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ACTUALIZACIN

Linfocitos T y B.
Clasificacin.
Receptores.
Generacin de
diversidad:
mecanismos
moleculares.
Capacidades
funcionales
. Gonzlez-Fernndez, E. Fernndez Mastache
y S. Lorenzo Abalde
rea de Inmunologa. Universidad de Vigo. Pontevedra.

Introduccin
Los linfocitos se describieron en los aos 1960 y comprenden a una poblacin altamente heterognea de clulas leucocitarias, tanto en las funciones que realizan, como en las molculas de membrana que presentan, e incluso en su
capacidad de reconocimiento1. A diferencia de las clulas fagocticas que son capaces de responder a estmulos variados
(antgenos) y de defendernos contra una variedad de microorganismos, los linfocitos son clulas leucocitarias altamente
especficas. Cada linfocito presenta en su membrana un nico tipo de receptor especfico, el cual es capaz de interaccionar slo con un antgeno. Dado que tenemos entre 1010 y
1012 linfocitos diferentes, el repertorio de reconocimiento de
antgenos es muy amplio, y somos capaces de responder
prcticamente a cualquier patgeno o sustancia extraa que
penetre en nuestro organismo. Adems, tienen un alto ndice de renovacin, producindose diariamente en torno a 109
linfocitos, aunque el nmero de linfocitos especficos frente
a un antgeno determinado es escaso (entre 1 a 106 clulas).
Para solucionar este problema, el sistema inmune debe adaptarse a los estmulos.
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PUNTOS CLAVE
Linfocitos T y B. Son las clulas encargadas de la
defensa especfica del sistema inmune. Presentan
receptores en su membrana (el TCR en los
linfocitos T y los anticuerpos en los linfocitos B),
que les permiten reconocer una enorme variedad
de patgenos. Esta diversidad de receptores viene
dada por la existencia de mltiples segmentos
gnicos V (D) J, que se reagrupan durante el
desarrollo linfocitario. La unin combinatorial de
estos segmentos, y las imprecisiones en estas
uniones, explican gran parte de la diversidad
existente de estos receptores.
Desarrollo linfocitario. Los linfocitos T y B se
originan en mdula sea a partir de un progenitor
linfoide comn. La diferenciacin hacia linfocitos
B se produce en la mdula sea, pasando por
distintos estadios (clula pro-B, clula pre-B,
clula B inmadura, linfocito B maduro), que es
posible diferenciarlos gracias a la expresin de
molculas de membrana. Los linfocitos T maduran
en el timo, y al igual que los linfocitos B, pasan
por distintos estadios caracterizados por una
expresin diferencial de marcadores tpicos.
Ambo tipos de linfocitos sufren procesos de
seleccin durante el proceso madurativo,
eliminando (por apoptosis) o dejando sin
respuesta (anrgicos) a linfocitos
autorreactivos.
Clasificacin. Los linfocitos B se clasifican en dos
tipos: B-1 (producen anticuerpos IgM sin ayuda de
los linfocitos T y se subdividen en B-1a y B-1b) y
los B-2 (los convencionales). Los linfocitos T se
clasifican dependiendo de su receptor en:
linfocitos T / y linfocitos T /. Estos ltimos,
dependiendo de la funcin que realizan, se
subdividen en: helper (CD4+), citotxicos (CD8+) y
reguladores (CD4+ CD25+).
Respuesta inmune. Los linfocitos T helper se
subdividen en TH1 y TH2 dependiendo del patrn
de citocinas que secretan. Los linfocitos TH1
secretan IL-2 e IFN- y participan en las
respuestas celulares ayudando a macrfagos y
clulas citotxicas en la destruccin de
patgenos intracelulares (virus, micobacterias...).
Los linfocitos TH2, sin embargo, cooperan con los
linfocitos B en las respuestas humorales frente a
patgenos extracelulares (bacterias, helmintos...)
y secretan IL-4, 5, 10 y 13.e

16

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LINFOCITOS T Y B. CLASIFICACIN. RECEPTORES. GENERACIN DE DIVERSIDAD: MECANISMOS MOLECULARES.

CAPACIDADES FUNCIONALES
TABLA 1
Frente a un antgeno, slo los
Clasificacin de los linfocitos B
linfocitos que lo reconocen se activan y proliferan. Tras la divisin
Clasificacin Divisin
CD5
Intensidad de expresin de anticuerpo Marcador CD45RA
Respuesta
celular, las clulas hijas son iguales
+
B1
B1-a
CD5+
IgM++ IgD+
CD45RA
Timo independiente
a la clula progenitora, constituB1-b
CD5IgM++ IgD+
CD45RA+
yendo un clon linfocitario. Cada
B2
CD5IgM++ IgD++
CD45RA+++
Timo dependiente
clon de linfocitos presenta el mismo receptor especfico en su membrana que su clula progenitora y,
por tanto, todas las clulas de ese clon sern capaces de remn o si los B-1 proceden de una clula progenitora difeconocerlo y eliminarlo.
rente con alta capacidad de autorrenovacin2,3.
Una vez estimulados, los linfocitos se diferencian hacia
Las clulas B-1 producen anticuerpos IgM en respuesta
clulas efectoras. Un linfocito B se convertir en clula plassobre todo a carbohidratos y no requieren de la ayuda de los
mtica secretora de anticuerpos, un linfocito T helper en clinfocitos T para producir anticuerpos (son timo-indepenlula secretora de citocinas, un linfocito T citotxico en cludientes). Se cree que participan en la primera lnea de defenla con capacidad citoltica y un linfocito T regulador en
sa frente a infecciones, defendiendo sobre todo las cavidades
clula con capacidad supresora. Tambin pueden generarse
peritoneal y pleural del organismo, de forma semejante a
clulas de memoria, que permitirn al sistema inmune recorcomo lo hacen las clulas T en epitelio y pulmn.
dar contactos previos con un antgeno especfico y responder
Originalmente fueron descritas como clulas B que prede forma ms rpida y contundente en sucesivas exposiciones
sentan un marcador caracterstico de linfocito T, el CD5,
al mismo antgeno. Esta caracterstica del sistema inmune, la
que se utiliza para estudiar la expansin tumoral de estas cmemoria inmunolgica, es la que permite utilizar vacunas
lulas B-1 CD5+ en la leucemia linfoctica crnica. En funcomo medio profilctico para evitar enfermedades infecciocin de la expresin de este marcador, se subdividen a su vez
sas.
en B-1a y B-1b (tabla 1).

Clasificacin de los linfocitos

Los linfocitos T y B se originan a partir de un progenitor linfoide comn derivado de la diferenciacin de una clula madre (stem cell) hematopoytica en la mdula sea. Sin embargo, los linfocitos B se desarrollan en la mdula sea, y los T
lo hacen en el timo. Ambos linfocitos presentan un tamao
y morfologa muy similares, siendo clulas redondeadas de
6-10 micras con poco citoplasma y escasos grnulos, lo que
hace necesario utilizar tcnicas especiales para diferenciarlos,
como por ejemplo el estudio de los marcadores de membrana CD2 y CD3 para clulas T y el CD19 para clulas B.

