Terapia hipolipemiante combinada

Dr. Attilio Rigotti

Profesor Adjunto
Departamento de Gastroenterologa
Facultad de Medicina
Ponticia Universidad Catlica de Chile

Con la evidencia creciente del beneficio

clnico del tratamiento hipocolesterolmico
intensivo junto con la elevada prevalencia
de dislipidemias mixtas asociadas al
sndrome metablico, surge la necesidad
de nuevas estrategias hipolipemiantes para
alcanzar ms eficazmente los objetivos
teraputicos que permitan controlar
el significativo riesgo cardiovascular
aterosclertico de nuestra poblacin.
Desde el punto de vista del control
del colesterol LDL, las nuevas
recomendaciones internacionales han
establecido metas cada vez ms estrictas,
definiendo una categora de pacientes
de muy alto riesgo cardiovascular que
requieren lograr niveles de colesterol LDL
< 70 mg/dl (1). Inicialmente, el estudio
Heart Protection Study (HPS) demostr
que la terapia con simvastatina generaba
un efecto favorable adicional aun cuando
se usara en un subgrupo de pacientes con
LDL-C basal <100 mg/dl o de diabticos
con LDL-C < 116 mg/dl, sugiriendo que
no exista un lmite inferior de niveles de
colesterol LDL que abola el beneficio
del uso de estatinas (2). La evidencia
ms categrica que apoya esta estrategia

intensiva han sido los resultados finales

del estudio Treating to New Targets
(TNT) (3), el cual demostr que el logro de
niveles de colesterol LDL de 77 mg/dl con
el uso de atorvastatina en dosis alta otorg
un beneficio protector cardiovascular
adicional ms all de la obtencin de
valores de colesterol de aproximadamente
100 mg/dl con dosis baja (10 mg/da) en
pacientes con enfermedad coronaria
estable.
De hecho, se ha acuado la expresin
mientras ms bajo es mejor para el
manejo del colesterol LDL plasmtico
como factor de riesgo cardiovascular,
aunque este concepto slo ha sido
validado en prevencin secundaria para
los pacientes portadores de enfermedad
coronaria isqumica conocida. Sin
embargo, es interesante mencionar que
neonatos y aborgenes que viven aislados
del mundo moderno presentan niveles de
colesterol LDL entre 50-70 mg/dl (4), los
cuales son compatibles con un desarrollo
normal y un menor riesgo cardiovascular,
respectivamente. Estos ltimos hallazgos
epidemiolgicos permiten especular que
una meta ms exigente en la reduccin

de los niveles de colesterol LDL sera una

estrategia segura que tambin podra tener
un impacto favorable en el contexto de
prevencin primaria de la aterosclerosis.
Las estatinas constituyen actualmente la
monoterapia ms eficaz para disminuir
los niveles de colesterol plasmtico (5). A
pesar del beneficio claramente establecido
de la monoterapia con estatinas usadas en
dosis bajas a moderadas para prevencin
primaria y secundaria de enfermedad
cardiovascular isqumica (5), los
estudios clnicos ms recientes (2,3) han
demostrado el beneficio adicional de una
terapia ms intensiva con estatinas, lo
que ha llevado a la propuesta de metas
de colesterol LDL ms estrictas (1). Aun
con la disponibilidad actual de algunas
estatinas de mayor potencia relativa, como
son la atorvastatina y la rosuvastatina, en
un porcentaje significativo de los pacientes
no se alcanzan las metas de tratamiento
de colesterol LDL, siendo esta situacin
especialmente crtica en los pacientes de
mayor riesgo cardiovascular (6). A pesar
de toda esta evidencia disponible, los
mdicos con gran frecuencia no titulan
adecuadamente las estatinas hasta las dosis

BOLETIN DE LA ESCUELA DE MEDICINA

VOLUMEN 30

N1 - AO 2005

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ms altas para alcanzar un mayor efecto

hipocolesterolmico o, cuando esto ocurre,
la terapia con altas dosis de estatinas se
asocia a efectos colaterales hepticos y/o
musculares que impiden alcanzar todo su
potencial hipolipemiante.

HDL (8). A pesar de este favorable efecto

normolipidmico global, esta terapia
combinada tiene como desventaja que la
niacina induce flash cutneo que puede
resultar molesto durante su uso crnico en
los pacientes.

Como ha ocurrido con la hipertensin

arterial y la diabetes, la realidad recin
mencionada ha llevado al desarrollo
del concepto de terapia farmacolgica
combinada con mecanismos de accin
complementarios para un manejo ms
eficaz de la hipercolesterolemia y el
riesgo cardiovascular asociado. De hecho,
las recomendaciones actuales sugieren
asociar el uso de estatinas a otros frmacos
hipolipemiantes para alcanzar las metas
de colesterol LDL o para corregir
otros trastornos lipdicos asociados
(hipertrigliceridemia, colesterol HDL
bajo) cuando no resulta suficiente el uso
de monoterapia con estatinas (1,5).

