EJERCICIOS SOBRE COMPUESTOS AROMTICOS

1 La secuencia de reacciones que sigue se emplea en la sntesis del ftalilsulfatiazol

(profrmaco del sulfatiazol) que presenta en N4 un grupo polar que hace que la absorcin oral
sea escasa o nula. Sin embargo, en el tramo final del intestino experimenta una activacin
metablica por accin de microorganismos de la flora intestinal que hidrolizan el grupo
carboxamido liberando el sulfatiazol, por lo que el ftalilsulfatiazol es utilizado en el tratamiento
de las infecciones bacterianas a nivel intestinal. Propn las estructuras de los compuestos A,
B, C, D, E.
S

H2N
ClCO2Et

clorosulfonacin

Anilina

O
HO

O
NaOH

O H
S N S
O
N

N
H

Ftalilsulfatiazol

SOLUCIN
NHCO2Et

NHCO2Et

NH2
ClCO2Et

clorosulfonacin

SO2Cl

NH2

NHCO2Et

O
NaOH

O
S

S
SO2NH

SO2NH

HO

O
N
H

O H
S N S
N
O

Ftalilsulfatiazol

H2N

S
N

ClSO3H

2 La siguiente secuencia sinttica forma parte de un programa encaminado a la sntesis de

fenoles que inhiben la accin de las hormonas que intervienen en el proceso de la coagulacin de
la sangre. La primera reaccin es una alquilacin de Friedel-Crafts a partir de un alcohol. Cul es
la estructura de A y C? Y la de los reactivos B y D?
Br
CH3

CH3

CH3
+

etapa 1

CH3

CH3

(CH2)5COOH

CH3

etapa 2

OH

OH

SOLUCIN

HO

(CH2)5COOH

CH3

CH3

B H3O+

(CH2)5COOH

CH3
OH

D Br2 / AlBr3

F
F

3 La octopamina es una ariletanolamina simpatomimtica, usada como estimulante cardaco.

HO CHCH2NH2

OH

Octopamina

A continuacin se muestra una posible va sinttica de la octopamina, partiendo de fenol e

hidrocloruro de aminoacetonitrilo, mediante una reaccin de sustitucin electroflica aromtica
en la primera etapa. Completa el esquema sinttico.

N C CH2NH2

AlCl3

H2O

Octopamina

. HCl

OH

SOLUCIN
O C CH2NH2
+

OH

N C CH2NH2.HCl

AlCl3

H2

H2O

Ni-Raney

OH
A

HO CHCH2NH2

OH
Octopamina

4 La dopamina es un neurotransmisor excitador a nivel de sistema nervioso central. Tiene una

estructura molecular muy sencilla, se trata de una fenetilamina, y dada su similitud estructural con
las ariletanolaminas se comporta tambin como agonista adrenrgico. A nivel perifrico, esta
accin justifica el uso de la dopamina como cardiotnico por su capacidad de estimular los
receptores 1 cardacos.
Su sntesis se inicia a partir del o-dimetoxibenceno, haciendo uso de una reaccin
clorometilacin de anillos bencnicos activados, con metanal y cloruro de hidrgeno. Escribe
las estructuras de los compuestos intermedios hasta llegar a la dopamina.

+ CH2O

CH3O

HCl

H2

KCN

B
catalizador

CH3O

H2
C

HBr

HO

catalizador

CH2CH2NH2

HO

Dopamina

SOLUCIN

CH3O

CH2O

KCN

HCl

CH3O

CH3O

CH2CN

CH3O

H2
catalizador

CH3O

HBr

CH2Cl

CH3O

HO
HO

CH2CH2NH2
Dopamina

CH3O
CH3O

CH2CH2NH2
C

HBr

La dobutamina es un anlogo del neurotransmisor dopamina, capaz de estimular los

receptores 1 cardacos, lo que justifica el uso de la dobutamina como agente cardiotnico.
Completa el esquema indicado a continuacin que conduce a la obtencin de la dobutamina.