Linfocitos B
Las clulas B son las nicas capaces de sintetizar anticuerpos
o inmunoglobulinas, participando en la respuesta inmune
humoral frente a toxinas y patgenos extracelulares. Se denominan linfocitos B porque se observ que la bursa de Fabricio, un rgano linfoide cercano a la cloaca en aves, era
fundamental para la maduracin de estas clulas, aunque en
los seres humanos se desarrollan en la mdula sea. Los linfocitos B se clasifican en dos tipos:

Linfocitos B-1
Son clulas que se originan muy temprano en la ontogenia.
Se localizan preferentemente en peritoneo y pleura y presentan diferencias en marcadores y en capacidad funcional
con los linfocitos B mayoritarios o B-2. Existe un gran debate sobre si ambos se originan de un progenitor linfoide co17

M
3
T
c

M
5

Linfocitos B-2
Son los linfocitos B convencionales, que se originan y maduran en la mdula sea. Su receptor especfico o BCR (del ingls B cell receptor), que es una inmunoglobulina de membrana, ser capaz de reconocer antgenos tanto solubles como en
la superficie de estructuras (virus, bacterias, parsitos, etc.), y
requieren generalmente de la cooperacin de los linfocitos T
para convertirse en clulas efectoras (tabla 1). Adems del
anticuerpo, los linfocitos B expresan otras molculas diferenciales de los linfocitos T, como son los marcadores
CD19, CD20 y CD21. Adems, dependiendo de su estado
de reposo, activacin o grado de maduracin, los linfocitos B
se diferencian tambin por la expresin diferencial de molculas de membrana.

Linfocitos T

Los linfocitos T se denominan as ya que requieren del timo

para su maduracin, donde sufren una serie de procesos de
seleccin hasta finalmente salir a sangre perifrica como linfocitos maduros. Segn el receptor especfico TCR (del ingls T cell receptor) que presenten los linfocitos T se clasifican
en dos tipos: linfocitos / o tambin conocidos como linfocitos T, que representan la mayora de los linfocitos T en
nuestro organismo (> 95%), y los linfocitos T / (tabla 2).
Los linfocitos T expresan tambin CD2 y CD3, que son
marcadores muy tiles para diferenciarlos de las clulas B.
Otras molculas como el CD4 y CD8 permiten diferenciar
subtipos de linfocitos T, y existen otros marcadores que disminuyen o aumentan dependiendo del subtipo celular o del
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VI)

TABLA 2

helper, citotxicos y reguladores

(tabla 2).

Clasificacin de los linfocitos T

Receptor especfico
TCR

Correceptor
de membrana

Reconocimiento de pptidos
y restriccin al HLA

Funcin

Linfocitos T o linfocitos helper

CD4+
Constituyen el 65%-70% de los
Linfocitos T / (TCR /)
Reguladores (CD4+CD25+)
Pptidos propios asociados
a molculas de clase II
linfocitos T de sangre perifrica.
Linfocitos T CD8+
Citotxicos (CD8+)
Pptidos generados en citoplasma
Su funcin es cooperar con otras
celular y asociados a molculas
clulas del sistema inmune, tanto
de clase I
secretando hormonas (citocinas),
Linfocitos T / (TCR /)
CD4-CD8Primera lnea de defensa
No restrictos
(micobacterias, etc.)
como interactuando directamente
TCR: receptor de la clula T. Del ingls T cell receptor.
con otras clulas. Se denominan
HLA: complejo principal de histocompatibilidad.
tambin linfocitos CD4+, ya que
presentan ese marcador distintivo
en su membrana. A travs de su reTABLA 3
Diferencias entre linfocitos T virgen, activados y de memoria
ceptor especfico TCR reconocen
pptidos del patgeno en la superMarcadores
T virgen
T activado
T memoria
Funcin
ficie de macrfagos, clulas dendrCD2 (LFA-2)
+
++
++
Activacin y adhesin
ticas o linfocitos B (se denominan
LFA-3
+
+++
++
Ligando de CD2
clulas presentadoras de antgeno).
LFA-1
++
+++
+++
Adhesin y sealizacin
Los pptidos no se presentan solos,
VLA-4

+++
+++
Adhesin celular
sino asociados a molculas de clase
L-selectina
++

Permite la entrada a ganglios

II del complejo principal de histoCD44
+
+++
+++
Permite la entrada a tejidos
compatibilidad o HLA (tabla 4).
CD45RA
+++

Activacin y sealizacin
De esta forma, los linfocitos TH
CD45RO

+++
+++
Activacin y sealizacin
slo pueden ver pptidos en el conCD25

+++
+
Receptor de IL-2
texto de HLA de clase II en la suIL-2: interleucina-2.
perficie de clulas propias del organismo (tabla 2).
Dependiendo de las citocinas que producen los linfocitos
estado de activacin celular. Algunos de estos marcadores
TH se subdividen en TH1 o TH2 (tabla 5). Los linfocitos TH1
son molculas de adhesin que van a permitir a las clulas
entrar o no en los ganglios o en tejidos inflamados, o recepsecretan interleucina-2 (IL-2), interfern (IFN-) y factor
tores de citocinas que permitirn a la clula activarse en prede necrosis tumoral alfa (TNF-) y participan fundamentalsencia de las mismas. En la tabla 3 se describen diversos marmente en respuestas de tipo celular frente a patgenos intracadores que pueden utilizarse para delimitar las poblaciones
celulares, ayudando a macrfagos, clulas dendrticas y a
de linfocitos T.
otros linfocitos. Tambin ayudan al reclutamiento y activacin de los neutrfilos a las zonas afectadas. Por el contrario,
los linfocitos TH2 cooperan en la respuesta humoral ayudando a los linfocitos B a secretar anticuerpos, con las citocinas
Linfocitos T /
IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 y factor de crecimiento transformante beta (TGF-). El que se delimite una respuesta hacia
Constituyen una proporcin muy baja del total de linfocitos
TH1 o TH2 no es del todo conocido, pero depende de un
T (aproximadamente 1%-5%), y se localizan sobre todo en
piel, epitelio intestinal y pulmonar. Estas clulas no expresan
conjunto de factores, como son: el tipo de patgeno (virus y
marcadores caractersticos de clulas T (ni CD4 ni CD8) y
bacterias intracelulares favorece a los TH1, mientras que pase piensa que participaran en la inmunidad innata, ya que
rsitos y bacterias extracelulares lo hacen hacia TH2), las cison capaces de interaccionar directamente con protenas de
tocinas presentes (la IL-12 secretada por macrfagos favorechoque trmico y con lpidos de micobacterias. Estas clulas
ce la diferenciacin a TH1, mientras que la IL-4 favorece la
podran reconocer alteraciones en las clulas epiteliales indiferenciacin a TH2), la densidad del antgeno (alta densifectadas y actuaran a modo de clulas citotxicas naturales
(clulas natural killer [NK]), eliminando a las clulas infectaTABLA 4
das, como se ha comprobado que pueden hacer tambin con
Expresin de molculas de clase I y clase II del complejo principal
clulas tumorales.
de histocompatibilidad (HLA) en distintas clulas
Linfocitos T CD4+

Helper (CD4+)

Pptidos exgenos asociados

a molculas de clase II

Molculas de clase I del HLA

Linfocitos T /
Es la poblacin mayoritaria de linfocitos T y pueden a su vez
subdividirse dependiendo de los marcadores de membrana
CD4 o CD8 que presenten, o a la funcin que realizan en
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Molculas de clase II del HLA

Linfocitos B

Todas las clulas

Macrfagos

nucleadas del organismo

Clulas dendrticas

(excepto hemates)

Clulas epiteliales del timo

Linfocitos T activados

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LINFOCITOS T Y B. CLASIFICACIN. RECEPTORES. GENERACIN DE DIVERSIDAD: MECANISMOS MOLECULARES.

