Desafos en el manejo del cncer de colon en estadio II.

Aproximadamente un tercio de los pacientes diagnosticados con cncer colorrectal en

estadio temprano (CRC) presentar con compromiso de los ganglios linfticos (estadio
III) y cerca de un cuarto con invasin de la pared intestinal transmural pero los
ganglios

linfticos

micrometstasis

negativos

para

mejorar

(fase
la

II). Objetivos
libre

de

de

quimioterapia

enfermedad

la

adyuvante

supervivencia

global. Mientras beneficioso para los pacientes en estadio III, el papel de la

quimioterapia adyuvante es no establecido en la Fase II. Esto probablemente se
refiere a la mejora de resultados de estos pacientes, y las dificultades para el
desarrollo de estudios con el poder suficiente para documentar beneficio en esta
poblacin de pacientes. Sin embargo, la investigacin reciente tambin sugiere que
pueden existir diferencias moleculares entre los estadios II y III y los cnceres en
pacientes en estadio II. Marcadores pronsticos patolgicos validados son tiles en la
identificacin de pacientes en estadio II de alto riesgo de recurrencia para los que el
beneficio de la quimioterapia adyuvante puede ser mayor. Tales caractersticas de alto
riesgo incluyen mayor estadio T (frente T4 T3), la recuperacin de los ganglios
linfticos subptima, presencia de invasin linfovascular, obstruccin intestinal o
perforacin intestinal, y la histologa pobremente diferenciado. Sin embargo, para la
mayora de los pacientes que no llevan ninguna de estas caractersticas adversas y
estn clasificados como pacientes de "riesgo medio" en etapa II, el beneficio de la
quimioterapia adyuvante no se ha comprobado. Emergentes comprensin de la
biologa subyacente de cncer de colon en estadio II ha identificado marcadores
moleculares que pueden cambiar este paradigma y mejorar nuestras opciones de
evaluacin y tratamiento de riesgo para la enfermedad en estadio II. Evaluacin de la
estabilidad de microsatlites que sirve como marcador de la funcin del sistema de
reparacin de genes de ADN se ha convertido en una herramienta til para la
estratificacin del riesgo de los pacientes con estadio II CRC. Los pacientes con alta
frecuencia de inestabilidad de microsatlites (MSI-H) se ha demostrado que han
aumentado la supervivencia global y un beneficio limitado de quimioterapia basada en
5-FU. Se necesitan investigaciones adicionales para definir con claridad la forma ms
adecuada de utilizar este marcador y otros en la prctica clnica habitual.
Introduccin
Varios estudios han demostrado de manera concluyente el beneficio de infusin
adyuvante y un bolo de 5-FU ms oxaliplatino (FOLFOX) en pacientes con estadio III
del cncer de colon con una mejora en la supervivencia libre de enfermedad (DFS) a

casi el 75% . Para la enfermedad en estadio II, donde el paciente tpico con "riesgo
medio" tiene una probabilidad de 70-80% de curacin con ciruga sola, el beneficio de
la quimioterapia adyuvante sigue siendo controversial. La presencia de factores
patolgicos de "alto riesgo" tradicionales en el cncer de colon en estadio II puede
identificar un subgrupo de pacientes con un riesgo de recurrencia se aproxima
enfermedad en estadio III. Marcadores moleculares nuevos pueden definir an ms los
subgrupos de pacientes con enfermedad en estadio II que pueden beneficiarse de la
terapia adyuvante. Mientras se discute la quimioterapia adyuvante para el cncer de
colon en estadio II, debemos tener en cuenta tanto los marcadores pronsticos y
predictivos. Marcadores de pronstico predecir la supervivencia independiente del
efecto del tratamiento, mientras que los marcadores predictivos predicen beneficiarse
de una terapia en particular. Mientras marcadores pronsticos han sido validados en la
enfermedad en estadio II, existen datos limitados para los marcadores predictivos.
Marcadores patolgicos
T etapa
El Comit Americano Conjunto de Cncer (AJCC) la 7 ma edicin manual de
estadificacin clasifica en etapa II tumores como T3 con invasin a travs de la capa
muscular propia o en el tejido periclica, y T4 con la invasin a rganos adherentes.
Tumores T4 se subclasifican en T4a (penetrante peritoneo visceral) y T4b (penetrando
otros rganos / estructuras). Un anlisis de la base de datos SEER apoy la puesta en
escena revisada al demostrar diferencias significativas en las tasas de supervivencia
relativa a 5 aos entre los tumores T3 y T4 en la enfermedad en estadio II (T3N0
87,5% 0,4%; T4N0 71,5% 0,8%) y entre T4a y T4b enfermedad (T4a 79,6% 1%;
T4b 58,4% 1,3%) [ 11 ].
La importancia pronstica de la etapa T fue demostrado por un anlisis combinado de>
3.000 pacientes en estadio II / III tratados con ciruga sola versus ciruga ms 5-FU
basada en la terapia adyuvante. Un anlisis univariante de los factores pronsticos de
supervivencia libre de enfermedad (DFS), ha demostrado una correlacin entre los
tumores profundamente penetrantes y supervivencia inferior (hazard ratio (HR) de 1,21
para T3 y 1,81 para los tumores T4).
Estudios retrospectivos previos sugieren un posible papel de la radioterapia adyuvante
de haz externo para los tumores T4 con afectacin ganglionar o penetrancia en los
tejidos adyacentes. Willett et al inform de un mejor control local y la supervivencia

