Departamento de Especialidades Mdicas

Facultad de Medicina
Universidad de Concepcin

Inmunidad Celular

T.M. MsC Juan Luis Castillo N.

Jueves 06 de Abril de 2006

Presentacin de Pptidos Antignicos

Molculas MHC-I

Va Endgena

Molculas MHC-II

Va Exgena

No son vas absolutas.

N Engl J Med

Clulas Presentadoras de Antgeno (APC)

Estructura del TCR

Clulas especializadas.
Estimulan la divisin de linfocitos T
Cualquier clulas infectada por un agente agresor.
Contexto MHC
Su funcin es presentar antgenos.

Transduccin
de seales

N Engl J Med

N Engl J Med

Tolerancia Inmunolgica
Es la ausencia de respuesta inmune, que en
condiciones fisiolgicas se da para la mayora
de los componentes propios.

La tolerancia es especfica y de larga duracin.

En condiciones fisiolgicas el sistema inmune

de un individuo normal tolera sus componentes
propios a lo largo de toda su vida.

DISCRIMINACION PROPIO-NO PROPIO EN EL

SISTEMA INMUNE ADAPTATIVO

Los receptores para el antgeno se distribuyen clonalmente.

Los repertorios de clulas B y T inmaduros reconocen
componentes propios y no-propios
(Generacin de diversidad).
Existen mecanismos de inactivacin/eliminacin de las clulas
B y T especficas para componentes propios.

Sistema inmune innato

Sistema inmune
Sistema inmune adaptativo

Los componentes de ambos sistemas tienen la capacidad

de reaccionar contra lo extrao y tolerar los componentes
propios.

Deben existir mecanismos en ambos sistemas capaces de

discriminar entre lo propio y lo no-propio, para generar
un sistema inmune funcional.

Sistema Linfoide

Funciones

1. Condiciones ambientales para generar poblaciones

linfocitarias clonalmente diversas.
2. Estimular el encuentro de los potenciales antgenos con
clulas competentes del repertorio.
3. Flexibilidad para modificar las molculas receptoras
encargadas del posicionamiento (homming) de los
linfocitos.

Timo

DESARROLLO DEL REPERTORIO DE CELULAS B

Organos linfoides
perifricos

Mdula Osea

rgano bilobulado
Capas:

Clula
Pluripotencial

Clula
Pro-B

Clula B
Inmadura

Clula
Pre-B

Clula B
Madura

Corteza externa

Linfoblasto

Corteza media

Interaccin con
clulas
dendrticas
interdigitales

Corteza profunda
H-VDJ
L-VJ

H-VDJ

IgM

IgM e IgD

Mdula

Linfocito T

Seleccin clones LT

GENERACIN DEL REPERTORIO DE CLULAS T

El timo educa al repertorio de clulas T a reconocer

antgenos en el contexto de las molculas de MHC propias.

FUNCION DEL TIMO

El timo es imprescindible para el desarrollo de clulas T.

Ratn neonato

extirpacin del timo

Timo haplotipo
MHC-A

Ratn timectomizado
haplotipo MHC-B

Ratn adulto

No posee clulas T maduras

Las clulas T maduras solo reconocen antgenos en el

contexto de molculas MHC-A+.

En el timo se eliminan todas aqullas clulas T cuyos

receptores reconocen antgenos propios.

Seleccin Clones LT
Linfoblasto + APC

En resumen:
Linfoblasto baja afinidad

Apotosis

El timo selecciona del conjunto de clulas T

precursoras aqullas que puedan reconocer antgenos

Linfoblasto afinidad media

Rescatado

en el contexto de molculas MHC propias y que no

reconozcan componentes propios.

Linfoblasto alta afinidad

Seleccin Positiva (corteza)

CARACTERISTICAS DE LA SELECCIN POSITIVA

1. Funcin biolgica: Seleccionar solo las clulas T que puedan reconocer

MHC propio (CD4+-MHC II y CD8+-MHC I).

2. Localizacin: Corteza.

Seleccin Clones LT
Clulas T + APC

Clulas T baja afinidad

Rescatado

3. Clulas responsables: Dendrticas epiteliales.

4. Ubicacin cronolgica: luego de la expresin del TcR.

Clulas T afinidad media

Clulas T alta afinidad

Apotosis

5. Nivel de economa: editado de receptor.

Seleccin Negativa (Mdula)

CARACTERISTICAS DE LA SELECCIN NEGATIVA

1. Funcin biolgica: eliminar clulas T que reconocen componentes

propios.

