Jos Len Chirinos Revilla

Leucemia mieloide aguda

La leucemia mieloide aguda (LMA) es una enfermedad clnica y

molecularmente heterognea, que surge como consecuencia de
alteraciones genticas y epigenticas adquiridas en clulas progenitoras
hematopoyticas. Es necesario el desarrollo de dianas moleculares que
abran nuevas perspectivas teraputicas y permitan el tratamiento
individualizado de los pacientes con esta enfermedad tan agresiva.

Figura1.Representacin de vas de sealizacin intracelular con relevancia en la

patognesis de la LMA

1. Alteraciones en transduccin de seal

LMA es caracterizada por el crecimiento clonal de clulas progenitoras
inmaduras. El aumento de proliferacin y resistencia a la apoptosis asi
como la inhibicin de la diferenciacin estn en el centro de la
patognesis y parece ser que la activacin constitutiva y/o aberrante de
vas de sealizacin de receptores de factores de crecimiento tambin
contribuye. Ciertamente tanto la activacin constitutiva y aberrante de
las molculas de transduccin de seales han sido encontradas en cerca
del 50% de medulas seas de LMA primarias. Los eventos activados mas
comunes fueron observados en la RTK Flt3, N-Ras y K-Ras, Kit, y

espordicamente en otros RTKs, para algunas de estas mutaciones, su

habilidad activadora y transformante en clulas mieloides han sido
demostradas in vitro o en medula sea de ratn
Rol de Flt3 en LMA
Flt3 (Fms-like tyrosine kinase 3) es un miembro de la clase III de
RTK(receptores con actividad tirosina quinasa intrnseca) y comparte
homologa con otros miembros de esta familia. Caractersticas comunes
de familia III incluyen un dominio extracelular consistente en cinco a
siete subunidades parecidas a inmunoglobulinas y un dominio quinasa
de divisin. El gen que codifica Flt3 esta localizado en 13q12.
Flt3 es predominantemente expresado en tejidos hematopoyticos, la
unin a su ligando aumenta la proliferacin y supervivencia de
progenitores de clulas B, mieloides y monocitos. En la hematopoyesis
normal, tiene funciones importantes en el reclutamiento de estos
progenitores.
Los blastos de LMA expresan Flt3 a mayores niveles que los progenitores
hematopoyticos normales. En 1996 se describi la ocurrencia de
inserciones in-frame de varios nucletidos en la secuencia de mRNA que
codifica el dominio de yuxtamembrana de los receptores de Flt3, luego
se revelo duplicaciones internal en tndem (ITD) de diversas longitudes,
lo que resulta en la repeticin de un tramo de 4 a un mximo de 50
aminocidos en la regin de yuxtamembrana del receptor, se ha
sugerido que una secuencia palindrmica del gen Flt3 podra junto con
un mecanismo de reparacin del ADN daado, contribuir a la generacin
de las mutaciones Flt3-ITD.
Se indicara una prevalencia de Flt3-ITD de 23,1% en pacientes con LMA,
una menor frecuencia en los grupos FAB M2 y M6, y una relativa alta
frecuencia en leucemia aguda promielocitica, adems de una asociacin
con mal pronostico en todos los grupos de la clasificacin FAB con
aumento del porcentaje de recadas.
Flt3-ITD causa crecimiento y supervivencia de clulas del linaje mieloide,
adems activacin constitutiva de la vas del STAT5, Ras / MAP-cinasa y
PI3K / Akt (Figura 1).
Ras