HCHO
CH3O

HBr

Ni-Ra
(C9H11ClO2)

O
CH3 C CH2CH2

H2

HCl

CH3O

KCN

(C10H15NO2)

(C10H11NO2)

OCH3

H2
Pd-C

HI

(C8H11NO2)

Dobutamina
(C18H23NO3)

(C19H25NO3)

SOLUCIN

HCHO

CH3O

HCl

CH3O

CH3O

H2
Ni-Ra

CH2Cl

CH3O

CH3O

CH2CH2NH2

HBr

CH3O

HO

HO
HO

HO
HO

CH2CH2NH2

CH3

HO

O
C CH2CH2

CH2CH2N C CH2CH2
CH3

CH2CH2N CH CH2CH2
E

CH2CH2NH2

HO

OCH3

H CH3

CH2CN

CH3O
CH3O

HO

KCN

OCH3

H2
Pd-C

OCH3

HI

CH2CH2N CH CH2CH2
CH3
H

HO
HO

OH

Dobutamina

La observacin de que las sulfamidas antibacterianas producan acidosis metablica y

alcalinizacin de la orina condujo a la obtencin de diversas familias de frmacos diurticos, a
una de las cuales pertenece la bumetanida, utilizado en clnica como antihipertensivo y para
el tratamiento del edema asociado a insuficiencia cardaca, enfermedad renal, heptica o
pulmonar. Completa la siguiente secuencia sinttica que lleva a la obtencin de la bumetanida.
Cl

ClSO3H
COOH

HNO3
A

NH3

H2SO4
PhONa

COOH
F

H2NO2S

N
OPh H

CH3

Sn

HCl

Bumetanida

SOLUCIN
SO2Cl

SO2Cl

Cl

ClSO3H

Cl

COOH

COOH

HNO3

Cl

H2SO4

O2N

SO2NH2
NH3

Cl

SO2NH2
PhONa

COOH

O2N

PhO

Sn

O2N

HCl

COOH
D

COOH
I

CH3
F

COOH

H2NO2S

N
OPh H

Bumetanida

CH3

SO2NH2
PhO
COOH

H2N
E

7 La furosemida es uno de los diurticos ms efectivos, desarrollado a partir de las sulfonamidas

antibacterianas. Propn una posible va de sntesis de la furosemida a partir del cido 2,4diclorobenzoico, furfurilamina y los reactivos que consideres necesarios.
CH2

NH
COOH

Furosemida

Cl
SO2NH2

Cl
COOH
cido 2,4-diclorobenzoico

Furfurilamina

CH2NH2

Cl

SOLUCIN
Cl

Cl

Cl

COOH

COOH

COOH
NH3

ClSO3H

Cl

Cl

Cl

SO2Cl

Cl
COOH
O

SO2NH2

CH2NH2

CH2
NH
COOH

Cl
SO2NH2

Cl
SO2NH2

La tolpropamina, utilizada como antialrgico, pertene a una de las familias clsicas de

antihistamnicos H1, las propilaminas. Completa su secuencia sinttica.
ClCOCH3

BrMg

HCHO
A

AlCl3

CH3

HN(CH3)2

H3O+
calor

H2

Tolpropamina

Pd-C

SOLUCIN
O

CH3

ClCOCH3

HCHO

AlCl3

HN(CH3)2
A

BrMg

CH3

N(CH3)2
H2O
B

CH3

CH3

CH3
H3O+

HO
N(CH3)2

H2
N(CH3)2

calor

Pd-C

N(CH3)2

Tolpropamina

9 El cloranfenicol (cloromicetina) fue un agente antibacteriano muy usado en la dcada de los

cincuenta. En la actualidad, a pesar de presentar problemas txicos (puede producir anemia
aplsica por su posible interaccin con el ADN) que han restringido su uso, sigue siendo
importante en el tratamiento de ciertas infecciones.
HO H
OH
NO2

Cloranfenicol

H NHCOCl2

Fue el primer producto farmacutico de origen natural que tena un grupo nitro y el primero que
se obtuvo por sntesis qumica total, aunque tambin era viable aplicar la ruta de fermentacin.
La primera ruta sinttica industrial del cloranfenicol se iniciaba con la condensacin del
benzaldehdo y el -nitroetanol. Tras la separacin de los ismeros eritro y treo, se llevaba a
cabo la reduccin del grupo nitro en la mezcla racmica de los ismeros treo (R,R y S,S);
seguidamente se resolva la mezcla racmica con cido (+)-tartrico, aislndose el ismero
(R,R), se introduca el grupo nitro en posicin aromtica y por ltimo se realizaba una
dicloroacilacin del grupo amino.
Escribe todas las reacciones descritas que conducen al antibacteriano cloranfenicol.

