D Toxicocin PDF

18/04/2015
Mg. Q.F. LUIS JOSE TORRES SANTILLAN

Docente de Toxicologa
Mg. Q.F. Luis Jos Torres Santilln
TOXICOCINTICA
18/04/2015
Vas de exposicin
Exposicin
Fenmenos de la exposicin
Propiedades fisicoqumicas
de los xenobiticos
Grado de ionizacin
Toxicocintica
Coeficiente de particin
Absorcin
pKa
Tamao
Lipofilicidad
Solubilidad
Mecanismos de transporte
PasivoActivo FiltracinEndocitocis

18/04/2015
DEFINICIN
La Quimiobiocintica o Toxicocintica
estudia los cambios que ocurren a travs
del tiempo, en la absorcin, distribucin,
biotransformacin y eliminacin de los
txicos en el organismo
18/04/2015
TOXICOCINTICA
OBJETO DE ESTUDIO
Buscar datos que permitan una

evaluacin confiable de la
peligrosidad de los productos
qumicos para el hombre.
18/04/2015
TOXICOCINTICA
Manera cmo el organismo se pone en contacto

con los txicos.
Inhalatoria
Digestiva
Cutnea
Placentaria
Leche materna
Va parenteral
AIRE
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EXPOSICIN
ABSORCIN
DISTRIBUCIN
FIJACIN
FASES
METABOLISMO
ELIMINACIN
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ABSORCIN
Ingreso de una sustancia a la

circulacin, atravesando las
membranas biolgicas. Para
ello se deben penetrar las
diferentes
barreras: cutnea o drmica,
gastrointestinal, respiratoria
(alveolar), vascular, etc.
18/04/2015
Piel Y Mucosas
18/04/2015
PIEL Y MUCOSAS
18/04/2015
18/04/2015
MUCOSA
URETRAL
MUCOSA VAGINAL
18/04/2015
Ruta ms frecuente en las intoxicaciones accidentales o con

fines suicidas.
Diversos compartimentos con particulares caractersticas
histolgicas, bioqumicas y fsico qumicas.
El lugar de absorcin ms importante es el estmago e intestino
delgado.
Gran superficie por el nmero de microvellosidades (120 m2).
VA INHALATORIA
18/04/2015
TOXICOCINTICA
ABSORCIN
Toda absorcin biolgica requiere

el paso a travs de una membrana
18/04/2015
18/04/2015
FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIN
Es la relacin entre la concentracin del

agente en la fase lipdica y la fase acuosa
Determina el grado de liposolubilidad de
un compuesto
Concentracin en disolvente orgnico
(aceite de oliva, heptano o n-octanol)
Cp = -----------------------------------------------------Concentracin en agua
Coeficiente de particin (CP)
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PROCESO DE ABSORCIN
Un CP alto indica gran liposolubilidad

Los compuestos liposolubles atraviesan
rpidamente las membranas y viceversa.
Las molculas con coeficiente de particin
alrededor de 1 son mejor absorbibles por
los sistemas biolgicos
Coeficiente de particin (CP)
PROCESO DE ABSORCIN
Elementos estructurales que aumentan las

propiedades hidroflicas:
-OH; -COOH; -NH2; -SO2NH2;
y con menor intensidad los grupos:

-COOCH3; -CONH2; -OCH3
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PROCESO DE ABSORCIN
Elementos estructurales que aumentan las
propiedades lipoflicas (hidrofbicas):
Extensin del grupo alquilo
- CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n
Presencia del grupo fenilaromtico y naftilo
ligados a las cadenas alifticas y aromticas.
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Ejemplos de frmulas qumicas de

compuestos liposolubles
1) ALTAMENTE LIPOFLICOS
-CH3
CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH3
n-OCTANO
BENCENO
TOLUENO
Cl
NO2
CH2C1
Cl
Cl
Cl
Tetracloruro de Carbono
Cloruro
de Bencilo
Nitrobenceno
18/04/2015
Ejemplos de frmulas qumicas de

compuestos liposolubles
2) MODERADAMENTE LIPOFLICOS
NH2
OH
COOH
CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH
Butanol
Anilina
Fenol
Ac. Benzoico
CH3
CH3 C
CH3 - CH2 - CH2 - C = O

