Hueso y Sealizacin

Hay tres hormonas que son importantes en la sealizacin del hueso:

1. PTH u Hormona Paratiroidea.
2. Vitamina D.
3. FGF23 o Factor de Crecimiento Fibroblstico 23.
En el sistema de la PTH cuando los niveles de Ca2+ disminuyen, se va a tener un aumento en la PTH. Las
funciones de la PTH incluyen:
1.
2.
3.
4.

Aumentar la resorcin sea.

Aumentar la reabsorcin de Ca2+, disminuir la reabsorcin de fosfato (Pi) en el rin.
Aumentar la concentracin de la 1 hidroxilasa en el rin.
Aumenta la hidroxilacin en posicin 1 de la vitamina D en el rin. La vitamina D hidroxilada va a
aumentar la absorcin intestinal de Ca2+ y Pi. El resultado final es un aumento del Ca2+ circulante.
5. Estimular la ruptura de los transportadores de fosfato en el rin que van a tener como resultado final el
aumento de la fosfaturia y se van a disminuir los niveles circulantes de Pi.
6. Aumenta las concentraciones de Ca2+ en suero pero disminuyen las de Pi.
Cuando el Ca2+ srico aumenta, se bloquea la secrecin de la PTH y todo el sistema se pone en reposo.

FGF23

Es el factor de fibroblastos 23. Su sntesis ocurre en el hueso (osteocito) y su secrecin es estimulada por la
vitamina D hidroxilada en posicin 125(OH)23D y por el Pi. Tendr un efecto en las paratiroides, el cual bloquea
la secrecin de la PTH. Va a tener un efecto en los transportadores de Pi donde va a bloquear la transcripcin de
ese gen. La PTH promueve la ruptura mientras que la FGF23 impide la transcripcin de los genes de los
transportadores favoreciendo la fosfaturia y disminuyendo la reabsorcin renal de Pi. FGF23 es un inhibidor de
la 1 hidroxilasa. No se hidroxila la vitamina D y por lo tanto se disminuye la absorcin intestinal de Pi y Ca2+.
La PTH y el FGF23 disminuyen la cantidad circulante de fosfatos, sin embargo la PTH aumenta los niveles de Ca2+
circulante mientras que la FGF23 los disminuye. Los niveles de Ca2+ son determinantes para la secrecin de PTH.
A niveles bajos de Ca2+ la PTH aumenta y a medida que el Ca2+ aumenta la PTH baja su concentracin. Este
evento ocurre gracia al receptor de calcio que tiene la clula paratiroidea. Es un receptor serpentina que al
reconocer el Ca2+ genera un bloqueo de la secrecin de PTH. Este receptor esta acoplado a protenas G. Hay
protenas GI inhibitorias, GS estimuladoras y GQ. Dentro de las molculas que van a participar en la sealizacin
se encuentran adenilato ciclasa, fosfolipasa C y MAP quinasa. El resultado global es que la disminucin de Ca2+
aumenta la sntesis de la PTH. El aumento de la sntesis de PTH se da por un aumento de la transcripcin, la
traduccin y la vida media del mRNA de la PTH. El aumento del Pi aumenta la transcripcin del gen de la PTH. La
1hidroxi-25 vitamina D va a disminuir la sntesis de PTH. El receptor de Ca2+ puede presentar mutaciones que
son activantes o inactivantes.

PTH

Es sintetizada inicialmente como preproPTH. El resultado final con los clivajes da lugar a una molcula de 84
aminocidos y su regin biolgica realmente activa son los primeros 24 aminocidos N-terminales. Los
receptores de la PTH estarn en el osteoblasto. Son receptores serpentina que pertenecen al grupo de
receptores de la clase B. La diferencia entre los diferentes tipos de receptores es la longitud del extremo N-

terminal, la posibilidad de formar una cuarta asa interna que hace contacto con la tercera asa, la protena G y las
glicosilaciones de la regin externa del receptor.
1. Clase A: son los de la rodopsina.
2. Clase B: pertenece a la familia de la secretina donde se encuentra el receptor del glucagn, de la GnRH, el
factor liberador de la corticotropina y de las secretinas (incluyendo el de la PTH).
3. Clase C: son los del glutamato y el GABA y actan como una planta carnvora. Cuando llega la hormona se
cierra la regin externa y atrapa el ligando.
4. Grupo de molculas que se activan y tienen que ver con la adhesin celular.
5. Clase Frizzled: grupo de receptores serpentina y ah se encuentran los receptores Wnt y Hedgehog. Los
receptores Wnt no utilizan la protena G como sealizador.

Receptor de PTH

Receptor serpentina acoplado a protena GS y GQ. Cuando se activa la va de la protena GS se activa la adenilato
ciclasa que finalmente lleva a la activacin de la PKA. Cuando se activa la va de la protena GQ se activa la PLC
y esto lleva a un aumento del Ca2+ intracelular y se aumenta la activacin de la PKC.
Adenilato ciclasa: es una molcula que tiene sus extremos N-terminal y C-terminal dentro de la clula. Tiene dos
dominos que ocupan la membrana citoplasmtica de seis pasos transmembrana y dos regiones que van a ser las
regiones catalticas. En esas regiones catalticas se atrapa el ATP para volverlo cAMP.
El cAMP se une a la PKA y la activa, esta PKA fosforila protenas en serinas y treoninas. Una de las molculas que
fosforila es el receptor del IP3 y al fosforilarlo lo abre. El Ca2+ del retculo endoplasmtico va a pasar al citosol. La
PKA tambin fosforila los canales de Ca2+ de membrana citoplasmtica tipo L. Esa fosforilacin va a significar el
paso del Ca2+ del espacio extracelular al espacio intracelular. El cAMP puede pegarse a otros receptores de IP3.
Hay receptores de IP3 tipo 1 y tipo 2, el cAMP se une a ellos y los abre. Finalmente cAMP puede unirse a EPAC.
EPAC hace que RAB pierda el GDP y se le una el GTP en reemplazo. Las molculas que tienen el efecto de hacer
que la protena con actividad GTPasa pequea pierda el GDP y se le una el GTP se llama GEF. EPAC es un GEF.
EPAC se activa con el cAMP y una vez activado, EPAC va a activar una fosfolipasa C la cual va a llevar a una
serie de eventos donde habr DAG e IP3. El IP3 se va a unir al canal de IP3 del retculo endoplasmtico. En la va
de sealizacin de la PTH hay varios eventos que aumentan el Ca2+ intracelular.
cAMPactiva EPAC (tipo de GEF)EPAC activa a PLC PLC formara IP3 y DAGIP3 se une a REaumenta
[Ca2+]
En el osteoblasto la PTH va a favorecer dos tipos de eventos:
1. Formacin sea: va a depender de la sntesis de colgeno tipo I. Los Wnt van a favorecen formacin sea.
Estmulo del IGF-1 y el IGF-2; PTH aumenta el IGF-1 y 2 y a su vez disminuye el Dickkopf (Dkk) y la
sclerostina. Disminucin del Dkk y la sclerostina permite una mayor sealizacin por la va de los Wnts.
2. Resorcin sea: PTH por medio de sus receptores en los osteoblastos va a favorecer la resorcin sea. La
PTH estimula la sntesis de:
a. Factor estimulador de las colonias de los macrfagos (MCS-F).
b. Favorece la expresin del RANKL, que es el ligando del receptor que va a ligar al factor nuclear Kappa B
y va a tener un efecto inhibidor sobre la osteoprotegerina (OPG).
La OPG compite con RANK por el RANKL. Cuando hay una gran cantidad de OPG, RANKL no se va a unir al RANK y
al no unrsele no hay estmulo de la resorcin sea. RANK est en el osteoclasto, entonces llega PTH, estimula al
osteoblasto a producir RANKL y ese RANKL va a unirse a RANK del osteoclasto.
2

PTHestimula a osteoblastoeste produce RANKLse une a RANK del osteoclastoMCS-F se

sintetizaRANK estimulado por el RANKLdiferenciacin del osteoclasto.
MCS-F se sintetiza y se suelta mientras que RANKL se queda ligado a la membrana del osteoblasto. La OPG es
una protena secretada soluble y est compitiendo con el RANK expresado en el osteoclasto por el RANKL.
Cuando el RANK es estimulado, se da la diferenciacin del osteoclasto. Para que el osteoclasto se diferencie y
madure se requiere primero el estmulo del MCSF y luego si el estmulo de RANKL. Si no se dan los eventos
sucesivos, no se da la diferenciacin de los osteoclastos.

