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Joana Arajo Gonalves

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia

Universidade Fernando Pessoa Faculdade de Cincias da Sade


Porto, 2011

Joana Arajo Gonalves

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia

Universidade Fernando Pessoa Faculdade de Cincias da Sade


Porto, 2011

Joana Arajo Gonalves

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia

_____________________________________________________
Assinatura do aluno atestando a originalidade do trabalho

Trabalho apresentado Universidade Fernando Pessoa como parte dos


requisitos para a obteno do grau de Mestre em Cincias Farmacuticas.

Sumrio
O objeto de estudo do presente trabalho foi o processo de desenvolvimento de um novo
medicamento.
A forma como um novo frmaco surge tem evoludo ao longo dos tempos e somente no
sculo XIX presenciamos o aparecimento das formas farmacuticas tal como as
conhecemos atualmente.
O desenvolvimento de um novo medicamento inicia-se com a identificao de uma
nova molcula ativa no tratamento de uma determinada doena ou sintoma. Esta vai ser
submetida a testes pr-clnicos, em laboratrio e em modelos animais, para poder
avanar para uma experimentao clnica.
A etapa clnica divide-se em 4 fases e recorre a participantes voluntrios, sendo os
ensaios conduzidos de forma criteriosa e cumprindo as regras da tica e deontologia.
O processo de descoberta, desenvolvimento e introduo no mercado demora entre 10 e
14 anos, sendo necessrio um nmero muito elevado de recursos humanos e
econmicos para o concretizar.

A inteligncia e o carter o objetivo da verdadeira educao.


Martin Luther King

Abstract
The subject of the present work was the process of developing a new drug.
The way a new medicine appears has been changing over the time and only in the 19th
century we witness the emergence of the pharmaceutical forms as we know them today.
The development of a new drug begins with the identification of a new active molecule
in the treatment of a disease or symptom. This will be subjected to preclinical testing in
laboratory and animal models in order to advance to a clinical trial.
The clinical stage is divided in four phases and resorts to volunteers, being the tests
conducted in an ethical and thorough way.
The process of discovering, developing and marketing takes 10 to 14 years and requires
a high number of human and economic resources.

Intelligence and character is the goal of true education.


Martin Luther King

VI

Dedicatrias
O meu primeiro livro a srio est concludo.
No poderia deixar de o dedicar aos Meus Pais pois sem eles, esta fase da minha vida
no acontecia.
Penso, acho que posso dizer, tenho a certeza, que com muito orgulho que a Me e o
Pai assistem concluso desta etapa. Cinco anos passaram e tornei-me em Sr. Doutora
Farmacutica.
Sei que nem sempre foi fcil acompanhar os altos e baixos do meu humor durante os
meus vinte e quatro anos mas como costumam dizer Pais so Pais e aguentam tudo.
Obrigada!
Tico, para o ano comea o teu desafio. Tenho a certeza que em 2017/2018 o teu livro a
srio tambm estar concludo.
Ao membro mais recente da famlia, Ricardo, um agradecimento especial. Foste quase o
nico a perceber o que ia na minha cabea durante todo este processo. Levantaste-me,
apoiaste-me,

deste-me

fora,

demonstraste

orgulho,

presenteObrigada!
A toda a famlia Arajo e Gonalves um agradecimento sentido.

VII

estiveste

sempre

Agradecimentos
De forma a concluir este trabalho no poderia deixar de agradecer ao Sr. Professor
Doutor Pedro Barata pelo conhecimento, pacincia e tempo dispendido durante todo o
processo. Tentou sempre solucionar os meus problemas e arranjar a melhor forma de os
contornar.
Pai, Me e Tico obrigado pela orientao, carinho e esforo que permitiram atingir os
meus objectivos.
RicardoGrazie mille!

VIII

ndice de Figuras

XII

ndice de Tabelas

XIII

ndice de Grficos

XIV

Lista de abreviaturas

XV

Introduo

I.

O Medicamento

1.

O que um Medicamento?

2.

Quatro pilares do conceito de Medicamento

II.

A evoluo do processo de descoberta de novos Medicamentos

1.

Anos 50

2.

Anos 80

i)

Planeamento racional de frmacos

10

3.

Anos 90 e Incios do Sculo XXI

11

4.

Nos dias de hoje

12

i)

Novas Entidades Qumicas

13

III.

Indstria Farmacutica Mundial

14

IV.

Contract Research Organizations

17

V.

Investimentos, Custos e Vendas durante a Fase de I&D

19

VI.

Fases do processo de desenvolvimento de um Medicamento

24

1.

Pr-Descoberta

25

2.

Da etapa de Investigao & Desenvolvimento at Autorizao de


Introduo no Mercado

26

i)

Identificao do composto potencialmente ativo

26

1.1.

High Throughput Screening

27

1.2.

Validao do alvo teraputico

28

1.3.

Screening Virtual

28

ii)

Pesquisa de potenciais farmacforos

29

1.1.

Modelao Molecular

30

iii)

Otimizao do farmacforo

31

iv)

Proposta do candidato a ser desenvolvido

32

v)

Desenvolvimento pr-clnico

32
IX

1.1.

Farmacologia

34

1.2.

Toxicologia

34

1.2.1. In-Silico Drug Design

35

1.3.

37

Estudos de Pr-Formulao

1.3.1. Determinao da solubilidade

37

1.3.2. Determinao pKa

37

1.3.3. Coeficiente de partio

38

1.3.4. Perfil de estabilidade qumica

39

1.3.4.1.Estabilidade no estado slido

40

1.3.4.2.Estabilidade no estado lquido

40

1.3.4.3.Estudos de compatibilidade

41

1.3.4.4.Protocolo tpico para a determinao da estabilidade de uma


Nova Entidade Qumica

42

1.3.5. Polimorfismo

42

1.3.6. Tamanho das partculas, forma e rea de superfcie

43

1.3.6.1.Determinao do tamanho

43

1.3.6.2.Determinao da rea de superfcie

44

1.3.7. Diagrama para o desenvolvimento das diversas formas farmacuticas

46

1.4.

