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ABSTRACT
RESUMEN The continuous search for therapeutic approach-
La continua búsqueda de abordajes terapéuticos es that improve the conventional treatments of neo-
que mejoren los tratamientos convencionales de las plasms, together with an improved understanding of
enfermedades neoplásicas junto con el mejor conoci- the immune system, has led in recent years to the
miento del sistema inmunitario ha llevado en los últi- development of Immunotherapy.
mos años al desarrollo de la inmunoterapia.
Básicamente se pueden distinguir dos formas de Basically, a distinction can be made between two
inmunoterapia: la inmunoterapia pasiva, que consiste forms of immunotherapy: passive immunotherapy,
en la transferencia de anticuerpos o células previa- which consists in the transfer of antibodies or cells
mente generados in vitro que se dirigen contra el previously generated in vitro that are directed against
tumor, y la inmunoterapia activa, que pretende activar the tumour, and active immunotherapy, which
in vivo el sistema inmunitario e inducirlo a elaborar attempts to activate in vivo the immune system and
una respuesta específica contra los antígenos tumora- induce it to elaborate a specific response against the
les. Las neoplasias hematológicas, concretamente algu- tumor antibodies. Hematological neoplasms, specifi-
nos linfomas B, expresan en su membrana una inmu- cally some B lymphomas, express in their membrane
noglobulina que se considera un verdadero antígeno an immunoglobulin that is considered a specific anti-
específico de tumor; por eso estas enfermedades se gen of the tumour, which is why these diseases have
han convertido en la diana ideal de los tratamientos de become the ideal target for immunotherapy treat-
inmunoterapia. Las alternativas son muchas, desde las ments. There are many alternatives, ranging from pro-
vacunas proteicas que ya han demostrado beneficios tein vaccines, which have already shown clinical bene-
clínicos, hasta las de segunda generación, que aprove- fits, to those of the second generation, which make use
chan las nuevas técnicas de biología molecular para of the new techniques of molecular biology to increase
aumentar la eficacia de las vacunas y conseguir su pro- the efficacy of the vaccines and obtain their produc-
ducción de forma más rápida y menos costosa, pero tion in a quicker and less costly way, but with which
con las que todavía no hay resultados clínicos definiti- there are not yet definitive clinical results.
vos.
Palabras clave. Vacuna idiotípica. Células dendrí- Key words. Idiotypic vaccine. Dendritic cells.
ticas. Inmunoterapia. Linfoma folicular. Immunotherapy. Follicular lymphoma.
Separation of
Plasma mononuclear
cells
WBC
a
Red blood cells
B T NK M O
Mononuclear cell
b subsets
Tumor
Ex vivo activation
with expansion of
antitumor effector cells
Tabla 2. Inmunoterapia celular adoptiva. Diferencias entre células LAK y células TIL.
Procedencia Días de Tipo de Reconocimiento Efecto
expansión célula antigénico terapéutico
LAK Aféresis SP 3-4 días Linfocito no T, Sin Restricción Alta dosis
no B, no NK MHC de IL-2
TIL Biopsia 6-8 semanas Linfocito T Con Restricción Bajas/moderadas
tumoral MHC dosis de IL-2
el que se incluyeron 54 pacientes con lin- mulación inespecífica del sistema retículo
foma difuso de células grandes: 31 % de los endotelial. Sin embargo su uso quedó res-
pacientes alcanzaron una respuesta clínica tringido al tratamiento del carcinoma
e incluso un 14% respuesta completa. El superficial de vejiga.
tiempo medio hasta la progresión en los Otra forma de este tipo de inmunotera-
pacientes que respondieron fue de 246 pia activa inespecífica es el uso de citoqui-
días. Este tratamiento se está ensayando nas que, aunque son proteínas producidas
también en otras patologías como la normalmente por nuestro organismo,
macroglobulinemia de Waldenström, leu- actualmente también se pueden producir
cemia linfática crónica y linfoma linfocíti- “in vitro” por tecnología recombinante. El
co, aunque no hay todavía resultados defi- uso de citoquinas se considera estándar
nitivos23-29. en algunas situaciones, por ejemplo el
En este momento el objetivo es buscar interferón-a es eficaz en leucemia mieloide
nuevas dianas, por ejemplo CD22, CD52 y crónica, tricoleucemia, linfomas de bajo
CD4030 contra las que se puede dirigir la grado, mieloma, melanomas, tumores car-
respuesta, así como explorar nuevas estra- cinoides e hipernefroma, mientras la inter-
tegias que conduzcan a una mayor eficacia leukina-2 es eficaz en algunos tumores sóli-
que las que existen actualmente, por ejem- dos como el hipernefroma.