PTH en el Rin

Va a aumentar la expresin de TRBP5, de calbindina y de NCX1. TRBP5 es el canal que est del lado del filtrado y
permite que el Ca2+ entre desde el filtrado hasta la clula. La calbindina une el Ca2+ en todo lo que es el paso
celular, permite que el Ca2+ pase de un lado de la clula al otro lado. El NCX1 permite que el Ca2+ pase de la
clula al torrente circulatorio. La expresin de esos genes va a ser estimulada por la PTH para aumentar la
reabsorcin del Ca2+ en el tbulo distal. En el tbulo proximal hay un cotransportador Na+/Pi y lo que hace la
PTH es romper esa protena. La PTH va a estimular a las enzimas que rompen el Na+ y el Pi. Por otro lado, la PTH
aumenta la expresin de la 1 hidroxilasa, habr ms vitamina D y por lo tanto una mayor absorcin de Ca2+ y Pi
en el intestino.

Hiperparatiroidismo
1. Hipercalcemia.
2. Desmineralizacin sea.
3. Hipercalsuria (puede haber nefrolitiasis).

El paciente puede consultar por:

1. Clculos renales: a todos los pacientes con clculos renales se les debe hacer una PTH.
2. En el estudio de una osteoporosis: se encuentra una marcada osteoporosis, pero es la que se podra
esperar en determinado momento de la vida postmenopausica.
3. Fracturas espontaneas o a alguien que con golpes muy leves hace una fractura.
La primera caracterstica bioqumica que se halla es la hipercalcemia. Si no hay hipercalcemia, no tiene mucho
sentido lanzarse a los estudios sobre la PTH. Cuando el Ca2+ es marcado se puede pedir un Ca2+ total, Ca2+
ionizado y PTH.
Causas o Etiologa
Primarios
1. Adenoma
2. Hiperplasia difusa
3. Carcinoma

Secundario
La causa ms frecuente es la falla renal, donde hay
una prdida de Ca2+. Entonces secundariamente la
PTH se eleva.

En general el hipercalcemico presenta hipertensin arterial y cefalea, puede presentar algn trastorno psquico.
Una vez se ha encontrado el Ca2+ y la PTH alta, se debe localizar la lesin. El examen ms sensible es la
gammagrafa de paratiroides con tecnecio histaminico. Eso es lo que permite de mejor forma identificar el
adenoma. El adenoma es la causa ms frecuente de hiperparatiroidismo primario.

Manejo del hiperparatiroidismo primario: Tratamiento del adenoma paratiroideo es quirrgico. Es una ciruga
que puede ser engorroza porque no es fcil encontrar el adenoma. Se saca la glndula paratiroidea ms grande y
despus del postoperatorio si esa era es bueno y si no era la glndula con el adenoma, hay que volver a
intervenir. La hiperplasia difusa es de manejo difcil porque se hacen cirugas tratando de sacar las paratiroides
pero no todas se sacan.
El hiperparatiroidismo secundario es cuando los niveles de Ca2+ disminuyen y eso significa en minutos la
secrecin de PTH, hay un aumento en la expresin del gen de PTH y finalmente la proliferacin de las clulas de
la paratiroides. En la falla renal eso es un gran problema porque se da un hiperparatiroidismo secundario que
tiene defectos sobre el hueso.
Manejo del hiperparatiroidismo secundario: El manejo es dar un calciomimetico que es el cinacalcet. El
calciomimetico se va a unir a los receptores de Ca2+ de la paratiroides lo que lleva a la inhibicin de la secrecin
de la PTH.

Mutaciones en el Receptor de Calcio

El receptor de calcio puede tener mutaciones:

1. Mutaciones inactivantes: van a producir una hipercalcemia junto con hipocalsuria. Si el receptor es
inactivo no va a haber una va de sealizacin, por lo tanto no habr una inhibicin de la secrecin de PTH,
entonces aumentan los niveles de esta hormona. En el hueso la PTH aumenta la resorcin sea porque se
rompe el hueso y aumentan los niveles de Ca2+ srico. La hipocalsuria se puede interpretar por el efecto
que tiene la PTH en el rin, pues uno de los efectos es aumentar la reabsorcin del Ca2+. La vitamina D
estar aumentada. Va a haber hiperparatiroidismo.
2. Mutaciones activantes: va a producir hipoparatiroidismo junto con hipercalsuria. La mutacin activante es
como si constantemente hubiese mucho Ca2+ en torrente circulatorio. Entonces se desencadena la va de
sealizacin y hay una inhibicin de la secrecin de PTH. Debido a que no hay PTH, no hay un efecto de
reabsorcin del Ca2+ en el rin y por lo tanto hay hipercalsuria.

Hipoparatiroidismo

1. Hipocalcemia.
2. Hiperfosfatemia.
En el hipoparatiroidismo habr hipocalcemia e hiperfosfatemia. Se da por una deficiencia de PTH y puede darse
por una resistencia a la hormona. La resistencia a la PTH da los cuadros de pseudohipoparatiroidismo. La causa
ms frecuente de hipoparatiroidismo es el postquirrgico y a su vez la causa ms frecuente de los
postquirrgicos son las tiroidectomas totales por canceres tiroideos. Se calcula que el 60% de los pacientes
posquirrgicamente hacen hipoparatiroidismo pero a los 6 meses, menos del 10% de los pacientes continan
con ese cuadro. Se considera que es la manipulacin de las paratiroides lo que hace un proceso inflamatorio y lo
que lleva a un tiempo de no funcionamiento de las paratiroides. Hay otras causas como una ausencia congnita
de las paratiroides, las mutaciones del gen de la PTH que hace que la PTH sea ineficiente, desordenes
infiltrativos entre ellos la hemocromatosis y las alteraciones de los niveles de magnesio. La intervencin del
magnesio no se conoce bien, es un hallazgo clnico, pero se sabe que el Mg2+ participa en todos los procesos de
sealizacin en la glndula paratiroides. Para que la protena G acte adecuadamente se necesitan unas
concentraciones adecuadas de Mg2+.
Caractersticas clnicas
4

1.
2.
3.
4.
5.
6.

7.
8.

Irritabilidad neuromuscular.
Parestesias: adormecimiento de extremidades, lengua, cuero cabelludo y alrededor de la boca.
Laringoespasmo o bronquioespasmo.
Tetania: se puede presentar porque el nervio se vuelve hiperexcitable y es muy sensible a los cambio de
concentracin de Ca2+. Cualquier cambio de [Ca2+] inmediatamente desencadena la respuesta del nervio.
Sndrome convulsivo se puede presentar en ciertos casos.
Signo de Chvostek: golpe en la mandbula inferior hacia el mentn y hay una contraccin muscular del lado
que ms uno haya dirigido el martillo, es bastante inespecfica. Es la mano de partero. Se le toma la presin
arterial al paciente y se le deja el coso inflado a presin leve apretado por un minuto, si tiene
hipocalcemia se nota la mano en posicin de partero.
Signo de Trousseau
Alteraciones en el electrocardiograma: intervalo QT prolongado

Caractersticas bioqumicas del hipoparatiroidismo

1.
2.
3.
4.
5.

Los niveles de Pi elevados.

Niveles de PTH bajos.
Niveles de 125(OH) vitamina D bajos.
Ca2+ bajo.
Puede formar parte de patologas mltiples endocrinas.

Pseudohipoparatiroidismo

1. Alteracin/mutacin protena G.
2. Alteracin/mutacin protenas de va sealizacin de PTH.
Es en general una alteracin o mutacin de la protena G o de las protenas de la va de sealizacin de la PTH,
ya que se encuentra una resistencia a la hormona PTH.
1.
2.
3.
4.

PTH elevada.
Ca2+ bajo.
Pi elevado.
1,25 (OH)23D baja.