Formulao

47

1.5.

Farmacocintica

49

1.5.1. Ao de um Frmaco

49

1.5.2. Processos de LADME

51

1.5.3. Cintica dos Processos de LADME

53

vi)

Desenvolvimento Clnico

55

1.1.

Tipos de Ensaios Clnicos

58

1.2.

Fases de um Ensaio Clnico

59

1.2.1. Fase I

59

1.2.2. Fase II

60

1.2.3. Fase III

60

1.2.4. Fase IV

62

1.3.

Direitos e deveres como participante de um Ensaio Clnico

62

1.4.

Potenciais benefcios e riscos decorrentes da participao num

1.5.

Ensaio Clnico

64

Equipa de investigao

65
X

VII)

Processo de Autorizao de Introduo no Mercado na


Unio Europeia

66

1.

Procedimentos de Autorizao de Introduo no Mercado

66

2.

Aviso s partes interessadas

67

3.

Submisso do pedido de Autorizao de Introduo no Mercado

67

4.

Renovaes da Autorizao de Introduo no Mercado

68

i)

Renovao da Autorizao de Introduo no Mercado pelo


Procedimento Nacional

68

VIII) Fracassos no desenvolvimento de novos Medicamentos

69

IX)

69

Que medicamentos so previsveis nos prximos anos?

Concluso

71

Bibliografia

74

XI

ndice de Figuras

Figura 1: I Quinina; II Tubocurarina; III Reserpina

Figura 2: Cronologia do processo de descoberta de frmacos

Figura 3: Processo de desenvolvimento de frmacos na dcada de 50

Figura 4: Processo de desenvolvimento de frmacos na dcada de 80

10

Figura 5: Processo atual de desenvolvimento de frmacos

12

Figura 6: Taxa de sucesso da investigao de novos frmacos

24

Figura 7: Processo de desenvolvimento de um novo Medicamento

24

Figura 8: Circuito do Medicamento de Uso Humano

26

Figura 9: Diagrama para o desenvolvimento das diversas formas farmacuticas 46


Figura 10: Fases importantes da ao de um frmaco

XII

49

ndice de Tabelas

Tabela 1: Expirao de Patentes nas Grandes Empresas Farmacuticas

16

Tabela 2: Empresas com maior investimento em I&D, em 2009, na


Unio Europeia

20

Tabela 3: Empresas do setor farmacutico com maior investimento em I&D,


em 2009, na Unio Europeia

21

Tabela 4: Empresas do setor farmacutico com maior investimento em I&D,


em 2009, fora da Unio Europeia

22

Tabela 5: Produtos base de H2O armazenados em recipientes semi-permeveis 42


Tabela 6: Produtos base de H2O armazenados no frigorfico

42

Tabela 7: Produtos base de H2O armazenados no congelador

42

Tabela 8: Formas Farmacuticas mais habituais segundo as distintas


vias de administrao

48

Tabela 9: Nmero de produtos em desenvolvimento por rea teraputica

70

Tabela 10: Fases de um Ensaio Clnico

72

XIII

ndice de Grficos

Grfico 1: Evoluo do Nmero de Lanamentos de NEQs

13

Grfico 2: Reduo da Produtividade de I&D Farmacutica

15

Grfico 3: Novas Molculas Aprovadas no perodo 1996-2007

17

Grfico 4: Distribuio dos gastos em I&D na Indstria Farmacutica


entre 2003 e 2008. % versus Ano

18

Grfico 5: Mercado Mundial das CROs

18

Grfico 6: Evoluo do Investimento em I&D nos EUA, Japo e Europa


entre 1990 e 2006

23

XIV

Lista de Abreviaturas

ADME Administrao, Distribuio, Metabolismo e Excreo


AIM Autorizao de Introduo no Mercado
CDER Drug Evaluation and Research Center
CISCRP Center of Information & Study on Clinical Research Participation
CRO Contract Research Organization
DSMB Data and Safety Monitoring Board
eCTD electronic Common Technical Document
EMA Agncia Europeia do Medicamento
FDA Food & Drug Administration
FI Folheto Informativo
HTD High Throughput Docking
HTS High Throughput Screening
ICH Conferncia Internacional de Harmonizao dos Medicamentos de Uso Humano
I&D Investigao e Desenvolvimento
IND Investigational New Drug Application
IRB Institutional Review Board
LADME Libertao, Administrao, Distribuio, Metabolismo e Excreo
NDA New Drug Application
NeeS Non eCTD electronic Submission
NEQ Nova Entidade Qumica
NTA Notice to Applicants

XV

RCM Resumo das Caractersticas do Medicamento


RMN Ressonncia Magntica Nuclear
RPS Relatrio Peridico de Segurana
SAR Structure-Activity Relationship
TCP target candidate profile
TIGes Telematics Implementation Group for electronic submission and ICH
Implementation