CAPACIDADES FUNCIONALES

Receptores

TABLA 5

Clasificacin de los linfocitos T segn el patrn de secrecin de citocinas

Funcin

Clasificacin

Linfocitos T helper CD4+

TH1

IL-2 e interfern-, TNF-

TH2

IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, TGF-

Linfocitos T citotxicos CD8+

TC1

Similar patrn a TH1. Sobre todo interfern , TNF y

Linfocitos T reguladores CD4+ CD25+

Citocinas producidas

TC2

Similar patrn a TH2. Sobre todo TGF-

T reguladores

IL-10, TGF-

IL: interleucina; TNF: factor de necrosis tumoral; TGF: factor de crecimiento transformante.

dad favorece la diferenciacin hacia TH1, mientras que baja

densidad lo hace hacia TH2), pero sobre todo la clula presentadora del antgeno4.
Linfocitos T citotxicos o linfocitos CD8+
Su funcin es la eliminacin de clulas infectadas por virus
o tumorales y expresan CD8 en su membrana. Ya que
matan a clulas propias del organismo, su funcin debe ser
altamente controlada por el sistema inmune. Constituyen
el 30%-35% de los linfocitos T en sangre perifrica, mantenindose una proporcin entre linfocitos CD4+/CD8+
por encima de 2 en condiciones normales. Los linfocitos T
citotxicos (Tc) reconocen a travs de su TCR a pptidos extraos procedentes del interior celular (producidos
en el citosol) presentados por molculas propias de clase I
del HLA en cualquier clula nucleada del organismo (todas excepto los hemates) (tabla 4). En los ltimos aos
se ha visto que tambin producen citocinas, aunque en baja cantidad, y se subdividen en linfocitos TC1 y TC2, manteniendo un patrn de secrecin semejante al descrito para
los linfocitos T helper (tabla 5).

Linfocitos T reguladores:
CD4+CD25+
Recientemente se han descrito
unas subpoblaciones de linfocitos
CD4+ (representan alrededor de
un 5%-10% de los linfocitos T
CD4+), caracterizados por expresar CD25 (cadena del receptor
para la IL-2) en la membrana (tabla 5), y cuyo papel fundamental
es la regulacin de la respuesta inmune5,6. Su funcin es inhibir sobre todo a los linfocitos TH, tanto
a travs de cooperaciones celulares como con la secrecin de citocinas inhibitorias IL-10 y TGF. Aunque no est muy claro
cmo suprimen respuestas especficas, se postula que intervienen
en la tolerancia a los antgenos
de la dieta, en la aceptacin de
los trasplantes y en la prevencin de enfermedades autoinmunes6.
19

Tanto los linfocitos T como B se

caracterizan por presentar un receptor especfico de membrana.
Estos receptores tienen una distribucin clonal, y por tanto existe
una enorme variedad de receptores
capaces de reconocer a una amplia
variedad de estmulos.

Receptor del linfocito B

El receptor del linfocito B es una inmunoglobulina o anticuerpo de membrana (fig. 1) constituido por dos cadenas pesadas (H) idnticas y dos cadenas ligeras (L) tambin idnticas, que se encuentran unidas entre s por puentes disulfuro,
dando lugar a una estructura muy estable con forma de Y
(fig. 1). Existen dos tipos de cadenas ligeras denominadas
kappa () o lambda (), y varios tipos de cadenas pesadas (,
, , , ), que dan nombre a las inmunoglobulinas IgM, IgD,
IgE, IgG e IgA, respectivamente. Tambin hay subclases de
anticuerpos, como por ejemplo las subclases IgG 1, 2, 3 y 4.
El anticuerpo se une al antgeno por el extremo de sus brazos, siendo esta regin muy variable entre unos anticuerpos
y otros. La otra parte del anticuerpo, la constante, da la actividad funcional a la molcula. Existe adems una regin denominada regin bisagra, que permite cierta flexibilidad a los
brazos del anticuerpo para unirse al antgeno. Si con una en-

Fig. 1. Esquema simplificado del receptor del linfocito B reconociendo a un antgeno (izquierda) y del linfocito T interactuando con una clula presentadora (derecha).

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VI)

zima (papana) digerimos el anticuerpo, obtenemos separados los brazos del mismo (fragmentos de unin al antgeno o
Fab) del resto de la molcula (Fc).
En cada una de las cadenas del anticuerpo se forman unas
estructuras globulares o dominios, siendo el dominio variable el que se encuentra en el extremo de los brazos del anticuerpo, seguido del dominio constante de cada una de las cadenas H y L. El resto de la molcula est formada slo por
dominios constantes de la cadena H (fig. 1). Dentro del dominio variable existen tres regiones de mayor variabilidad,
denominadas regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, 2 y 3) y que son las que van a determinar la especificidad de cada uno de los anticuerpos por complementariedad estructural (como una llave y su cerradura) con el
antgeno, establecindose fuerzas de unin entre ellos no covalentes, y por tanto reversibles.