Si se le inyecta al paciente PTH y si se mira la eliminacin urinaria de cAMP, se ve que la excrecin urinaria de
cAMP esta disminuida. El cAMP es un muy buen marcador de la va de sealizacin de la va de la PTH. Cuando
hay alteraciones o no hay estmulo de la PTH, no se produce cAMP y no se observa aumento del cAMP en la
orina, el Pi urinario va a estar disminuido y se puede o no acompaar de otras patologas endocrinas.
Cursa con la afectacin del fenotipo que genera un cuadro de osteodistrofia hereditaria de Albright donde va a
haber:
1.
2.
3.
4.
5.

Talla baja.
Cara redonda.
Cuarto metacarpiano corto.
Tendencia a la obesidad.
Otras caractersticas como las calcificaciones subcutneas.

Pseudohipoparatiroidismo tipo 1a: mutacin en la subunidad de la protena G. Es una enfermedad

autosmica dominante. Habr:
5

1. Hipocalcemia.
2. Hiperfosfatemia.
3. Niveles de PTH son elevados.
Al administrar PTH no habr respuesta de cAMP en la orina. En estos sndromes de osteodistrofia de Albright
habr una resistencia a la PTH con un cuadro de hipotiroidismo y resistencia a las gonadotrofinas con un cuadro
de hipogonadismo (con amenorrea).

Osteoblasto

El osteoblasto fuera de tener receptores para la PTH, tiene receptores para otras hormonas/factores. Uno de
esos receptores es el Frizzled. El receptor Frizzled es un receptor serpentina que no trabaja acoplado a la
protena G. Frizzled est unido a Wnt. Wnt reconoce a Frizzled, para ello se necesita que haya el receptor
LRP5/6 que es una protena similar al receptor de glicoprotenas. Cuando llega Wnt (importante en desarrollo
tisular) se va a ligar a los dos receptores y sealizan hacia Disheveled y este va a bloquear a la quinasa 3 de la
glicgeno sintetasa (GSK3). Al bloquear esta quinasa, esta no va a fosforilar a la -catenina, lo que permite que
la -catetina se trasloque al ncleo donde se une a factores transcripcionales y va a aumentar la transcripcin de
genes relacionados con la formacin sea, con la diferenciacin del osteoblasto. Si el receptor LRP5/6 est en
presencia de las sclerostinas SOST y de Dkk, estas impiden la unin de Wnt a LRP5/6 o a Frizzled. Si en el medio
esta SFRP, que atrapa a Wnt, tambin se inhibe la unin de Wnt a esos dos receptores. SFRP es una protena
sintetizada por los preosteoblastos. El SOST y el Dkk son sintetizados por el osteoblasto. La PTH inhibe a SOST y a
Dkk y por lo tanto favorece la va de sealizacin de Wnt. Cuando no hay sealizacin del Wnt, GSK3 queda
activa, lo cual le permite fosforilar a la -catenina. La -catenina fosforilada va a la degradacin proteasomica,
por lo tanto no se estimulan los genes de la formacin sea. Se han buscado molculas que puedan impedir que
Dkk y SOST se peguen a LRP5/6, lo que va a permitir que se favorezca la va del Wnt y as se favorezca la
formacin sea. Esto es importante, por ejemplo, en el tratamiento de la osteoporosis. La va de sealizacin de
la -catenina por parte del Wnt se llama la va cannica.
Va Cannica
Frizzled unido a WntWnt reconoce a Frizzled por LRP5/6Wnt se une a los dos receptoresWnt sealiza a
DisheveledDisheveled bloquea GSK3 GSK3 no fosforila a -catenina -catenina se trasloca al
ncleoaumenta la transcripcin para formacin sea y diferenciacin osteoblasto.
Receptor LRP5/6 en presencia de SOST y Dkkno se une Wnt a receptoressi esta SFRP se atrapa WntGSK3
est activa GSK3 fosforila a -catenina -catenina-P va a degradacin proteasomicano hay formacin
sea.
Wnt puede sealizar por otras vas que influyen a las protenas RO y RAK y son GTPasicas e incluyen a la quinasa
de la calbindina. No importa la va que tome Wnt, el resultado final ser la formacin sea. TGF sealiza por un
receptor que tiene actividad intrnseca enzimtica serina treonina quinasa. TGF se une al receptor tipo 2 y
este a su vez se une al receptor tipo 1. Hay una autofosforilacin de tipo 2 y adems fosforila al tipo 1. A esos
sitios fosforilados se unen a protenas SMAD. SMAD es fosforilada por el receptor, pierde su afinidad por l, se
suelta y se une a protenas CoSMAD formando complejos CoSMAD-RSMAD, pasan hacia el ncleo y all
modifican la transcripcin gnica. En este caso es la transcripcin del gen RanX. TGF aumenta RanX por la va
del SMAD. El receptor de TGF tambin activa la quinasa TAK1, la cual activa vas de la MAP quinasa. Esta va de
la MAP quinasa confluye en un aumento de la RanX. TGF sealiza hacia el receptor de la PTH y hace que ese
receptor funcione mejor.

TGF se une a receptor con actividad intrnseca enzimtica serina treonina quinasa se une a receptor 2 y este
se une al 1hay autofosforilacin del receptor 2 y fosforilacin del receptor 1se unen protenas
SMADprotenas SMAD se fosforilan por el receptorse unen a protenas CoSMADformacin complejo
CoSMAD-RSMADen el ncleo modifican transcripcin gnica del gen RanX TGF sealiza hacia el receptor
de la PTH, receptor funciona mejor.
TGF activa quinasa TAK1TAK1 activa MAPKva MAPK aumenta transcripcin RanX.
Cuando se internaliza el receptor de PTH, en ese proceso mediado por la arrestina, hay seales que parten de la
vescula del receptor de PTH internalizado hacia el receptor de TGF inhibiendolo. Hay un control negativo a
partir del receptor de PTH que ya fue internalizado. En el hueso hay receptores para las protenas morfognicas
del hueso que son indispensables para la diferenciacin de los osteoblastos. La va de sealizacin es la misma
que la de la TGF con SMAD y TAK que fosforilan la va de las MAP quinasas. Se da un aumento del RanX2 y
aumento de otras protenas transcripcionales co-activadoras que ayudan a la activacin. Despus de haber sido
sintetizadas vuelven al ncleo y estas protenas ayudan a la transcripcin de Dkk y de SOST. Esas protenas va a
ser secretadas y una vez secretadas van a inhibir la seal de Wnt. As como hay procesos de formacin y de
resorcin, hay procesos de inhibicin de la formacin y procesos de inhibicin de la resorcin.
El preosteoblasto sintetiza una molcula que es similar a la PTH. Esa protena similar a la PTH va a tener efecto
sobre los osteoblastos de tal manera que van a sintetizar el RANKL. Ese RANKL va a activar las vas de
osteoclastos. El osteoblasto puede hacer apoptosis, o volverse una clula de superficie que parece que protege
al hueso de la accin de los osteoclastos, o puede volverse osteocito. El osteocito tiene unas prolongaciones que
comunican matriz sea con superficie celular y el osteocito tiene una grandsima importancia la cual es la
sntesis del FGF23.

FGF23

Pertenece a la subfamilia de las FGF19. FGF19 se encuentra expresado en el intestino, hgado y participa en
fenmenos como la sntesis de cidos biliares, la acumulacin de energa heptica y tiene efectos directos sobre
el tejido adiposo. El osteocito secreta FGF23.
Estmulo de la secrecin de FGF23: Vitamina D.
Funciones del FGF23:
1.
2.
3.
4.

Sale al torrente circulatorio y en el rin disminuye la reabsorcin renal de fosfatos.

Disminuye la hidroxilacin de la vitamina D.
Disminuye la expresin de la 1 hidroxilasa.
Aumenta la expresin del SIG25 que ayuda a la degradacin de la 125(OH)2D3 (vitamina D).