XVI

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


Introduo
O sucesso de um composto como produto farmacutico final um esforo
multidisciplinar que envolve vrios investigadores de diversas reas.
O processo global de descoberta de novos frmacos divide-se em duas fases bem
diferenciadas: investigao (discovery) que consiste em identificar um composto com
um perfil adequado para iniciar o estudo em humanos e desenvolvimento
(development) que pretende demonstrar a eficcia e segurana antes da sua introduo
no mercado.
O conjunto destas duas etapas pode decorrer num perodo entre dez e catorze anos.
Tanto do ponto de vista clnico como comercial este processo inicia-se com a
identificao de uma necessidade teraputica por descobrir e, como consequncia, a
identificao de um objetivo teraputico cuja modulao produzir o efeito curativo
pretendido.
A identificao do alvo (target identification) pretendido constitui a primeira etapa de
todo o processo de investigao, seguindo-se a sua validao (target validation).
Nos processos seguintes identificam-se e melhoram-se as caractersticas dos compostos
que interferem com o alvo escolhido.
O perfil do alvo candidato (target candidate profile - TCP) deve ser o mais rigoroso
possvel de forma a proporcionar algumas garantias durante a fase de desenvolvimento.
Tambm inclui uma srie de atividades in vivo e in vitro, bem como uma boa
biodisponibilidade e ausncia de toxicidade. Para todas estas atividades define-se uma
srie de ensaios biolgicos que levaro seleo do composto mais apropriado.
Seguem-se as etapas de procura e otimizao de potenciais farmacforos - lead finding
e lead optimisation. Na primeira pretende-se identificar os compostos cabea de srie
que possuem uma actividade in vitro aceitvel, uma certa atividade em modelos in vivo
e um bom potencial de ADME administrao, distribuio, metabolismo e excreo
e segurana. Nesta fase essencial demonstrar que existe uma boa relao entre
estrutura - actividade (SAR structure activity relationship) e ter uma estratgia para
melhorar os pontos fracos da estrutura.

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


Uma vez ultrapassadas as etapas anteriores pode-se dar incio fase de otimizao que
envolve um maior nmero de recursos, tanto qumicos como biolgicos, de forma a
alcanar o TCP. tambm nesta altura que se melhora a eficcia, segurana ou
disponibilidade (ADME) e se efetuam os primeiros estudos toxicolgicos.
Seguem-se os estudos pr-clnicos nos quais se realizam diversas atividades
experimentais de forma a comprovar a eficcia e segurana do novo medicamento. Toda
esta experimentao ocorre antes de o novo composto ser testado em humanos.
A etapa clnica pode ser dividida em quatro fases e diz respeito aos ensaios realizados
em humanos.
Fase 1: pretende-se obter um perfil farmacocintico e farmacodinmico do frmaco;
Fase 2: verifica-se a eficcia do novo frmaco num grupo de voluntrios portadores da
doena;
Fase 3: confirma-se a eficcia e segurana do novo medicamento bem como o
aparecimento de efeitos adversos;
Fase 4: monitorizam-se os riscos e benefcios a longo prazo, compara-se o perfil do
novo medicamento com outros j existentes no mercado e observam-se novas
indicaes do produto. Esta fase ocorre aps a introduo do novo frmaco no mercado.
Existem diversos tipos de ensaio: multicntrico, multicntrico multinacional, aberto,
ocultao simples, dupla ocultao e comparativo consoante os objetivos e
metodologias definidas. Pode-se dizer que esta fase representa o fim de todo o processo
de investigao e desenvolvimento de um novo medicamento.
Algumas das etapas de desenvolvimento podem ser terceirizadas permitindo s
empresas concentrarem-se em etapas especficas do processo de produo. Esta prtica
favorece a Indstria Farmacutica diminuindo os gastos inerentes a todo este processo.
Aps ultrapassar todas estas etapas o medicamento est pronto para ser comercializado.
Para isso necessrio que o Infarmed ou a Agncia Europeia do Medicamento EMA
conceda a Autorizao de Introduo no Mercado. Existem quatro procedimentos para a
concesso de Autorizao de Introduo no Mercado AIM no sistema europeu:
centralizado, reconhecimento mtuo, descentralizado e nacional.

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


A descoberta de novos medicamentos nem sempre simplificada ou mesmo
concretizada. Nos dias de hoje a causa principal para o fracasso envolve a falta de
eficcia, a existncia de toxicidade em ensaios pr-clnicos, um valor comercial
duvidoso ou uma segurana inadequada nos testes clnicos.

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


I.
1.

O Medicamento
O que um Medicamento?

Podemos definir o conceito de medicamento atravs da legislao portuguesa,


nomeadamente do Decreto-Lei 176/2006 de 30 de Agosto conhecido como Estatuto do
Medicamento. Medicamento toda a substncia ou associao de substncias
apresentada como possuindo propriedades curativas ou preventivas de doenas em seres
humanos ou dos seus sintomas ou que possa ser utilizada ou administrada no ser
humano com vista a estabelecer um diagnstico mdico ou, exercendo uma ao
farmacolgica, imunolgica ou metablica, a restaurar, corrigir ou modificar funes
fisiolgicas. (Decreto-Lei 176/2006 de 30 de Agosto)
Para que um medicamento possa ser considerado como tal, tem que percorrer um longo
caminho e necessita de um elevado nmero de recursos humanos e econmicos.
O objetivo do desenvolvimento de um novo medicamento demonstrar que uma
determinada substncia apresenta propriedades curativas ou preventivas. (Levy, 2010)
2.

Quatro pilares do conceito de Medicamento

O valor do medicamento assenta essencialmente em quatro pilares:


2.1. Valor teraputico:

Ajuda no combate a doenas anteriormente fatais e impulsiona progressos


mdicos no tratamento de doenas;

Transforma os avanos da investigao clnica em tratamentos inovadores e


acessveis. (Levy, 2010)

2.2. Valor preventivo:

Preveno de uma determinada doena e episdios agudos decorrentes da


mesma;

As vacinas foram a melhor interveno de sade pblica no sculo XX. (Levy,


2010)

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


2.3. Ganhos em sade:

Melhor qualidade de vida;

Aumento da esperana de vida;

Dupla relao entre crescimento econmico e melhoria em sade. As melhorias


na sade traduzem-se:
o Aumento das poupanas ao longo dos ciclos de vida dos humanos;
o Maior esperana de vida aumenta o capital humano;
o Rendimentos mais elevados;
o Melhor educao. (Levy, 2010)

Reduo dos custos da doena:


o Os medicamentos so a primeira linha teraputica em grande parte das
doenas; (Levy, 2010)
II.