plo usar anticuerpos radiomarcados (los
más utilizado son 131I o 90Y) o conjugados Inmunoterapia activa específica
con fármacos o toxinas naturales. También La inmunoterapia activa específica
se está explorando un nuevo método que ofrece un gran número de alternativas,
trata de aprovechar tanto el brazo celular desde las primeras vacunas hasta las de
como el brazo humoral del sistema inmu- segunda generación en las que actualmen-
nitario mediante el desarrollo de anticuer- te se ponen muchas esperanzas (Fig. 2).
pos biespecíficos que reconocen por una
parte a la célula tumoral y por otra a la El concepto de vacunas en enfermeda-
célula efectora citotóxica, lo que origina des neoplásicas (hematológicas o no
que esta última se dirija más específica- hematológicas) es claramente diferente al
mente contra el tumor. Hasta el momento, concepto de vacunas en enfermedades
la mayoría de los anticuerpos biespecífi- infecciosas. Mientras en estas enfermeda-
cos involucran al CD19 (o CD20) y al CD3. des la vacuna se dirige contra un antígeno
En estudios in vitro y en modelos anima- bien conocido, muy inmunogénico y con
les31-34 se ha demostrado la eficacia del uso un fin claramente preventivo, en el caso de
de anticuerpos biespecíficos CD3XCD19, los tumores el antígeno no siempre es
pero en humanos todavía no existen resul- conocido, es débilmente inmunogénico y
tados clínicos claros. Hasta el momento se la primera intención es terapéutica, aun-
han tratado 3 pacientes con linfoma no que también se pretende evitar recurren-
cias en tumores con alta posibilidad de
Hodgkin y 1 paciente con leucemia linfáti-
recaídas después de obtener respuestas
ca crónica. Los anticuerpos han sido bien
completas con otros tratamientos.
tolerados y no se han producido efectos
secundarios35, pero tampoco se ha obser- Además, en la preparación de vacunas
vado ningún efecto inmunológico, tal vez contra el cáncer, el hecho de disponer o no
por la imposibilidad de obtener la canti- de material tumoral condicionará el tipo
dad de anticuerpo necesaria mediante las de vacuna que se puede producir. A su vez,
técnicas convencionales de hibridomas. si se dispone de material tumoral, las vacu-
nas a desarrollar serán diferentes si se
Inmunoterapia activa conocen los antígenos contra los que hay
que dirigir la respuesta (por ejemplo vacu-
Inmunoterapia activa inespecífica nas idiotípicas) o si estos antígenos no se
Una de las formas más antiguas y efica- conocen (en este caso se pueden usar
ces de inmunoterapia activa inespecífica vacunas de células enteras). En ambos
ha sido la utilización del BCG (bacilo de casos el problema que habitualmente se
Calmette-Guerin), que produce una esti- plantea es que los antígenos tumorales son
Figura 2. Tipos de vacunas: desde las vacunas de células enteras (autólogas o de líneas celulares)
hasta las vacunas de células modificadas y vacunas de células dendríticas.
conocen los antígenos contra los que debe células tumorales puede dar lugar a proce-
ir dirigida la respuesta. Para este tipo de sos autoinmunes. El objetivo con este tipo
vacunas pueden usarse células tumorales de vacunas es aumentar la eficacia dismi-
obtenidas del paciente, cultivadas y daña- nuyendo los posibles efectos secundarios.