Otra alternativa de terapia hipolipemiante

combinada de aprobacin ms reciente es
el uso asociado de estatinas en dosis bajas
con ezetimiba, el cual permite bloquear
eficazmente las dos fuentes bsicas
de colesterol del organismo mediante
inhibicin de la sntesis de colesterol por
accin de las estatinas y de la absorcin
intestinal del colesterol dietario y de
origen biliar por efecto de la ezetimiba.
Esta estrategia permite alcanzar un efecto
hipocolesterolmico similar o incluso
superior a la monoterapia con estatinas en
dosis altas (9). Por ejemplo, la dosis de inicio
recomendada de simvastatina/ezetimiba
(20 mg/10 mg por da) reduce los valores
de colesterol LDL en aproximadamente un
50%, mientras que la atorvastatina en dosis
de inicio (10 mg/da) slo los disminuye en
un 36% (10). De hecho, la asociacin de
simvastatina/ezetimiba es superior a la
monoterapia con atorvastatina para todo
el rango de dosis utilizadas, incluyendo el
uso de esta ltima en dosis mxima de 80
mg/da (10). En forma adicional, el uso
combinado de estatina/ezetimiba mejora
significativamente los niveles plasmsticos
de triglicridos y colesterol HLD en forma
comparable con la monoterapia con
estatinas (9).

El uso de niacina asociado a otros

frmacos
hipolipemiantes
(resinas,
fibratos y estatinas) ha sido una de las
estrategias combinadas ms exploradas.
En este sentido, el HDL Atherosclerosis
Treatment Study (HATS) (7) demostr
que el tratamiento asociado de niacina con
simvastatina redujo los niveles de colesterol
LDL hasta valores de 75 mg/dl, lo cual se
correlacion con una mejora significativa
en los ndices angiogrficos de las lesiones
aterosclerticas y de la incidencia de nuevos
eventos clnicos isqumicos comparado
con el grupo placebo. De esta forma, el
primer producto aprobado por la Food and
Drug Administration (FDA) de los Estados
Unidos como terapia hipolipemiante
combinada fue la asociacin de niacina
de liberacin sostenida con lovastatina.
Esta alternativa de terapia combinada
puede reducir los niveles plasmticos de
colesterol LDL hasta en 50% con respecto
a los valores basales, mejorando adems
el resto del perfil lipdico, incluyendo
una importante elevacin en el colesterol
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PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATLICA DE CHILE

Por otro lado y en forma relevante, la

terapia combinada de estatinas en dosis
baja/ezetimiba tiene una mayor eficacia
para alcanzar los nuevos objetivos
teraputicos de colesterol LDL segn el
riesgo cardiovascular individual cuando
se compara con la monoterapia que
usa estatinas en dosis altas (10,11). Esta
eficacia de la terapia combinada de
estatinas/ezetimiba para lograr las metas
de colesterol LDL se aplica no slo a los
FACULTAD DE MEDICINA

pacientes con enfermedad cardiovascular

conocida, sino tambin a pacientes
diabticos o con sndrome metablico
(12).
En relacin al perfil de seguridad, la
terapia combinada de estatina/ezetimiba
tiene un patrn de efectos colaterales
dependiente bsicamente de la dosis de
la estatina utilizada, sin que la asociacin
de ezetimiba agregue algn riesgo
adicional significativo (9). De hecho, se
ha mostrado consistentemente una menor
incidencia de elevacin en las enzimas
hepticas y musculares plasmticas para
un mismo efecto hipocolesterolmico en
pacientes tratados con terapia combinada
de estatina en dosis baja ms ezetimiba
versus estatinas en dosis altas (10).
Dado que se ha propuesto que las estatinas
ejercen su efecto protector cardiovascular
mediante
acciones
pleiotrpicas
extralipdicas que son dosis-dependiente,
se plantea que la terapia de inhibicin dual
con estatinas en dosis bajas y ezetimiba
podra ejercer un menor efecto protector
cardiovascular que el tratamiento intensivo
con estatinas en dosis altas. Sin embargo,
los estudios que han evaluado los niveles
de protena C reactiva ultrasensible
como marcador del efecto pleiotrpico
de un tratamiento hipolipemiante han
demostrado que la terapia combinada
de estatina/ ezetimiba reduce este ndice
proinflamatorio en forma similar al efecto
que se obtiene con estatinas en dosis altas
(10,13).
Todos estos hallazgos permiten especular
que la terapia combinada tendra un
efecto beneficioso en los eventos clnicos
equivalente al tratamiento ms agresivo
con estatinas en dosis altas. La respuesta
final a esta interrogante se resolver
cuando finalicen los distintos estudios
clnicos de intervencin en curso usando
terapia de inhibicin dual con estatina/
ezetimiba en pacientes con diferentes

TERAPIA HIPOLIPEMIANTE COMBINADA

condiciones de riesgo cardiovascular como

estenosis artica, hipercolesterolemia
familiar, insuficiencia renal o cardiopata
coronaria y evaluando puntos finales
ultrasonogrficos vasculares o de eventos
clnicos.
Finalmente, existen en desarrollo preclnico
y clnico una amplia gama de alternativas
teraputicas dirigidas hacia nuevos blancos
farmacolgicos de la sntesis del colesterol
o la depuracin del colesterol LDL
plasmtico, del metabolismo de HDL o
de la regulacin integral del metabolismo
lipdico y glucdico. Por lo tanto, podemos
vislumbrar un futuro promisorio para
el tratamiento de las dislipidemias con
monoterapia o terapia combinada que
permitirn mejorar aun ms el impacto
favorable que ya ha demostrado la
monoterapia con estatinas en el manejo
del riesgo cardiovascualr aterosclertico.

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