Anticuerpo como receptor de activacin

El anticuerpo como receptor de membrana en los linfocitos
B es capaz de unir el antgeno, pero no puede enviar seales al interior celular ya que presenta una cola intracitoplsmica muy pequea. Para ello necesita de la colaboracin de la molcula CD79 (constituida por dos cadenas,
Ig e Ig), que ser la que enve la seal al interior celular.
Adems, la clula B presenta otras molculas que le ayudan
en la activacin como es el CD45 (que incrementa la seal
recibida a travs del BCR gracias a que tiene una parte intracitoplsmica con actividad tirosn fosfatasa), y el complejo correceptor constituido por las molculas CD19,
CD21 y CD81 que coactiva a los linfocitos B cuando el antgeno est recubierto de complemento o es presentado por
clulas dendrticas foliculares.
Otras molculas implicadas en la activacin de los linfocitos B son el CD22, CD40, CD72 y molculas de HLA de
clase II, que se unirn a molculas presentes en los linfocitos
TH. stos contribuyen de forma muy importante a la activacin de los linfocitos B, no slo mediante la unin de estas
molculas, sino tambin por la liberacin de citocinas como
IL-2, IL-4 e IL-5 que contribuyen a la proliferacin de las
clulas B. La IL-4 tiene una especial importancia al inducir
la entrada en el ciclo celular al linfocito B. La activacin del
linfocito B le conduce a la expansin clonal (proliferan slo
aquellos linfocitos que son especficos de Ag) y a la diferenciacin hacia clulas B efectoras: clulas plasmticas (secretoras de anticuerpos) o clulas de memoria (manteniendo su
anticuerpo de membrana).
En estos ltimos aos se han ido conociendo mejor las
reacciones intracelulares que sufren los linfocitos al activarse, y que incluyen una cascada de fosforilacin/defosforilaciones7. En el caso del linfocito B, la interaccin del anticuerpo con el antgeno lleva a la fosforilacin de CD79 que
permite que se le asocien tirosincinasas de la familia Src
(Lyn, Fyn, Lck, Blk, P13K) y fosfatasas (CD45). Siguiendo
la cascada se activan ciertas enzimas, Syk fosforila a la fosfolipasa C (PLC-), que provocar la hidrlisis de fosfolpidos
de membrana (PIP2), generando los segundos mensajeros:
diacilglicerol (DAG), que activar a la proteincinasa C y el
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inositol trifosfato (IP3), que abre poros de calcio en la membrana plasmtica. El incremento de calcio intracelular
activar a otras cinasas y fosfatasas. De este modo, la seal
original se ve enormemente amplificada, para finalmente activarse factores de la transcripcin (sobre todo factor nuclear kappa-B [NF-B], NFAT y AP-1), activando genes
relacionados con el ciclo celular, inductores de mitosis, citocinas o de receptores de las mismas. Estas modificaciones en
la expresin gentica conducen a la diferenciacin y proliferacin de los linfocitos B, hacindolos efectivos para la inminente respuesta inmune.

Receptor del linfocito T

El receptor especfico de la clula T, y que le permite el reconocimiento especfico de los antgenos, es el TCR (fig. 1).
A diferencia del receptor del linfocito B, est formado slo
por dos cadenas denominadas y y, excepcionalmente, por
las cadenas y . Cada una de las cadenas del TCR posee dominios semejantes a los encontrados en los anticuerpos, un
dominio variable (V) y un dominio constante (C) cada una de
ellas, y ambas cadenas estn unidas por un puente disulfuro
formando una estructura similar al fragmento Fab de la inmunoglobulina.
El TCR, a diferencia del anticuerpo, no puede reconocer componentes solubles, sino que interacciona con un
pptido extrao presentado por una molcula del complejo
principal de histocompatibilidad (bien de clase I si es un
linfocito T citotxico o de clase II si es un linfocito T helper) en la superficie de las clulas (fig. 1). Sin embargo, tras
la interaccin con el pptido/molcula de HLA, el TCR no
puede mandar seales al interior celular, ya que las colas citoplsmicas de las cadenas del TCR son demasiado cortas,
al igual que ocurra con el anticuerpo del linfocito B. Esta
funcin activadora la realiza el complejo CD3, con el que
se asocia en la membrana, constituido por las protenas , ,
y . De todas ellas, el dominio citoplsmico de y de
son los ms importantes en la transmisin de la seal al interior celular.
La principal seal de activacin es el reconocimiento por
parte del TCR del pptido antignico unido al HLA, lo que
provoca la fosforilacin en tirosina de las regiones ITAM del
CD3. La segunda seal activadora se produce entre el CD28
del linfocito T con las molculas CD80 o CD86, presentes
en la clula presentadora. Esto provoca una seal coestimuladora de activacin mediada por la tirosincinasa ZAP
70/Syk, fosfoprotena asociada a la cadena del complejo
CD3 (fig. 1). Adems, CD4 o CD8 son necesarios para la interaccin entre el complejo TCR/CD3 y su ligando, y CD4
activa Lck. Una vez activado ZAP-70, ste fosforila a LAT y
SLP-76. Al final de la cascada, se activan factores de transcripcin como los descritos para el linfocito B (NF-kB,
NFAT y AP-1). El linfocito T secretar IL-2, aumentar la
expresin de molculas de adhesin y de activacin, como
la del receptor de la IL-2 (CD25), lo que favorecer la proliferacin y la diferenciacin de los linfocitos T hacia clulas
T efectoras.
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LINFOCITOS T Y B. CLASIFICACIN. RECEPTORES. GENERACIN DE DIVERSIDAD: MECANISMOS MOLECULARES.

CAPACIDADES FUNCIONALES

Fig. 2. Distribucin clonal de los receptores especficos en linfocitos B y T.

Diversidad: mecanismos moleculares

Se calcula que un individuo es capaz de generar del orden de
1011 anticuerpos con especificidad diferente. Puesto que un
linfocito B slo tiene un tipo de anticuerpo en su membrana,
esto da idea de los posibles clones de clulas B capaces de sintetizar y secretar inmunoglobulinas en respuesta a una estimulacin antignica (fig. 2). Sera imposible que una clula tuviera todos los genes necesarios para generar cada una de las
cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas posibles, ya
que no cabran todos ellos en su ADN. A diferencia de otras
protenas que estn codificadas por un solo gen, las cadenas
pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas se generan a partir de la recombinacin de segmentos gnicos
(V, D, J, C) que se encuentran separados en la lnea germinal y que deben reagruparse para generar finalmente la cadena proteica. De forma
semejante a los anticuerpos, la variedad de receptores de los linfocitos T se generan tambin por la
unin combinatorial de segmentos
gnicos. La diversidad de anticuerpos y de receptores TCR se explica,
por tanto, por la organizacin tan
caracterstica que presentan sus genes, y a que cada linfocito B o linfocito T podr escoger entre todas las
copias disponibles.

tienen genes de Ig en la configuracin de lnea germinal.

Durante la maduracin del linfocito B, se produce el reordenamiento de los genes de forma ordenada para finalmente
originar protenas funcionales. Este proceso fue demostrado
por el doctor Tonegawa en el ao 19768, por el que recibira
el premio Nobel unos aos ms tarde. Las regiones variables
V del anticuerpo se originan por la unin de los segmentos
gnicos VDJ en cadenas pesadas9 y VJ en las ligeras. Los segmentos gnicos C codifican sin embargo para la regin constante de las cadenas, que en el caso de las cadenas pesadas
existen 9 segmentos, uno para cada isotipo de Ig.
En la figura 3 se muestra el esquema de reordenamiento
de una cadena H. Al azar se une un segmento D con un segmento J (complejo DJ), eliminndose el ADN intermedio
entre ellos. Posteriormente se une un segmento V al complejo DJ (VDJ), para posteriormente eliminarse el intrn entre VDJ y C, para formar el gen VDJC y traducirse finalmente a protena como cadena . Tras el reordenamiento de
la cadena H, se reordena una cadena L, aunque slo requiere unir un segmento V a un J (VJ), para finalmente producir
la cadena ligera (bien o ). Ambas cadenas H() y L se ensamblan en el retculo endoplsmico para formar la IgM
completa. Para que cada linfocito B produzca slo un tipo de
Ig, tras sufrir el reagrupamiento de los genes de Ig en uno
de los cromosomas, se inhibe el reordenamiento del otro
cromosoma (exclusin allica). Sin embargo, si el primer
reordenamiento no es productivo, se pueden reordenar los
genes del segundo cromosoma. En el caso de que los dos
reordenamientos no sean productivos, el linfocito B ser incapaz de producir anticuerpos y morir. En ocasiones, al linfocito B se le da la oportunidad de reagrupar de nuevo su cadena ligera, proceso conocido como editing del receptor10.
En el proceso de reordenamiento participan las recombinasas RAG1 y RAG2 junto a otras protenas, que reconocen
secuencias conservadas (secuencias de seal de recombina-