libre de recurrencia en pacientes con tumores T4 que recibieron radioterapia

adyuvante [ 17 ]. Basndose en estos hallazgos, Intergroup 0130 evalu la
radioterapia adyuvante (45-50,4 Gy) en T4 o T3 nodo tumores positivos tras la
quimioterapia adyuvante con 5-FU [ 18 ]. Aunque cerrado debido pronto para frenar
devengo, la radioterapia parece aumentar la toxicidad sin mejorar DFS o OS. Aunque
este estudio haba un poder limitado para detectar diferencias significativas, no se
recomienda el uso rutinario de la radioterapia. Para los tumores T4 que se extienden a
estructuras fijas, tales como la pared lateral de la pelvis, la radioterapia puede tener
todava un papel.
Ndulos linfticos de Recuperacin
Un marcador pronstico validado adicional es el nmero de ganglios resecados
durante la ciruga curativa. Intergroup 0089 estudio fue un gran ensayo controlado
aleatorio que compar tres regmenes de quimioterapia basados 5FU diferentes para
la fase II y III CRC. Un anlisis secundario demostr un claro impacto pronstico para
la recuperacin de un mayor nmero de ganglios linfticos en la etapa II y III del
cncer de colon, con un efecto mayor en la etapa II de la enfermedad [ 19 , 20 ]. Entre
los pacientes con enfermedad de ganglios negativos, SG y la supervivencia especfica
del cncer (CSS) se han mejorado con un mayor nmero de ganglios linfticos
extirpados (p = 0,005 y 0,007, respectivamente). Un anlisis de la base de datos
SEER demostr una fuerte correlacin entre el aumento del nmero de ganglios
linfticos examinados y mejora de la supervivencia, en particular para los T3. Estas
observaciones dado lugar a una amplia adopcin de un mnimo de 12 examinaron los
ganglios

linfticos

para

la

estadificacin

adecuada

de

cncer

de

colon

[ 19 , 21 - 27 ]. Bilimoria et al. evalu la tasa de recuperacin adecuada de los ganglios

linfticos entre los pacientes en estadio II de cncer de colon [ 28 ]. Ms ganglios
linfticos fueron retirados durante correcto contra colectoma izquierda y en alta en
comparacin con los centros de bajo volumen. Un anlisis reciente confirm mayores
porcentajes de recuperacin adecuada de los ganglios linfticos en los centros NCCN
frente a los centros de base de datos SEER (92 frente a 58%) [ 29 ]. Este marcador
pronstico puede mejorarse con una mayor conciencia por los cirujanos y
patlogos. Nuestro grupo demostr una mayor recuperacin de los ganglios linfticos
en una red cncer comunidad grande despus de una iniciativa educativa especfica
[ 30 ].

