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Die mikroskopische Kolitis (2)

Therapie der mikroskopischen Kolitis

Prof. Dr. med. Andreas Tromm

Rückblickend wurde die Therapie der mikroskopischen Kolitis in früheren Jah­ ren in enger Anlehnung an die Behand­ lung der Colitis ulcerosa bzw. des Morbus Crohns durchgeführt. Grund hierfür war die Tatsache, dass Ergebnisse aus kon­ trollierten Therapiestudien nicht vorlagen. Zumeist wurden systemisch (im ganzen Körper) wirksame Steroide und Mesalazin zur Akutbehandlung der kollagenen oder lymphozytären Kolitis eingesetzt. In den vergangenen 15 Jahren wurden mehrere kontrollierte Untersuchungen zu verschiedenen Substanzen in Bezug auf die Wirksamkeit bei mikroskopischer Kolitis durchgeführt. Die große Mehrzahl dieser Untersuchungen bezieht sich auf Patienten mit kollagener Kolitis. Dem­ gegenüber wurden nur wenige Untersu­ chungen zur lymphozytären Kolitis vor­ gelegt. Im Einzelnen wurden in Pacebo­ kontrollierten Studien (Test gegen Schein­ medikament) Budesonid, Prednisolon, Wismut, Weihrauch und die Kombina­ tion von Lactobacillus/Bifidobacterium geprüft. Derzeit ist Budesonid (Budenofalk ® ) die einzige in Deutschland zugelassene Substanz zur Behandlung der mikrosko­ pischen Kolitis.

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Therapieziele

Wesentliches Leitsymptom der mikrosko­ pischen Kolitis ist der wässrige Durchfall, so dass in den Therapiestudien die Reduk­ tion der Stuhlfrequenz auf unter drei Stühle pro Tag als Hauptkriterium der Remission festgelegt wurde. Daneben ist die Verbes­ serung der Stuhlkonsistenz geprüft worden. Wie bei Morbus Crohn und Coli­ tis ulcerosa wurde auch der Einfluss der Therapie auf die Lebensqualität der betroffenen Patienten untersucht. Letztlich können aktuell die Behand­ lung des akuten Schubs und die remissi­ onserhaltende Therapie, d.h. die Verhin­ derung eines erneuten Rückfalls, als die wesentlichen Therapieanlässe definiert werden. Hieraus ergibt sich die Gliede­ rung des vorliegenden Beitrags, in der die Akuttherapie und die Rezidivprophylaxe sowohl für die kollagene als auch für die lymphozytäre Kolitis beschrieben werden.

Medikamentöse Therapie

Kollagene Kolitis: Akuttherapie

Zur Akuttherapie der kollagenen Kolitis wurden in kontrollierten Studien Bude­

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sonid, Prednisolon, Wismut, Weihrauch und die Kombination von Lactobacillus/ Bididobacterium überprüft. Im Rahmen der Placebo­kontrol­ lierten Studie konnte für die Kombina­ tion der Probiotika kein positiver Nutzen nachgewiesen werden. Die Wirkung von Prednisolon war in einer kleineren Studie an 12 Patienten gering. Signifikant posi­ tive Effekte konnten für Wismut, Weih­ rauch und Budesonid beschrieben wer­ den. Medikament der Wahl in der Akut­ therapie der kollagenen Kolitis ist Bude­ sonid (9 mg Tagesdosis): In drei kontrol­ lierten Studien und zwei darauf aufbauen­ den Metaanalysen konnte der Effekt ein­ deutig belegt werden.