Diversidad de anticuerpos
Todas las clulas del organismo, a
excepcin de los linfocitos B, con21

Fig. 3. Organizacin de los genes de la cadena pesada de las inmunoglobulinas en lnea germinal y esquema
de reordenamiento de los segmentos VDJ y C que sufre el linfocito B para dar lugar a la cadena pesada .

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VI)

cin) localizadas adyacentes a los segmentos V, D y J. Estas

secuencias son un heptmero seguido de 12 23 pares de bases y luego un nonmero. El mecanismo ms comn de reordenamiento es la delecin (fig. 3), que consiste en que tras
aproximarse los segmentos, se forma un bucle de ADN que
es cortado, y se pierde posteriormente.
Como consecuencia del proceso de recombinacin la diversidad de los anticuerpos es generada por:
1. La existencia de mltiples segmentos gnicos V, D y J, que
pueden combinarse para formar las regiones variables de
las Ig.
2. La asociacin de las cadenas H y L.
3. La diversidad de unin, por imprecisiones en la unin de
los segmentos, ya que se eliminan o intercalan nucletidos
(como los nucletidos P y N) que incrementan la diversidad
sobre todo en el CDR3.
4. El proceso de mutacin que pueden sufrir los linfocitos B
maduros por el proceso de hipermutacin somtica, tras ser
activados por antgeno. El sistema inmune tiene un extraordinario potencial para generar anticuerpos diferentes.
Cambio de clase
Cuando un linfocito B ya ha reagrupado sus segmentos gnicos, toda su progenie expresar el mismo reagrupamiento VDJ de su cadena pesada y VJ de la cadena ligera y por
tanto tiene la misma especificidad de reconocimiento de
antgeno. Sin embargo, tras ser estimulado por antgeno y
por citocinas de los linfocitos T, un linfocito B puede cambiar de clase de Ig, variando nicamente el segmento gnico C de la cadena pesada que utilice. Todas las clulas B
empiezan expresando IgM (usan el segmento gnico C, el
ms proximal) y posteriormente coexpresan IgM e IgD al
producir los dos tipos de ARN mensajero. El cambio de
clase est guiado por secuencias de ADN repetitivo (regin
switch), que se encuentran adyacentes a todos los segmentos
C, excepto al C. De esta forma, una misma clula B puede pasar de expresar IgM a expresar IgG, e incluso su progenie puede sufrir un nuevo cambio de clase para producir
un nuevo tipo de inmunoglobulina, como por ejemplo a
IgE o a IgA. Sin embargo, en cada uno de estos cambios se
pierden los segmentos CH prximos al segmento VDJ reagrupado, por lo que un linfocito B no puede volver a cambiar su clase de Ig usando esos segmentos gnicos delecionados.
Formas transmembrana y secretada de la inmunoglobulina
La unin del antgeno a la Ig de membrana de la superficie
del linfocito B inicia un proceso que culmina con la diferenciacin de la clula B a clula plasmtica y a la secrecin
de Ig. La nica diferencia entre la Ig de membrana en la
superficie del linfocito B y la forma secretada de la clula
plasmtica radica en unos dominios transmembrana (hidrofbico de aproximadamente 25 aminocidos) e intracitoplsmico en la forma de la Ig de membrana, que permite al
anticuerpo anclarse en la membrana. As, dependiendo de
dnde termine la transcripcin se producir la forma de Ig
de membrana en el linfocito B, o secretada, en la clula
plasmtica.
2168

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Desarrollo de linfocitos B en aves: bursa de Fabricio

A diferencia de lo que ocurre en seres humanos y ratones, la
lnea germinal de las aves presenta slo un gen funcional y
muchos genes no funcionales (pseudogenes) para las Ig, de
forma que todas las clulas B producen un nico receptor
con la misma especificidad. Las clulas B inmaduras migran
a la bursa de Fabricio donde, por el proceso conocido como
conversin gnica, se introducen secuencias de los pseudogenes V adyacentes en el gen funcional, aumentando as la
diversidad de anticuerpos.

Diversidad de TCR
La organizacin de los genes que codifican para cada una
de las cadenas del TCR es muy similar al de los genes de las
Ig. No existe un gen que codifica para cada cadena, sino diversos segmentos gnicos (V, D, J y C) que se reagrupan
para dar lugar a cada una de las cadenas del receptor. De
forma semejante, el dominio variable de cada cadena est
codificado por los segmentos gnicos V(D)J, mientras que
el dominio constante est codificado slo por el segmento C.
Secuencia de reordenamiento
Durante la maduracin de las clulas T en el timo, los segmentos gnicos del TCR se reordenan de forma ordenada
dando lugar a la formacin de los genes funcionales y o
y del TCR. Las secuencias seal de reordenamiento y las
recombinasas que participan en el reagrupamiento son las
mismas que las que se encuentran en las Ig. En el caso del
TCR , la secuencia de reordenamiento comienza con la de
los segmentos gnicos de la cadena con la unin DJ, seguido de la unin VDJ. Luego se reordenan los genes de la cadena uniendo los segmentos V-J. Al igual que le ocurra al
linfocito B, la ausencia de un receptor funcional en la membrana del linfocito T le incapacita para madurar y morir
dentro del timo por apoptosis.
En el caso del TCR , el proceso es similar al estudiado
para y . La nica particularidad es que los genes se encuentran ubicados entre los segmentos V y J que codifican la
cadena , por lo que el reordenamiento de elimina por
completo el locus .
Generacin de diversidad en el TCR
De forma semejante a los anticuerpos, existe un enorme potencial de generar TCR diferentes debido a la unin combinatorial de los mltiples segmentos VDJ de la lnea germinal, la diversidad de unin, las imprecisiones en la unin y la
unin de las dos cadenas. La mayor variabilidad se concentra
en la regin CDR3 (al igual que en las Ig), que constituye el
principal sitio de unin al antgeno, generada por la unin
D-J y la insercin de nucletidos N. Sin embargo, aunque la
diversidad de unin de TCR es mayor que en la de Ig, no se
conoce un proceso de maduracin de la afinidad como el que
sufren las Ig con la mutacin somtica, y tampoco hay cambios de isotipo.
22

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LINFOCITOS T Y B. CLASIFICACIN. RECEPTORES. GENERACIN DE DIVERSIDAD: MECANISMOS MOLECULARES.

