reduce exclusivamente a eso. Es la
esquizofrenia una enfermedad ms del sistema nervioso como lo son, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson o la esclerosis lateral amiotrfica? Podra tratarse sencillamente con un conjunto de medidas neurobiolgicas que permitan
redisear genes, sinapsis o redes corticales que estn daadas? Sera posible
reconstruir de nuevo ese cerebro alterado por el peso de la enfermedad mental? En definitiva, todo esto nos podra llevar tambin a cuestionarnos si, en realidad, podramos cambiar el ncleo de lo que somos nosotros mismos o si eso,
en el caso de los enfermos esquizofrnicos, supone curar su enfermedad.
En este punto es donde, en mi opinin, conviene recuperar una visin ms
holstica del trastorno mental. Holismo es entendido de forma clsica como
la doctrina filosfica que propugna la concepcin de cada realidad como un todo
distinto de la suma de las partes que lo componen. Desde esta perspectiva, una
visin holstica de la esquizofrenia nos llevara necesariamente a tener una
comprensin sumativa o aditiva de las distintas alteraciones que hemos expuesto aqu, centrando todo el proceso en la persona misma que est enferma
que abarca una comprensin mayor que la suma de las distintas disfunciones
neurobiolgicas por separado.
Pienso que esto s es una buena estrategia de accin, porque todo indica que
estamos ante cuadros clnicos que desde el punto de vista biolgico son difci-

406

LA SEALIZACIN

CELULAR EN LA ESQUIZOFRENIA

les de atacar en su comprensin precisamente por su holismo fisiopatolgico. Me intentar explicar mejor. Consideremos las alteraciones gnicas que hemos esbozado aqu como punto de partida. Esos genes pueden desencadenar modificaciones en las protenas sinpticas que regulan la neurotransmisin, lo
mismo que en la sntesis o degradacin de receptores sinpticos. Todo ello puede alterar la comunicacin celular en reas nerviosas especialmente de la corteza cerebral y de la comunicacin corticocortical directa o a travs de estructuras subcorticales como el tlamo o los ganglios basales (46, 84, 86, 87). Pero,
eso es todo?
El psiquiatra y filsosofo alemn Thomas Fuchs ha puesto de manifiesto en
los ltimos aos los problemas que pueden surgir si se considera la enfermedad
mental nicamente desde una perspectiva neurobiolgica (86, 89-91). Este autor
ha sealado que el peligro de incrustarse en este reduccionismo neurobiolgico podra llevar a olvidar aspectos tan bsicos como confundir los efectos con las causas. Por ejemplo, tomando como paradigma la neurociencia de sistemas, se ha descrito muy recientemente que en la esquizofrenia hay una disminucin de la jerarqua
cortical frontal y la presencia de ms puntos nodales extrafrontales (88). Sin embargo, este hecho no indica por s mismo la etiologa del proceso psictico.
Es decir, las causas parciales que nos ofrece la neurobiologa no son capaces
de explicar proporcionadamente los efectos patolgicos de dicha enfermedad. Slo
tomadas en conjunto y comprendindolas en un paradigma que las supera puede
comprenderse el proceso entero. Puesto que en la esquizofrenia se da sobre todo
un trastorno de la relacin con la realidad (la realidad del entorno, la realidad de
otras personas y la realidad de uno mismo), ese paradigma debe tener en cuenta
cuestiones como qu significa estar en relacin con la realidad?, o qu es
una relacin adecuada o trastornada con la realidad?. Claramente, la neurobiologa no puede por s misma responder a estas preguntas, a no ser que se inserte
en un horizonte ms amplio e interdisciplinar; un horizonte que permita conectar
las observaciones neurobiolgicas parciales e interpretarlas psquicamente.
Sin embargo, hoy en da la tendencia, en gran medida, no recoge esta necesidad, como lo demuestra el hecho del declive de la prctica de la psicoterapia por parte de los psiquiatras (90). Esto supone muchas veces una reduccin
de la experiencia de la enfermedad y, en general, de su realidad a la dimensin bioqumica-molecular, lo cual es contrario a toda evidencia, tanto por
parte del paciente como del psicoterapeuta.
A la vista de todo esto, parece conveniente rescatar un aspecto muy olvidado y abandonado en todo este itinerario de localizacin cerebral psiquitrica

407

JOS MANUEL GIMNEZ AMAYA

que es el hecho de la existencia de unas relaciones de la persona enferma con

su entorno, algo que Fuchs ha denominado relacin ecolgica. Esta nueva forma de entender la enfermedad mental y su abordaje teraputico, podra jugar un
papel nada despreciable en la compresin de las complejas relaciones entre
neurobiologa y fenomenologa psiquitrica, y en el establecimiento de pautas
psicoteraputicas ms eficaces (91, 92).
En definitiva, los datos aportados en esta breve nota muestran la existencia
de alteraciones neurobiolgicas en los enfermos esquizofrnicos que deben ser
tenidos en cuenta para abordar estrategias teraputicas eficaces en el entorno relacional de estos enfermos que presentan un trastorno tan devastador con la realidad material circundante y/o con otras personas.