La accin en el rin est dada por un receptor que es un heterodmero. Por un lado esta FGFR (receptor
especifico) y por el otro est una molcula que se llama Cloto. Regin N-terminal de FGF23 se une a la regin
FGFR del receptor mientras que la regin C-terminal se une a Cloto que es una molcula muy glicosilada. FGF23
va a tener un efecto sobre el transportador de Na+/Pi inhibiendo la transcripcin del gen de este transportador;
a diferencia de la PTH que lo que hace es romper los transportadores.
Hay una enzima que se llama PHEX, es una endopeptidasa. Rompe el FGF23 para inactivarlo. La cantidad que
uno tenga de FGF23 en torrente circulatorio va a depender de la cantidad de esta hormona fabricada y de la
cantidad de PHEX. PHEX genera la inactivacin proteoltica del FGF23. Si por alguna razn hay una mutacin de
FGF23 que impida la accin de PHEX se aumentaran las concentraciones de FGF23 y se aumenta la fosfaturia.
7

Esto lleva a una enfermedad que es el raquitismo hipofosfatmico. El osteocito sintetiza preproFGF23 que luego
se cliva para dar lugar a FGF23. Parte de FGF23 va a ser degradado por PHEX y otra parte va a quedar entera y
esta parte es la que sale al torrente circulatorio.
Hay una enfermedad que se llama la osteomalacia inducida por tumor. Estos tumores pueden ser pulmonares.
Son los tumores que producen FGF23. Se pasa de un sistema donde el FGF23 es producido solo por el osteocito
a un sistema donde se produce por un tejido anmalo. FGF23 sale al torrente circulatorio y disminuye la
expresin de los cotransportadores de Na+/Pi, inhibe la reabsorcin tubular del Pi, aumenta la fosfaturia y
disminuye el Pi srico. Se disminuye la 1 hidroxilasa, disminuye la vitamina D activa y se absorbe menos Pi en el
intestino.

Raquitismos Hipofosfatmicos

Son genticos. Hay varias clases.

1. Mutacin del gen FGF23: impide que PHEX rompa FGF23. Este es el raquitismo hipofosfatmico
autosmico dominante.
2. Mutacin en el PHEX: lo vuelve inactivo, entonces no se rompe el FGF23. Se aumentan los niveles de
FGF23. Ese es el raquitismo hipofosfatmico ligado a X.
Diagnsticos diferenciales de las hipofosfatemias:
1. Disminucin de la funcin intestinal que se da por la deficiencia de la vitamina D.
2. Problemas de las prdidas renales de Pi.
3. Hiperparatiroidismo primario.
Hallazgos Clnicos:
1.
2.
3.
4.

Nio que crece despacio y tiene dificultades para ponerse de pie, para la marcha.
Piernas arqueadas.
Retardo en la erupcin dental.
Formacin de abscesos dentales sin tener caries o problema dental anterior.

Se tiene el Pi en sangre bajo, el Ca2+ puede estar normal, la PTH puede estar normal, la 1,25(OH)2D3 disminuida
y hay reabsorcin de Pi baja.
La funcin del PHEX no est claramente definida. Adems de la ruptura del FGF23, parece que podra jugar un
papel en la maduracin del osteocito. La mayora de los pacientes con raquitismos ligados a X tienen FGF23
elevados. Si se dan anticuerpos contra FGF23 se obtiene mejora del raquitismo y de la hipofosfatemia.

Tratamiento

Es la administracin de fosforo y calcitriol. Los tratamientos son imperfectos.

Fosforo: va a dar diarrea, adems hay que dar varias dosis al da.
Calcitriol: es vitamina D hidroxilada en posicin 1. El problema es que aumenta los niveles de Ca2+ con la
posibilidad de hacer hipercalcemia e hipercalsuria. Pueden causar hiperparatiroidismos tanto el calcitrol como el
fosforo.

Puede causar hiperparatiroidismo porque la disminucin del Pi podra aumentar la secrecin de la PTH y si se le
sale de las manos podra aumentar el FGF23. Como agregantes se podra agregar cinacalcet para que se
disminuya la PTH. La calcitonina (sintetizada por las clulas C o parafoliculares de la tiroides) mejora la
hipofosfatemia, mejora los niveles de vitamina D activa sin aumentar FGF23. Tambin hay anticuerpos contra
FGF23.
La mutacin inactivante de las protenas transportadora de Pi en el rin tambin genera raquitismo
hipofosfatmico. Si no estn esas protenas habr hiperfosfaturia y el cuadro va a ser similar al cuadro de la
ligada a X. En la osteomalacia por tumor, en el raquitismo X, en el raquitismo hipofosfatmico autosmico
dominante hay defectos en el Pi urinario y defectos en la sntesis de la vitamina D. En la osteomalacia por tumor
se considera que hay una produccin ectpica de FGF23 mientras que en las otras el problema est en el hueso,
sobre todo en el osteocito. Hay mutaciones adems en el cotransportador Na+/Pi.
Cuando hay raquitismo por mutacin del cotransportador de Na+/Pi, los niveles de la vitamina D activa son
normales. El tratamiento en este caso es con Pi sin necesidad de dar reemplazo de vitamina D. Tambin podra
existir una mutacin activante de Cloto. Esta mutacin es como tener exceso de FGF23.

Hiperfosfatemia

1. Deficiencia FGF23.
2. Mutacin inactivante de Cloto.
Pueden ser por una deficiencia de la FGF23 o por una mutacin inactivante de Cloto. Los osteoblastos
sintetizan el Wnt y este va a tener efectos sobre el mismo osteoblasto, pero despus puede tener efecto sobre
el osteoclasto. En el osteoclasto los Wnt van a aumentar la expresin del RANK al mismo tiempo que se est
dando la formacin sea, ocurren eventos preparativos para estimular la resorcin sea.

Ciclo de Remodelacin sea

Involucra a osteoblastos, osteoclastos, osteocitos y clulas lineales de la superficie sea.

1. Fase de Iniciacin: Se van a reclutar los precursores de los osteoclastos. Una vez reclutados, hay que
diferenciarlos a osteoclastos maduros. Una vez se diferencian a osteoclastos maduros hay que activarlos y
mantener su activacin para que ocurra la resorcin sea.
2. Fase Reversa: los osteoclastos son inhibidos y hacen apoptosis. Hay un reclutamiento y diferenciacin de
los osteoblastos.
3. Fase de Terminacin: es la formacin de hueso a partir de los osteoblastos. En lo que sigue se ver la clula
osteoblstica como tal, la va de sealizacin del osteoblasto y se volver a ver interacciones entre
osteoblasto y osteoclasto.

Osteoclasto

El osteoclasto proviene de monocitos y macrfagos, los cuales se fusionan y forman clulas grandes. La
diferenciacin de los osteoclastos se da por factores osteoclastognicos que son MCS-F y RANKL. Hay dos
estados importantes en la va de un osteoclasto:
1. Estado de motilidad: osteoclasto se desplaza (lo que importa son las lamelopodias y los podosomas).
2. Estado de polaridad del osteoclasto o de resorcin: En ese estado una de las caras del osteoclasto se est
comiendo el hueso. La remodelacin sea es un proceso en donde hay ruptura del hueso pero tambin hay
formacin del hueso, entonces intervienen muchas clulas y muchas vas de sealizacin.
9

Factores para la diferenciacin de osteoclastos:

1. M-CSF (secretado por el osteoblasto).
2. RANKL (est unido al plasmalema del osteoblasto).

Receptor C-FMS

M-CSF acta por medio de receptor C-FMS con actividad intrnseca tirosina quinasa. Es un factor que cuando se
une a ligando va a activarse la actividad intrnseca tirosina quinasa de ese receptor. El receptor tiene la
posibilidad de reconocer el ligando y unirse a l o de autofosforilarse. Se autofosforila en tirosinas. Una vez
fosforilado en tirosinas se le pueden unir una serie de protenas como el GRB2. GRB2 es una protena puente
con dominios SH2 que reconocen tirosinas fosforiladas en cierto contexto y un dominio SH3 que le permite
reconocer sitios ricos en prolinas de una protena, no activa como tal ella sola porque es una protena puente.
La unin a esos sitios ricos en prolina se hace por el SOS. SOS tiene los sitios ricos en prolina, no es una protena
puente y todo el complejo unido del receptor, GRB2 y SOS activa el SOS. El SOS acta sobre el RAS. RAS es una
molcula que est unida a la membrana citoplasmtica por grupos isoprenilos. SOS al unirse a RAS le mete
aminocidos y as RAS se abre. Al abrirse suelta el GDP. Como en la clula hay ms GTP, el GTP se une al RAS y
eso va a activar esa va de sealizacin. RAS-GTP activa por cambio conformacional a la RAF, que es una quinasa
de la quinasa de la MAP quinasa. RAF fosforila a MEK. Esa primera fosforilacin ocurre en treoninas y tirosina.
MEK fosforila en serinas y treoninas a ERK. Luego ERK que es la MAP quinasa va a tener efectos sobre la ciclina
D. Esta ciclina D con las quinasas de la ciclina van a fosforilar a la protena del retinoblastoma (pRb). Al estar
fosforilada la pRb va a activar la ciclina E y el ciclo celular va a seguir progresando, habr un efecto estimulador
sobre la proliferacin de osteoclastos.
M-CSFreceptor C-FMSreconoce ligando o se autofosforila en tirosinasGRB2 se uneGRB2 (protena
puente) reconoce SOStodo el complejo GRB2-Receptor-SOS hace que SOS se activeSOS activa a RASRAS
pierde GDP y gana GTPRAS-GTP activa a RAFRAF fosforila a MEK en treoninas y tirosinasMEK fosforila en
serinas y treoninas a ERK (MAPK)activa a ciclina Dciclina D con quinasas de la ciclina fosforila a pRbpRb-P
activa ciclina Eciclo celular continuaproliferacin de osteoclastos.
Otras vas que se activan con la MAP quinasa son la del POS y la de la MITF que es factor de la microftalmia.
POS va a terminar estimulando la transcripcin del factor de activacin nuclear de los Linfocitos T activados
(NFAT). Esto favorece la proliferacin y el aumento de la clula en cuanto a la mitosis. Por otro lado, el receptor
tirosina quinasa adems de autofosforilarse, fosforila a otras protenas vecinas. Una de esas protenas es la CSRC. C-SRC una vez fosforilada puede unirse a GRB2 o a protenas GEF. Las protenas GEF permiten que
protenas o G liberen el GDP. Las proteinas GEF activan a RAC y esto va a significar cambios sobre la actina.
Osteoclasto provienen de clulas que se unen y se desplazan sobre su sitio rugoso a lo largo de hueso y para ese
desplazamiento se requiere de actina.
MAPKactiva MITF y POSestimula a NFATproliferacin y aumento mitosis.
C-FMS fosforila a C-SRCse une GRB2 o protenas GEFactivan a RACcambios en la actina.
Una tercera va muy importante es la del AKT. En reposo AKT est dentro de la clula como una protena
plegada al igual que la PDK. Cuando llega el factor de crecimiento y se autofosforila el receptor, se le une la
fosfatilinositol 3 quinasa o PI3K (la cual tiene una subunidad reguladora y una subunidad cataltica). Cuando la
subunidad reguladora se une al receptor, se activa la subunidad cataltica. As la PI3K aumenta los fosfoinositoles
fosforilados en posicin 3 del plasmalema. Aumentan los fosfoinositoles en posicin 3 y AKT o PKB se dirigen
hacia el plasmalema porque tienen dominios plextrina los cuales reconocen sitios ricos en inositoles fosforilados
en posicin 3. PDK va a fosforilar a AKT/PKB. Una vez fosforilada, AKT pierde la afinidad por la membrana
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citoplasmtica y se vuelve activa. Una vez activado AKT ocurren varios fenmenos. Cuando se activa AKT puede
fosforilar el complejo de esclerosis tuberosa que tiene dos subunidades: la amartina y la tuberina. AKT fosforila
la tuberina en ciertas serinas y treoninas. A diferencia de la AMP quinasa que es una protena que se activa con
el ejercicio fsico.
AMP quinasa fosforila otras serinas y otras treoninas. La fosforilacin especfica de AKT va a ser que esta
protena se inhiba mientras que la fosforilacin de la AMP quinasa va a hacer que la protena se active. Cuando
AMP quinasa esta activa va a inhibir el Rheb. El Rheb es una pequea protena GTPasica. Cuando TSC1 y TSC2
estn activos van a tener actividad GTPasica activa y va a hidrolizar el GTP en GDP. Cuando tiene GDP est
inactivo. Como AKT lo inhibe, entonces Rheb queda unido continuamente al GTP y esa unin va a hacer que se
active mTOR. mTOR es una quinasa que va a fosforilar protenas de los ribosomas que tiene que ver con la
traduccin de las protenas. Una vez mTOR est activado, va a activar a la S6 quinasa y va a fosforilar a una
protena de unin de los factores de iniciacin de la traduccin. Esa protena se llama EIF4EBP1. mTOR
fosforila la protena 1 en dos residuos inicialmente de serinas y treoninas. Una vez fosforilado fosforilan otros y
as sucesivamente hasta que pierda afinidad por el factor de iniciacin de la traduccin, lo que permite la
activacin de ese factor de iniciacin de la traduccin. Otro de los efectos del mTOR es la inhibicin de la
protena BIM el cual es un factor proapopttico y mTOR al inhibirlo inhibir la apoptosis. BIM es fosforilado y en
ese estado se inhibe la apoptosis, BIM fosforilado es inactivo.
AKT va a fosforilar la ciclina D. La ciclina D vuelve con la ciclina quinasa a aumentar la fosforilacin de la pRb y se
aumenta la proliferacin. Tambin se aumenta la proliferacin porque disminuye la transcripcin de p27 por
accin de AKT. Todo confluye hacia la proliferacin, la inhibicin de la apoptosis, la diferenciacin y
reorganizacin de la actina. El NFAT favorece la diferenciacin.
Factor de crecimiento y autofosforilacinse le unen PI3K al receptorPI3K aumentan IP3AKT/PKB van a
plasmalema por dominios plextrinaPDK fosforila a AKTAKT se va de plasmalema y se activapuede
fosforilar el complejo de esclerosis tuberosa (Amartina y Tuberina) especficamente en ciertas serinas y
treoninasAMP quinasa fosforila en otras serinas y treoninas (AMP quinasa activa inhibe a Rheb).
AKT inhibe TSC1 y 2Rheb-GTP continua activoRheb-GTP activa a mTOR (fosforila protenas de
ribosomas)mTOR activa a S6 quinasafosforila protena de unin a factores de traduccin o
EIF4EBP1mTOR fosforila protena 1 en serinas y treoninas, comienza cascadase pierde afinidad por factor
iniciacin de la traduccin y se activa dicho factormTOR inhibe a BIM (proapoptotico) fosforilandolo.
Cese de la Seal
Es favorecido por la activacin de las fosfatasas. Hay fosfatasas que van a desfosforilar las protenas de la va de
las MAP quinasas y otras van a desfosforilar los fosfoinositoles del plasmalema. En la membrana citoplasmtica
se va a tener PTEN que va a desforforilar en posicin 3, lo que va a disminuir la actividad del AKT. La fosfatasa
Ship1 desfosforila en posicin 5 y tiene una predileccin por los fosfoinositoles del plasmalema, pero el ms
importante es el PTEN. Entonces hay fosfatasas para las 2 vas.
El PI3K, se une tanto al receptor fosforilado tirosina quinasa como a otras protenas fosforiladas por el receptor.
Hay 2 posibles vas, que el receptor fosforile a la protena C-SRC, la cual fosforila otras protenas que sirven de
sitio de unin al PI3K, y as este se activa. La segunda opcin es que el receptor fosforile directamente al PI3K.
Conversaciones entrecruzadas
Hay conversaciones entrecruzadas entre la activacin del receptor C-FMS y de otras vas de sealizacin. Una de
las conversaciones entrecruzadas ocurre con las integrinas. La unin del ligando a este receptor integrina hace
11

que se le una a la subunidad de la integrina la protena Syc. Primero a la integrina se le une Syc, luego a esa
subunidad se le une la protena C-SRC, el cual con la unin se activa y se autofosforila (es una quinasa) y
fosforila al Syc. Uno de los efectos de la fosforilacin de este complejo es permitir que la C-SRC fosforile a VAV3.
La VAV3 fosforilada (en tirosinas) hace que RAC pierda el GDP, se una a GTP y se active, lo que lleva a la
modificiacin de la actina del osteoclasto. Esto conlleva a que la va de sealizacin de las integinas active a
VAV3.
Ligando unin a receptor integrinaprotena Syc se une a sub de integrinase une a sub la protena CSRCse activa todo el complejo y se fosforila SycC-SRC fosforila a VAV3 en tirosinasRAC-GDP se activa a
RAS-GTP gracias a VAV5modificacin actina en osteoclastos.