SOLUCIN
H NO2
CHO + HOCH2CH2NO2

C CH CH2OH

1. Separacin
2. H2 / Pd

OH
(eritro/treo 2:1)

H NH2
C CH CH2OH

HO H

1. ac. (+)-tartrico
2. Acetilacin

OH

OH
Mezcla racmica de
los ismeros treo

3. Nitracin (HNO3/H2SO4)
4. Desacetilacin

O2 N

H NH2

HO

Cl2CHCOOCH3
H

OH
NHCOCHCl2

O2N

10 Aplica el anlisis retrosinttico al antisptico nitrofural y sintetzalo, en una sola etapa,

partiendo de los reactivos adecuados.
O

O2N

CH N NH C NH2
O

Nitrofural

SOLUCIN
Una desconexin adecuada es la que se seala en la estructura.
O

O2N

CH N NH C NH2
O

Sntesis en un solo paso. Formacin de semicarbazona a partir del aldehdo correspondiente y

de la semicarbazida.
El mecanismo es el de adicin-eliminacin de un nuclefilo con nitrgeno sobre un grupo
carbonilo.

O
O2N

C H

5-Nitrofurfural

11

H2N

H
N

H2O

C
O

NH2

H
O2N

Semicarbazida

N NH C NH2
O

Nitrofural

La ltima etapa de una de las sntesis industriales del antiinflamatorio no esteroidal

ibuprofeno, utilizado teraputicamente como antiinflamatorio vaginal, consiste en la
carbonilacin del alcohol con monxido de carbono dando el cido carboxlico.

CH3 CH CH2
CH3

CH CH3
OH

CO PdCl2 HCl

Ibuprofeno

PPh3 CH3COCH2CH3

Esta sntesis no es estereoespecfica y se obtiene una mezcla racmica de ambos

enantimeros.
Escribe la estructura de los dos enantimeros del ibuprofeno.
SOLUCIN
La estructura del ibuprofeno sin estereoqumica es

CH COOH
CH3

CH3 CH CH2
CH3

Los dos enantimeros de este frmaco tienen las siguientes estructuras moleculares:

H CH3
CH3 CH CH2
CH3

12

CH3

COOH

CH2 CH CH3
CH3

HOOC

La sulfanilamida fue uno de los primeros quimioterpicos que se sintetizaron. Completa el

siguiente esquema de sntesis.
O
CH3

ClSO3H

NH3

N
H

NaOH

Sulfanilamida

SOLUCIN
El compuesto A es el cloruro de 4-acetamidobencenosulfonilo y el compuesto B es la 4acetamidobencenosulfonamida.
El esquema de sntesis completo es:

O
CH3

ClSO3H
N
H

CH3

13

N
H

NH3

SO2NH2

O
CH3

SO2Cl

SO2NH2
NaOH

N
H

H2N
B

Sulfanilamida

La obtencin del tuberculosttico PAS (cido p-aminosaliclico) es un ejemplo de ortocarboxilacin de un fenol dando el correspondiente cido orto-hidroxibencenocarboxlico
(Sntesis de Kolbe-Schmitt).
Escribe la reaccin para obtener PAS (cido 4-amino-2-hidroxibenzoico) a partir de maminofenol.

SOLUCIN

OH
+

CO2

OH

KHCO3

H2N

COOH

5-10 at

NH2

PAS

14 Escribe el mecanismo de la sntesis del tuberculosttico isoniazida.

N

N
NH2 NH2

OCH2CH3

Isonicotinato
de etilo

NHNH2

Isoniazida

SOLUCIN
La formacin de isoniazida a partir de isonicotinato de etilo e hidrazina es un proceso de
adicin + eliminacin similar a la formacin de amidas a partir de steres por reaccin con
NH3.
La hidracina ataca nucleoflicamente al carbono del carboxilo y sale eliminado el etanol.
N