Caractersticas patolgicas de alto riesgo adicional

Otros factores patolgicos asociados con un mayor riesgo de recurrencia en la
enfermedad en estadio II incluyen linftico y / o invasin vascular, la histologa
pobremente diferenciado, y evidencia de obstruccin y / o perforacin en la
presentacin [ 12 , 31 - 33 ]. La mayora de estos factores se analizaron en serie que
combina tumores en estadios II y III, con el fin de sacar conclusiones con respecto a
su papel pronstico. Gill et al. identificado el grado histolgico (alto versus baja) como
un marcador pronstico independiente asociado con peor DFS (HR = 1,34; p = 0,0017)
[ 12 ]. Una nota de advertencia importante es que los tumores con alta inestabilidad de
microsatlites pueden demostrar con frecuencia un fenotipo de alto grado y se
considera de bajo riesgo.
La importancia pronstica de la obstruccin intestinal se demostr en un anlisis
combinado de ms de 1.000 pacientes de dos estudios NSABP [ 33 ]. Los pacientes
que presentan obstruccin intestinal tienen DFS cortos (p = 0,0007), con la mayor
incidencia de obstruccin intestinal sealado para descender los tumores de colon
(21%). Este impacto se mantiene cuando se controla por la afectacin ganglionar, la
edad, el sexo y la localizacin del tumor.
Linftico y / o invasin vascular han demostrado que se correlaciona con una mayor
incidencia de la participacin y del hgado metstasis ganglionares y por lo tanto se
incluye como una caracterstica de alto riesgo de tumores en estadio II
[ 34 - 38 ]. Ouchi y sus colegas informaron una incidencia creciente de invasin
vascular al comparar muestras de tumores de pacientes con tumores en fase inicial,
las metstasis hepticas metacrnicas y metstasis hepticas sincrnicas (15,4%,
75% y 89,5%, respectivamente; p <0,001) [ 35 ]. Wasif et al. Reportado afectacin
ganglionar oculta mediante tincin de citoqueratina en el 23,4% de los cnceres de
colon etapa temprana, que se correlacionaban con alto grado histolgico (p = 0,022) y
la invasin linfovascular (p <0,001) [ 39 ]. Todos estos estudios sealan el alto riesgo
de afectacin de los ganglios linfticos y el desarrollo de metstasis a distancia para
los tumores con invasin linfovascular. Los pacientes con tumores con esta
caracterstica deben ser considerados para la terapia adyuvante.
En general, las caractersticas patolgicas tradicionales como tumores T4, obstruccin,
perforacin, la histologa de grado alto e invasin linfovascular son pobres
caractersticas de pronstico. Sin embargo, no pueden predecir para el beneficio de la

quimioterapia. Los marcadores moleculares pueden en ltima instancia, proporcionar

informacin pronstica y predictiva.

Los marcadores moleculares

El aumento de la comprensin de la biologa del cncer de colon ha identificado
posibles marcadores moleculares para los pacientes con cncer de colon en estadio
temprano estratificar el riesgo. Esto puede ser muy til para los pacientes con cncer
de colon en estadio II, donde se debate la quimioterapia adyuvante.Sin embargo, las
pruebas que utilizan inmunohistoqumica o anlisis de expresin gnica son
costosos.Adems, una correcta validacin de los marcadores, las tcnicas y los
valores de corte es fundamental.
La inestabilidad de microsatlites
Los microsatlites son secuencias cortas de ADN, repetidas en tndem presentes en
todo el genoma. Ellos son fcilmente susceptibles a errores de replicacin del ADN,
particularmente en presencia de un sistema de reparacin de genes defectuosos
(MMR). Por lo tanto, la estabilidad de microsatlites puede servir como un sustituto
para que funcione normalmente ADN MMR. En el cncer de colon, las mutaciones en
el liderato sistema MMR a una alta frecuencia de inestabilidad de microsatlites
(MSI). Mutaciones en lnea germinal heredadas en MMR y la presencia de MSI se
encuentran en aproximadamente el 50% de los pacientes con antecedentes familiares
que cumpla con los criterios de Amsterdam [ 40 - 46 ]. Estos defectos producen con
mayor frecuencia de alteraciones de los genes de reparacin desajuste MLH1, MSH2
o MSH6 [ 43 , 45 , 47 ,48 ]. La prdida de la expresin de MLH1 debido a la metilacin
de su promotor tambin se ha descrito en hasta el 15% de cncer de colon espordico
[ 49 , 50 ].
Los tumores se clasifican de acuerdo con el porcentaje de las regiones de
microsatlites anormales presentes como MSI-alta (MSI-H) (> 30-40%), MSI-baja
(<30-40%) o de microsatlites estables (MSS - no hay anomalas) [ 51 ]. Estado de
MSI-H est presente en el 22% de la fase II y el 12% de la fase III de cncer de colon
y asociada con una menor edad, mayor estadio T, N etapa inferior, lesiones del lado
derecho, y la histologa pobremente diferenciado [ 51 - 54 ]. Pruebas de inestabilidad
de microsatlites como un marcador para MMR puede realizarse a nivel del gen