OH
OH
Ac. Butrico
Isopropanol
18/04/2015
PROCESO DE ABSORCIN
Grado de ionizacin
El grado de ionizacin depende del pKa del
compuesto y del pH del medio.
pKa es el pH del medio al que el 50% de las

molculas estn en la forma no ionizada y el
50% en la forma ionizada.
18/04/2015
PH
cido
benzoico
COOH
% no
inoizado
99,9
Anilina
% no
ionizado
NH3+
99
0,1
90
50
10
COO
10
NH2
50
90
0,1
99
Efecto del pH en la ionizacin del cido Benzoico (pKA = 4)

y de la Anilina
(pKA = 5)
18/04/2015
PROCESO DE ABSORCIN
3. Tamao y forma de la molcula

La permeabilidad de la membrana parece
ser inversamente proporcional al tamao
molecular
> dificultad
< dificultad
Molculas esfricas
> facilidad
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MECANISMOS DE ABSORCIN
Difusin simple o pasiva

Difusin o transporte facilitado
Transporte Activo o Especial
Filtracin a travs de poros

de la membrana
Endocitosis
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a) Difusin simple o pasiva

Es proporcional a:
gradiente de concentracin
espesor de la membrana
superficie disponible para la difusin
liposolubilidad
grado de ionizacin
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DIFUSIN PASIVA
Fuente:
http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
18/04/2015
Mg. Q.F. Luis Jos
Torres Santilln
b) Difusin o transporte facilitado

Requiere de molculas
transportadoras, que estn en
membrana.
Se realiza a favor de un gradiente de
concentracin.
NO requiere energa.
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DIFUSIN FACILITADA
Fuente:
18/04/2015
Mg. Q.F. Luis Jos
Torres Santilln
c) Transporte Activo o Especial

Requiere de un transportador
Se realiza en contra del gradiente de
concentracin o electroqumico
Implica gasto de energa (ATP)
Slo lo utilizan sustancias de peso
molecular elevado, hidrosolubles o
an ionizadas
Es el mecanismo utilizado por los

cidos y bases fuertes
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TRANSPORTE ACTIVO
Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
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d) Filtracin a travs de poros
de la membrana
Est regulado por:
tamao de las
molculas
hidrosolubilidad
carga elctrica
interaccin qumico
-membrana
configuracin
tamao de los poros
Es utilizado por el agua, metanol, urea, etc

18/04/2015
f) Endocitosis
La membrana celular engloba la
sustancia y forma una invaginacin que
envuelve lquidos (pinocitosis) o slidos
(fagocitosis), liberndolos enseguida en el
otro lado de la misma.
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ENDOCITOSIS
Fuente:
18/04/2015
Mg. Q.F. Luis Jos
Torres Santilln
PIEL Y MUCOSAS
18/04/2015
Del contacto del agente

qumico con el tejido,
pueden tener lugar
cuatro hechos:
La epidermis acta como barrera efectiva

y el agente qumico no es capaz de daarla
Reaccin del agente qumico con la

superficie cutnea provocando irritacin
18/04/2015
Del contacto del agente

qumico con el tejido,
pueden tener lugar
cuatro hechos:
3
4
El agente qumico penetra, reacciona con

protenas del tejido y produce sensibilizacin
y reaccin alrgica
El agente qumico se difunde en epidermis,

glndulas sebceas, sudorparas, folculos
pilosos e ingresa en la corriente sangunea
para una posterior accin sobre rganos y
sistemas
18/04/2015
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA

ABSORCIN DRMICA
1. Estado de la piel (intacta o daada)

2. Hidratacin
3. Propiedades fisicoqumicas del

compuesto:
Solubilidad
Peso molecular
Tamao
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ABSORCIN DRMICA
4. Tiempo de contacto
5. Irrigacin sangunea
6. Afinidad de los qumicos por los
constituyentes tisulares.
18/04/2015
Sustancias fcilmente absorbidas

por la piel
Fenol y sus derivados
Disolventes clorados
Compuestos aromticos
Tetraetilo de plomo
Plaguicidas organoclorados
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VA GASTROINTESTINAL
18/04/2015
ABSORCIN GASTROINTESTINAL
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL
VACIAMIENTO GSTRICO
Aceleran el vaciamiento:
La condicin de ayuno
Administracin de soluciones
alcalinizantes
Ansiedad
Antiemticos (Metoclopramida)
18/04/2015
VACIAMIENTO GSTRICO
Retardan o prolongan:
Presencia de grasas y cidos grasos

en la dieta
Comidas abundantes y/o muy
viscosas
Alta concentracin de electrolitos
y de hidrgeno
18/04/2015
VACIAMIENTO GSTRICO
Retardan o prolongan:
Administracin de frmacos como:
antiespasmdicos (atropina)
analgsicos narcticos (morfina)
psicofrmacos (imipramina, amitriptilina,
Clorpromazina, desipramina)
18/04/2015
VA INHALATORIA
18/04/2015
FACTORES QUE FAVORECEN

