MICROBIOLOGA Y PARASITOLOGA - ANTIMICOTICOS

INTRODUCCIN
Las micosis de piel y mucosas constituyen un problema sanitario de alcance
mayor en la poblacin mundial de todas las edades, y se calcula que generan,
al menos, del 5% al 10% de las consultas dermatolgicas.
Las opciones teraputicas para las infecciones fngicas no han dejado de
evolucionar desde mediados del siglo pasado, mejorando no slo su eficacia y
espectro de accin sino tambin su tolerabilidad, manejo y tiempo de
tratamiento.
Los primeros anti fngicos datan de 1900 cuando se empleaba el ioduro
potsico; entre 1940 y 1950 surgieron los tratamientos tpicos con accin
fundamentalmente exfoliante y queratoltica y un dbil poder anti fngico; en
los aos siguientes se desarrollaron los anti fngicos de uso tpico y sistmico
(tolnaftato, haloprogina, griseofulvina, imidazoles, inhibidores de la sntesis de
pirimidinas y polienos).
En la dcada de los 90 se incorporaron los triazoles, siendo el itraconazol el
primer antifngico oral con actividad sobre un espectro amplio de hongos. En
pleno siglo XXI las investigaciones continan y peridicamente aparecen
nuevos agentes como el voriconazol, la caspofungina entre otros.

FARMACIA YBIOQUIMICA

Pgina 1

MICROBIOLOGA Y PARASITOLOGA - ANTIMICOTICOS

1. DEFINICION DE ANTIFUNGICOS.

1.1.

GENERALIDADES.

El concepto de agente antifngico o antimictico engloba cualquier sustancia

capaz de producir una alteracin tal de las estructuras de una clula
fngica que consiga inhibir su desarrollo, alterando su viabilidad o capacidad
de

supervivencia,

bien

funcionamiento de los

directa

sistemas

o
de

indirectamente,
defensa

del

lo

que

husped.

facilita
Es

el

difcil

determinar el impacto real de las infecciones fngicas pero parece evidente

que las que comprometen la piel y las mucosas son las ms importantes en
trminos de morbilidad. Las micosis de piel y mucosas constituyen un
problema sanitario de alcance mayor en la poblacin mundial de todas las
edades, y se calcula que generan, al menos, del 5% al 10% de las consultas
dermatolgicas Se estima que 15 millones de personas

en

todo

el

mundo

pade cen tia de cuero cabelludo, en tanto la onicomicosis es una de las

infecciones

fngicas

de

mayor

incidencia

en

el

mundo,

afectando

aproximadamente al 2% a 3% de la poblacin. A ello hay que sumar los daos

generados por las infecciones cutneas y mucosas causadas por levaduras del
gnero Cndida, las onicomicosis por Hongos filamentosos no dermatfitos, las
micosis superficiales por levaduras lipoflicas del gnero Malassezia, y otras
dermatomicosis. Las opciones teraputicas para las infecciones fngicas
superficiales, cutneas y mucosas, no han dejado de evolucionar desde
mediados del siglo pasado, mejorando no slo su eficacia y espectro de accin
sino tambin su tolerabilidad, manejo y tiempo de tratamiento.
1.2.

EVOLUCION HISTORICA.

Los primeros antifngicos datan de 1900 cuando se empleaba el ioduro

potsico para el tratamiento de la esporotricosis. Si bien su mecanismo de
accin es

desconocido, se lo sigue usando como alternativa teraputica en

solucin saturada con 1g/mL.

FARMACIA YBIOQUIMICA

Pgina 2

MICROBIOLOGA Y PARASITOLOGA - ANTIMICOTICOS

Entre

1940

1950

surgieron

los

tratamientos

tpicos

con

accin

fundamentalmente exfoliante y queratol tica y un dbil poder antifngico.

Entre ellos se mencionan el ungento de Whitfield compuesto por cido
benzoico al 6% y cido saliclico al 3%; la tintura de Castellani consisten te en
una solucin de fucsina al 0,3%; el violeta de genciana al 0,5%, el cido
undecilnico al 5% y el sulfuro de selenio al 2%.
En los aos siguientes se desarrollaron los antifngicos de uso tpico y
sistmico (tolnaftato, haloprogina, griseofulvina, imidazoles, inhibidores de la
sntesis de pirimidinas y polienos).
En la dcada de los 90 se incorporaron los triazoles, siendo el itraconazol el
primer antifngico oral con actividad sobre un espectro amplio de hongos.
Tambin se de
sarrollaron nuevas formulaciones de polinicos, las alilaminas (naftifina y
terbinafina) y antifngicos de exclusivo uso tpico como la ciclopiroxolamina y
la

amorolfina.

peridicamente

En

pleno

aparecen

siglo

XXI

nuevos

las

agentes

caspofungina, entre otros.