(patrn oro) o el nivel de protenas mediante inmunohistoqumica (IHC). En el nivel de

protena, IHC se realiza tpicamente para las alteraciones protena ms comn hMLH1
y hMSH2 y debido a su bajo coste y la rapidez de los resultados es la prueba de
deteccin inicial recomendada [ 53 , 55 - 57 ].
El mejor pronstico de los pacientes con tumores MSI-H se demostr inicialmente por
Gryfe et al [ 41 ].Ribic et al informaron posteriormente mejor 5 aos de supervivencia
entre los pacientes con estadio II / III de cncer de colon y tumores MSI-H en
comparacin con MSI-bajo / SMS tumores (CRI de defuncin de 0,31, p = 0,004)
[ 58 ]. En un anlisis multivariado, los tumores MSI-H se asociaron con la mejora de la
SG (CRI de defuncin de 0,61, p = 0,03). Similares resultados se informaron ms tarde
en un anlisis combinado de ms de 7.000 pacientes con cncer de colon en etapa
temprana tratados con 5-FU adyuvante (CRI para la SG 0,65) [ 59 ]. Este beneficio en
la supervivencia fue similar para el estadio II y III tumores e independiente del entorno
de tratamiento. Los datos del PETACC III, EORTC 40993, y SAKK 60-00 estudios de
manera similar demostrado mejoras en la supervivencia libre de recurrencia (SLR) y la
SG entre los pacientes con MSI-H en comparacin con los tumores del SMS (CRI para
la SG 0,45, p = 0,0003). Un anlisis de subgrupos revel un efecto ms fuerte entre
los pacientes en estadio II (RFS: HR = 0,26, p = 0,004; OS: HR = 0,153, p = 0,009) en
comparacin con los pacientes en estadio III (RFS: HR = 0,69, p = 0,06; OS: HR =
0,674, p = 0,09) [ 52 , 60 ]. Observaciones similares de mejora en los resultados entre
los pacientes con tumores MSI-H, independientemente de otros marcadores
patolgicos se han comunicado [ 41 , 58 , 61 ].
Mientras que los pacientes en etapa II con tumores MSI-H han mejorado los
resultados, el papel de MSI como marcador predictivo es menos clara. Popat et
al. report una falta de beneficio de 5-FU adyuvante en pacientes con MSI-H tumores
(CRI para la SG 1,24) [ 59 ]. En el anlisis por Ribic et al., Los pacientes con tumores
MSI-H no se beneficiaron de 5-FU adyuvante (CRI de muerte 2,17, p = 0,10), mientras
que aquellos con MSI-bajo / SMS tumores hicieron (CRI de defuncin de 0,69, p =
0.02). Sargent et al. igualmente reportado un beneficio DFS y OS para 5-FU adyuvante
para pacientes con dominio del MMR (OS: HR = 0,69, p = 0,047; DFS: HR = 0,59, p =
0,004), pero no deficientes MMR (OS: HR = 1,26, p = 0.68; DFS: HR = 1,41, p = 0,53)
en

un

anlisis

combinado

de

341

tumores

de

ensayos

intergrupales

[ 62 . En modelos in vitro] tambin demuestran la resistencia a 5-FU en muestras de

tumores MSI-H [ 63 , 64 ]. Por el contrario, un anlisis retrospectivo de los ensayos
NSABP no identific ninguna interaccin entre el estado de MSI y el beneficio de la

quimioterapia adyuvante, lo que sugiere la biologa en lugar de la terapia podra definir

los resultados [ 65 ]. Estado de MSI tambin ha sido examinada como un predictor de
la terapia adyuvante irinotecan en etapa 3 pacientes, con resultados contradictorios
[ 52 , 66 ].
En resumen, el estado de MSI se puede utilizar en la clnica como una herramienta de
pronstico para identificar un subgrupo de pacientes en estadio II con un mejor
pronstico. ECOG 5202 fue un estudio recientemente cerrado que puede proporcionar
una validacin prospectiva de MSI como marcador pronstico ( Figura 1 ). Los
pacientes en estadio 2 cncer de colon se sometieron a MSI y evaluacin LOH 18q
(ver abajo) y se clasificaron en bajo o alto riesgo. Los pacientes de alto riesgo fueron
asignados al azar a FOLFOX o FOLFOX ms bevacizumab, mientras que se
observaron pacientes de bajo riesgo. Aunque este diseo limita cualquier evaluacin
predictiva de MSI, el impacto pronstico de la condicin de MSI-H se puede
evaluar. Sin embargo, informes recientes que demuestran ningn beneficio para la
adicin de bevacizumab a FOLFOX tratamiento adyuvante obligaron el cierre
prematuro del ECOG 5202 [ 67 - 70 ].En cuanto al impacto de prediccin del estado de
MSI, las guas de la NCCN se han actualizado recientemente para recomendar
pruebas de MSI para los pacientes con cncer de colon en estadio II si se considera la
terapia con fluoropirimidinas solamente [ 26 ]. Con base en los datos anteriores, los
pacientes con MSI-H etapa II del cncer de colon sin ninguna caracterstica de alto
riesgo adicionales caeran en la categora de "bajo riesgo" y pueden ser observados
sin quimioterapia. Los pacientes con tumores MSI-H, pero con caractersticas
patolgicas de alto riesgo tradicionales (es decir, la invasin linfovascular) representan
un subconjunto desafiante sin una norma clara de la atencin.
18qLOH - 18q prdida de heterocigosidad
La prdida de heterocigosidad (LOH) del cromosoma 18 es otro evento molecular que
puede correr el riesgo de estratificar los pacientes con cncer de colon en estadio
temprano. El 18q loci contiene varios genes con funciones en la apoptosis y la
carcinognesis que puedan verse afectadas por LOH: DCC (suprimido en el cncer
de colon),