AGRADECIMIENTOS
El autor agradece al Dr. Sergio Snchez-Migalln la lectura crtica de este
trabajo y a sus colaboradores Ral Alel-Paz e Ibone Huerta la valiosa ayuda
prestada en la redaccin del manuscrito con sus sugerencias y aclaraciones. En
los ltimos aos el autor ha sido financiado con la ayuda BFU2006-01189 del
Ministerio de Ciencia e Innovacin para el estudio de la neurobiologa celular
y sinptica de la esquizofrenia.

BIBLIOGRAFA
1. Kandel ER (1991) Disorders of thought: schizophrenia. En Kandel ER, Schwartz
JH y Jessell TM (eds.) Principles of Neural Science. New York: Elsevier, pp 853868.
2. Picchioni MM y Murray R (2008) Schizophrenia. Scholarpedia 3 (4), 4132.
3. Bleuler E (1911) Dementia Praecox oder die Gruppe der Schizophrenien. Liepzig:
Deuticke.
4. Nayani TH y David AS (1996) The auditory hallucination: a phenomenological survey. Psychol Med 26, 177-189.
5. World Health Organization (1992) International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems-Tenth Revision (ICD-10). Geneva: WHO.
6. American Psychiatric Association (1994) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-IV. Washington, DC: American Psychiatric Association.

408

LA SEALIZACIN

CELULAR EN LA ESQUIZOFRENIA

7. Kendler KS, McGuire M, Gruenberg AM, Ohare A, Spellman M y Walsh D (1993)

The Roscommon Family Study. 1. Methods, Diagnosis of Probands, and Risk of
Schizophrenia in Relatives. Arch Gen Psychiatry 50, 527-540.
8. Cardno AG, Marshall EJ, Coid B, Macdonald AM, Ribchester TR, Davies NJ, Venturi P, Jones LA, Lewis SW, Sham PC, Gottesman II, Farmer AE, McGuffin P, Reveley AM y Murray RM (1999) Heritability estimates for psychotic disorders. Arch
Gen Psychiatry 56, 162-168.
9. Ross CA, Margolis RL, Reading SAJ, Pletnikov M y Coyle JT (2006) Neurobiology of schizophrenia. Neuron 52, 139-153.
10. Stefansson H, Sigurdsson E, Steinthorsdottir V, Bjornsdottir S, Sigmundsson T,
Ghosh S, Brynjolfsson J, Gunnarsdottir S, Ivarsson O, Chou TT, Hjaltason O, Birgisdottir B, Jonsson H, Gudnadottir VG, Gudmundsdottir E, Bjornsson A, Ingvarsson B, Ingason A, Sigfusson S, Hardardottir H, Harvey RP, Lai D, Zhou M,
Brunner D, Mutel V, Gonzalo A, Lemke G, Sainz J, Johannesson G, Andresson T,
Gudbjartsson D, Manolescu A, Frigge ML, Gurney ME, Kong A, Gulcher JR, Petursson H y Stefansson K (2002) Neuregulin 1 and susceptibility to schizophrenia.
Am J Hum Genet 71, 877-892.
11. Canon M, Jones PB y Murray RM (2002) Obstetric complications and schizophrenia: historical and meta-analytic review. Am J Psychiatry 159, 1080-1092.
12. Boydell J, van Os J, McKenzie K y Murray RM (2004) The association of inequality
with the incidence of schizophrenia. An ecological study. Soc Psychiatry Psychiatr
Epidemiol 39, 597-599.
13. Broome MR, Wooley JB, Tabraham P, Johns LC, Bramon E, Murray GK, Pariante C, McGuire PK y Murray RM (2005) What causes the onset of psychosis? Schizophr Res 79, 23-34.
14. Baumeister AA y Francis JL (2002) Historical development of the dopamine hypothesis of schizophrenia. J History Neurosci 11, 265-277.
15. Seeman P (2006) Targeting the dopamine D2 receptor in schizophrenia. Expert Opin
Ther Targets 10, 515-531.
16. Lisman J, Buzski G (2008) A neural coding scheme formed by the combined function of gamma and theta oscillations. Schizophr Bull 34, 974-980.
17. Giannini AJ, Nageotte C, Loiselle RH, Malone DA y Price WA (1984-1985) Comparison of chlorpromazine, haloperidol and pimozide in the treatment of phencyclidine psychosis: DA-2 receptor specificity. J Toxicol Clin Toxicol 22, 573-579.
18. Patil ST, Zhang L, Martenyi F, Lowe SL, Jackson KA, Andreev BV, Avedisova AS,
Bardenstein LM, Gurovich IY, Morozova MA, Mosolov SN, Neznanov NG, Reznik AM, Smulevich AB, Tochilov VA, Johnson BG, Monn JA y Schoepp DD (2007)