RANK- L

El RANK-L se une a un complejo trimrico que es el RANK. El RANK en reposo son subunidades monomricas
sueltas, pero cuando llega el RANK-L ocurre una trimerizacin del RANK. La trimerizacin del RANK es seguida
por la activacin de una proteinquinasa que es la TRAF6. La TRAF6 activada va a fosforilar la IKKK activandola,
esta va a activar a la kinasa de IB (IKKB) fosforilandola. Cuando esta ha sido fosforilada, va a fosforila a IB.
Cuando IB est fosforilada, nos lleva el complejo NFB IB hacia los proteasomas, all se suelta NFB que se
va hacia el ncleo, e IB se queda en el proteasoma dnde va a ser degradado. En la va del RANK-L tiene una
funcin principal el NFB. NFB en reposo est unido a IB, cuando llega el RANK-L se va a tener la fosforilacin
de IB, el cual fosforilado es degradado y NfB va al ncleo y va a estimular genes relacionados con la
degradacin de hueso y con la diferenciacin de los osteoclastos.
RANKL se une a RANKse activa TRAF6TRAF6 fosforila a IKKK y la activaIKKK activa a IKKB
fosforilandolaIKKB-P fosforila a IKBcomplejo IKB-NFKB va a proteasomasNFKB va al ncleoIKB va a
degradacinactivacin de diferenciacin osteoclastos y resorcin sea.
Otra via cruzada: receptor similar al receptor de las imunoglobulinas que es propio del hueso que es el OSCAR.
OSCAR puede ser activado por molculas similares a las Ig del medio externo o su va de sealizacin puede ser
activada por que la protena TRAF6 fosforila a ITAM, que es una protena relacionada con la va de sealizacin
de las Ig. ITAM puede ser fosforilada por activacin de su receptor o por medio TRAF6. ITAM fosforilado va a
llevar a la activacin de la PLC. La PLC va a romper fosfoinositoles del plasmalema en IP3 y DAG. IP3 se une a
canales especficos del RE que permiten la salida del Ca2+ hacia el citosol, y este se une a la calmodulina. Una de
las funciones de la calmodulina es activar la calcineurina. Una vez activada la calcineurina (fosfatasa) va a
desfosforilar la protena de activacin nuclear del linfocito T (NFAT), el cual pasa al ncleo y tiene efectos sobre
genes, incluyendo al gen de s mismo, es decir va a producir mas NFAT y se va a amplificar la respuesta y se va a
presentar la sntesis de un grupo de citoquinas y de molculas relacionadas con la diferenciacin de los
osteoclastos. NFAT trabaja en conjunto con NFB para favorecer la diferenciacin de los osteoclastos.
OSCAR es activado por Ig o por TRAF6TRAF6 fosforila a ITAMITAM-P activa la PLC PLC produce DAG y
IP3IP3 va a RE y permite salida de Ca2+Ca2+ activa la calmodulinaCa2+-calmodulina activan a la
calcineurinacalcineurina desfosforila NFATNFAT va a ncleo y activa transcripcin genes (como el de s
mismo)diferenciacin osteoclastos.
El osteoblasto expresa el RANKL mientras que el osteoclasto expresa el RANK. El RANKL del osteoblasto se une al
RANK del osteoclasto para favorecer la diferenciacin del osteoclasto. Pero ocurre que del osteoclasto parten
mensajes hacia el osteoblasto. Uno de los mensajes es mediado por la efrinas. El osteoclasto expresa la efrina
B2, que es una protena que tiene un dominio interno, un dominio transmembrana y un dominio externo. La
efrina B2 se une a una protena receptora que es la EphB4, esta tiene un domino externo, uno transmembrana y
12

un dominio interno. Estas protenas permiten un flujo de informacin de clula a clula. Es un sistema de
sealizacin de osteoblasto a osteoclasto y de osteoclasto a osteoblasto.
En este sistema, el osteoclasto expresa ms efrinaB2 a medida que va envejeciendo, y le manda el informe a un
osteoblasto que expresa EphB4 cuando est en sus fases iniciales de maduracin, el mensaje es madure ms.
Despus de degradar hueso, se construye hueso, y el mensaje que le manda el osteoblasto al osteoclasto es no
destruir ms hueso. Hay otras molculas de comunicacin, entre osteoclasto y osteoblasto. Uno de esos es la
esfingosina1 fosfato. El osteoblasto a su vez, una de las molculas que sintetiza y secreta es una molcula
estimuladora que es la protena quimioatrayente de los monocitos.
Hay una serie de factores que estn en la matriz sea y cuando el osteoclasto ha roto esa matriz sea, son
liberados. Entre esos factores se encuentran: BMP, IGF1, colgeno 1, osteocalcina. Cuando ocurre la resorcin
por el osteoclasto se tienen factores que son liberados y van a hacer que el osteoblasto sintetice matriz sea y
van a hacer que el osteoclasto disminuya su accin resortiva.
Los osteoclastos van a favorecen la formacin de hueso, van a tener una accin positiva sobre los osteoblastos
por medio del TGFB, del IGF1 y de la protena morfognica del hueso 2 o BMP2 que estaban all en la matriz
sea. Unos que son expresados por el osteoclastos y directamente actan sobre el osteoblasto sin depositarse
en la matriz osea son las esfingosina 1 fosfato, la protena morfognica del hueso 6, el Wnt y la efrina B2.
Todos los sistemas son estimuladores, tienen algo de inhibicin y viceversa. El osteoclasto tambin puede
derivar factores que inhiban al osteoblasto y esa es la semaforina 4D. Osteoblasto estimula al osteoclasto y el
osteoclasto tambin va a intervenir en la accin del osteoblasto.

Enfermedades seas

Osteoporosis

La enfermedad sea ms frecuente es la osteoporosis. Se define por una diminucin de la masa sea y por una
alteracin de la microarquitectura del hueso. Lleva a una mayor fragilidad del hueso y a un mayor riesgo de
fractura. El deterioro de la microarquitectura del hueso es difcil evaluarla clnicamente, se tendra que hacer
biopsias de hueso. La masa sea si se puede medir mediante la densitometra sea, la cual evala dos sitios
principalmente que son la columna vertebral y el cuello femoral. Se toma como referencia la densitometra sea
de un sujeto normal que tenga en promedio 30 aos.
1. Normal: Se puede encontrar una masa sea normal considerada hasta menos de una desviacin estndar
para los sujetos jvenes. Entonces una persona puede tener -1 y todava ser normal.
2. Osteopenia: va en -1 a -2.5 de desviacin estndar.
3. Osteoporosis: se presenta con una desviacin estndar menor a -2.5. Un paciente en -2.5 esta en
osteopenia, si esta en -2.6 esta en osteoporosis.
4. Osteoporosis severa: Si adems se tiene una fractura se habla de una osteoporosis severa y es menor a -2.5
desviaciones estndar.
El paciente predilecto para una densitometra sea es una mujer postmenopusica. En una mujer
postmenopusica es necesario saber si tiene o no osteoporosis, pues es una enfermedad que hasta que no haya
fractura es asintomtica.
Tipos de osteoporosis:
1. Tipo 1: entre los 50 y 70 aos. Ocurre principalmente en columna vertebral.
2. Tipo 2: ms all de los 70 aos. Ocurre principalmente en cuello femoral.
13

Osteoporosis primaria
1. Tipo 1 o postmenopusica: La disminucin de los estrgenos tiene consecuencias sobre los huesos.
Disminuyen los estrgenos y aumentan las citoquinas circulantes. Las citoquinas circulantes inflamatorias
(IL-1, IL-6, TNF, Factor de Crecimiento de Granulocitos Macrfagos) aumentan el RANKL. Al aumentar el
RANKL aumenta todo lo que tiene que ver con los osteoclastos. Se reclutan, se diferencian y se activan los
osteoclastos.
2. Tipo 2 o senil: La osteoporosis tipo 2 predomina una disminucin del nmero de los osteoblastos.
Disminuyen los osteoblastos muy probablemente en personas con componentes genticos. En cambio los
osteoclastos siguen siendo los mismos. Para una misma resorcin sea, no hay suficiente respuesta de
formacin osea.
Otros casos en los que se presenta frecuentemente la osteoporosis:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.