Smad4,

Smad2 y Smad7 [ 51 , 60 , 71 - 73 ]. Watanabe

colegas

encontraron 18qLOH en el 49% de la fase de alto riesgo II y fase III muestras CRC,
con DFS significativamente ms cortos y la SG en comparacin al retenido 18q (DFS
44% versus 64%, p = 0,002; OS 50% versus 69%, p = 0,005) [ 71 ].Entre los pacientes
con tumores del SMS, 18qLOH confiri el peor pronstico. Jen et al. de manera similar

encontr significativamente peor supervivencia de 5 aos entre la fase II / III pacientes

con 18qLOH en comparacin con los que tienen cromosomas normales 18 (HR: 2,83;
p = 0,008) [ 74 ]. Hallazgos similares para un impacto nocivo de 18qLOH sobre la
supervivencia global fueron reportados en un meta-anlisis de 27 estudios que
comprende ms de 2.000 pacientes con enfermedad en estadio I-IV (HR = 2,0) y
numerosos otros estudios [ 74 - 81 ].
Un anlisis especfico fase del juicio PETACC 3-EORTC 40993-SAKK 60-00 encontr
18qLOH sea de mayor importancia pronstica en la fase II en comparacin con los
pacientes en estadio III y sugiri Smad4como un potencial marcador pronstico
independiente [ 60 ]. La frecuencia de 18q alteraciones entre II y III pacientes etapa fue
63% y 70% respectivamente (p = 0,04). Alazzouzi et al. muestras de cncer de colon
en etapa temprana examinados para la expresin IHC y anlisis de la mutacin
de Smad4 [ 82 ]. Los tumores con alta expresin de Smad4 tuvieron mejora en la SG
(p <0,025) y DFS (p <0,013) en comparacin con los tumores de bajoexpresin. Expresin Smad4 baja

entre

los

pacientes

que

recibieron

5-FU

quimioterapia adyuvante basada tambin se asoci con una supervivencia media ms

corta (1,4 aos frente a> 9 aos) [ 83]. Informes similares estn disponibles en una
pequea serie de Boulay y colegas que une Smad7sobreexpresin de resultados
inferiores (HR = OS 2.1, p = 0,02) [ 84 ].
Los datos que evalan el papel predictivo de 18qLOH son limitadas. El anlisis por
Watanabe et al incluy 460 pacientes con estadio III y estadio II del cncer de colon de
alto riesgo tratados con 5-FU adyuvante quimioterapia basada en [ 71 ]. Sin embargo,
la falta de un grupo control y el pequeo nmero de pacientes en estadio II limita
conclusiones predictivos. En el ensayo del Reino Unido AXIS, en el que los pacientes
con cncer en estadio temprano de colon fueron aleatorizados entre adyuvante 5FU a
travs del portal de infusin venosa y la observacin, se analizaron muestras de tumor
para 18qLOH [ 85 ]. Este anlisis prob 18qLOH en dos loci: D18S61 y
D18S851. Mientras que los pacientes con LOH en ambos loci o en el locus D18S61
tuvieron un beneficio limitado de la terapia adyuvante, LOH en el locus D18S851 no
influir en el resultado del tratamiento [ 85 ]. Este estudio pone de relieve la necesidad
de una mejor comprensin de la importancia de 18qLOH en los diferentes loci.
De perfiles de expresin gnica
Perfiles de expresin gnica fue iniciado en el cncer de mama, donde el ensayo
comercial Oncotype DX sirve como herramienta pronstica y predictiva para los