CAPACIDADES FUNCIONALES

Desarrollo linfocitario

clula pro-B que comienza el reordenamiento de la cadena

pesada (H) de la Ig M (). Finalizado el reordenamiento
VDJH, la cadena puede expresarse en la superficie de la cLinfocitos B
lula, aunque lo hace acompaada al principio de una pseudocadena ligera, constituyendo el pre-BCR. La expresin de
Tanto los linfocitos T como B se originan en la mdula sea
este pre-BCR en la clula pre-B es esencial para que contia partir de un progenitor linfoide comn. Los linfocitos B
ne su desarrollo madurativo. Comienza entonces el reordeprosiguen su maduracin en la mdula, que les proporciona
namiento de la cadena L con la unin VL-JL. Se origina enun microambiente apropiado para su desarrollo. Las clulas
tonces una clula B inmadura que ya expresa IgM en
del estroma establecen contactos con las clulas B a travs de
membrana. En este estadio, la clula B sufrir el proceso de
molculas de adhesin (VLA-4 interacciona con VCAM-1),
seleccin del repertorio con el fin de eliminar clulas autoy producen factores de crecimiento como el factor de clulas
rreactivas potencialmente dainas para el organismo, elimistem (CSF) e IL-7, generan el anticuerpo de membrana y sunndose aquellas que reaccionan con antgenos propios sofren un proceso de seleccin para eliminar a las clulas B pobre la membrana de clulas o quedando sin capacidad de
tencialmente dainas para el organismo, permitiendo as la
activarse (anrgicas) aquellas que lo ven de forma soluble.
tolerancia al propio organismo.
Aquellos linfocitos que no reaccionen contra ningn componente propio en mdula sea se desarrollarn normalmente
a linfocitos B maduros (coexpresarn IgM e IgD) y migraEstadios de diferenciacin
rn a los tejidos linfoides perifricos. Si en la periferia
Los diferentes estadios de diferenciacin de clulas B en la
encuentran algn Ag multivalente propio asociado a memmdula estn marcados por los sucesivos pasos en el reordebrana mueren por apoptosis, mientras que si reconocen annamiento y expresin de los genes de Ig, as como por los
tgenos extraos se activarn dando lugar a clulas efectoras.
cambios en la expresin de molculas de membrana e intraLos linfocitos B migran a las reas B de los rganos linfoides
celulares, lo que permite estudiar y caracterizar a estos properifricos (ganglios, bazo, apndice, etc.), y circularn tangenitores (tabla 6). Esto tiene mucha importancia para el
to por el torrente sanguneo como por el linftico. Mientras
diagnstico de leucemias que afectan a los linfocitos B, ya
un linfocito B no encuentre un antgeno con el que reaccioque permiten delimitar el grado de inmadurez de la clula
nar, entrar desde la circulacin al rea rica en clulas T del
tumoral.
ganglio (rea T) como clula B madura virgen y pasar hasLa clula B se origina a partir de una clula stem en mta el folculo primario (zona de clulas B en reposo) y regredula sea que presenta sus genes de Ig en lnea germinal,
sar a la circulacin todava como clula B virgen. Sin emcomo en cualquier otra clula del organismo. Le sigue la
bargo, si encuentra un antgeno
especfico al entrar en el tejido linTABLA 6
foide, la clula B es retenida en el
Desarrollo de los linfocitos B en mdula sea
rea T, donde se activar y proliferar con la ayuda de las clulas T.
Reagrupamiento
Expresin en membrana
Otros
Estadios madurativos
receptor
de anticuerpo
marcadores
Las clulas B activadas migrarn
Clula pluripotencial
No
No
CD34
ahora a los folculos primarios del
Pro-B temprana
DJ pesada
No
CD19
ganglio donde formarn un folcuClase II del HLA
lo secundario o centro germinal
Pro-B tarda
VDJ pesada
No
CD10
(CG), desplazando hacia el manto
CD19
a las clulas B en reposo que se enClase II del HLA
contraban en dicho folculo. Los
Pre-B grande
VDJ pesada
IgM con pseudocadena ligera (Pre-BCR)
CD10
linfocitos se dividen y aumentan de
CD19
tamao recibiendo el nombre de
CD20
centroblastos (fig. 4). Durante esta
Clase II del HLA
etapa de divisin celular, los cenPre-B pequea
VDJ pesada
IgM completa en citoplasma
CD10
troblastos pierden el anticuerpo de
VD ligera
CD19
membrana y pueden incorporar
CD20
mutaciones en sus genes de Ig ya
Clase II del HLA
reagrupados (por el proceso denoB inmadura
VDJ pesada
IgM completa en membrana (BCR)
CD10
minado hipermutacin somtica),
VD ligera
CD19
y por tanto cambiar la afinidad del
CD20
anticuerpo por el antgeno. Tras
CD21
parar su divisin, se denominan
Clase II del HLA
centrocitos, que reexpresan de
B madura
VDJ pesada ,
IgM e IgD en membrana
CD19
nuevo el anticuerpo de membrana.
VD ligera
CD20
Aquellos centrocitos cuyo antiCD21
cuerpo mutado reconozca mejor al
Clase II del HLA
antgeno sobre las clulas dendrtiHLA: complejo principal de histocompatibilidad.
23

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VI)