409

JOS MANUEL GIMNEZ AMAYA

Activation of mGlu2/3 receptors as a new approach to treat schizophrenia: a randomized Phase 2 clinical trial. Nat Med 13, 1102-1107.
19. Seeman, P (2008) Glutamate agonists for schizophrenia stimulate dopamine D2High
receptors. Schizophr Res 99, 373-374.
20. Reinoso Surez F (1991) Anatoma Humana. Gran Enciclopedia Rialp. Madrid:
Rialp.
21. Steen RG, Mull C, McClure R, Hamer RM y Lieberman JA (2006) Brain volume
in first-episode schizophrenia - Systematic review and meta-analysis of magnetic
resonance imaging studies. Br J Psychiatry 188, 510-518.
22. Rapoport JL, Addington AM, Frangou S y Psych MR (2005) The neurodevelopmental model of schizophrenia: update 2005. Mol Psychiatry 10, 434-449.
23. Niznikiewicz MA, Kubicke M y Shenton ME (2003) Recent structural and functional imaging findings in schizophrenia. Curr Opin Psychiatry 16, 123-147.
24. Turner JA, Smyth P, Macciardi F, Fallon JH, Kennedy JL y Potkin SG (2006) Imaging phenotypes and genotypes in schizophrenia. Neuroinformatics 4, 21-49.
25. Kanaan RA, Kim JS, Kaufmann WE, Pearlson GD, Barker GJ y McGuire PK (2005)
Diffusion tensor imaging in schizophrenia. Biol Psychiatry 58, 921-929.
26. Kubicki M, Westin CF, McCarley RW y Shenton ME (2005) The application of
DTI to investigate white matter abnormalities in schizophrenia. Ann N Y Acad Sci
1064, 134-148.
27. Roberts GW, Colter N, Lofthouse R, Bogerts B, Zech M y Crow TJ (1986) Gliosis in schizophrenia: a survey. Biol Psychiatry 21, 1043-1050.
28. Benes FM, McSparren J, Bird ED, SanGiovanni JP y Vincent SL (1991) Deficits
in small interneurons in prefrontal and cingulate cortices of schizophrenic and schizoaffective patients. Arch Gen Psychiatry 48, 996-1001.
29. Arnold SE, Trojanowski JQ, Gur RE, Blackwell P, Han LY y Choi C (1998) Absence of neurodegeneration and neural injury in the cerebral cortex in a sample of
elderly patients with schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 55, 225-232.
30. Cotter DR, Pariante CM y Everall IP (2001) Glial cell abnormalities in major
psychiatric disorders: the evidence and implications. Brain Res Bull 55, 585-595.
31. Stark AK, Uylings HB, Sanz-Arigita E y Pakkenberg B (2004) Glial cell loss in
the anterior cingulate cortex, a subregion of the prefrontal cortex, in subjects with
schizophrenia. Am J Psychiatry 161, 882-888.
32. Uranova NA, Vostrikov VM, Orlovskaya DD y Rachmanova VI (2004) Oligodendroglial density in the prefrontal cortex in schizophrenia and mood disorders: a
study from the Stanley Neuropathology Consortium. Schizophr Res 67, 269-275.