FARMACIA YBIOQUIMICA

Pgina 3

investigaciones
como

el

continan

voriconazol,

y
la

MICROBIOLOGA Y PARASITOLOGA - ANTIMICOTICOS

2. CLASIFICACIN DE LOS ANTI FNGICOS.

Los antimicticos incluyen una amplia variedad de sustancias con diferentes
estructuras qumicas y mecanismos de accin. La clasificacin se realiza segn
criterios convencionales que atienden a su

estructura en: polienos, azoles,

alilaminas, entre otros (cuadro 1); de acuerdo con su origen en sustancias

producidas por organismos vivos o derivados de sntesis qumica; de acuerdo
con su espectro de accin en: amplio o restringido y de acuerdo con el sitio de
accin.
CLASIFICACION DE LOS ANTIFUNGICOS POR SU ESTRUCTURA

FARMACIA YBIOQUIMICA

Pgina 4

MICROBIOLOGA Y PARASITOLOGA - ANTIMICOTICOS

POLIONES
Nistatina, natamicina, anfotericina B
AZOLES
Imidazol: miconazol. clotrimazol.
Triazoles: fluconazol, itraconazol, clotrimazol.
Triazoles de segunda generacion: voriconazol, ravuconazol,
posaconazol.
ALILANINAS
Terbinafina, naftifina
LIPOPEPTIDOS
Papulacandidas .
Triterpenos gricosidados.
Equinocandinas: caspofungina, anidulofungina ,micafungina.
PIRIMIDINAS
flucitosina
OTROS
Yoduro de potasio, ciclopirox, tolnaftato, griseofulvin.

CLASIFICACION DE LOS ANTIFUNGICOS POR SU SITIO DE ACCION EN EL

HONGO.

ACCIN
ANTIMICTICA

2.1.

Antifungicos interactuando en
la pared celular

Lipopeptidos

Antifungicos interactuando en
menbrana celular

Poliones,
azoles,
alilaminas

Antifungicos interactuando en
el nucleo

Pirimidinas
fluoradas

MECANISMO DE ACCIN DE LOS ANTIFNGICOS.

FARMACIA YBIOQUIMICA

Pgina 5

MICROBIOLOGA Y PARASITOLOGA - ANTIMICOTICOS

La gran similitud entre las clulas mamferas y fngicas resulta un problema a
la hora de disear la molcula antifngica, pues esta debe ser selectiva de la
clula patgena y no de la clula humana sana.
Los agentes antifngicos comnmente son utilizados ante infecciones de las
mucosas de las cuales una

de cuatro estn relacionadas con hongos

patgenos.
El mecanismo de accin de los medicamentos que inhiben el crecimiento de
hongos, depende del lugar en el que acten, lo cual est relacionado con la
estructura qumica del antifngico.
2.1.1.

ANTIFNGICOS QUE ACTAN SOBRE LA PARED CELULAR DEL

HONGO

LIPOPPTIDOS. La pared celular del hongo es fundamental en su

viabilidad y patogenicidad. Esta sirve como cubierta protectora, le provee
morfologa celular, facilita intercambio de iones, la filtracin de protenas y
participa en metabolismo y catabolismo de nutrientes complejos. La
ausencia de pared celular es otro de los blancos de accin en la terapia
antifngica.
Desde el punto de vista estructural, la pared celular de los hongos est
compuesta de un complejo

proteico y polisacardico cuya composicin

vara en dependencia de la especie de hongo. La distribucin de estas

protenas y carbohidratos en la matriz est en relacin con la funcin de la
pared celular y los procesos de osmosis y lisis. Los antifngicos que actan
sobre ella lo hacen inhibiendo la sntesis de los glucanos a travs de la
inactivacin de la enzima 1,3-beta-glucano sintetasa. La falta de glucanos
en la pared celular la vuelve dbil e incapaz de soportar el estrs osmtico,
por lo que muere. EJEMPLO: CASPOFUNGINA
2.1.2.ACCIN DEL ANTIFNGICO SOBRE LA MEMBRANA CELULAR DEL
HONGO.
La membrana celular de la clula humana as como la de los hongos,
desempea una importante funcin en la divisin celular y en el metabolismo.
FARMACIA YBIOQUIMICA

Pgina 6

MICROBIOLOGA Y PARASITOLOGA - ANTIMICOTICOS

Las complejas partculas lipdicas llamadas esterolatos, son aproximadamente
el 25 % de la membrana celular. Sin embargo, el contenido de esterol de la
clula fngica y mamfera es diferente. En las clulas de los mamferos el
colesterol es el esterol que predomina y en las clulas fngicas el primario es
el ergosterol. La diferencia del contenido de esteroles ha sido explotada como
blanco de accin en los medicamentos antifngicos. Dentro de ellos se tiene a
los polienos, azoles y alilaminas.