das de forma irreversible (irradiadas o lisa- Hasta el momento, la mayor parte de
das), para evitar su propagación cuando se los ensayos clínicos con este tipo de vacu-
reinfundan al paciente. En cambio, si no se nas celulares se ha llevado a cabo en tumo-
dispone de tumor autólogo se pueden uti- res no hematológicos, pero también se han
lizar vacunas derivadas de cultivo de célu- obtenido importantes resultados en un
las multivalentes que se producen tras el modelo murino de linfoma, donde se ha
procesado de varias líneas de células conseguido erradicar tumores estableci-
tumorales cultivadas in vitro, siendo por dos36 utilizando una vacuna de células
tanto vacunas de células no procedentes tumorales irradiadas y trasfectadas con el
del paciente. Con la mezcla de varias cepas gen de GM-CSF. Para hacer esta estrategia
se intenta que alguno de los antígenos más fácil, otros grupos utilizan una línea
incluidos en la mezcla sea expresado por celular (K562) que produce GM-CSF para
las células tumorales del paciente. La ven- administrarla conjuntamente con la célula
taja de estas vacunas es que no son nece- tumoral autóloga irradiada. El uso de esta
sarios la obtención y el cultivo de células línea evitaría tener que trasfectar las célu-
tumorales del propio paciente. Sin embar- las de cada paciente37. Este tipo de vacunas
go, su desventaja es que son vacunas poco se está ya estudiando en pacientes con
eficaces, probablemente porque gran mieloma múltiple y leucemia mieloide
parte de la respuesta inmune se organice aguda38.
contra antígenos irrelevantes, es decir no
presentes en el tumor del paciente. Por Vacunas proteicas
otra parte, la ventaja de las vacunas de
células tumorales autólogas es que la Los avances en la identificación de los
mayor parte de los antígenos presentados, antígenos expresados en las células tumo-
al provenir del propio paciente, son rele- rales han hecho posible el desarrollo de
vantes; sin embargo estas células no siem- otras vacunas dirigidas específicamente
pre son capaces de inducir una respuesta contra estos antígenos tumorales. En este
inmune. Por eso las técnicas de ADN sentido es importante distinguir entre antí-
recombinante pueden emplearse para alte- genos asociados a tumores (AATs), que se
rar vacunas de células autólogas, con la localizan en células tumorales y también
finalidad de potenciar su inmunogenici- en algunas células normales y antígenos
dad. Por ejemplo se puede inducir en las específicos de tumor (AETs), que son espe-
células tumorales la producción de inmu- cíficos de células tumorales. Estos AETs
nomoduladores como IL-2, GM-CSF u otras son obviamente la diana de elección para
citoquinas. Entonces, la combinación de las estrategias de inmunoterapia diseña-
antígenos tumorales específicos presenta- das para destruir las células tumorales sin
dos como células vivas dañadas irreversi- dañar células normales.
blemente con niveles localmente elevados Actualmente podemos decir que la Ig
de inmunomoduladores, puede potenciar sintetizada y expresada en células B tumo-
notablemente la respuesta inmune de las rales es el único AET que se conoce com-
células inmunocompetentes que infiltran pletamente. Por tanto los síndromes linfo-
la zona de administración de la vacuna. La proliferativos B representan el tumor ideal
desventaja principal de este tipo de vacu- para el desarrollo de vacunas proteicas. La
nas es la dificultad de obtener un número Ig contiene el idiotipo (Id), es decir el con-
suficiente de células malignas, que sólo junto de determinantes antigénicos deno-
suele ser posible alcanzar cuando el tumor minados idiotopos localizados en las regio-
está muy extendido. Además el procesa- nes variables de las cadenas pesada y
miento del tumor resulta muy laborioso y ligera. Por tanto, se comporta como un
costoso, mientras la presencia de antíge- anticuerpo monoclonal que, debido a su
nos propios que no se expresan sólo en las naturaleza autóloga, ha fallado en la esti-
ma folicular humano fue publicado hace bién mostraron una respuesta inmune
más de 10 años. En 1992 Kwak y col utiliza- humoral o en términos de proliferación
ron una vacuna en la que el Id se conjugó celular específica frente al Id. Desde un
con KLH como transportador inmunológi- punto de vista clínico, en la mayoría de los
co para el Id y se administró con Syntex pacientes que habían sido inmunizados en
adjuvant formulation-1 (SAF-1 ) como adyu- situación de respuesta completa y que
vante inmunológico56. Demostraron que en desarrollaron una respuesta inmune espe-