410

LA SEALIZACIN

CELULAR EN LA ESQUIZOFRENIA

33. Pakkenberg B (1993) Total nerve cell number in neocortex in chronic schizophrenics and controls estimated using optical disectors. Biol Psychiatry 34, 768-772.
34. Akbarian S, Kim JJ, Potkin SG, Hagman JO, Tafazzoli A, Bunney WE Jr y Jones
EG (1995) Gene expression for glutamic acid descarboxylase is reduced without
loss of neurons in prefrontal cortex of schizophrenics. Arch Gen Psychiatry 52, 258266.
35. Selemon LD, Rajkowska G y Goldman-Rakic PS (1995) Abnormally high neuronal density in the schizophrenic cortex: a morphometric analysis of prefrontal area
9 and occipital area 17. Arch Gen Psychiatry 52, 805-818.
36. Selemon LD, Rajkowska G y Goldman-Rakic PS (1998) Elevated neuronal density
in prefrontal area 46 in brains from schizophrenic patients: application of a threedimensional, stereologic counting method. J Comp Neurol 392, 402-412.
37. Benes FM, Vincent SL y Todtenkopf M (2001) The density of pyramidal and nonpyramidal neurons in anterior cingulate cortex of schizophrenic and bipolar subjects.
Biol Psychiatry 50, 395-406.
38. Thune JJ, Uylings HB y Pakkenberg B (2001) No deficit in total number of neurons in the prefrontal cortex in schizophrenics. J Psychiatr Res 35, 15-21.
39. Walker MA, Highley JR, Esiri MM, McDonald B, Roberts HC, Evans SP y Crow
TJ (2002) Estimated neuronal populations and volumes of the hippocampus and its
subfields in schizophrenia. Am J Psychiatry 159, 821-828.
40. Zhang ZJ y Reynolds GP (2002) A selective decrease in the relative density of parvalbumin-immunoreactive neurons in the hippocampus in schizphrenia. Schizophr
Res 55, 1-10.
41. Byne W, Buchsbaum MS, Mattiace LA, Hazlett EA, Kemether E, Elhakem SL, Purohit DP, Haroutunian V y Jones L (2002) Postmortem assessment of thalamic nuclear volumes in subjects with schizophrenia. Am J Psychiatry 159, 59-65.
42. Popken GJ, Bunney WE Jr, Potkin SG y Jones EG (2000) Subnucleus-specific loss of
neurons in medial thalamus of schizophrenics. Proc Natl Acad Sci USA 97, 9276-9280.
43. Young KA, Manaye KF, Liang C, Hicks PB y German DC (2000) Reduced number of mediodorsal and anterior thalamic neurons in schizophrenia. Biol Psychiatry
47, 944-953.
44. Cullen TJ, Walker MA, Parkinson N, Craven R, Crow TJ, Esiri MM y Harrison PJ
(2003) A postmortem study of the mediodorsal nucleus of the thalamus in schizophrenia. Schizophr Res 6, 157-166.
45. Dorph-Petersen KA, Pierri JN, Sun Z, Sampson AR y Lewis DA (2004) Stereological analysis of the mediodorsal thalamic nucleus in schizophrenia: volume, neuron number, and cell types. J Comp Neurol 472, 449-462.