POLIENO. Los medicamentos que se encuentran en este grupo, se unen

al ergosterol presente en la membrana celular fngica, donde se forman
poros que alteran la permeabilidad de la membrana lo que permite una
prdida de protenas, glcidos y cationes monovalentes y divalentes,
causas de la muerte celular . EJEMPLO LA NISTATINA

AZOLES. Estos inhiben a la citocromo P-450-3-A de la clula fngica, a

travs de la inactivacin

de la enzima C-14- -dimetilasa, con lo cual se

interrumpe la sntesis del ergosterol

en la membrana celular. Debido a

la falta de ergosterol se comienzan a acumular esteroles txicos

intermedios, aumenta la permeabilidad de la membrana y se interrumpe
el

crecimiento

del

hongo.

EJEMPLO:

CLOTRIMAZOL,

FLUCONAZOL,

VORICONAZOL

ALILAMINAS.
Trabajan de forma similar a los azoles, conceptualmente ellas inhiben la
sntesis del ergosterol. Sin embargo, este grupo acta en un paso
temprano de la sntesis del ergosterol.
Las alilaminas inhiben a la enzima escualeno epoxidasa, de esta forma
disminuye la concentracin de ergosterol, aumentan los niveles de
escualeno, aumenta la permeabilidad de la membrana celular, se
interrumpe la organizacin celular y disminuye el crecimiento del hongo.
EJEMPLO: TERBINAFINA.

EL ERGOSTEROL.
El ergosterol es un componente lipdico de la membrana sobre el cual acta la
mayora de los frmacos antimicticos. Es el esterol que predomina en las clulas
fngicas y, entre sus funciones, da fluidez e integridad a la membrana, permite la
FARMACIA
YBIOQUIMICA
Pgina
7 a ella y, al favorecer la funcin de la
funcin apropiada
de muchas enzimas
unidas
quitina sintetasa, permite el crecimiento y la divisin celular.

MICROBIOLOGA Y PARASITOLOGA - ANTIMICOTICOS

2.1.3.ANTIFNGICOS QUE ACTAN SOBRE EL NCLEO DE LA CLULA

FNGICA

ANTIMETABOLITOS (PIRIMIDINAS).
Un clsico antimetabolito es la fluocitosina o 5-fluorocitosina. Este frmaco
es transportado por la citosina permeasa en el citoplasma de la clula
fngica, donde se convierte en 5- fluorouracil (5-FU) por la citosina
diaminasa.

El

5-FU

es

fosforilado

incorporado

dentro

del

RNA

convirtindose en el dexosinucleotido, el cual inhibe a la timidilato

sintetasa y de esta forma impide la sntesis de protenas de la clula.
Tambin inhibe la sntesis de la protena fngica, reemplazando el uracil
con 5-FU en el ARN fngino. EJEMPLO: FLUOCITOCINA.

AGENTES MISCELNEOS.
En esta clase se encuentra el griseofulvin, el cual inhibe la mitosis, al
destruir el huso mittico, necesario para efectuar la divisin celular.

3. CLASIFICACION DE LA MICOSIS.

FARMACIA YBIOQUIMICA

Pgina 8

MICROBIOLOGA Y PARASITOLOGA - ANTIMICOTICOS

PITIRIASIS
VERSICOLOR

Infeccin crnica, en general

asintomtica,
del
estrato
crneo. presenta cambios de
color o pigmentacin. zonas:
Involucradas: trax, abdomen,
miembros superiores, espalda y
cara.

PIEDRA
BLANCA

infeccin en donde se ven

afectados los pelos de cuero
cabelludo y pubis

MICOSIS
SUPERFICIAL

MICOSIS
CUTNEA
(DERMATOFITOS
)

Tinea
barbae

Trichophyton interdigitale
Foliculitis severa, pustulosa: se producen
abscesos con secrecin de material
purulento

Tinea
capitis

Microsporum y Trichophyton
Es una afeccin de la infancia, que cura
espontneamente al llegar a la pubertad.

Tinea
corporis

se presenta eritema con escamas en la

parte periferica. presenta una coloracion
ligeramentepardo

Tinea cruris

Tinea
manuum

T. rubrum , T.interdigitale
Afecta ingle, zonas perianal y perineal y
parte superior de muslos. Los agentes
etiolgicos ms frecuentes en los pacientes
con VHI
Trichophyton
Afectadas las reas palmar e interdigital de
la mano se presenta como una
hiperqueratosis unilateral difusa.
T. rubrum, E. floccosum y T. interdigitale
Afecta la planta del pie, bordes laterales,
dorso y espacios interdigitales. con
maceracin, fisuras y prurito.

tinea pedis

Tinea unguium: Se la clasifica en:

Onicomicosis subungueal distal lateral, Onicomicosis blanco

superficial (se produce en las uas de las manos como de los pies,

FARMACIA YBIOQUIMICA

Pgina 9

MICROBIOLOGA Y PARASITOLOGA - ANTIMICOTICOS

habitualmente producida por T. interdigitale. Originan manchas blancas
en la tabla externa de las uas), Onicomicosis subungueal proximal,
Distrofia total: estado final de onicomicosis no tratadas, se produce la
destruccin total de la ua. Es una onicodistrofia frecuente en pacientes
inmunocomprometidos,

especialmente

los

infectados

por

VIH.