A evoluo do processo de descoberta de Novos Medicamentos

Desde os primrdios da civilizao que a procura de uma teraputica para as principais


patologias que afectam a humanidade tem sido uma preocupao constante. (Calixto,
2008)
A principal contribuio para o desenvolvimento da teraputica moderna foi a utilizao
de plantas medicinais, inicialmente pelos Egpcios e depois foi-se alastrando para outras
regies do globo. Existem registos que confirmam o uso deste tipo de plantas (Papaver
somnniferum, Cannabis sativa, Aloe vera) h milhares de anos, mesmo antes de Cristo.
No entanto, foi no sculo XIX que se iniciou a procura dos princpios ativos presentes
nas plantas medicinais, dando origem aos primeiros medicamentos com as
caractersticas que conhecemos actualmente. (Calixto, 2008)
Esta procura foi conseguida atravs de processos de extrao e identificao, nos quais
se pretendia isolar os componentes ativos e avaliar o efeito de cada um em ensaios de
farmacologia funcional. (Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos,
2010)
Pode-se portanto falar em etnofarmacologia ou seja, a inventariao das prticas
tradicionais de preparao e uso de medicamentos base de plantas usadas para
tratamento das doenas que afetam as populaes indgenas. Noutros contextos
temticos, etnofarmacologia tambm o conjunto de estudos cientficos que englobam,
5

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


para alm da inventariao, outros, nomeadamente o estudo fitoqumico guiado por
ensaios de atividade biolgica. (Cunha, 2005)
A abordagem etnofarmacolgica consiste em combinar informaes adquiridas em
comunidades e especialistas tradicionais, com estudos qumicos e farmacolgicos. O
mtodo etnofarmacolgico permite a formulao de hipteses quanto (s) atividade (s)
farmacolgica (s) responsveis pelas aes teraputicas relatadas. (Elisabetsky, 2003)
Em termos histricos pode-se dizer que muitos dos frmacos usados na medicina
ocidental durante o sculo XX resultaram de estudos etnofarmacolgicos. Dos relatos
do uso e de amostras de vrios compostos utilizados pelos povos indgenas, com que os
europeus contactaram, resultou a experimentao, o estudo e a incluso de muitas
dessas substncias nas Farmacopeias. (Cunha, 2005)
Exemplos marcantes so os representados pelos alcalides Quinina (I), Tubocurarina
(II) e Reserpina (III) que desempenham um papel importante em diferentes reas
teraputicas. (Cunha, 2005)

II

III
Figura 1. I Quinina; II Tubocurarina; III Reserpina (adaptado de Cunha, 2005)

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


A seleo etnofarmacolgica de plantas para pesquisa e desenvolvimento, baseada na
alegao humana sobre um determinado efeito teraputico pode ser um atalho valioso
para a descoberta de novos medicamentos. Deste modo o uso tradicional destas plantas
pode ser encarado como uma pr-triagem quanto propriedade teraputica.
(Elisabetsky, 2003)
Pelo fato de no se basear no perfil qumico das espcies, a etnofarmacologia
particularmente til em doenas cuja patofisiologia no bem conhecida. Tambm pode
ser aplicada na descoberta de produtos prottipo com mecanismos inovadores. Em
oposio a uma abordagem mecanicista, na qual existe uma interao dos compostos
com alvos farmacodinmicos pr-determinados, esta cincia identifica produtos com
mecanismos de ao desconhecidos baseados nos efeitos relatados. (Elisabetsky, 2003)
Algumas limitaes sobressaem neste tipo de abordagem:

Dificuldade em reunir informaes fidedignas;

O uso de plantas em diferentes culturas encontra-se associado, em maior ou


menor grau, a componentes mgico-religiosos;

Questes ticas que envolvem o acesso a conhecimentos tradicionais.


(Albuquerque, 2006)

Cytisus multiflorus (L Hr), Sweet (giesta-branca), Crataegus monogyna Jacq.


(espinheiro), Filipendula ulmaria (L.) Maxim (rainha-dos-prados), Malva sylvestris L.
(malva) e Sambucus nigra L. (sabugueiro) so espcies que tm sido utilizadas na
Pennsula Ibrica como plantas medicinais. Para alm de outras aplicaes tornaram-se
ingredientes importantes na preparao de remdios caseiros devido s suas
propriedades anti-inflamatrias, diurticas e diaforticas. (Barros, 2008)

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


Era das plantas e produtos naturais
18001919

Nascimento da Indstria Farmacutica


Quitina, Aspirina, Digitlicos
Descoberta das Vitaminas e Vacinas

Anos 20
e 30

Desenvolvimento da Qumica Orgnica


Flemming descobre acidentalmente a Penicilina
Era dos Antibiticos

Anos 40

Desenvolvimento e Produo da Penicilina e outros antibiticos


Reduo da valorizao das Descobertas ao Acaso
Novas tecnologias e instrumentao

Anos 50

Descoberta da estrutura do DNA


Desenvolvimento da Biotecnologia
Dcada Farmacutica

Anos 60

Tecnologia Computacional de Alto Rendimento


Compreenso da Etiologia das Doenas
Descoberta baseada em Estratgias Racionais
Era do combate ao Cancro

Anos 70

Desenvolvimento da Engenharia Gentica e da Biotecnologia


Tecnologia Computacional de Alto Rendimento
Planeamento Racional
Desenvolvimento da Imunologia

Anos 80

Inicio da valorizao do Mercado Farmacutico


Desenvolvimento da Qumica Combinatria

Anos 90

Robtica e Automao na Descoberta de Frmacos


Desenvolvimento das tcnicas de HTS

Sculo
XXI
Figura 2. Cronologia do processo de descoberta de frmacos (adaptado de Barreiro, 2005)

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


Pode-se constatar que a descoberta de frmacos ocorreu, em determinados momentos,
como fruto do acaso ou baseado no uso de determinados produtos naturais. Estes
procedimentos foram substitudos por estratgias racionais baseadas em modificaes
moleculares ou no alvo teraputico. (Barreiro, 2005)
1.