N
NH2 NH2

CH3CH2O C O

OCH2CH3

H NNH2
H
N

+
CH3CH2O C O

H NHNH2

15

CH3CH2OH

NHNH2

hidrazida del
cido isonicotnico

Dibuja las estructuras de los productos intermedios representados por letras en la secuencia
de reacciones que integran la sntesis total de la mostaza nitrogenada antineoplsica
clorambucilo.
(CH2)3CO2CH3
HNO3
H2SO4

HCl, CH3OH

H2, Pd

ClCH2CH2
2

POCl3

CH2CH2Cl

H2O

CH2CH2CH2COOH
Clorambucilo

SOLUCIN

NO2

NO2

CH2CH2CH2COOCH3

CH2CH2CH2COOH

HOCH2CH2

CH2CH2OH

NH2
C

CH2CH2CH2COOCH3

CH2CH2CH2COOCH3

ClCH2CH2

CH2CH2Cl
E

CH2CH2CH2COOCH3

16 El (S)-naproxeno es un frmaco antiinflamatorio no esteroideo perteneciente al grupo de los

cidos -arilpropinicos. El proceso de sntesis desarrollado por los Laboratorios Zambon permite
la obtencin del (S)-naproxeno enantiomricamente puro mediante la utilizacin de tartrato de
metilo como auxiliar quiral, evitndose as la resolucin ptica.

H3C

H
C

COOH

(S)-Naproxeno

CH3O

La estrategia sinttica, partiendo de la 1-(6-metoxi-2-naftil)-propan-1-ona, consta de cinco

etapas. Escribe los reactivos necesarios para cada una de las cinco etapas:

CH3OOC

1)

CH3O

2)

COOCH3

CH3O

COOCH3

CH3OOC

COOCH3

CH3OOC

CH3O

Br

CH3O
Br

RRS >> RRR

HOOC

COOCH3

CH3OOC

3)

Br

O
Br

CH3O

COOH

Br

CH3O
Br
RRS

RRS

4)

HOOC

COOH
CH3

Br

CH3O

COOH

CH3O
Br

Br

CH3

5)

H
C

CH3

H
C

COOH

CH3O

H
C

COOH

CH3O
Br
(S)-Naproxeno

SOLUCIN
1. Utilizacin del auxiliar quiral (2R,3R)-tartrato de dimetilo: entra en la primera etapa y sale en la
cuarta etapa.
CH3OOC
O
+
CH3O

COOCH3
H OH
HO H
COOCH3

COOCH3
O

CH3O

2. Reaccin de bromacin: presenta una alta diastereoselectividad (RRS >> RRR).

CH3OOC

COOCH3

CH3OOC

COOCH3
O

Br2

Br

CH3O

CH3O

Br

3.

Hidrlisis del dister.

COOCH3

CH3OOC

HOOC

H Br

CH3O

H3O+

CH3

COOH
O
CH3
H Br

CH3O
Br

Br

4. Transposicin del arilo y conversin del cetal cclico en cido carboxlico.

HOOC

COOH

O O
CH3O

Br
H CH3

O
HO C

CH3O

Br

Br

CH3
CH3O

CH3
H

H
COOH

Br

5. Reduccin del bromo en la posicin 5 del anillo aromtico.

CH3
CH3O

Br

H
COOH

CH3
H2
Ni (Raney)

H
COOH

CH3O

17 Los derivados de cidos arilacticos y arilpropinicos constituyen dos de las familias ms

representativas de frmacos antiinflamatorios no esteroideos. Dado el enorme inters
teraputico de estos frmacos, se han desarrollado numerosos mtodos sintticos para su
obtencin. A continuacin se muestran dos vas alternativas para la sntesis del ibuprofeno
(cido 2-arilpropinico antiinflamatorio).
Propn las estructuras de los compuestos indicados con letras.