411

JOS MANUEL GIMNEZ AMAYA

46. Alel-Paz R y Gimnez-Amaya JM (2008) The mediodorsal thalamic nucleus and
schizophrenia. J Psychiatry Neurosci 33, 489-498.
47. Lewis DA, Hashimoto T y Volk DW (2005) Cortical inhibitory neurons and schizophrenia. Nat Rev Neurosci 6, 312-324.
48. Lewis DA, Cruz DA, Melchitzky DS y Pierri JN (2001) Lamina-specific deficits
in parvalbumin-immunoreactive varicosities in the prefrontal cortex of subjects with
schizophrenia: evidence for fewer projections from the thalamus. Am J Psychiatry
158, 1411-1422.
49. Arnold SE, Franz BR, Gur RC, Gur RE, Shapiro RM, Moberg PJ y Trojanowski
JQ (1995) Smaller neuron size in schizophrenia in hippocampal subfields that mediate cortical-hippocampal interactions. Am J Psychiatry 152, 738-748.
50. Zaidel DW, Esiri MM y Harrison PJ (1997) Size, shape, and orientation of neurons
in the Leith and right hippocampus: investigation of normal asymmetries and alterations in schizophrenia. Am J Psychiatry 154, 812-818.
51. Rajkowska G, Selemon LD y Goldman-Rakic PS (1998) Neuronal and glial somal
size in the prefrontal cortex: a postmortem morphometric study of schizophrenia
and Huntington disease. Arch Gen Psychiatry 55, 215-224.
52. Benes FM, Davidson J y Bird ED (1986) Quantitative cytoarchitectural studies of
the cerebral cortex of schizophrenics. Arch Gen Psychiatry 43, 31-35.
53. Selemon LD y Goldman-Rakic PS (1999) The reduced neuropil hypothesis: a circuit based model of schizophrenia. Biol Psychiatry 45, 17-25.
54. Honer WG, Young C y Falkai P (2000) Synaptic pathology. En Harrison PJ y Roberts GW (eds.) The Neuropathology of Schizophrenia. New York: Oxford University Press, pp 105-136.
55. Lauer M, Johannes S, Fritzen S, Senitz D, Riederer P y Reif A (2005) Morphological abnormalities in nitric-oxide-synthase-positive striatal interneurons of schizophrenic patients. Neuropsychobiology 52, 111-117.
56. Greengard P (2001) The neurobiology of dopamine signaling. Biosci Rep 21, 247-269.
57. Boeckers T (2006) The postsynaptic density. Cell Tissue Res 326, 409-422.
58. Greengard P, Allen PB y Nairn AC (1999) Beyond the dopamine receptor: the
DARPP-32/protein phosphatase-1 cascade. Neuron 23, 435-447.
59. Stephan KE, Baldeweg T y Friston KJ (2006) Synaptic plasticity and dysconnection in schizophrenia. Biol Psychiatry 59, 929-939.
60. Beneyto M, Kristiansen LV, Oni-Orisan A, McCullumsmith RE y Meador-Woodruff
JH (2007) Abnormal glutamate receptor expression in the medial temporal lobe in
schizophrenia and mood disorders. Neuropsychopharmacology 32, 1888-1902.

412

LA SEALIZACIN

CELULAR EN LA ESQUIZOFRENIA

61. Guillin O, Abi-Dargham A y Laruelle M (2007) Neurobiology of dopamine in schizophrenia. Int Rev Neurobiol 78, 1-39.
62. Kristiansen LV, Huerta I, Beneyto M y Meador-Woodruff JH (2007) NMDA receptors and schizophrenia. Curr Opin Pharmacol 7, 48-55.
63. McCullumsmith RE, Kristiansen LV, Beneyto M, Scarr E, Dean B y Meador-Woodruff JH. (2007) Decreased NR1, NR2A, and SAP102 transcript expression in the
hippocampus in bipolar disorder. Brain Res 1127, 108-118.
64. Mackay AV, Iversen LL, Rossor M, Spokes E, Bird E, Arregui A, Creese I y Synder
SH (1982) Increased brain dopamine and dopamine receptors in schizophrenia. Arch
Gen Psychiatry 39, 991-997.
65. Gurevich EV, Bordelon Y, Shapiro RM, Arnold SE, Gur RE y Joyce JN (1997) Mesolimbic dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients with schizophrenia. A postmortem study. Arch Gen Psychiatry 54, 225-232.
66. Chinaglia G, Alvarez FJ, Probst A y Palacios JM (1992) Mesostriatal and mesolimbic dopamine uptake binding sites are reduced in Parkinsons disease and progressive supranuclear palsy: a quantitative autoradiographic study using [3H]mazindol. Neuroscience 49, 317-327.
67. Akil M, Pierri JN, Whitehead RE, Edgar CL, Mohila C, Sampson AR y Lewis DA
(1999) Lamina-specific alterations in the dopamine innervation of the prefrontal
cortex in schizophrenic subjects. Am J Psychiatry 156, 1580-1589.
68. Akil M, Edgar CL, Pierri JN, Casali S y Lewis DA (2000) Decreased density of
tyrosine hydroxylase-immunoreactive axons in the entorhinal cortex of schizophrenic subjects. Biol Psychiatry 47, 361-370.
69. Albert KA, Hemmings HC Jr, Adamo AI, Potkin SG, Akbarian S, Sandman CA,
Cotman CW, Bunney WE Jr y Greengard P (2002) Evidence for decreased DARPP32 in the prefrontal cortex of patients with schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 59,
705-712.
70. Meador-Woodruff JH y Healy DJ (2000) Glutamate receptor expression in schizophrenic brain. Brain Res Rev 31, 288-294.
71. Meador-Woodruff JH, Clinton SM, Beneyto M y McCullumsmith RE (2003) Molecular abnormalities of the glutamate synapse in the thalamus in schizophrenia.
Ann N Y Acad Sci 1003, 75-93.
72. McCullumsmith RE, Clinton SM y Meador-Woodruff JH (2004) Schizophrenia as
a disorder of neuroplasticity. Int Rev Neurobiol 59, 19-45.
73. Gupta DS, McCullumsmith RE, Beneyto M, Haroutunian V, Davis KL y MeadorWoodruff JH (2005) Metabotropic glutamate receptor protein expression in the prefrontal cortex and striatum in schizophrenia. Synapse 57, 123-131.