Es

producida generalmente por T. rubrum y en menor proporcin por

T.interdigitale.
CANDIDIASIS
Es una infeccin primaria o secundaria, causada por levaduras del gnero
Candida, con manifestaciones clnicas extremadamente variables de
evolucin aguda, subaguda, crnica o episdica, en las cuales el hongo
puede causar lesiones cutneas, muco cutneo, profundo o diseminado.
Presenta

las

siguientes

afecciones:

Vulvovaginitis,

Balanitis

(o

balanopostitis), Candidiasis bronquial, Candidiasis pulmonar, Candidiasis

mucocutnea crnica, Candidiasis profunda.
MICOSIS SUBCUTNEAS.
ESPOROTRICOSIS: La esporotricosis es una infeccin crnica del hombre
y de los animales. Esta micosis desarrolla siguiendo la introduccin
traumtica del hongo Sporothrix schenckii dentro de la dermis.
Vias de infeccin: Con pocas excepciones, el hongo penetra dentro del
organismo a travs de un traumatismo en la piel, lo ms comn son
heridas con astillas o espinas, cortaduras con pas de juncos, al
manipular tierra de alfarera, musgo, corteza de rbol, etc.
MICETOMA.
El micetoma es un pseudotumor inflamatorio crnico, localizado, no
contagioso que afecta progresivamente tejido cutneo, subcutneo y
seo, produciendo deformacin y destruccin de los tejidos invadidos,
donde el agente causal forma micro colonias, que a simple vista tienen el
FARMACIA YBIOQUIMICA

Pgina 10

MICROBIOLOGA Y PARASITOLOGA - ANTIMICOTICOS

aspecto de grnulos de color blanco-amarillento, negro o rojo y que son
eliminados por trayectos fistulosos.
El sndrome: tumefaccin, presencia de fstulas y grnulos se considera
caracterstico de un micetoma.
A. MICOSIS PROFUNDAS

PARACOCCIDIOIDOMICOSIS.
Dentro

de

los

hongos

patgenos

primarios

se

encuentra

el

Paracoccidioides brasiliensis, que produce una infeccin generalizada

denominada

Paracoccidioidomicosis

(PCM).

Es

una

enfermedad

sistmica que involucra primariamente pulmn y luego se disemina a

otros rganos y sistemas tales como membranas mucosas, ndulos
linfticos, piel y suprarrenales

COCCIDIOIDOMICOSIS
La infeccin por Coccidioides se presenta despus de la inhalacin de
polvo que contiene las formas infectantes de este hongo, ya sea
durante actividades recreativas u ocupacionales. La transmisin
persona a persona de Coccidioides no se ha observado hasta el
momento.

CRIPTOCOCOSIS.
Es una micosis considerada como oportunista. La producen hongos
levaduriformes y capsulados Cryptococcus neoformans y C. gattii y se
puede

presentar

en

forma

aguda,

subaguda

crnica.

Las

manifestaciones clnicas son polimrficas, dependiendo en muchos

casos del grado de inmunosupresin del paciente.

ASPERGILOSIS
Entre los hongos considerados oportunistas se encuentran las
especies del gnero Aspegillus.

FARMACIA YBIOQUIMICA

Pgina 11

MICROBIOLOGA Y PARASITOLOGA - ANTIMICOTICOS

Presentan una gran versatilidad metablica y una gran capacidad para
dispersar sus conidios.
Los

conidios

del

gnero

Aspergillus

son

inhalados

en

forma

permanente por el hombre.

MUCORMICOSIS.
Esta micosis adopta diversas formas de acuerdo a la puerta de
entrada y a los rganos invadidos, presentando ms frecuentemente
las siguientes localizaciones: forma rinofaciocerebral, forma pulmonar,
forma gastrointestinal, forma cutnea y forma diseminada.
El reciente incremento de mucormicosis es atribudo en parte, al uso
de nuevos frmacos que, si bien prolongan el tiempo de vida, no
curan la enfermedad de base. Esto permite a los hongos oportunistas
proliferar.

1. PRECAUCIONES.

La infeccin por hongos se puede contagiar.

Al inicio del tratamiento puede haber una leve reaccin.
En la tia de la piel a veces pueden quedar manchas blanquecinas
residuales.
A veces puede volver a aparecer la infeccin, sobre todo en ciertas
formas.

FARMACIA YBIOQUIMICA

Pgina 12