1. ClCOCH(CH3)2
AlCl3

ClCH2COOEt
AlCl3

2. Zn-Hg/HCl

1. EtONa

D
C

2. calor

2. ClCOOEt

ClCOCH3
F

AlCl3

KCN
H3O

HI/P

COOH

1. H3O+

Ibuprofeno

SOLUCIN

COOEt
1. ClCOCH(CH3)2
AlCl3

1. EtONa

ClCH2COOEt

2. ClCOOEt

AlCl3

2. Zn-Hg/HCl
A

EtOOC

COOH

COOEt

EtOOC

COOEt

HNa

1. H3O+

ICH3

2. calor

D
E

HO

ClCOCH3

Ibuprofeno

COOH

CN
HI/P

KCN
+

H3O

AlCl3
A

Ibuprofeno

18 Los derivados de cidos arilalcanoicos (ibuprofeno, flubiprofeno, naproxeno, indometacina,

etc) constituyen el grupo ms numeroso de AINES (antiinflamatorios no esteroideos), grupo en
el que se encuentran descritos hasta la fecha los antinflamatorios ms potentes. A
continuacin se muestra una posible va de sntesis del antiinflamatorio flubiprofeno.
a) Completa la secuencia sinttica que conduce a la obtencin del flubiprofeno.
b) Sugiere un mecanismo para la conversin de A en B.

O
CH2 C OEt

O
EtO

OEt
B

EtONa

1. HNa
C

2. CH3I

1. KOH
2. HCl
3. calor

Flubiprofeno

SOLUCIN
a)
O

OEt

OEt

EtO

1. HNa

OEt

F
O

EtONa

OEt

2. CH3I
B

O
F

CH3

OEt
CH3
OEt

1. KOH
2. HCl

3. calor

OH

F
O

Flubiprofeno

b)
EtO
O

H H

OEt

F
O

EtOH

EtO

EtONa

OEt

F
OEt

(base)

OEt

19 a) Completa la sntesis del antiinflamatorio no esteroideo pirprofeno.

b) Explica qu tipo de transformacin tiene lugar en cada etapa.
c) Qu finalidad tiene el anhdrido actico?
CH3 CHCOOH
Cl
N
Pirprofeno

CH2Br

1. Mg
2. CO2/H3O+

EtOH
H3O+

HNO3

1. NaH
C

2. CH3I

H2SO4

Sn
HCl
Pirprofeno

BrCH2CH=CHCH2Br

H3O+

Cl2
AlCl3

Ac2O

SOLUCIN
a)
CH2COOH

CH2COOEt

CH3 CHCOOEt

CH2COOEt

NO2

CH3 CHCOOEt

CH3 CHCOOEt

CH3 CHCOOEt

NH2

NHCOCH3

Cl
NHCOCH3

NO2

CH3 CHCOOH
Cl
NH2

b)

Formacin del magnesiano y carboxilacin: compuesto A

Esterificacin: compuesto B
Nitracin: compuesto C
Alquilacin en el carbono al carbonilo del grupo ster: compuesto D
Reduccin del grupo nitro: compuesto E
Formacin de la amida: compuesto F
Cloracin: compuesto G
Hidrlisis de la amida: compuesto H
Formacin del pirprofeno a partir de H:

CH3 CHCOOH
Cl

HBr

CH3 CHCOOH
Cl

Br CH2CH=CHCH2Br

NH2

Br

HN

CH3 CHCOOH

HBr

Cl
N
Pirprofeno

c)
El uso del anhdrido actico tiene como objetivo convertir el grupo amino, que es un grupo
fuertemente activante, en un grupo carboxamido, que es moderadamente activante; de esta
forma, se puede conseguir en la cloracin que el cloro entre exclusivamente en una de las dos
posiciones orto al grupo carboxamido.

20 La benzocana es un anestsico local de aplicacin exclusivamente tpica debido a su baja

solubilidad en agua.
H
N
H

COOCH2CH3

Benzocana
p-aminobenzoato de etilo

a) Analiza las desconexiones sucesivas que deben aplicarse a la estructura

benzocana para su obtencin.

molecular de la

b) Escribe una estrategia de sntesis de la benzocana a partir de tolueno.