La incidencia reportada de mutaciones en N-Ras es de 10-27% adems

de mutaciones de K-Ras en el mismo codn en aproximadamente 5-10%
de pacientes adultos y peditricos con LMA, estara relacionado con una
mal pronostico.
Pacientes con sndrome mielodisplasico y con mutaciones en Ras tienen
un riesgo elevado de progresar a LMA,
Kit
Dos regiones del receptor son especialmente vulnerables para ganancia
de funcin mutantes: la regin yuxtamembrana que funciona como una
regin de regulacin negativa en varios RTK incluyendo Kit, as como los
residuos en la activacin de bucle.
Factor estimulante de colonias (G-CSF)
En aproximadamente 20% de pacientes con neutropenia severa
congnita se encontr mutaciones puntuales en el gen del receptor de
G-CSF, resultando en truncamiento de la regin C-terminal la cual es
crucial para la sealizacin de G-CSF adems de interrumpir seales
requeridas por clulas mieloides normales, estos pacientes tienen riesgo
de progresar hacia LMA.
2. Alteraciones que involucran factores de transcripciones
El correcto balance de factores de transcripcin generales y de lneas
celulares especificas es necesario para inducir el perfil de expresin del
gen que es requerido para direccionar el desarrollo de progenitores
hematopoyticos en lneas especificas. La inhibicin de este proceso es
una marca mayor de la LMA.
Por lo tanto, la comprensin de que mutaciones y translocaciones
cromosmicas especificas de LMA a menudo se dirigen contra estos
factores de transcripcin sugiere su participacin en el bloqueo de la
diferenciacin en la LMA.
En contraste con la mayora de los casos de cncer epitelial, muchas
anormalidades citogenticas en LMA pueden ser caracterizados como
translocaciones recurrentes y equilibradas que a menudo resultan en la
fusin de dos genes en los puntos de interrupcin cromosmica. Estas
anormalidades son detectadas en 50% de nuevos casos de LMA, las

correspondientes protenas de fusin incluyen factores de transcripcin

truncados unidos con protenas no relacionadas.
Las protenas de fusin que son encontradas con mayor frecuencia en
LMA son el producto de t(8;21), t(15;17) y inv(16).
Leucemias CBF
El complejo del factor de unin central (CBF) es alterado por t(8;21),
inv(16) y t(16;16) que en conjunto son encontradas en cerca del 25% de
casos de LMA. En cada una de estas entidades la funcin del factor de
transcripcion heterodimerico CBF es afectado que consta de dos
subunidades: AML1 (tambin llamado RUNX1, CBP2 y PEBP2B)
codificada por un gen en 21q22 y CBF que es codificado en 16q22. Las
dos subunidades funcionan como un heterodimero activador
transcripcional con AML1 que contiene la capacidad de unin al DNA, su
funcin es esencial para el desarrollo hematopoytico normal. Los
ratones que carecen de uno estos dos genes no desarrollan la
hematopoyesis definitiva, muestran hemorragia en el sistema nervioso
central y mueren antes de nacer.
Leucemia promielocitica aguda con protena de fusin RAR
La leucemia promielocitica aguda es 10% de todos los casos de LMA.
Esta enfermedad se caracteriza por translocaciones que involucran el
gen de RAR localizado en 17q12, en 99% la translocacin es t(15;17)
que fusiona grandes partes de RAR con casi toda la secuencia de PML
generando la protena de fusin PML-RAR.
RAR es un receptor de hormona nuclear, sin su ligando cido retinoico,
reprime la transcripcin mediante el reclutamiento de corepresores, en
cambio unido al cido retinoico, libera los corepresores y se convierte en
un activador transcripcional. La protena de fusin altera la respuesta
normal de RAR al acido retinoico.
Wnt
Se estudio los efectos de protenas de fusin AML1-ETO, PML-RAR y
PLZF-RAR, encontrndose que los tres actuaban sobre genes
relacionados con la sealizacin de Wnt, que regula decisiones de
destino celular durante embriognesis y en las clulas madre adultas.

Uno de los reguladores transcripcionales positivos inducidos por esta va

es la estrechamente
relacinada con catenina, catenina
(plakoglobina). Las tres protenas de fusin inducen fuertemente el
mRNA para esta protena. La actividad transcripcional aumentada de
plakoglobina a su vez condujo a la induccin de genes Wnt y en
experimentos con ratones, a la mejora de la auto-renovacin y
leukemogenicidad de clulas progenitoras mieloides