Budesonid

Budesonid (Budenofalk ® , Entocort ® ) ist ein orales Kortisonpräparat, welches zur Behandlung des Morbus Crohn im ileo­ zökalen Übergang (vom Dünn­ zum Dick­ darm) entwickelt wurde. Die Substanz wird im Darminnenraum (Lumen) freige­ setzt und wirkt örtlich (topisch) auf die ent­ zündete Darmschleimhaut. Das Freisetzungsverhalten von Budenofalk ® und Entocort ® ist unter­ schiedlich. Unterschiede in der Wirksam­ keit wurden jedoch in einer klinischen Gegenüberstellung bislang nicht unter­ sucht. In Deutschland und in mehreren europäischen Ländern ist Budenofalk ® zur Behandlung der kollagenen Kolitis mittler­ weile zugelassen. Neben der hohen örtlichen Wirkung auf die Schleimhaut ist bei Budesonid von Bedeutung, dass die Substanz über die Darmschleimhaut und Pfortader zur Leber transportiert wird und hier in einem hohen Maße inaktiviert wird. Somit ist die

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verbleibende Wirkung für den Organis­ mus deutlich geringer als bei Standard­ kortisonpräparaten (wie z.B. Prednisolon oder Prednison). Hierdurch erklärt sich die deutlich geringere Rate an unerwünsch­ ten steroidtypischen Nebenwirkungen. Aufgrund der Substanzeigenschaften von Budesonid sowie der Umhüllung der Wirksubstanz mit entsprechendem Frei­ setzungsverhalten im Darm mit nachfol­ gend hoher Abbaurate in der Leber wird deutlich, warum die Substanz örtlich sehr gut wirksam ist und andererseits im Sinne eines „Kortison light“ deutlich weniger Nebenwirkungen macht. 1998–1999 erschienen insgesamt fünf erste Pilotstudien, die den positiven Ein­ fluss von Budesonid bei kollagener Koli­ tis gezeigt haben. Nachfolgend wurden in den letzten Jahren drei placebo­kontrollierte Studien und zwei Metaanalysen (nachträgliche Auswertung mehrerer Studien) zur Effek­ tivität von Budesonid in einer Tagesdosis von 9 mg über sechs bis acht Wochen zur kollagenen Kolitis veröffentlicht. Die Ansprechrate beträgt für Budesonid 81 Prozent (38/47) in Bezug auf die kli­ nische Besserung und 17 Prozent (8/47) für Placebo. Die Zahl der Patienten mit kollagener Kolitis, die behandelt werden muss, um einen Patienten in Remission zu bringen („Number­needed­to­Treat“ = NNT) wird mit zwei angegeben. Der Mechanismus, warum Budesonid bei kollagener Kolitis wirkt, ist nicht kom­ plett entschlüsselt. Untersuchungen zur Gallensäurenaufnahme belegen, dass Budesonid möglicherweise eine Interak­ tion mit der Gallensäurenaufnahme zeigt. Ferner wird unter Budesonid die Wasser­

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aufnahme im Darm gesteigert. Priv.­Doz. Dr. A. Madisch konnte darüber hinaus eine sta­ tistisch aussagekräftige (signifikante) Ver­ besserung der Lebensqualität mit Budeso­ nid im Vergleich zu Placebo nachweisen.

Prednisolon

Obwohl Prednisolon über lange Jahre als Mittel der Wahl zur Behandlung der kolla­ genen Kolitis eingesetzt wurde, wurde erst 2003 an 12 Patienten der Effekt in einer kontrollierten Untersuchung geprüft. Aufgrund der kleinen Fallzahl und der kurzen Behandlungszeit ist die Wirksam­ keit dieser Therapie mit einigen Fragezei­ chen zu versehen.

Wismut

Wismut ist die Substanz, die als erste im Rahmen einer Placebo­kontrollierten Stu­ die 1999 geprüft wurde. Ausgangspunkt waren positive Ergebnisse einer vorange­ gangenen Pilotstudie. Wismut wirkt antibakteriell und auch in symptomatischer Hinsicht. In einer Dosie­ rung von drei Mal drei Tabletten Wis­ mutsubsalicylat à 262 mg pro Tag über acht Wochen ergab sich im Vergleich zu Placebo ein deutliches Ansprechen. Jedoch wurden bei den 14 behandelten Patienten nur neun mit einer kollagenen Kolitis und fünf mit einer lymphozytären Kolitis berücksichtigt. Letztlich ist die Datenlage zum Wis­ mut derzeit spärlich, so dass es sich in der Behandlung nicht durchgesetzt hat. Auch wird eine gesundheitsgefährdende Wirkung von Wismut diskutiert.