413

JOS MANUEL GIMNEZ AMAYA

74. Scarr E, Beneyto M, Meador-Woodruff JH y Deans B (2005) Cortical glutamatergic markers in schizophrenia. Neuropsychopharmacology 30, 1521-1531.
75. Ibrahim HM, Hogg AJ Jr, Healy DJ, Haroutunian V, Davis KL y Meador-Woodruff
JH (2000) Ionotropic glutamate receptor binding and subunit mRNA expression in
thalamic nuclei in schizophrenia. Am J Psychiatry 157, 1811-1823.
76. Beneyto M y Meador-Woodruff JH (2007) Lamina-specific abnormalities of NMDA
receptor-associated postsynaptic protein transcripts in the prefrontal cortex in schizophrenia and bipolar disorder. Neuropsychopharmacology 33, 2175-2186.
77. Beneyto M y Meador-Woodruff JH (2006) Lamina-specific abnormalities of AMPA
receptor trafficking and signaling molecule transcripts in the prefrontal cortex in
schizophrenia. Synapse 60, 585-598.
78. Smith RE, Haroutunian V, Davis KL y Meador-Woodruff JH (2001) Expression of
excitatory amino acid transporter transcripts in the thalamus of subjects with schizophrenia. Am J Psychiatry 158, 1393-1399.
79. Huerta I, McCullumsmith RE, Haroutunian V, Gimnez-Amaya JM y Meador-Woodruff JH (2006) Expression of excitatory amino acid transporter interacting protein transcripts in the thalamus in schizophrenia. Synapse 59, 394-402.
80. Bauer D, Gupta D, Harotunian V, Meador-Woodruff JH y McCullumsmith RE (2008)
Abnormal expression of glutamate transporter and transporter interacting molecules in
prefrontal cortex in elderly patients with schizophrenia. Schizophr Res 104, 108-120.
81. Gimnez-Amaya JM y Murillo JI (2007) Mente y cerebro en la neurociencia contempornea. Una aproximacin a su estudio interdisciplinar. Scripta Theologica 39, 607-635.
82. Reinoso-Surez F (1984) Connectional patterns in parietotemporooccipital association cortex of the feline cerebral cortex. En Reinoso-Surez F y Ajmone-Marsan C (eds.) Cortical Integration: Basic, Archicortical, and Cortical Association Levels of Neural Integration. New York: Raven Press, pp 255-279.
83. Alel-Paz R y Gimnez-Amaya JM (2007) Chemical parcellation of the anterior
thalamic nuclei in the human brain. J Neural Transm 114, 969-981.
84. Gimnez-Amaya JM (2008) Anatoma qumica del tlamo en la esquizofrenia. An
R Acad Nac Med (Madrid) 125, 179-191.
85. Kandel ER (1998) A new intellectual framework for psychiatry. Am J Psychiatry
155, 457-469.
86. Fuchs T (2006) Ethical issues in neuroscience. Curr Opin Psychiatry 19, 600-607.
87. Gimnez-Amaya JM, de las Heras S, Erro E, Mengual E, Lanciego JL (2000) Considerations on the thalamostriatal system with some functional implications. Histol
Histopathol 15, 1285-1292.

414

LA SEALIZACIN

CELULAR EN LA ESQUIZOFRENIA

88. Bassett DS, Bullmore E, Verchinski BA, Mattay VS, Weinberger DR y Meyer-Lindenberg A (2008) Hierarchical organization of human cortical networks in health
and schizophrenia. J Neurosci 28, 9239-9248.
89. Fuchs T (2004) Neurobiology and psychotherapy: an emerging dialogue. Curr Opin
Psychiatry 17, 479-485.
90. Mojtabai R y Olfson M (2008) National trends in psychotherapy by office-based
psychatrists. Arch Gen Psychiatry 65, 962-970.
91. Fuchs T (2004) Ecologa del cerebro. Una perspectiva sistmica para la psiquiatra
y la psicoterapia. Arch Psiquiatra 67, 17-34.
92. Fuchs T (2007) Psychotherapy of the lived space: a phenomenological and ecological concept. Am J Psychother 61, 423-439.

415