2. Localizacin: entre la corteza y la mdula.

3. Ubicacin cronolgica: luego de la seleccin positiva.

4. Nivel de economa: no existe.

El TCR debe ser expresado en

los timocitos en desarrollo

Son seleccionados para vivir o ser eliminados

segn la especificidad de su TCR

Cmo es posible que aqullas

clulas que son seleccionadas
durante la seleccin positiva no
sean posteriormente eliminadas
por seleccin negativa?

La expresin de los genes del

TCR es al azar

En los timocitos inmaduros deben

encontrarse representadas todas las
posibles especificidades de TCR para
cualquier Ag y cualquier MHC

Linfocitos T
Seleccin Positiva

Caractersticas

Seleccin Negativa
99% de linfocitos tmicos
75% en ganglios linfticos
55 a 75% en sangre
50% en bazo

Timocitos con TCR

que unen molculas
MHC propias

Se eliminan timocitos
que tienen afinidad
por pptidos propios

7% en la mdula sea
CD3(+)
CD3(+)/CD4(+)/CD8(-)
CD3(+)/CD4(-)/CD8(+)

Linfocitos T

Molculas de superficie

Patrn de produccin
de citocinas

Linfocitos TCD4
LTCD4

CD2 (glicoprotena de 50 kDa.)

CD7 (receptor para IgM)
CD25 (recceptor para IL-2)

Th1

CD5
CD28

(-)
Th2
(-)

IL-2, IFN- y TNF-

IL-4, IL-5, IL-10, IL-13

HLA-DR/DP/DQ
Th3 o Tr1

IL-10 y/o TGF-

Pero no IL-4

JCI 2004;9:1198-1208
Nature 1997; 12:635-673

Linfocitos B

Molculas de superficie

Clulas Natural Killer

Expresan

CD19
CD20
CD22
CD32
CD21
HLA/DR/DP/DQ
Ig

Macrfagos

No expresan

CD4
CD64 (FcRI)
CD32 (FcRII)
CD16 (FcRIII)
CD35
HLA/DR/DP/DQ
CD14 (R-LPS)
CD13
CD15
CD11a/CD11b/CD11c

Actividad citoltica innata

Carecen de receptores especficos (Ig, TCR)
Lisan clulas infectadas o tumorales sin sensibilizacin
Suponen hasta un 15% de los linfocitos perifricos
Muy importantes en la respuesta inmediata inespecfica

CD3(-)/CD16(+)/CD56(+)

Molculas de superficie

Expresan

CD3
CD4
CD8
CD5
CD2
CD7

Origen linfoide

No expresan

CD19
CD20
CD8
CD56
CD22
CD7
CD3
Ig

Lnea Mieloide

Molculas de superficie

Granulocitos

CD33, CD13, CD16, CD32,

CD64, CD35, CD11b, CD88,
mieloperoxidasa

Eosinfilos

CD16, CD11b, CD35, CD88

Basfilos

CD16, CD11b, CD45, CD88

Inmunidad celular
Respuesta inmune adquirida mediada por clulas
especficas del sistema inmune

Linfocitos T, macrfagos,
Clulas NK
N Engl J Med

Generacin de la Respuesta
Inmune Adquirida
Seleccin de clulas T especficas de Ag
Expansin clonal de las clulas seleccionadas
Activacin de las clulas T especficas, que tiene lugar en los
rganos linfoides secundarios (bazo y ganglios linfticos).

Clulas implicadas en la
Respuesta Inmune
Clulas presentadoras de Ag
Linfocitos T

Colaboradores
Supresores
Citotxicos
de memoria

Linfocitos B
Clulas NK
Clulas fagocticas
Circulantes: monocitos y granulocitos
Tisulares: clulas de Kuppfer, microgla,
macrfagos alveolares, histiocitos

Clulas presentadoras de Ag (APC)

Funciones de los linfocitos

Clula
dendrtica

Macrfago

Clula B

Clulas T helper

Clulas T citotxicas

Dirigen el sistema inmune

Reconocen antgenos

Responden a la presencia de Ag y
linfoquinas producidas por los T CD4

Secretan linfoquinas que activan a otras clulas

del sistema inmune

Buscan, reconocen y lisan:

Estimulan a linfocitos B para que sinteticen

anticuerpos
CD3(+)/CD4(+)/CD8(-)