Boswellia serrata (Weihrauch)

Priv.­Doz.

ter

Dr.

verglichen

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Madisch

2007

in

und

Mitarbei­

sechs­

einer

wöchigen placebo­kontrollierten Studie an 31 Patienten mit kollagener Kolitis den Effekt von drei Mal 400 mg Boswellia ser­ rata­Extrakt (Weihrauch) mit Placebo. In der Behandlungsgruppe kamen hierun­ ter 63,6 Prozent in klinische Remission, in der Placebo­Gruppe 26,7 Prozent. Dieser Unterschied war signifikant.

Probiotika

Bei 29 Patienten mit kollagener Kolitis wurde im Rahmen einer placebo­kon­ trollierten Studie der Effekt von Lactoba­ cillus acidophilus LA­5 und Bifidobacte­ rium animalis subspp. lactis BB12 geprüft. Ein Unterschied zwischen den beiden Behandlungsregimen fand sich jedoch nicht. In einer eigenen Untersuchung haben wir den Einfluss von E. coli Nissle 1917 (Mutaflor ® ) bei 14 Patienten mit kolla­ gener Kolitis untersucht. Bei 64 Prozent der behandelten Patienten konnte eine Reduktion der Stuhlhäufigkeit um mehr als 50 Prozent verzeichnet werden. Eine nachfolgend aufgelegte Studie musste jedoch aufgrund von Problemen bei der Teilnehmer­Rekrutierung vorzeitig abge­ brochen werden, so dass die Bedeutung dieses – auch bei Colitis ulcerosa etab­ lierten – Darmbakteriums nicht geklärt ist.

Mesalazin

In einer kontrollierten Therapiestudie zum Einsatz von Mesalazin allein im Ver­ gleich zur Kombination von Mesalazin und Colestyramin, aber ohne Placebo­ gruppe, fanden sich vergleichweise hohe Ansprechraten für Mesalazin. Aufgrund methodischer Schwächen der Studie kann aber letzten Endes der Einfluss von Mesa­

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lazin in der Akuttherapie der kollagenen Kolitis derzeit nicht vollständig beurteilt werden.

Methotrexat

In Analogie zum Morbus Crohn und der Colitis ulcerosa wurden bei auf die Stan­ dardtherapie nicht ansprechenden (the­ rapierefraktären) Patienten auch Immun­ suppressiva eingesetzt. In einem kleinen Kollektiv ergab sich bei 14 von 19 behan­ delten Patienten in einer retrospekti­ ven Fallsammlung ein gutes klinisches Ansprechen. Weitere Untersuchungen zu Methotre­ xat in dieser Indikation sind deshalb not­ wendig, jedoch kann auch nach eigenen Erfahrungen bei Nichtansprechen auf die etablierten Therapieformen Methotrexat durchaus versucht werden.

Kollagene Kolitis:

Remissionserhaltende Therapie Das Wiederauftreten von Symptomen (Rezidiv) nach anfänglicher Besserung und Erreichen der Remission unter 9 mg Budesonid war Ausgangspunkt für mitt­ lerweile zwei kontrollierte Studien mit dem Ziel, nach Erreichen der klinischen Remis­ sion diese Ruhephase durch die Weiter­ behandlung mit einer kleineren Dosis von Budesonid zu verlängern (Miehlke und Mitarbeiter, 2008; Bonderup und Mitar­ beiter, 2009). Nachfolgend wurde der Effekt in einer kombinierten Analyse bei­ der Untersuchungen bestätigt (Evidenz­ grad 1 A = höchste wissenschaftliche Wer­ tigkeit der Forschungsergebnisse). Die Rezidivraten für die Gabe von 6 mg Budesonid über sechs Monate betra­ gen 26,0 Prozent (Miehlke und Mitar­ beiter 2008) bzw. 23,5 Prozent (Bonde­

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rup und Mitarbeiter, 2009). Demgegen­ über sind die Rückfallraten unter Placebo mit 65 Prozent (Miehlke und Mitarbeiter, 2008) bzw. 88,8 Prozent (Bonderup und Mitarbeiter, 2009) signifikant höher.