SOLUCIN
a) Anlisis retrosinttico
H2N

COO - CH2CH3

b) Estrategia sinttica
HNO3

CH3

H2

H2SO4

H2N

COOH

Pd/C

21

O2N

CH3

EtOH

KMnO4
O2N

H2N

COOH

COOCH2CH3

H2SO4
Benzocana

Cmo se podra preparar el analgsico derivado del cido saliclico, la etenzamida (2etoxibenzamida), a partir de la salicilamida (2-hidroxibenzamida)?
CONH2
OH

CONH2
OCH2CH3

Salicilamida

Etenzamida

SOLUCIN
Formacin de un etilarilter, por reaccin del fenol correspondiente con un agente alquilante, el
sulfato de dietilo.

CONH2
OH
+

O
CH3CH2 O S O CH2CH3
O

Salicilamida

NaOH

Sulfato de dietilo

CONH2
OCH2CH3

Etenzamida

El hidrxido sdico transforma el fenol en fenxido de sodio, que es un buen nuclefilo.

CONH2
OH

CONH2
O Na
+ NaOH

+ H2O

La alquilacin tiene lugar mediante un mecanismo SN2, con el sulfato de dietilo (Et2SO4) como
sustrato y el anin fenxido (PhO Na+) como nuclefilo.

CONH2
O
O
+ CH3CH2 O S O CH2CH3
O

CONH2
OCH2CH3

SN2

Etenzamida

22

La bsqueda de compuestos estructuralmente relacionados con la morfina condujo a la

obtencin de la metadona, interesante por sus propiedades analgsicas, pero que conserva
los efectos secundarios de la morfina, aunque con menor intensidad, por lo que se suele
utilizar en el tratamiento de los sntomas del sndrome de abstinencia. A continuacin se
muestra una secuencia sinttica que lleva a la obtencin de metadona racmica.
a) Dibuja las estructuras de los compuestos indicados por letras.
b) La metadona presenta un centro estereognico. Indica qu procedimiento permitir disponer
de (R)-metadona enantiomricamente pura.

CHO

1.BrMgPh
2. H3O

SOCl2

KCN

1. base
2. ClCH2CH N(CH3)2

Metadona
racmica

H3O+

BrMgEt
E

CH3
D

SOLUCIN
a)
Cl
Ph CH

OH
Ph CH

CN
Ph CH

CN
Ph C CH2CHN(CH3)2
CH3
D

Et C NH

Et C O

Ph C CH2CHN(CH3)2

Ph C CH2CHN(CH3)2

CH3
E

CH3
Metadona racmica

b)
Para obtener (R)-metadona enantiomricamente pura podramos llevar a cabo una resolucin
de la mezcla racmica de (R) y (S)-metadona, utilizando cido (-)-dibenzoiltartrico. La
reaccin de la mezcla racmica con el cido ()-dibenzoil-tartrico dara lugar a la formacin

de las sales diastereomricas correspondientes, cuya separacin por cristalizacin y posterior

hidrlisis conducira a la obtencin de la (R)-metadona enantiomricamente pura.
Et C O
N

Ph C

CH3

H CH3

CH3

(R)-Metadona

23 El paracetamol es un analgsico antitrmico, que proviene del metabolismo tanto de la

acetanilida como de la acetofenetidina, utilizados inicialmente con esta finalidad teraputica.
Completa el esquema de sntesis del paracetamol, escribiendo sobre las flechas los reactivos
necesarios para cada uno de los procesos qumicos implicados.
O

OH

NO2

NH2

OH

OH

NH C CH3

OH
Paracetamol

SOLUCIN
El procedimiento de obtencin del paracetamol tal como se muestra en el esquema consiste
en tres etapas:
La primera transformacin es la nitracin del fenol, segn una reaccin SEAr.
En la siguiente etapa: El p-nitrofenol se reduce mediante una hidrogenacin cataltica,
transformndose en 4-aminofenol
NO2
HNO3

NH2
H2
Ni-Raney

OH

OH

OH

Por ltimo, el 4-aminofenol se acetila con anhdrido actico sobre el tomo de nitrgeno del
grupo amino, ms nuclefilo que el oxgeno del hidroxilo.