Anos 50

Na dcada de cinquenta, a Indstria Farmacutica dedicou-se ao estudo dos compostos


obtidos em ensaios ao acaso ou intuitivamente, atravs de observaes inesperadas de
fatos do dia-a-dia ou em etapas de triagem clnica. (Barreiro, 2005)
Desta forma, descobriu-se a clorpromazina, o meprobamato e as benzodiazepinas.
(Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2010)

Modelos de triagem
escolhidos aleatoriamente

Otimizao de
compostos

Desenvolvimento
pr-clnico

Candidato

Desenvolvimento
clnico

Descoberta
inesperada
Figura 3. Processo de desenvolvimento de frmacos na dcada de 50. (adaptado de Consejo General de
Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2010)

2.

Anos 80

At ao final dos anos oitenta, a forma de identificar novos frmacos mudou


substancialmente, sendo a fase de triagem inicial e a de identificao de compostos com
atividade farmacolgica muito mais racional. Fruto deste perodo e deste processo de
investigao resultaram frmacos conhecidos como o propanolol, a cimetidina, a
prazosina e o omeprazol. (Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos,
2010)

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


O vencedor do prmio Nobel da Medicina em 1988 pelo desenvolvimento do
propanolol e sntese da cimetidina, Sir James Black contribuiu para a base de todo o
conhecimento cientfico e clnico na rea da Cardiologia. (Stapleton, 1997)
James Black descobriu o propanolol quando trabalhava na Indstria Farmacutica
Britnica ICI Pharmaceuticals. Esta descoberta foi uma das mais importantes para a
Medicina e Farmacologia do sculo XX, nomeadamente no tratamento da angina
pectoris. (Stapleton, 1997)

Triagem focalizada

Identificao de
compostos

Seleo do
candidato

Processo de
otimizao

Desenvolvimento
clnico e prclnico

Investigao
racional

Figura 4. Processo de desenvolvimento de frmacos na dcada de 80. (adaptado de Consejo General de


Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2010)

i)

Planeamento racional de frmacos

Atravs do planeamento racional de frmacos, o candidato a frmaco descoberto


atravs da estrutura tridimensional do seu alvo. Esta determinada por meio de uma
Ressonncia Magntica Nuclear (RMN) ou Cristalografia de raio-X. (Rocco, 2010)
Teoricamente os investigadores poderiam identificar o local ativo do alvo, usar
algoritmos de modelagem para estudar o seu formato e assim criar o candidato a
frmaco que se adapte a este local. No entanto, o alvo co-cristalizado com um anlogo
do substrato ou ligante do receptor (agonista ou antagonista) de forma a identificar a
estrutura do local ativo. Em seguida, a forma do anlogo modificada de modo a
aumentar a afinidade desta molcula. O repetido melhoramento da adaptao da

10

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


molcula prottipo ao local ativo resulta num aumento da afinidade de ligao. (Rocco,
2010)
Este tipo de abordagem apresenta diversas vantagens. Os compostos acivos
aperfeioados (prottipos) costumam ser extremamente potentes e com uma afinidade
de ligao na escala nanomolar. S necessrio testar um nmero limitado de
candidatos, uma vez que a probabilidade de um ou mais dos compostos produzidos se
ligue ao alvo considervel. A repetida modificao do composto relativamente
direta, uma vez que so conhecidas todas as partes da molcula necessrias para a
ligao ao local ativo. (Rocco, 2010)
As desvantagens desta conduta so: dificuldade crescente no processo de sintetizao
dos compostos modificados, uma vez que o modelo molecular requer funcionalidades
especificas em locais especficos da molcula, e a difcil determinao da estrutura
cristalina do alvo, sobretudo nas protenas ligadas membrana. (Rocco, 2010)
Este mtodo de planeamento foi fundamental para o desenvolvimento dos inibidores da
protease do HIV, como o ritonavir, e dos frmacos de segunda classe anti-virais, os
inibidores das neuraminidases. (Rocco, 2010)
3.

Anos 90 e Incios do Sculo XXI

Entre os anos 1990 e 2003, o Drug Evaluation and Research Center (CDER) aprovou
1171 novas aplicaes de frmacos. Deste nmero apenas 34% correspondiam a novas
entidades moleculares definidas como princpios ativos originais, sem registo ou sem
comercializao prvia. Os demais 66% correspondiam a aplicaes de novas
formulaes de frmacos previamente aprovados. (Lima, 2007)
Segundo o prognstico de Joseph Mollica (diretor da Pharmacopeia Drug Discovery),
em 1996, a introduo da Qumica Combinatria na Indstria Farmacutica levaria a um
aumento expressivo da produtividade associada ao processo da descoberta de novos
frmacos. Desta forma foram feitos investimentos macios em empresas de grande e
pequeno porte de modo a serem capazes de adquirir os equipamentos laboratoriais
necessrios implementao da nova tecnologia. (Lima, 2007)
A Qumica Combinatria uma das ferramentas mais promissoras para a descoberta e
desenvolvimento de novas molculas com potencialidades teraputicas. Nesta

11

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


metodologia os produtos formados so sintetizados de uma s vez e podem ser testados
biologicamente em forma de mistura ou separadamente. O principal objetivo deste
procedimento reduzir o tempo necessrio para a obteno de um novo frmaco.
(Amaral, 2003)
A sntese de quimiotecas pode ser conseguida atravs da utilizao de polmeros
insolveis, solveis ou pela sntese tradicional em soluo, sendo que cada uma delas
apresenta caractersticas que podem sem vantajosas ou no, dependendo da metodologia
utilizada. (Amaral, 2003)
4.