nocen antgenos nicamente en

forma de fragmento peptdico
unido a molculas de histocompatibilidad propias. Los linfocitos T
CD4+ estn restrictos a reconocer
los pptidos asociados a molculas
de clase II del HLA, mientras que
los linfocitos T CD8+ lo estn a
pptidos presentados por molculas de clase I del HLA. El segundo
requisito es que deben ser autotolerantes y no responder contra
pptidos propios, por lo que en el
timo sern seleccionadas negativamente aquellas clulas reactivas
a pptidos propios unidos al HLA.
Diferenciacin tmica
Los linfocitos T presentes en el
timo (timocitos) se clasifican atendiendo a su estado de maduracin,
sobre todo de acuerdo al estado de
reordenamiento de los genes de
TCR y tambin a la expresin de
Fig. 4. Esquema de un centro germinal. Se inicia con la llegada de linfocitos B activados por antgeno a un
folculo, posterior proliferacin celular (centroblastos), seleccin mediada por antgeno en centrocitos y fimolculas caractersticas en su sunalmente diferenciacin de los linfocitos B hacia clulas plasmticas secretoras de anticuerpos o hacia cperficie (tabla 7). Gran parte del
lulas B de memoria.
conocimiento que se tiene de la
maduracin de los timocitos es
gracias al uso de modelos animales
transgnicos o con ratones a los cuales se les han eliminado
cas foliculares del ganglio sern seleccionados y progresarn
genes especficos, ratones knock out11,12.
en su maduracin, mientras que se eliminan por apoptosis
aquellos cuyo anticuerpo no interacciona con el antgeno o
El primer estadio de diferenciacin se inicia con la llegalo hace en baja afinidad. A partir de este punto los centrocida de progenitores linfoides a la regin subcapsular del timo.
tos seleccionados migran al cordn medular del ganglio o a
Las clulas an no expresan marcadores tpicos de clula T
la mdula sea donde completarn su diferenciacin a clula
(son CD4- CD8- CD3- TCR-) y tienen los genes de TCR
plasmtica productora de anticuerpos, o generan linfocitos B
en lnea germinal. Se les denomina pretimocitos o timocitos
de memoria de vida media larga que van a retornar a la cirdobles negativos (CD4- CD8-). Una vez que la clula inteculacin confiriendo proteccin inmunolgica durante aos.
racciona con el estroma tmico aparece en superficie una molcula especfica de las clulas T, que es el CD2, al cual le siguen otros marcadores como son CD44 (molcula de
Linfocitos T
adhesin) o CD25 (receptor de IL-2). En el siguiente estadio de maduracin, los timocitos se localizan ya en la corteA diferencia de las clulas B que se diferencian en la mduza tmica y comienzan a reagrupar el gen de la cadena del
la sea, los linfocitos T lo hacen en el timo. El progenitor
TCR, para posteriormente expresar un pre-TCR en su
linfoide migra en estadios muy tempranos a esta glndula,
membrana asociado al complejo CD3, en espera de que se
que proporcionar el microambiente adecuado para el reordenamiento gnico del TCR y la maTABLA 7
duracin de los linfocitos T. Los
Estadios madurativos de los linfocitos T en el timo
linfocitos que salgan del timo deEstadios madurativos
Reagrupamiento receptor Expresin en membrana de TCR
Correceptores
ben cumplir dos requisitos esenPrecursor
No
No
CD4 CD8
ciales: reconocimiento restricto al
Pretimocito
VDJ
Pre-TCR pseudocadena
CD4 CD8 (doble negativo)
HLA y autotolerancia. Con el fin
VDJ
TCR /
CD4 CD8 (doble negativo)
de asegurar el cumplimiento de
VJ
estos requisitos, las clulas T paTimocito cortical
VDJ
TCR / completo
CD4+ CD8+ (doble positivo)
san por dos exhaustivas seleccioVJ
nes o educacin tmica. La priTimocito medular
VDJ
TCR / completo
CD4+ o CD8+ (simple positivo)
mera o seleccin positiva permite
VJ
escoger a las clulas T que reco2170

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LINFOCITOS T Y B. CLASIFICACIN. RECEPTORES. GENERACIN DE DIVERSIDAD: MECANISMOS MOLECULARES.

CAPACIDADES FUNCIONALES

reagrupe la cadena . Durante la etapa que expresan el preTCR, los timocitos proliferan y se induce la expresin en la
misma clula de los dos correceptores CD4 y CD8 y por tanto se denominan timocitos corticales o dobles positivos
(CD4+ CD8+). Estos timocitos expresan tambin el marcador CD1, que suele emplearse como marcador caracterstico
en las leucemias linfoblsticas agudas de clula T. Los timocitos corticales paran su divisin y reagrupan el locus de la cadena , por lo que ya pueden empezar a expresar el TCR
completo (cadenas y ) asociado al complejo CD3. Sufren
entonces el primer proceso de seleccin, para asegurar que
todos los linfocitos que salgan a la periferia presenten TCR
restrictos a las propias molculas del HLA. De esta forma, si
los timocitos reconocen molculas del HLA propio en la superficie de clulas epiteliales, continan su maduracin hacia
la mdula tmica, mientras que morirn por apoptosis todos
aquellos timocitos cuyo receptor especfico no reconozca a
molculas de HLA.
Los timocitos medulares comienzan ya a expresar altos
niveles de TCR y dejarn de expresar uno u otro de los
correceptores convirtindose en timocitos simples positivos,
CD4+ o CD8+. Para mantener nicamente un repertorio de
TCR tolerante a lo propio, se mueren por apoptosis aquellos
timocitos que reconocen pptidos propios presentados por
molculas de clase I o clase II del HLA. A este tipo de tolerancia generada en timo se denomina tolerancia central, para
diferenciarla de la perifrica, que se produce frente a protenas especficas de tejidos perifricos que no se encuentran en
el timo. El resultado final tras la seleccin tmica es la eliminacin diaria del 95% de los timocitos por apoptosis, lo que
supone que slo 106 de estas clulas dejar el timo como clula T madura virgen. Estas clulas salen a circulacin y llegarn a los rganos linfoides secundarios. El reconocimiento del antgeno por una clula T (a travs de la interaccin
TCR-pptido/HLA) en la superficie de clulas presentadoras en los rganos linfoides perifricos conduce a la activacin y proliferacin de la clula, dando lugar a clulas T
efectoras o a la generacin de clulas T de memoria que sobreviven durante largos perodos de tiempo proporcionando
inmunidad a largo plazo.

Respuesta inmune
Tras la entrada de un agente extrao, el sistema inmune genera fundamentalmente dos tipos de respuesta:

Respuesta inmune humoral

Se caracteriza por la produccin de grandes cantidades de
anticuerpos a partir de clulas secretoras de anticuerpos (clulas plasmticas) generadas por la primera exposicin a un
patgeno o por la reactivacin de clulas B de memoria. Su
funcin fisiolgica es la defensa frente a toxinas, bacterias extracelulares y hongos, aunque microorganismos intracelulares como los virus pueden tambin ser dianas de los anticuerpos (antes de que infecten clulas o cuando se liberan
como viriones desde las clulas infectadas).
25

Los mecanismos efectores que emplean los anticuerpos

para eliminar los patgenos son variados y dependen del isotipo de Ig que se trate:
Neutralizar patgenos y toxinas
Puede estar mediada por anticuerpos de cualquier isotipo.
Opsonizacin de patgenos
Los fagocitos expresan receptores para la porcin Fc de algunos anticuerpos (IgG, IgA, IgM), lo que permite que un
patgeno rodeado de anticuerpos sea ms fcilmente ingerido y degradado. Adems de inducir la fagocitosis, los receptores de Fc tambin estimulan las actividades microbicidas
de los fagocitos.
Cooperar en actividad citotxica
Los anticuerpos que recubren un patgeno pueden inducir
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo, sobre todo
en clulas NK, ya que expresan el receptor para el Fc de la
IgG (CD16). Esto lleva a la activacin de la clula NK, y a la
muerte del patgeno recubierto de anticuerpo. Tambin los
eosinfilos y mastocitos inducen citotoxicidad dirigida frente a helmintos recubiertos de anticuerpos IgE, liberando el
contenido de sus grnulos txicos.
Activacin de complemento
Los anticuerpos IgM y algunos IgG, tras unirse a la superficie del patgeno, activan la cascada del complemento,
abriendo poros en su membrana y facilitan la ingestin del
patgeno por macrfagos13.
Inmunidad neonatal
Tanto los anticuerpos IgG maternos (pasan a travs de la
placenta a la circulacin fetal) y los anticuerpos IgA e IgG
(presentes en la leche materna) son la principal defensa de los
bebs en sus primeros meses de vida.