pacientes con ganglios etapa temprana receptor de estrgeno negativo cncer de

mama positivo [ 86 - 88 ]. El anlisis inicial en el cncer de colon se realiz por Wang y
sus colegas que analizaron las transcripciones de ARN a partir de 74 pacientes con
cncer de colon en estadio II y se identificaron una firma de 23 genes con un 72% de
sensibilidad y 83% de especificidad para predecir la recurrencia. A escala fue
desarrollada en los pacientes con una puntuacin de alto riesgo tenan un riesgo 13
veces mayor de recurrencia dentro de los 3 aos, en comparacin con aquellos con un
bajo puntaje de riesgo [ 89 ]. Barrera et al. inform en un 30 gen conjunto pronstico
en el cncer de colon en estadio II con el 85,1% de sensibilidad y 67,5% de
especificidad para la prediccin de recurrencia [ 90 ].
La evaluacin ms amplia de esta tcnica hecho por O'Connell et al. en 1851 la fase
II / III muestras tumorales obtenidas de pacientes incluidos en los estudios del NSABP
(C01, C02, C04, C06) y la Clnica Cleveland [ 91 ]. El grupo desarroll una escala
recurrencia clasificar a los pacientes en bajo, intermedio y alto riesgo de recurrencia y
un tratamiento de puntuacin para predecir la respuesta a la quimioterapia adyuvante
con 5-FU. El uso de tejido embebido en parafina en lugar de tejido fresco congelado
hace que sea ms fcil incorporar este ensayo en la prctica clnica. Kerr y sus
colegas llevaron a cabo una validacin clnica independiente de esta escala en
pacientes en estadio II del cncer de colon inscritos en el ensayo QUASAR donde los
pacientes fueron aleatorizados para recibir 5FU u observacin despus de la reseccin
quirrgica. La puntuacin de recurrencia (RS) era un fuerte predictor de riesgo de
recurrencia (p = 0,004), ms corto DFS (p = 0,01) y OS (p = 0,04), con una correlacin
lineal entre el riesgo de recurrencia y el aumento de RS [ 92 ]. En un anlisis
multivariado, RS conservan su significado pronstico (p = 0,008). Fase T (p = 0,005) y
el estado de MSI (p <0,001) fueron otros dos marcadores pronsticos independientes
identificados en este anlisis. En contraste, la puntuacin de tratamiento no predijo
para el beneficio de 5-FU (p = 0,19). El riesgo de recurrencia reportado fue de 12% a
los 3 aos para las bajas RS pacientes, el 18% de los pacientes RS intermedios, y
22% para los pacientes de alto RS. Dado que la tasa de curacin de los pacientes en
estadio II se cita comnmente como 70-80%, la utilidad clnica de un RS con la
curacin oscila desde 78 hasta 88% no est claro. Adems, dado que MSI y T etapa
fueron identificados como los responsables de pronsticos independientes, este
ensayo puede ser de mayor utilidad para los pacientes con estadio T informativo o
estado de MSI. Perfiles de expresin gnica no se recomienda para uso rutinario [ 26].