Hiperparatiroidismo por efecto de la PTH que aumenta la resorcin sea a travs de RANK y RANKL.
Hipogonadismo.
Falla renal.
Sndrome de Cushing.
Glucocorticoides favorecen la resorcin sea.
Hipertiroidismo en pacientes que han tenido la enfermedad por mucho tiempo y desarrolla enfermedad de
Graves.
Efectos catablicos favorecen la osteoporosis.
Enfermedades malabsortivas graves.
Prolactinoma debido a que inhibe la GnRH lo que conlleva a una disminucin de la FSH y LH.
Desordenes inducidos por drogas: glucocorticoides, anticonvulsivantes y medicamentos que inhiben la
LHRH/GnRH. Tanto agonistas como antagonistas de la LHRH pueden producir osteoporosis. La inhibicin de
LHRH se da en casos de cncer de mama y cncer de prstata. En esos pacientes hay que estar pendientes
de la densidad mineral sea.
Tratamiento Osteoporosis

1. Bifosfonatos.
2. Raloxifeno: estimulador selectivo de los receptores estrognicos, es un SERM. Es un estimulador de la
formacin sea, en la mama es un inhibidor de la sealizacin estrognica mientras que en el endometrio
ni estimula ni inhibe las vas estrognicas. Tiene una estructura similar a un estrgeno y segn la expresin
de las protenas coactivadoras y segn la expresin de los genes estrognicos, se van a comporta de
manera diferente segn el rgano blanco.
3. PTH: administrada en forma pulstil.
4. Denosumab: anticuerpo contra el RANKL.
SERM: son un grupo de molculas que en ciertos rganos tienen un efecto estimulador de los receptores
estrognicos mientras que en otros rganos pueden tener un efecto inhibidor o un efecto neutro.
1. Bifosfonatos
Se pueden dar por va oral o por va endovenosa. Una vez estn en el organismo, se depositan sobre la superficie
sea. En ese momento vienen los osteoclastos, se los comen y los osteoclastos hacen apoptosis. Este efecto
ocurre porque los bifosfonatos bloquean la va de sntesis del colesterol. HMG-CoA se vuelve mevalonato y
haciendo el colesterol hace farnesil y geranilgeranil, los cuales son indispensables para hacer los grupos
14

isoprenilos que permiten la unin de muchas protenas a la membranas citoplasmtica, entre esas protena est
RAS, el cual necesita su grupo isoprenilo para actuar. Otro es REK, RAC, es decir, las protenas pequeas
GTPasicas necesitan de grupos isoprenilo para actuar, bien sea para ligarse al plasmalema o a otras
membranas. La clula no puede sobrevivir sin grupos isoprenilo, ese es el bloqueo de los bifosfonatos. Las
estatinas van a actuar en la conversin de HMG Co-A a mevalonato. Los bifosfonatos al depositarse en la
superficie sea hacen que tengan un efecto principalmente a nivel del hueso, no bajan el colesterol circulante,
de ah se deduce que el efecto sobre otros rganos es muy bajo.
Dentro de los bifosfonatos estn:
1.
2.
3.
4.

Alendronato: se toma semanal.

Ibandronato: es de ingesta mensual.
Risedronato.
cido Zolendrnico: se inyecta anual.

En el caso del Alendronato o de cualquiera de los medicamentos hay que tomarlo en ayunas, con un vaso de
agua, hay que esperar una hora para tomar cualquier otro medicamento para no interferir con la absorcin y no
hay que recostarse porque favorece el reflujo gastroesofgico. En la reduccin del riesgo de las fracturas de
columna, el Ibandronato tiene una gran ventaja sobre el Alendronato. Sin embargo, la disminucin del riesgo de
factura en el fmur y lo que es la cadera, definitivamente el Ibandronato no sirve para nada. El cido
Zolendrnico tiene grandes efectos vertebrales mejores que el Alendronato pero en efectos de cadera tiene un
efecto menor. Es un efecto significativo pero menor que el del Alendronato. El cido Zolendrnico se formula
cuando el paciente llega con una fractura a la clnica y uno demuestra que tiene una osteoporosis.
Osteonecrosis de la mandbula: se puede ver por la administracin de los bifosfatos. Se puede ver con el
Alendronato semanal o con el cido Zolendrnico anual. Pero si se le presenta con el cido Zolendrnico anual,
cuya eliminacin dura todo el ao, se va a sentir preocupado el paciente. Cuando se van a formular estas
molculas, asegurase de que al paciente no le van a hacer tratamientos importantes en la boca como conductos
e implantes. Si al paciente se le est dando algn medicamento de estos, la recomendacin es tres meses antes
suspender el medicamento, hacer el implante, y a los tres meses volver a dar el medicamento. Esto es muy raro.
En alguien que ha tomado muchos aos bifosfonatos, la cortical se engrosa (radiografa) porque se ha trabajado
mucho en la resorcin sea evitndose pero no se ha trabajado sobre la estimulacin de la formacin sea,
creando as un gran conflicto con los bifosfonatos ya que se inhibe los osteoclastos y las seales que parten del
osteoclasto al osteoblasto. La mayora de esas seales son estimuladoras de formacin de hueso.
2. PTH
Es administrada intermitentemente con picos grandes cada 24 horas, va a tener un efecto inhibidor sobre el
SOST. SOST tiene un efecto inhibidor sobre las vas del Wnt. Si se inhibe SOST a travs de PTH, no se inhibe Wnt
y as se sealiza para la formacin sea. Acta principalmente en la formacin sea, en el osteoblasto. Sin
embargo, hay un efecto de escape despus de un tiempo y deja de funcionar.
3. Denosumab
Es un anticuerpo contra el RANKL. Se une al RANKL y este ya no puede unirse al RANK y no va a haber actividad
de los osteoclastos. RANKL no se suelta del osteoblasto. Hay que inyectar el denosumab mensualmente.
En enfermedad sea para diagnosticar la osteoporosis se utiliza la densitometra sea. Hay marcadores de
osteoporosis durante el tratamiento. Hay unos que sirven para medir la actividad de los osteoclastos y otros
15

para los osteoblastos. Aunque no son muy tiles porque al fin y al cabo lo que es la formacin sea necesita de
la integridad del osteoblasto, del osteoclasto y del osteocito y de todos esos factores hormonales y de
sealizacin.

Enfermedad de PAGET

Enfermedad donde los osteoclastos son muy sensibles al RANKL, hay muchas zonas donde hay destruccin
sea. La razn es por una mutacin en un gen de una ubiquitina que evita la ubiquitinizacin de protenas de
sealizacin del RANKL, de la IL-1, del PDF. La va sigue prendida, la seal del RANKL, la seal de citoquinas
proinflamatorias. Puede derivar en un 1% en un osteosarcoma. En enfermedad de PAGET hay osteoclastos muy
activos. Al paciente lo aqueja el dolor seo. Hay posibilidad de hacer fracturas y se presenta elevacin de la
fosfatasa alcalina en sangre.

Osteopetrosis

Se presenta mucha densidad sea. Se presenta porque los osteoclastos funcionan poco. Hay defectos en la
diferenciacin o funcin de osteoclastos. Las mutaciones llevan a que no haya resorcin sea. Se presenta por
mutaciones en:
1.
2.
3.
4.
5.
6.

RANKL.
RANK.
Maquinaria de acidificacin.
Bomba H+.
Canal de Cl-.
Anhidrasa carbnica.

Hay dos formas de Osteopetrosis:

1. Benigna: autosmica dominante.
2. Maligna: autosmica recesiva. El crneo se cierra en edades ms tempranas y hay una compresin de las
estructuras nerviosas, de los nervios craneales. Va a haber una muerte temprana.