Respuesta inmune celular

Los patgenos slo son accesibles a los anticuerpos cuando
se encuentran en la sangre o en espacios extracelulares. Sin
embargo, todos los virus se replican en el interior celular y
algunos patgenos bacterianos sobreviven en el interior de
los fagocitos, donde los anticuerpos no tienen acceso. En estos casos, es la respuesta inmune celular mediada por los linfocitos T la encargada de la destruccin de estos patgenos
intracelulares. La fase efectora de la inmunidad celular se
inicia por el reconocimiento por los linfocitos T de antgenos proteicos de patgenos intracelulares. Estos antgenos se
presentan como pptidos asociados a molculas del HLA en
la clula infectada.
Los tres tipos de clulas T efectoras (TH1, TH2 y Tc) tienen propiedades muy diferentes con respecto a las clulas TH
y TC vrgenes. Para su activacin, y a diferencia de las clulas vrgenes, las clulas efectoras no necesitan seal coestimuladora. En cuanto a la expresin de molculas de adhesin y en comparacin con las T vrgenes, las clulas T
efectoras expresan altos niveles de algunas molculas de
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VI)

adhesin que median el contacto inicial dbil con su clula

diana, permitiendo a la clula T rastrear a la clula presentadora o clula infectada, en busca de un HLA/pptido
especfico (tabla 3).
La respuesta inmune mediada por clulas se puede dividir fundamentalmente en dos categoras que implican diferentes poblaciones de clulas efectoras:
Respuesta inflamatoria mediada por linfocitos TH1
Muchos microorganismos intracelulares han desarrollado
mecanismos para sobrevivir en el interior de los macrfagos.
En estos casos, la fagocitosis de los patgenos (aunque estimula la secrecin de citocinas entre las que destaca la IL-12)
no es capaz de activar por s sola a los macrfagos y requiere
de la ayuda de los linfocitos TH1, tanto con citocinas como
mediante contactos celulares14. El IFN- se secreta de forma
focalizada en el lugar de contacto con el macrfago, limitando su accin slo a los macrfagos con los que contacta. Junto al TNF, ambas citocinas potencian la actividad microbicida del macrfago y estimulan la inflamacin. De la misma
forma polarizada, la clula TH1 expresa en membrana un
marcador, el ligando del CD40 (CD40L), que contacta con
el CD40 en el macrfago. La seal que recibe el macrfago
a travs de esta interaccin le sensibiliza a la accin del
IFN- y, por tanto slo aquellos macrfagos que estn en
contacto directo con la clula TH1 efectora pueden ser activados. El macrfago se convierte ahora en un potente agente microbicida y en una clula presentadora ms eficaz y sensible a la activacin. Produce TNF- que potencia la accin
del IFN- en la produccin de xido ntrico, y secreta IL-12,
que favorece la diferenciacin de TH a TH1, reclutando as a
mayor nmero de clulas efectoras.
Por parte del linfocito TH1 activado, ste secreta IL-2
que favorece la proliferacin de clulas T y el aumento del
nmero de clulas efectoras, y estimula la produccin de
nuevos leucocitos en mdula sea secretando IL-3 y factor
estimulante de colonias granulomonocticas (GM-CSF).
Tambin produce TNF- y TNF-, que actan sobre las
clulas endoteliales de los vasos sanguneos, permitiendo que
los macrfagos queden adheridos a ellas, y el factor quimiotctico de macrfagos (MCF), que dirige a los fagocitos a
travs del endotelio hacia el foco de infeccin.
La subpoblacin de linfocitos TH2 tambin desempea
un papel importante en la inmunidad celular suprimiendo la
reaccin inflamatoria mediante la produccin de citocinas
con efecto antiinflamatorio y, por tanto, limitando los efectos secundarios potencialmente nocivos de la respuesta.
Respuesta citotxica mediada por linfocitos T citolticos
El sistema inmune especfico elimina los patgenos intracelulares que se replican en el citosol y las clulas propias alteradas (tumorales), a travs de reacciones mediadas por linfocitos Tc efectores que llevan finalmente a la muerte de la
clula reconocida.
Los linfocitos Tc se originan a partir de la diferenciacin
de clulas T CD8+ que reciben dos seales de activacin:
una especfica, reconociendo a travs de su TCR un pptido
presentado por molculas de clase I del HLA, y otra coestimuladora entre la molcula CD28 del linfocito y CD80/
2172

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CD86 de la clula presentadora. Los antgenos proteicos

pueden proceder de un virus que infecta a cualquier clula
nucleada o ser protenas de microorganismos fagocitados
(por ejemplo, de bacterias) que entran en el citosol de los
macrfagos, o incluso ser productos de antgenos tumorales.
La lisis que realizan los linfocitos Tc requiere de contacto celular y es especfica de antgeno, llevndose a cabo en
varias etapas. En primer lugar, se produce una interaccin
inicial dbil (mediada por molculas de adhesin) inespecfica entre el Tc y su diana. Si a continuacin se produce una
interaccin especfica a travs del TCR y el HLA-I, se induce un cambio conformacional en las molculas de adhesin
que establecen una unin ms fuerte entre ambas clulas. El
reconocimiento del HLA/pptido especfico sobre la clula
diana provoca un agrupamiento de receptores en el linfocito
Tc induciendo su activacin (sin necesidad ya de seal coestimuladora). El linfocito Tc secreta de forma localizada grnulos lticos cargados de perforinas y granzimas, que matan
a la clula diana. Adems, los linfocitos Tc pueden inducir simultneamente la muerte celular programada o apoptosis de
la clula diana, provocando la activacin de caspasas y la
fragmentacin del ADN. Esto lo realiza a travs de la interaccin de la protena de membrana FasL en el linfocito Tc
con su receptor (Fas) en la clula diana. Una vez liberado el
contenido de los grnulos lticos e iniciado el proceso apopttico en la clula diana, el linfocito Tc se separa de su diana
para ir a buscar a otra clula infectada. Los linfocitos Tc
tambin liberan citocinas (tabla 5), aunque en mucha menor
cantidad que los linfocitos TH, que contribuyen tambin a
combatir la infeccin.

Resumen
Los linfocitos T y B son clulas altamente especficas del sistema inmune, que presentan receptores en su membrana capaces de reconocer agentes extraos. Son clulas muy diferentes, tanto en la funcin que realizan y en sus receptores,
como en los requerimientos para su activacin. Adems,
dentro de cada una de las poblaciones existe una gran heterogeneidad. En los ltimos aos se estn conociendo nuevas
subpoblaciones, as como sus funciones y su diferenciacin,
las cooperaciones celulares que necesitan para ejercer sus
respuestas, y las rutas de activacin. Todo ello servir para
entender mejor la respuesta inmunitaria especfica, y por
tanto para poder regularla o mejorarla si es necesario.

Bibliografa

Importante Muy importante

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