O
O

NH2
CH3

O
O

NH C CH3
CH3
+ CH3COOH

OH
OH
Paracetamol

24

La entacapona es un frmaco de reciente aparicin, utilizado para el tratamiento de la

enfermedad de Parkinson asociado con la L-Dopa. La entacapona es resultado del diseo de
inhibidores selectivos de la COMT (catecol O-metiltransferasa), enzima que metaboliza las
catecolaminas. Esta inhibicin enzimtica reduce el metabolismo de la dopamina en el cerebro
y potencia la accin de la L-Dopa.
La sntesis de la entacapona consta de las etapas siguientes:

CHO

CH3COOH

HO

CHO

NO2

HNO3

NO2

HO

HO

OCH3

OCH3

CH3

CHO

NO2

HBr conc

NC

HO

CHO

OH

NH

CH3

OH

O
NO2

CH3

N
CN

HO

Entacapona

CH3

OH

Propn mecanismos para:

a) La rotura del metilter.
b) La condensacin que tiene lugar en la ltima etapa de la sntesis.
SOLUCIN
a) Ruptura del ter en medio cido. La protonacin del grupo metoxilo favorece el desplazamiento
del fenol que es un buen grupo saliente y el ataque nucleoflico del bromuro sobre el metilo.
O2N

CHO
H Br

HO
CH3

CHO

O2N
HO
CH3

HO

Br
O

CHO

O2N

b) Se trata de una condensacin de tipo aldlico.

La piperidina es una base suficientemente fuerte para arrancar el protn del metileno activo y
formar un anin nuclefilo que ataca posteriormente al carbonilo del benzaldehdo. El alcohol
que se forma pierde agua transformndose en la amida ,-insaturada que es la entacapona.
CH3

CH3
N

NC
O

CH3 +

NH

NC
O

CH3

H
+

N
H

O
C

O2N
HO

CH3
H

NC

CH3

CH3

N
CN

HO

OH

O2N

CH3

OH

- H2O

OH O
O2N

CH3

N
CN

HO

O
O2N
HO

CH3

OH

CH3

N
CN

CH3

OH
Entacapona

25 El haloperidol, cabeza de serie de los neurolpticos derivados de la butirofenona, es un

antipsictico de uso muy generalizado, cuyo descubrimiento fue resultado de la manipulacin
estructural de la petidina, uno de los anlogos estructurales ms antiguos de la morfina.
CH3

CO2Et

N
CO2Et

O
N

Anlogo butirofennico
de la Petidina
(analgsico y neurolptico)

Petidina (meperidina)
(analgsico)

OH
O
N

Cl

Haloperidol
(neurolptico)

El haloperidol, como es una molcula relativamente compleja, se obtiene por la reaccin de

dos sintones, que a su vez se preparan por separado, a partir de compuestos ms simples.
a) Aplica el anlisis retrosinttico a la molcula de haloperidol y propn la desconexin ms
adecuada.
b) Escribe una posible va de sntesis de ambos sintones.

SOLUCIN
a) La desconexin est sealada sobre la estructura:
OH
O
N

Cl

Los dos sintones que deben reaccionar para dar el haloperidol son:

OH

NH

C CH2CH2CH2Cl
O

Haloperidol

Cl
-cloro-p-fluoro-butirofenona

4-(4-clorofenil)-piperidin-4-ol

b) El agente alquilante, la -cloro-p-fluorobutirofenona, se prepara por una acilacin de

Friedel-Crafts sobre el anillo de fluorobenceno.

AlCl3

ClCOCH2CH2CH2Cl

C CH2CH2CH2Cl
O

La piperidina disustituida en la posicin 4 se obtiene mediante la siguiente secuencia de

reacciones qumicas:

Cl

C CH3
CH2

+ 2 O C

CH3

NH3

C CH2CH2 NH

Cl

HO CH2

CH3
Cl

NH

H3O+

CH3
C CH2 CH2 N CH2
H
OH

Cl

CH2
Cl

H2O

CH2

C CH2 CH2 N
H

HO
Cl

NH

HBr

H2O

Cl

NH

26 El antidepresivo melitraceno se prepara a partir de la 10H-antracen-9-ona. En la primera

etapa de la secuencia sinttica hay una doble alquilacin en medio bsico sobre el metileno activo
de la posicin 10 del antraceno. Como agente alquilante empleamos yoduro de metilo. El
compuesto resultante de la alquilacin anterior se trata con el magnesiano adecuado. Por ltimo,
la eliminacin de agua en medio cido conduce al frmaco.
O

O
+

I CH3

NaOH

CH3 CH3

CH3
HO

CH3
N
CH3

ClMg

N CH3
CH3

CH3

HCl

CH3 CH3

CH3 CH3
Melitraceno

Escribe el mecanismo detallado de la primera reaccin de la sntesis. A qu tipo de reaccin

pertenece?