siete de nueve pacientes con linfoma foli- cífica del tumor se obtuvieron largas
cular en situación de respuesta completa o supervivencias libres de enfermedad,
con evidencia de enfermedad persistente mientras que en la mayoría de los que
después de la quimioterapia la vacuna fallaron en el desarrollo de una respuesta
idiotípica fue capaz de inducir una res- específica contra el Id, aunque también
puesta inmune específica en términos de hubieran sido vacunados en respuesta
respuesta humoral frente al mismo Id57. completa, no. Además, los pocos casos de
Este trabajo proporcionó la primera prue- regresiones tumorales registradas en
ba formal de que los humanos pueden ser pacientes que tenían evidencia de enfer-
inmunizados contra un antígeno derivado medad en el momento de la inmunización
de su propio tumor y de sus exitosos resul- parecen depender de la inducción por la
tados, se han derivado una serie notable vacuna de una respuesta inmune específi-
de ensayos clínicos fase II. En primer lugar, ca frente al Id. La comparación de los
el número de pacientes incluidos en el resultados de los pacientes que responden
mismo estudio se amplió y posteriormen- inmunológicamente con los que no res-
te, en 1997, Hsu y col informaron el segui- ponden, demuestra diferencias estadística-
miento a largo plazo de 41 pacientes trata- mente significativas en términos de super-
dos con la misma formulación de vacuna vivencia global y tiempo libre de
idiotípica50. Como se esperaba, en todos progresión en los pacientes vacunados en
los 41 pacientes vacunados se indujo una primera respuesta completa. Lo mismo
respuesta inmune específica frente a KLH. podría ser mostrado, aunque de forma
Mucho más destacable, 20 de ellos tam- menos llamativa, en cuanto al tiempo libre
Suspensión celular
Biopsia
ganglio linfático
Fusión celular
Secuencia CDR3
Anatomía patológica
Citometría PEG
posible disminuir la carga de trabajo que 2. RAYNER AA, GRIMM EA, LOTZE MT, CHU EW,
implica la producción de una vacuna efi- ROSENBERG SA. Lymphokine-activated killer
caz?, ¿es posible predecir qué candidatos (LAK) cells. Analysis of factors relevant to
desarrollarán con mayor probabilidad una the immunotherapy of human cancer. Can-
cer 1985; 55: 1327-1333.
respuesta inmune específica frente al antí-
geno tumoral? Todas estas cuestiones nos 3. MULE JJ, SHU S, SCHWARZ SL, ROSENBERG SA.
Adoptive immunotherapy of established pul-
proporcionan una inagotable fuente de
monary metastases with LAK cells and
investigación para los próximos años. recombinant interleukin-2. Science 1984;
Actualmente, en el campo de la inmu- 225: 1487-1489.
noterapia en cáncer, en la Clínica Universi- 4. LAFRENIERE R, ROSENBERG SA. Adoptive
taria de Navarra se está llevando a cabo un immunotherapy of murine hepatic metas-
protocolo de vacunación con el Id conju- tases with lymphokine activated killer (LAK)
gado con KLH más GM-CSF tras quimiote- cells and recombinant interleukin 2 (RIL 2)
rapia estándar en pacientes con linfoma can mediate the regression of bothi immuno-
folicular en primera recaída. Además se genic and nonimmunogenic sarcomas and
an adenocarcinoma. J Immunol 1985 ; 135:
está a punto de comenzar un ensayo clíni-
4273-4280.
co en pacientes con mieloma que consisti-
rá en vacunación idiotípica (Id-KLH+GM- 5. ROSENBERG SA, LOTZE MT, MUUL LM, LEITMAN S,
CHANG AE, ETTINGHAUSEN SE et al. Observa-
CSF) de donante y posteriormente, tras tions on the systemic administration of
transplante alogénico de progenitores autologous lymphokine-activated killer cells
hematopoyéticos con acondicionamiento and recombinant interleukin-2 to patients
no mieloablativo, vacunación idiotípica del with metastatic cancer. N Engl J Med 1985;
paciente con la misma formulación de la 313: 1485-1492.
vacuna. Simultáneamente, se está llevando 6. ROSENBERG SA. Adoptive immunotherapy of
a cabo una investigación pre-clínica en cancer using lymphokine activated killer
modelos murinos para determinar cuál de cells and recombinant interleukin-2. Impor-
las estrategias de vacunas diseñadas es la tant Adv Oncol 1986; 1: 55-91.
más eficaz en la generación de una res- 7. ROSENBERG SA, SPIESS P, LAFRENIERE R. A new
puesta inmunológica eficaz dirigida contra approach to the adoptive immunotherapy of
los antígenos tumorales. De esta investiga- cancer with tumor-infiltrating lymphocytes.
ción se pretende sacar conclusiones que Science 1986; 233: 1318-1321.
nos permitan mejorar las estrategias 8. FISHER B, PACKARD BS, READ EJ, CARRASQUILLO JA,
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