Guanililciclasa C (GCC)
Expresin de guanilato ciclasa C (GCC) en los ganglios linfticos resecados est bajo
investigacin como otro marcador pronstico. GCC es un supresor tumoral intersticial
que se expresa selectivamente en el epitelio intestinal normal y sobreexpresa en las
clulas gastrointestinales malignos [ 93 ]. La desregulacin de GCC promueve la
tumorignesis. Un estudio reciente evalu 257 muestras de pacientes con cncer de
colon N0 resecado y demostr que la presencia de ARN mensajero GCC en los
ganglios linfticos fue un marcador pronstico negativo independiente (HR = 4,66 para
la recurrencia, p = 0,04; HR = 3,27 para la DFS, p = 0.03) [ 94 ]. Sin embargo, este
estudio inicial encontr expresin GCC en la mayora de los ganglios linfticos
resecados, un hecho claramente en desacuerdo con el conocido riesgo de recurrencia
en esta poblacin de pacientes. Otros estudios estn en curso.
Go to:
Seleccin de terapia para el cncer de colon en estadio II - consideraciones prcticas
La adicin de oxaliplatino
Mientras que el papel de la quimioterapia adyuvante de combinacin est bien
establecida en la etapa III del cncer de colon, el beneficio en pacientes en estadio II
sigue siendo controvertido. El estudio MOSAIC demostr una mejor SLE y la SG para
pacientes en estadio III tratados con FOLFOX en comparacin con los tratados con
5FU solo (DFS HR = 0,80, P = 0,003; OS HR = 0,84, P = 0,046 para OS), y estableci
FOLFOX como actual estndar de atencin para el tratamiento adyuvante de la fase III
[ 4 ]. No hay mejora en la SSE ni en la SG se observ en 899 pacientes con
enfermedad en estadio II (DFS HR = 0,84, p = 0,258; OS HR = 1,00, p = 0,986). Una
tendencia hacia un mejor desenlace con oxaliplatino se observ entre el escenario de
alto riesgo II pacientes con tumores T4, obstruccin intestinal, tumores mal
diferenciados, invasin venosa, o menos de 10 ganglios linfticos examinados (DFS
HR = 0,72; OS HR = 0,91, P = 0,648 ). Una actualizacin de 6 aos de los pacientes
estratificados mosaico con enfermedad en estadio II en alto riesgo (T4 o <nodo
linftico examin 12, n = 503) y categoras de bajo riesgo (n = 396) y report ningn
beneficio para FOLFOX en el grupo de bajo riesgo [ 95 ]. Entre los pacientes de alto
riesgo de la HR para DFS fue de 0,76 (95% CI 0,49-1,06) y para OS 0.81 (95%: 0,52 a
1,26). NSABP C-07 fase aleatorio II / III pacientes a recibir un bolo de 5-FU / LV solo o
con oxaliplatino. Similar al ensayo MOSAICO, mientras que un claro beneficio para la

adicin de oxaliplatino se observ en pacientes en estadio III, no se observ beneficio

en la etapa II. [ 7 ]. Se desprende de estos datos que "riesgo medio" pacientes en
estadio II (sin ningn tipo de caractersticas de alto riesgo) no recibe ningn beneficio
adicional de la adicin de oxaliplatino con 5-FU. Por "alto riesgo" pacientes en estadio
II (tumores T4, presencia de invasin linfovascular, obstruccin, perforacin, o la
recuperacin de los ganglios linfticos limitada), es razonable considerar FOLFOX en
el tratamiento adyuvante debido a la fuerte tendencia demostrada en los estudios
anteriores ( Figura 2 ).
Fluoropirimidina agente nico versus ningn tratamiento
Sea o no la monoterapia con fluoropirimidinas mejora el resultado de "riesgo medio"
del cncer de colon en estadio II sigue sin comprobarse. El estudio QUASAR fue el
mayor estudio para evaluar el papel de coadyuvante 5-FU en comparacin con la
observacin sola en 2.963 pacientes en estadio II con cncer de colon y recto (71% y
29% respectivamente). 5-FU adyuvante disminuye el riesgo de recurrencia en
comparacin con la observacin sola (riesgo relativo (RR) para el cncer de colon =
0,78, p = 0,004; RR para el cncer rectal = 0,68, p = 0,004) [ 96 ]. El riesgo relativo de
muerte por cualquier causa se ha mejorado para los pacientes tratados con cncer de
colon en estadio II (0,84; p = 0 046), que se tradujo en una mejora de la
supervivencia absoluta del 3,6%. Otros estudios de evaluacin de 5-FU terapia basada
en el cncer de colon en estadio II han tenido tamaos de muestra ms pequeos, lo
que

exige

anlisis

de

subgrupos

con

potencia

limitada

(Tabla

2)

[ 4 , 5 , 11 , 83 - 85 ]. De este modo, se han realizado metanlisis [ 4 , 15 , 86 , 87]. El

anlisis de impacto B2 agruparon 5 ensayos clnicos aleatorios que evaluaron 5-FU
terapia basada en la observacin en el tratamiento adyuvante [ 1 ]. El anlisis incluy a
1.016 pacientes en estadio II seguidos durante una media de 5,75 aos. No hay
mejora significativa en la supervivencia libre de eventos (EFS) (HR = 0,83 IC 90%:
0,72 a 1,07) o SG (CRI = 0,86 IC del 90%: 0,68 a 1,07) se observ en los pacientes
tratados en comparacin con los controles. Del mismo modo, el anlisis de la
Colaboracin Cochrane evalu 18 estudios que comparaban diferentes regmenes de
quimioterapia adyuvante a la observacin de ms de 8.000 pacientes con cncer de
colon en estadio II y detecta ninguna mejora la supervivencia con el tratamiento (HR =
0,96; IC 95% 0,87-1,05), pero una pequea mejora en la SSE (HR de 0.83, IC 95%:
0,75-0,91) [ 97 ].