Clulas infectadas por virus

Algunas clulas tumorales
Clulas de tejidos trasplantados
CD3(+)/CD4(-)/CD8(+)

Clulas T supresoras

Clulas T de memoria
Dependen de un contacto previo

Producen linfoquinas que inhiben la

proliferacin de clulas B y T

con el Ag especfico
La respuesta al Ag se ve incrementada
en sucesivas exposiciones

Apagan la respuesta inmune

Inducen respuesta inmune secundaria

CD3(+)/CD4(-)/CD8(+)

CD45RA+, CD45ROvrgenes

Tipos de clulas T CD4+

Th1

Th2

Estimulan a los macrfagos

Favorecen respuestas inflamatorias
Especialidad en control de patgenos
intracelulares (inmunidad celular)

Estimulan a clulas B (Sntesis de Ac)

Especialidad en control de patgenos
independientes (inmunidad humoral)

CD45RA-, CD45RO+
memoria

Papel central de clulas T CD4

Especificidad de la respuesta inmune

Seleccin de mecanismos efectores
Proliferacin de clulas efectoras
Potencian funciones de clulas efectoras

Clulas T CD4+ TH1

Activacin de macrfagos
Responden a Ag presentados por
macrfagos
Liberan:
IL-3, GM-CSF, TNF
IL-2, IFN

Clulas T CD4+ TH2

Activacin de mastocitos y eosinfilos

Incremento en la produccin de Ac (incluso IgE)
Responden a Ag presentados por clulas B
Liberan:
IL-3, GM-CSF, TNF
IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13

Clulas NKT

Activacin de los linfocitos T

Receptores NK y TCR
Expresan la cadena invariante Va24-JaQ

Activacin especfica

Reconocen y destruyen clulas tumorales que expresan

antgenos lpidicos estructuralmente relacionados con el

Activacin inespecfica

glicolpido -galactosylceramida (a-GalCer)

Estos lpidos son presentados por la molculas MHC-I
CD1d

Clulas NKT

Clulas NKT

Las clulas NKT CD1d son principalmente CD4(+) o

CD4(-)CD8(-).

Aumenta killing
MHC-Ag-TCR

Secretan grandes
cantidades de citoquinas:

Originalmente descritas por su capacidad de lisar

IL-4, INF, TGF-

, IL-10

clulas tumorales.
Tambin estn involucrados en la regulacin de
Activacin de tipos celulares que
median tanto la inmunidad
innata como la adaptativa

enfermedades autoinmunes.

Clulas NKT

Clulas NKT

Disminucin N

Disminucin N
Enfermedad
autoinmune

Funcin alterada

Enfermedad
autoinmune
Funcin alterada

Esclerosis mltiple

Diabticos

Disminucin N

Disminucin N (Deficiente en IL-4)

Clulas NKT jugaran un rol protectivo natural contra

autoinmunidad Th1 mediada

Activacin inespecfica de linfocitos T

Activacin especfica de linfocitos T

Superantgenos
Ag captado y procesado por las CPA
Presentacin a Th sobre MHC II
Ag se une especficamente a TCR

Seales de activacin para LT

Por efecto de la activacin
expresin en superficie de molculas: MHC II
secrecin de citoquinas
Expansin clonal

Antgeno y Superantgeno

Glicoprotenas que se unen directamente a las cadenas

de TCR y MCH II
Gran capacidad de activacin: hasta el 20% de los LT
perifricos
Ejemplos: enterotoxina estafiloccica, protenas
retrovirales.

Mitgenos
Concanavalina-A (Con-A) (LT)
Fitohemaglutinina (PHA) (LT)
Fitolaca o mitgeno pokeweed (PWK) (LT-LB)

ANERGIA DE CELULAS T MADURAS

Las clulas APC deben enviar dos seales a la clula T.

Antgenos presentados en tejidos no linfoides.

Hepatocito
B7

CD28

Clula T-CD8+

ANERGIA
TcR
MHC I
pptido

ANERGIA DE CELULAS T MADURAS

Las clulas APC deben enviar dos seales a la clula T.

Antgenos presentados en clulas APC no profesionales.

MHC II
pptido

Clula T CD4+
TcR

ANERGIA
B7

CD28

APC NO
PROFESIONAL

N Engl J Med 2006;354:1166-76 (march 16 th)

Departamento de Especialidades Mdicas

Facultad de Medicina
Universidad de Concepcin

Inmunidad Celular

T.M. MsC Juan Luis Castillo N.

Jueves 06 de Abril de 2006