Lymphozytäre Kolitis: Akuttherapie In Analogie zu den positiven Therapie­ ergebnissen in der Behandlung der kol­ lagenen Kolitis wurde eine erste ran­ domisierte Placebo­kontrollierte Studie von Miehlke und Mitarbeitern durchge­ führt (2009). 42 Patienten wurden über eine Dauer von sechs Wochen mit 9 mg Budesonid pro Tag behandelt. Die kli­ nische Remission (das Ende bzw. deut­ liche Abklingen der Beschwerden) betrug 86 Prozent unter Budesonid gegen­ über 48 Prozent in der Placebogruppe. Histologisch, also durch eine zusätz­ liche Gewebeuntersuchung abgesichert, betrug die Remissionsrate 73 Prozent für Budesonid und 31 Prozent für Placebo. Die Number­needed­to­Treat (NNT) wird von den Autoren mit drei angegeben (drei Patienten mit lymphozytärer Kolitis müs­ sen behandelt werden, um einen Pati­ enten in Remission zu bringen; ein ver­ gleichsweise gutes Ergebnis).

Lymphozytäre Kolitis:

Remissionserhaltende Therapie Daten aus kontrollierten Therapiestudien zur remissionserhaltenden Therapie der lymphozytären Kolitis liegen derzeit nicht vor.

Chirurgische Therapie

Eine chirurgische Maßnahme bei Patien­ ten mit mikroskopischer Kolitis wird sicher­

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lich nur sehr selten notwendig sein. Zu dis­ kutieren sind Patienten mit sehr schweren Krankheitsverläufen, bei denen durch alle vorgenannten Maßnahmen die Durchfall­ häufigkeit nicht gestoppt werden kann. Eine wissenschaftlich sehr interessante Untersuchung hat den Effekt eines Ileos­ tomas zur Ausschaltung des Darminhalts geprüft. Nach Ausleitung des Inhalts über ein Stoma (Anus praeter) verschwand das Kollagenband im Dickdarm. Diese Daten werden weniger als harte Therapieempfehlung für ein ope­ ratives Vorgehen gewertet sondern viel­ mehr als Befunde, die auf den Einfluss des Darminhalts in Bezug auf die Entste­ hung der mikroskopischen Kolitis hinwei­ sen. Welche Faktoren in der Darmflüssig­ keit bzw. welche Veränderungen, die zu einer erhöhten Durchlässigkeit der Darm­ wand bei mikroskopischer Kolitis führen, sind derzeit nicht geklärt.

Schlussfolgerungen und Therapieempfehlungen

Grundsätzlich ist der Krankheitsverlauf der mikroskopischen Kolitis als gutartig zu bezeichnen. Zerstörerische Verände­ rungen des Verdauungsapparats, wie Perforationen oder Fisteln, treten durch die Erkrankungen nicht auf. Ferner ist eine Verbindung zum Auftreten von Dick­ darmkrebs nicht beschrieben worden. Spontanremissionen – Besserung ohne Behandlung – der Erkrankungen treten auf und scheinen bei der lymphozytären Kolitis häufiger zu sein als bei kollagener Kolitis. Letztlich muss die Notwendigkeit zur Behandlung und die Schlagkraft der

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zur Behandlung und die Schlagkraft der BR 3 /2012 Prof. Dr. med. Andreas Tromm (Facharzt für