SOLUCIN

En medio bsico se forma un anin, al perderse un hidrgeno cido en el metileno del

antraceno. El anin resultante ataca nucleoflicamente al ioduro de metilo.
O

SN2
I CH3

OH
H

CH3

La segunda alquilacin (metilacin) se produce siguiendo un mecanismo idntico, con el otro

hidrgeno cido que queda sobre el carbono 10 del antraceno.
O

I CH3

OH
H

CH3

CH3

CH3

27 La maprotilina es un prototipo de los antidepresivos tetracclicos. En su sntesis se aprovecha

la reactividad del sistema dinico del antraceno frente a dienfilos en reacciones de DielsAlder. Identifica los reactivos que corresponden a cada una de las etapas.
CH2CH2CN
b

H2O

NaOCH3
O

CH2CH2COOH

CH2CH2COOH
c

CH2CH2COCl

CH2CH2COOH
CH2 CH2

CH2CH2CH2NHCH3

CH2CH2CONHCH3
f

Maprotilina

SOLUCIN

Reaccin de adicin de Michael e hidrlisis cida del grupo nitrilo.

CH2CH2CN

CH2 CH CN

H2SO4

NaCH3O

H2O

Reduccin del grupo carbonilo y deshidratacin del alcohol correspondiente.

CH2CH2COOH

CH2CH2COOH

c
Zn/NH3

Reaccin de Diels-Alder entre el sistema dinico del antraceno y el eteno como dienfilo,
creando un nuevo puente en la molcula. Conversin del cido carboxlico en cloruro de
cido.
CH2CH2COOH
CH2 CH2

CH2CH2COCl

SOCl2

El cloruro de acilo formado se transforma en la amida N-metilsustituida, que se

reduce, por ltimo, hasta la amina correspondiente.

CH3NH2

CH2CH2CONHCH3

LiAlH4

CH2CH2CH2NHCH3

Maprotilina

28 Completa el esquema de sntesis del cido acetrizoico, medio de contraste para rayos X,
escribiendo los reactivos que faltan.

COOH

COOH

COOH

O2N

NH2

I
I
NH2

COOH

cido
Acetrizoico

COOH
I

CH3 C NH
O

Explica la causa de que se produzca directamente la trihalogenacin del anillo aromtico.

SOLUCIN
a) Partimos del cido benzoico, que se nitra con cido ntrico y cido sulfrico. El grupo nitro se
reduce a amina con hierro en medio cido. Posteriormente, se introducen tres tomos de
yodo en las posiciones 2, 4 y 6, mediante el cloruro de yodo como electrfilo. La ltima etapa
de la sntesis consiste en la acetilacin del grupo amina, empleando anhdrido actico.

COOH

HNO3 (conc)

COOH

H2SO4 (conc)

O2N

I
Fe / HCl

COOH

reduccin
b

NH2

ICl
halogenacin
c

COOH

Ac2O

COOH

NH2

NH2

COOH
I

I
I

CH3 C NH

cido
Acetrizoico

b) El grupo amino es fuertemente activante, por lo que la sustitucin electroflica est

favorecida. La entrada del primer tomo de yodo en el anillo aromtico aumenta la
reactividad y las sucesivas sustituciones electroflicas aromaticas de los tomos de yodo
estn cinticamente favorecidas.

29 La adipiodona se emplea como medio de contraste radiolgico. Propn una sntesis para la
adipiodona, partiendo del cido 3-amino-2,4,6-triiodobenzoico.

COOH
I

Adipiodona

COOH
I

O
HN

NH

SOLUCIN
Dos molculas del cido 3-amino-2,4,6-triodobenzoico reaccionan con el dicloruro de
hexanodioilo obtenindose la adipiodona.
I
O
I
NH2

COOH

Cl

Cl

formacin
de la amida

COOH
I

Adipiodona

COOH
I

O
HN

NH
I