LA ABSORCIN PULMONAR:
Extensa rea pulmonar, ms o menos

90 m2 y amplitud del rea de los alvelos,
entre 50-100 m2
Gran permeabilidad del epitelio alveolar
Riego sanguneo muy rico por la alta

vascularizacin
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FACTORES QUE FAVORECEN

LA ABSORCIN PULMONAR:
Contacto constante del sistema

respiratorio con el ambiente externo
El agente qumico absorbido puede
alcanzar centros vitales como el SNC y
otros rganos sin pasar por el hgado,
ya que van directamente al torrente
circulatorio
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ABSORCIN PULMONAR
DEPSITO DE PARTCULAS:
Depende de:
Caractersticas fsicas de las partculas
(dimensin, forma, densidad y
configuracin) que determinan su
comportamiento aerodinmico
Factores anatmicos, fisiolgicos y
patolgicos, del tracto respiratorio
18/04/2015
ABSORCIN PULMONAR
DEPSITO DE PARTCULAS:
Depende de:
Caractersticas de la ventilacin:
- volumen
- flujo
- velocidad del aire inspirado.
18/04/2015
DISTRIBUCIN
Fase posterior a la absorcin en que

la sustancia qumica es distribuida por
la sangre a los distintos tejidos.
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DISTRIBUCIN INICIAL
Propiedades fisicoqumicas de la
sustancia (liposolubilidad, etc.)
Flujo de la sangre a los diversos
rganos
Concentracin relativa en sangre
18/04/2015

DISTRIBUCIN FINAL
Tasa de penetracin de la sustancia,

a travs de las membranas
Sitios de fijacin disponibles (en
el plasma y tejidos) y afinidad por
los mismos
18/04/2015
FIJACIN
Los xenobiticos se fijan

reversiblemente con sustratos como
albmina, globulinas,
mucopolisacridos,
nucleoprotenas y fosfolpidos.
18/04/2015
FIJACIN A PROTENAS PLASMTICAS
Fraccin ms importante es la albmina

(tamao mayor y su superficie
relativamente grande), quien fija tanto
aniones como cationes.
La fijacin es funcin de la concentracin
de la sustancia y puede ser reversible o
irreversible, dependiendo de la
intensidad de fijacin del enlace
fisicoqumico,
18/04/2015
FIJACIN A PROTENAS PLASMTICAS
Existe un equilibrio entre el txico en su

forma libre y ligado.
La fraccin libre es la activa
La fraccin ligada a las protenas se
comporta como un depsito inerte.
18/04/2015
EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOS

DE ELECCIN
Melanina de ojo Compuestos policclicos
aromticos
Huesos y dientes Algunos metales y aniones

orgnicos: ej. Plomo,
fluoruros, estroncio y
uranio.
Tetraciclina
18/04/2015
EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOS

DE ELECCIN
Barrera hematoenceflica
Organofosforados y
organoclorados
Cloroformo
Mercurio
Monoxido de carbono
Arsnico
Tetraetilo de plomo
Tetracloruro
de carbono
Organomercuriales
18/04/2015
Transformacin metablica que

convierte a una sustancia qumica
exgena en un derivado (metabolito),
en el organismo.
METABOLISMO
18/04/2015
CONSECUENCIAS DE LA
BIOTRANSFORMACIN
Favorecer la eliminacin por formacin
de compuestos ms polares
Reducir la toxicidad del agente qumico
(caso ms frecuente)
Transformar el producto original en
compuestos mas activos
18/04/2015
BIOTRANSFORMACIN
Requieren la participacin de
enzimas oxidasas, reductasas,
deshidrogenasas, etc.
(se encuentran principalmente
en los microsomas hepticos)
18/04/2015
BIOTRANSFORMACIN
Importante intervencin de
Citocromos como el P-450 y el b-5,
en presencia de Oxgeno,
Nicotinamida adenin dinucletido,
en su forma reducida (NADPH)
18/04/2015
BIOTRANSFORMACIN
Se produce en:
Hgado
Otros: Rin, tracto gastrointestinal,

pulmn, placenta y en sangre
18/04/2015
Puede eliminarse sin alteracin.