Nos dias de hoje

Nos dias de hoje o aparecimento da genmica, protemica e bioinformtica (atravs da


modelao da estrutura do recetor no organismo e das Novas Entidades Qumicas
NEQs) procura conferir uma elevada complementaridade e consequente eficcia na
ao) levou ao aumento substancial da quantidade de alvos e de estruturas qumicas
capazes de atuar sobre estes. (Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos,
2010)
Triagem de alto
rendimento (HTS)

Identificao
de estruturas
com atividade

Identificao
do alvo

Triagem
focalizada

Identificao
de compostos
seletivos

Otimizao e
seleo do
candidato

Desenvolvimento
clnico e prclnico

Validao do
alvo

Figura 5. Processo atual de desenvolvimento de frmacos. (adaptado de Consejo General de Colegios


Oficiales de Farmacuticos, 2010)

12

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


i)

Novas Entidades Qumicas

A descoberta de NEQs candidatas a novos frmacos compreende uma cadeia complexa


que para ser bem sucedida necessita de estar bem articulada. (Barreiro, 2005)
Este percurso envolve a aplicao de tcnicas e metodologias modernas cuja
produtividade questionada com base na relao inversa existente entre os
investimentos em Investigao e Desenvolvimento I&D e a descoberta de NEQ.
(Lima, 2007)
A taxa de sucesso de NEQs, desde a etapa de descoberta at ao estdio de
desenvolvimento pr-clnico, pode variar de 1 a cada 100 ou 1 a cada 5000 compostos.
Das solicitaes para uma nova medicao experimental (Investigational New Drug
Application - IND) o sucesso estimado varia de 13% para Fase I de ensaios clnicos,
40% para Fase II e 80% para Fase III. Com base nestes dados estima-se que 1 em cada
25 NEQs que adquirem o status de IND, d origem a um frmaco comercializado.
Podemos ento concluir que se trata de um processo de baixo ndice de sucesso. (Lima,
2007)

Grfico 1. Evoluo do Nmero de Lanamentos de NEQs (adaptado de Carvalho, 2007)

13

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


III.

Indstria Farmacutica Mundial

A partir da Segunda Guerra Mundial verifica-se o crescimento da Indstria


Farmacutica em vrios pases da Europa e nos Estados Unidos. (Calixto, 2008)
O conceito moderno empregue para a descoberta e desenvolvimento de novos
medicamentos baseia-se:

Descoberta de alvos teraputicos;

Desenho e seleo da molcula lder para o alvo pretendido;

Otimizao da molcula lder;

Desenvolvimento do candidato a frmaco;

Descoberta do medicamento.

De forma a facilitar todo este processo, a Indstria Farmacutica passou a utilizar os


recursos da Qumica Combinatria e a realizar testes totalmente controlados por robs
de alta capacidade, capazes de testar mais de um milho de amostras por ano. Este fato
reduziu em parte o tempo necessrio para a descoberta de novos frmacos.
Desta forma, os custos inerentes ao processo de desenvolvimento de um novo
medicamento aumentaram excessivamente. (Calixto, 2008).
A Indstria Farmacutica considerada um dos setores mais inovadores da economia
mas os elevados investimentos requeridos pela I&D de novos medicamentos so os seus
principais fatores de competitividade. Nesta rea, a competio deve-se diferenciao
de produtos atravs da inovao. O nmero de inovaes advm dos investimentos na
pesquisa de novos produtos e de capacitaes especficas sobre as diferentes etapas do
processo. (Calixto, 2008)
O complexo e caro processo de I&D de novos frmacos envolve desde etapas de
pesquisa bsica at testes em humanos em grande escala. (Pieroni, 2009)
Ao longo da histria da Indstria Farmacutica, as grandes empresas tentaram sempre
realizar todas as etapas de I&D internamente, com infra-estruturas e pessoal prprio, o
que resultava em significativa internalizao do conhecimento e desenvolvimento na
empresa. Ainda hoje, este modelo integrado de investigao e desenvolvimento o mais
recorrente entre as grandes empresas. (Pieroni, 2009)

14

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


Entretanto, nos ltimos anos tm ocorrido alteraes significativas em termos de custos
na Indstria Farmacutica, resultando em modificaes do modelo usual de I&D de
novos medicamentos.
Estas mudanas decorrem de trs aspectos intimamente relacionados:

Reduo da produtividade da I&D farmacutica;

Aumento dos custos legislatrios para aprovao de novos frmacos;

Ampliao e diversificao do conjunto de medicamentos em desenvolvimento


nas empresas (pipeline) (Pieroni, 2009)

A reduo da produtividade da I&D farmacutica reflete-se no aumento contnuo dos


gastos em I&D realizados pelas maiores empresas, em contraposio ao menor nmero
de novos frmacos aprovados pelas agncias reguladoras. Este fato constatado no
principal mercado farmacutico mundial, o norte-americano, no qual a diferena entre
os investimentos e a aprovao de novos medicamentos tem crescido nos ltimos anos.
(Pieroni, 2009)

Novos Frmacos Aprovado


Gastos em I&D
Grfico 2. Reduo da Produtividade de I&D Farmacutica (adaptado de Pieroni, 2009)