Los pacientes de riesgo promedio

Para los pacientes sin ningn tipo de caractersticas patolgicas de alto riesgo (es
decir, tumores T4, invasin linfovascular, obstruccin, perforacin, <12 ganglios
linfticos examinados), observacin o fluoropirimidina agente nico es apropiado. El
oxaliplatino slo aumenta la toxicidad en esta poblacin de pacientes y no se
recomienda [ 26 ]. El beneficio de supervivencia de fluoropirimidinas agente nico en
este mbito es, como mximo un 5%. Un tamao de muestra de ms de 9.000
pacientes se necesitara para detectar de forma fiable esta diferencia en un ensayo
clnico [ 98 ]. Los mdicos deben discutir con antecedentes de la enfermedad los
pacientes natural, la esperanza de vida, y se benefician de la terapia adyuvante
( Figura 2 ).
Tumores MSI-H
Soporte de datos actual evitando la quimioterapia adyuvante en pacientes en estadio II
con tumores MSI-H sin caractersticas patolgicas de alto riesgo. No existen datos
sobre el papel de FOLFOX en esta poblacin de pacientes, y existen datos
contradictorios respecto a la utilidad de irinotecn. Nuevos estudios se requieren. Sea
o no recomendar la terapia adyuvante para pacientes en estadio II con tumores MSI-H
y otras caractersticas de alto riesgo (es decir, la invasin linfovascular) sigue siendo
un tema de debate.
Los ancianos
A pesar de una mediana de edad de 71 para el cncer de colon, los ancianos estn
subrepresentados en los ensayos clnicos [ 99 ]. Schrag et al realizaron una base de
datos SEER anlisis combinado de 3151 en estadio II Medicare pacientes con cncer
de colon (65-75 aos) [ 9 ]. No hubo diferencia en cinco aos de supervivencia entre
los pacientes tratados y no tratados (78% versus 75%, respectivamente). Un anlisis
de subgrupos por edad del estudio QUASAR incluy aproximadamente el 20% de los
pacientes (663) 70 aos y ms y no mostr disminucin de la tasa de recurrencia con
quimioterapia adyuvante en este grupo (HR = 1,13) [ 96 ]. La base de datos ACCENT
incluye informacin de los pacientes a partir de seis ensayos de quimioterapia
adyuvante internacionales que combinan 5FU con oxaliplatino o irinotecn. Un anlisis
combinado tampoco demostr ningn beneficio de la quimioterapia adyuvante en
personas mayores (HR para el sistema operativo: 1,14; HR para DFS: 1.11)
[ 100 ]. Una tendencia similar se observ en el estudio MOSAIC que report un

beneficio limitado de FOLFOX adyuvante en pacientes> 65 aos de edad con la etapa

II y III del cncer de colon [ 4 , 101 ]. En contraste, en un anlisis combinado de ms
de 3.000 fase II / III, Sargent et al. observ un beneficio similar en los pacientes de
edad avanzada y el grupo en su conjunto, sin diferencias significativas en la toxicidad
[ 102 ]. Similares resultados se informaron ms tarde por Fata et al [ 103 ].
La toma de decisiones de tratamiento para los pacientes de edad avanzada con
cncer de colon en estadio II se debe individualizar con especial atencin a la
situacin funcional del paciente, la esperanza de vida y el riesgo de morbilidad
relacionada con el tratamiento. Est claro que la quimioterapia de combinacin
proporciona un beneficio menor en este grupo de pacientes, aunque para el ajuste de
edad avanzada con la esperanza de vida razonable, la terapia de combinacin podra
ser considerado.
Resumen
La terapia adyuvante para el cncer de colon en estadio II sigue siendo un tema de
debate, sobre todo para los pacientes "con riesgo medio" sin factores de riesgo
patolgicos claros. A medida que nuestro conocimiento de la biologa subyacente se
expande, los marcadores moleculares jugarn un papel ms importante en nuestra
toma de decisiones. Hasta la fecha, el estado de MSI-H se ha convertido en el
marcador ms estrechamente vinculada a la mejora de resultados y beneficios
limitados de tratamiento con fluoropirimidinas adyuvante. Todava queda mucho
trabajo por hacer para mejorar nuestra capacidad para estratificar el riesgo de los
pacientes y mejorar los resultados al tiempo que limita la toxicidad. Estudios
prospectivos en curso y aumentar la participacin en ensayos clnicos es fundamental
para seguir avanzando en este campo.