Protxicos
Sustancia
Experimentar transformaciones
que faciliten la eliminacin.
Experimenten modificaciones
estructurales que aumenten o
disminuyan su cualidad txica

1.
2.
Fase 1:
Compuesto txico puede convertirse en
uno menos txico o en otro ms txico que
el original.
Las reacciones qumicas incluyen:
oxidacin, reduccin e hidrlisis.
REACCIONES DE FASE I
Oxidacin
Reduccin
Hidrlisis

1.
2.
3.
Fase 2
Son reacciones de conjugacin.
Se unen covalentemente al compuesto: cido
glucurnico, sulfatos, glutation, a.a, o
acetatos.
Los compuestos polares formados altamente
conjugados son generalmente inactivos y
eliminados.
REACCIONES DE FASE II
CONJUGACIN POR GLUCURONACIN
CONJUGACIN POR SULFATACIN
El proceso de metabolizacin tiene inters

toxicolgico:
1. Se puede generar una sustancia ms
txica.
Ej . Insecticidas organofosforados.
2. Explica el mecanismo patognico y es
de aplicacin al Diagnstico y
Tratamiento de la intoxicacin.
Ej. Alcohol, superoxidacin etc.
ELIMINACIN
18/04/2015
Vas
de excrecin: rin, bilis, pulmones,

saliva, sudor, leche materna.
Pulmones: gases y lquidos voltiles.
Bilis: sustancias liposolubles, aminas
aromticas.
Leche: sustancias liposolubles, alcohol,
aflatoxinas, plaguicidas, nicotinas.
Orina, sudor, lgrimas: sustancias
hidrosolubles: sales y alcohol.
Filtracin glomerular:
Condiciones
para el filtrado: tamao molecular

limitado e hidrosolubilidad. Sustancias con alto
coeficiente no pasarn o sern resorbidas.
Secrecin tubular:
Paso
de numerosas drogas cidas y bsicas por

mecanismo de transporte activo.
Reabsorcin:
Se produce en los tbulos, por mecanismo de
difusin pasiva o transporte activo.
Excrecin
Renal
Filtracin glomerular
Secrecin tubular
Reabsorcin tubular
Leche
materna: DDT, bifenilos polibromados y

plomo.
Sudor: metales (cadmio, cobre, hierro, plomo,
nickel, y zinc).
Saliva.
Lgrimas.
Pelo.
Semen
18/04/2015

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Mg. Q.F. Luis Jos Torres Santilln

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Buscar datos que permitan una

Manera cmo el organismo se pone en contacto

Ingreso de una sustancia a la

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Ruta ms frecuente en las intoxicaciones accidentales o con

Mg. Q.F. Luis Jos Torres Santilln

Toda absorcin biolgica requiere

Es la relacin entre la concentracin del

Mg. Q.F. Luis Jos Torres Santilln

Coeficiente de particin (CP)

Un CP alto indica gran liposolubilidad

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Coeficiente de particin (CP)

Elementos estructurales que aumentan las

y con menor intensidad los grupos:

Mg. Q.F. Luis Jos Torres Santilln

Mg. Q.F. Luis Jos Torres Santilln

Ejemplos de frmulas qumicas de

CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH3

Mg. Q.F. Luis Jos Torres Santilln

Ejemplos de frmulas qumicas de

CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH

CH3 - CH2 - CH2 - C = O

pKa es el pH del medio al que el 50% de las

Efecto del pH en la ionizacin del cido Benzoico (pKA = 4)

3. Tamao y forma de la molcula

Mg. Q.F. Luis Jos Torres Santilln

Difusin simple o pasiva

Filtracin a travs de poros

a) Difusin simple o pasiva

b) Difusin o transporte facilitado

c) Transporte Activo o Especial

Es el mecanismo utilizado por los

tamao de los poros

Es utilizado por el agua, metanol, urea, etc

Mg. Q.F. Luis Jos Torres Santilln

Mg. Q.F. Luis Jos Torres Santilln

Del contacto del agente

La epidermis acta como barrera efectiva

Reaccin del agente qumico con la

Del contacto del agente

El agente qumico penetra, reacciona con

El agente qumico se difunde en epidermis,

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA

1. Estado de la piel (intacta o daada)

3. Propiedades fisicoqumicas del

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA

Sustancias fcilmente absorbidas

Mg. Q.F. Luis Jos Torres Santilln

Presencia de grasas y cidos grasos

Mg. Q.F. Luis Jos Torres Santilln

Mg. Q.F. Luis Jos Torres Santilln

FACTORES QUE FAVORECEN

Extensa rea pulmonar, ms o menos

Riego sanguneo muy rico por la alta

FACTORES QUE FAVORECEN