A crescente dificuldade na aprovao de novos medicamentos pode ser atribuda, entre


outros fatores, ao fato de as agncias reguladoras terem aumentado o rigor para o registo
de um novo medicamento. A evoluo dos testes qumicos e de diagnstico permitiu
uma melhor compreenso da eficcia e segurana dos medicamentos. Alm de mais
complexos, o nmero de testes exigidos antes da aprovao de um medicamento
15

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


duplicou entre as dcadas de 80 e 90, de acordo com o Center for Information & Study
on Clinical Research Participation (CISCRP). (Pieroni, 2009)
A diminuio do nmero de aprovaes de novos produtos no mercado preocupante
para as grandes empresas farmacuticas, especialmente porque as patentes de diversos
frmacos blockbusters (campees de vendas) expiram nos prximos anos. (Pieroni,
2009)

Empresa
Pfizer

2010

2011

2012

Medicamento

Medicamento

Medicamento

Aricept

Lipitor

Viagra

Xalatan

Detrol
Geodon

AstraZeneca

Arimidex

Seroquel

Symbicort

Sanofi-Aventis

Taxotere

US Plavix

Lovenox

Avapro
US Plavix

BMS

Abilify

Avapro
GSK

Advair

Avandia
Zyprexa

Eli Lilly
Merck

Cozaar/Hyzaar

Singulair

Novartis

Femara

Diovan

Tabela 1. Expirao de Patentes nas Grandes Empresas Farmacuticas. (adaptado de Macedo, 2010)

16

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia

Grfico 3. Novas Molculas Aprovadas no perodo 1996-2007. (adaptado de Pieroni, 2009)

IV.

Contract Research Organizations

A crescente presso sobre os custos da Indstria Farmacutica Mundial, resultado da


reduo da produtividade da I&D e do aumento dos gastos com exigncias legislatrias,
tem levado terceirizao de algumas etapas do processo de I&D, em especial os testes
pr-clnicos e clnicos. As empresas que ficam responsveis por alguns destes servios
denominam-se de Contract Research Organizations - CROs. (Pieroni, 2009)
As duas principais inovaes no processo de descoberta e desenvolvimento de novos
frmacos consistem na transformao do composto activo hit no prottipo e na
passagem deste a candidato a frmaco, durante a etapa de desenvolvimento. (Lima,
2007)
A terceirizao, tambm conhecida como outsourcing, a prtica de contratar
externamente organizaes de servios, em geral especficos, dentro de uma cadeia de
produo. O outsourcing oferece s empresas servios que no possuem ou no esto
dispostas a manter na sua estrutura organizacional. Este movimento permite s empresas
concentrarem as suas competncias em etapas especficas. (Lima, 2007)
As CROs oferecem um amplo conjunto de servios para a Indstria Farmacutica:

Execuo e organizao de testes pr-clnicos e clnicos, servios laboratoriais e


manufatura;

Preparao de documentos legislatrios, entre outros.


17

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia

Etapas terceirizadas
Etapas internas
Grfico 4. Distribuio dos gastos em I&D na Indstria Farmacutica entre 2003 e 2008. % versus Ano.
(adaptado de Lima, 2007)

Os testes clnicos das Fases I a IV constituem as etapas mais terceirizadas no processo


de I&D, sendo que 30% dos testes so realizados por CROs. Os testes pr-clnicos
tambm so terceirizados em volume significativo, cerca de 22%. (Lima, 2007)
A principal vantagem da conduo dos ensaios clnicos pelas CROs a reduo do
tempo dos testes em cerca de 30%. Este valor deve-se competncia no recrutamento
de voluntrios e equipas mdicas em diversos pases e ao tratamento agilizado dos
dados. Quanto mais rpida for a concluso dos testes, maior ser a receita que a empresa
contratante poder auferir ao introduzir o produto no mercado. (Lima, 2007)

Grfico 5. Mercado Mundial das CROs. (adaptado de Lima, 2007)

18

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


As CROs tm aumentado a um ritmo superior a 10% ao ano, uma vez que a presso
sobre a Indstria Farmacutica para reduzir os custos e o tempo de chegada ao mercado
de novos produtos tem sido cada vez maior ao longo dos anos. Estas empresas optam
por estruturas leves e flexveis, ao contrrio das grandes Indstrias Farmacuticas. Uma
vez que o nosso Pas se encontra numa situao econmica complicada, o
estabelecimento das CROs ser privilegiado, como forma de iniciar todo este processo.
(Lima, 2007)
V.

Investimentos, Custos e Vendas durante a Fase de I&D

Atualmente na Europa e no resto do Mundo, a Indstria Farmacutica constitui a base


do capital financeiro, tecnolgico e humano que tem permitindo os grandes avanos na
Medicina, sobretudo no que diz respeito a novos tratamentos.
Em 2009 a Indstria Farmacutica e a Biotecnologia permaneceram como setores lder
em I&D a nvel mundial, contribuindo com 18,9% do total de investimentos nesta rea.
O seu investimento em I&D representou 17% do total na Unio Europeia, 25% nos
EUA e 8% no Japo. (Macedo, 2010)
Comparativamente aos anos anteriores (2004 a 2007), verificou-se uma inverso na
tendncia de crescimento do investimento por parte das companhias de origem
Americana. Ao contrrio, as empresas Europeias, sobretudo as instaladas na Sua
(como a Roche e Novartis), aumentaram a tendncia de crescimento. (Macedo, 2010)
No top 10 de investimento esto presentes empresas da Indstria Farmacutica: a Roche
(4 empresa mundial, em investimento em I&D, considerando as empresas de todos os
setores), com 5.883,43 m, 19,1% das vendas, a Pfizer (6 lugar no ranking global),
com 5.715,89 m, 16,5% das vendas, a Johnson & Johnson (7 lugar no ranking global)
com 5.451,14 m, 11,9% das vendas e a Novartis (10 lugar no ranking global), com
5.194,30 m, 17,4% das vendas. A primeira empresa da UE a Sanofi-Aventis, que
surge em 12 lugar do ranking global e a nica empresa Portuguesa a surgir neste
ranking a BIAL SGPS, no 253 lugar. (Macedo, 2010)
No top 10 das empresas da UE com maior valor investido, em 2009, em I&D, surgem
trs empresas da Indstria Farmacutica, por ordem de valor investido, Sanofi Aventis,
GlaxoSimthKline e AstraZeneca. (Macedo, 2010)