Prof. Dr. med. Andreas Tromm (Facharzt für Innere Medizin, Gastroenterologie und Proktologie) ist seit April 2000 Chefarzt der Klinik für Innere Medizin des Evangelischen Krankenhaus Hattingen – Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Duisburg­ Essen. Seine wissenschaftlichen Schwerpunkte sind die chronisch entzündlichen Darmerkran­ kungen und die mikroskopische Kolitis. Er ist seit 20 Jahren Mitglied des Beirats der DCCV und seit Anfang 2012 gemeinsam mit Priv.­Doz. Dr. A. Madisch Beirats­Sprecher für den Bereich der mikroskopischen Kolitis. Professor Tromm ist der Vorsitzende der Gesellschaft für Gastro­ enterologie in Nordrhein­Westfalen 2012/2013. E­Mail: a.tromm@krankenhaus­hattingen.de. Internet: www.klinik­gastroenterologie.de

Therapie von der klinischen Symptoma­ tik und dem Leidensdruck der Betroffenen abhängig gemacht werden. Bei milder klinischer Symptomatik sind – unter ärztlicher Aufsicht – sicher Stopf­ mittel wie Loperamid (z.B. Imodium ® ) ausreichend, um die Stuhlhäufigkeit zu reduzieren. Gegebenenfalls kann auch Colestyramin (z.B. Quantalan ® ) versucht werden. Bei stärkerer klinischer Sympto­ matik ist Budesonid in einer Dosierung von 9 mg pro Tag das Mittel der Wahl. In jedem Falle sollte Patienten mit kol­ lagener Kolitis geraten werden, eine Co­

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DCCV-Info

Medikation mit Antirheumatika (NSAR wie z.B. Diclofenac oder Ibuprofen) zu been­ den, weil hierunter eine Zunahme der Symptome nachgewiesen wurde. Proto­ nenpumpenhemmer wie z.B. Omepra­ zol oder Lansoprazol, die zur Behand­ lung der Refluxkrankheit bzw. von Magen­ oder Zwölffingerdarmgeschwüren einge­ setzt werden, scheinen ebenfalls mit dem Auftreten einer mikroskopischen Kolitis in Verbindung zu stehen. Eine neuere Unter­ suchung belegt bei Patienten mit kolla­ gener Kolitis den negativen Einfluss des Rauchens auf die kollagene Kolitis. Somit sollte Patienten mit einer kollagenen Koli­ tis dringlich zum Nikotinverzicht geraten werden. Gesicherte Empfehlungen zum Einhalten einer spezifischen Diät liegen eindeutig nicht vor. Zukünftige Untersuchungen müssen die Klassifikation von möglichen Unter­

Literatur beim Verfasser

gruppen der Erkrankungen und deren darauf abgestimmte Therapie heraus­ arbeiten. Ferner muss die Notwendig­ keit und Gestaltung einer remissions­ erhaltenden, nebenwirkungsarmen Dauertherapie geprüft werden. Es wird ein vornehmliches Ziel der bei­ den Autoren dieses Beitrages in ihrer Funktion als Sprecher des Beirats der DCCV sein, die Sensibilität der beteiligten Facharztgruppen für das Auftreten der mikroskopischen Kolitis zu erhöhen, um dadurch eine frühzeitige Diagnosestel­ lung und Therapie bei den betroffenen Patienten zu ermöglichen.

Neue Adresse der Bundesgeschäftsstelle

Die Adresse der DCCV­Bundesgeschäftsstelle lautet ab Oktober 2012:

Deutsche Morbus Crohn/Colitis ulcerosa Vereinigung – DCCV – e.V. Bundesgeschäftsstelle Inselstraße 1, 10179 Berlin

Die anderen Kontaktdaten sind unverändert.

– DCCV – e.V. Bundesgeschäftsstelle Inselstraße 1, 10179 Berlin Die anderen Kontaktdaten sind unverändert.

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