Tratamiento de la Osteopetrosis

Trasplante de medula sea: es til en todos los casos de osteopetrosis menos cuando hay mutacin del RANKL
(ya que el RANKL se encuentra en la membrana del osteoblasto y este no deriva de la medula sea) porque los
osteoclastos derivan de clulas de la medula sea (monocitos). Todo lo que tenga que ver propiamente con el
osteoclasto uno lo recupera con el trasplante de medula sea, pero lo que tenga que ver con el osteoblasto no
lo recupera con el trasplante de la medula sea. Es por los orgenes diferentes que tienen las clulas que
expresan el RANKL y el RANK.

Osteognesis imperfecta

Se presenta porque hay una mutacin en el colgeno tipo 1. Hay malformaciones esquelticas desde la infancia,
talla baja y se cree que Tolouse Lautrec (pintor francs) tena osteognesis imperfecta.

Vitamina D

Se puede adquirir en la piel por efectos de los rayos solares o por medio de alimentos. Sin embargo, solamente
es activa si sufre ciertas hidroxilaciones. Las dos hidroxilaciones necesarias para su actividad son la hidroxilacin
en posicin 25 y la hidroxilacin en posicin 1. La 1 es la ms importante de las dos hidroxilaciones. Ocurre
16

una 1 hidroxilacin ms fcilmente en una vitamina que ha sido hidroxilada previamente en una posicin 25
que una que no ha sido hidroxilada en ninguna posicin. Por eso es importante la hidroxilacin en 1. A nivel del
hgado ocurre la hidroxilacin en posicin 25 y en el rin ocurre la hidroxilacin 1.
Vitamin D Binding Protein (DBP)
Las concentraciones de la vitamina D normales en un sujeto van de 30-60ng/ml. Dentro del torrente circulatorio
la vitamina D va a unirse a una protena que es la DBP. Los niveles de DBP no son regulados por la vitamina D
sino por el estado nutricional. Si hay desnutricin, enfermedad heptica o sndrome nefrtico habr una
disminucin de DBP. Los estrgenos tienen un efecto estimulador sobre la sntesis de DBP. DBP tiene grandes
concentraciones en torrente circulatorio, aumenta durante el embarazo, disminuye todo lo que disminuya la
sntesis proteica y tiene una mayor afinidad por la forma 25 que por la forma 1,25 que es biolgicamente ms
activa.
1-Hidroxilasa
Hidroxilacin 1 ocurre en los tbulos contorneados proximales renales.
Aumento transcripcin 1 hidroxilasa

Disminucin transcripcin 1 hidroxilasa

1. PTH.
2. Hipofosfatemia.

1. FGF23.
2. 1(OH)vitamina D.

Vitamina D unida a DBP en torrente circulatorio llega al tbulo renal y va a unirse a la Megalina. Para unirse la
25(OH)vitamina D a la megalina se suelta de la protena enlazante. Cuando hay concentracin de
25(OH)vitamina D libre, habr mayores cercanas a esta megalina, se unir a la megalina que luego es
internalizada en los pozos recubiertos de clatrina dentro de la clula. Al interior de la clula va a haber una
ruptura megalina vitamina D. Se suelta la 25(OH)vitamina D y se une a protenas enlazantes intracelulares de la
vitamina D. Estas protenas le permiten a la vitamina D volver a pasar al torrente sanguneo donde se va a unir a
protenas enlazantes especficas del torrente sanguneo, o pasar hacia las mitocondrias donde va a ser
hidroxilada. Una vez hidroxilada en posicin 1, la 1,25(OH)vitamina D se vuelve a enlazar a protenas
enlazantes intracelulares las cuales la van a sacar de la clula hacia el torrente circulatorio. La
1,25(OH)vitamina D en torrente circulatorio se enlaza a protenas enlazantes o queda libre.
La entrada a las clulas de la vitamina D ocurre predominantemente en la forma de 1,25(OH)vitamina D en la
forma libre. Va a localizarse en el ncleo donde se une a receptores intranucleares que estn dimerizados. Esta
dimerizacin puede ocurrir en las mismas vitaminas D o con otros receptores como el RXR. Una vez se ha unido
al receptor, va a unir protenas coactivadoras que tienen efectos de acetilacin de histonas y de unir otras
protenas del complejo transcripcional. Para ciertos genes en ciertas clulas se va a unir es a las corepresoras.
Receptores Vitamina D
1. Duodeno: vitamina D aumenta el transporte de Ca2+ y de Pi. Acta a nivel de protenas que permiten entrar
el Ca2+ o Pi al interior del enterocito. Son las mismas en el rin para la PTH.
a. Canales de Ca2+ como TRPV5/6: permiten que del intestino pase hacia el interior de la clula.
b. Calbindina: ayuda a llevar Ca2+ al interior de la clula.
c. NCX: permiten la salida del Ca2+ hacia el torrente circulatorio.
d. PMCA: intercambiador de Na+/Ca2+ que utiliza ATP.
2. Piel.
3. Colon.
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4. Rin.
Accin de la Vitamina D
1. Intestino: aumento del transporte y absorcin de Ca2+ y Pi.
2. Rion: inhibicin de la 1-hidroxilasa (a mayor cantidad de 1,25(OH)vitamina D, mayor inhibicin de la 1hidroxilasa).
3. Paratiroides: inhibicin de la PTH.
4. Hueso:
a. Disminucin sntesis de colgeno tipo 1 efecto sobre los osteoblastos.
b. Aumento sntesis osteocalcina.
c. Aumento expresin RANKL (elemento respuesta vitamina D corriente arriba gen RANKL).
5. Vitamina D aumenta la resorcin sea pero prima el efecto indirecto contrario de formacin sea a travs
del mecanismo de la PTH, si aumenta la [Ca2+] por reabsorcin intestinal, se disminuye la secrecin de PTH.
Un gran estimulador del RANKL es la PTH. El efecto indirecto (PTH-Ca2+-formacin sea) es mayor que el
directo (Disminucin sntesis colgeno I-osteoblasto-resorcin sea).
Cuando se presenta una paciente postmenopusica se debe preocupar por sus niveles sanguneos de vitamina D
para que sean suficientes y puedan tomar el Ca2+ y bloquee la PTH. La vitamina D se degrada por el cido
calcitroico con una 24-hidroxilasa. Hay comunicaciones metablicas y la mayor es que la 1,25(OH)vitamina D
estimula la secrecin de la insulina. Se debe controlar la vitamina D en los pacientes diabticos.
Deficiencia de Vitamina D
Enfermedades por deficiencia de Vitamina D
1. Raquitismo: en nios.
2. Osteomalacia: en adultos.

1.
2.
3.
4.
5.
6.

Disminucin sntesis en piel

Se da la posibilidad de que la piel no este sintetizando la cantidad de vitamina D adecuada.
No recibe suficiente sol.
Estacin, hora, da, latitud.
Uso de bloqueadores solares.
Envejecimiento, la piel se vuelve menos sensible a la vitamina D.
Pigmento melanina: la melanina es un inhibidor del efecto del sol sobre la vitamina D.

Deficiencia de Vitamina D
1. Baja biodisponibilidad.
a. Malabsorcin intestinal.
b. Obesidad: los obesos hacen grandes depsitos de vitamina D en tejido adiposo pero no hay intercambio
fcil de tejido adiposo y torrente circulatorio de vitamina D.
2. Disminucin sntesis 25(OH)vitamina D.
a. Falla heptica.
3. Aumento por prdidas urinarias.
a. Sndrome nefrtico.
4. Aumento del catabolismo.
a. Retrovirales.
b. Anticonvulsivantes.
c. Glucocorticoides.
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5. Disminucin sntesis 1,25(OH)vitamina D.

a. Mutacin FGF23.
Mutaciones relacionadas con los receptores
Raquitismo tipo 2: es una mutacin en el receptor de la vitamina D. Hay otra que es una mutacin en la 1hidroxilasa en la cual se presenta una imposibilidad de hidroxilar en posicin 1. Hay raquitismos
hipofosfatmicos. En el de la mutacin del receptor de la vitamina D se presenta un cuadro clnico de pacientes
con piernas arqueadas. La osteomalacia del adulto o raquitismo en el nio son problemas de mineralizacin a
diferencia de la osteoporosis que es un problema de masa sea y de las protenas que constituyen la matriz
orgnica.

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