19

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia

Empresa

Setor

Pas

Investimento
I&D

Vendas

I&D/
Vendas

Volkswagen

Automvel

Alemanha

5.926,00

113.808

5,2

Nokia

Telecomun.

Finlndia

5.321,00

50.710

10,5

Sanofi-Aventis

Farmacutico

Frana

4.608,00

27.568

16,7

Daimler

Automvel

Alemanha

4.442,00

95.873

4,6

Robert Bosch

Automvel

Alemanha

3.916,00

45.127

8,7

Siemens

Electrnica

Alemanha

3.836,00

82.324

4,7

GlaxoSmithKline

Farmacutico

3.835,56

25.190

15,2

AstraZeneca

Farmacutico

3.622,34

22.735

15,9

Alcatel-Lucent

Telecomun.

Frana

3.167,00

16.984

18,6

Ericsson

Telecomun.

Sucia

2.975,46

19.008

15,7

Reino
Unido
Reino
Unido

Tabela 2. Empresas com maior investimento em Investigao e Desenvolvimento (I&D), em 2009, na


Unio Europeia. (adaptado de Macedo, 2010)

No que se refere s 10 empresas do setor farmacutico na UE com maior percentagem


de investimento em I&D, face ao volume de vendas, verifica-se um aumento do
investimento em 2007, face ao investimento em 2006, na Pfizer, Roche, Novartis e
Schering-Plough. (Macedo, 2010)
Relativamente ao top 10 de empresas farmacuticas da UE e fora da UE, verifica-se que
as 10 empresas fora da UE investiram mais de 2.000m, enquanto na UE apenas 5
empresas fizeram investimentos superiores a 1.000 m. (Macedo, 2010)

20

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia

Farmacuticas

Rank

Sanofi-Aventis

GlaxoSmithKline

AstraZeneca

Boehringer

Investimento

Pas

I&D

Frana
Reino
Unido
Reino
Unido

Vendas

I&D/
Vendas

4.608,00

27.568

16,7

3.835,56

25.190

15,2

3.622,34

22.735

15,9

16

Alemanha

2.109,00

11.595

18,2

Merck

25

Alemanha

1.234,40

7.558

16,3

Novo Nordisk

27

Dinamarca

994,94

6.121

16,3

UCB

34

Blgica

767,00

3.601

21,3

Shire

60

369,86

2.177

17,0

Lundbeck

68

Dinamarca

300,07

1.516

19,8

Elan

80

Irlanda

227,92

548

41,6

Ingelheim

Reino
Unido

Tabela 3. Empresas do setor farmacutico, com maior investimento em Investigao e Desenvolvimento


(I&D), em 2009, na Unio Europeia. (adaptado de Macedo, 2010)

21

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia

Farmacuticas

Rank

Investimento

Pas

I&D

Vendas

I&D/
Vendas

Roche

Sua

5.883,43

30.835

19,1

Pfizer

EUA

5.715,89

34.746

16,5

EUA

5.451,14

45.862

11,9

Novartis

Sua

5.194,30

29.827

17,4

Merck

17

EUA

3.457,09

17.159

20,1

Eli Lilly

23

EUA

2.763,27

14.661

18,8

25

EUA

2.579,17

15.371

16,8

27

EUA

2.538,88

13.311

19,1

29

EUA

2.426,80

16.427

14,8

30

Japo

2.188,83

10.911

20,1

Johnson &
Johnson

Bristol-Myers
Squibb
ScheringPlough
Wyeth
Takeda
Pharmaceutical

Tabela 4. Empresas do setor farmacutico, com maior investimento em Investigao e Desenvolvimento


(I&D), em 2009, fora da Unio Europeia. (adaptado de Macedo, 2010)

Na Europa, o investimento em I&D por parte da Indstria Farmacutica tem crescido


desde a dcada de 80. No entanto, e ajustando a inflao, verifica-se que a taxa de
crescimento se manteve entre os 5% e os 10% desde 1983 at 1999. Na dcada de 90, o
crescimento foi mais constante e teve o seu pior ano em 1995 (cerca de 2%) e o melhor
em 1997 (cerca de 12%). O incio de 2000 marcado por cinco anos de crescimento
inferior a 5% registando-se mesmo, pela primeira vez em mais de 25 anos, um
crescimento negativo em 2003. De 2005 para 2006 assiste-se a uma recuperao na

22

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


tendncia de crescimento e este volta a ultrapassar a fasquia dos 10%, caindo para o 5%,
em 2007. (Macedo, 2010)
Nos Estados Unidos, o panorama foi um tanto diferente. Aps um perodo ureo que
corresponde aos anos 80 e incio da dcada de 90, com valores de crescimento anual
acima dos 15% ao ano, assiste-se, em 1994, a um crescimento inferior a 5%, valor que
no volta a registar-se at 2003. No entanto, desde 2000, a linha de crescimento anual
manteve-se sempre abaixo dos 10%, estando abaixo dos 5% em 2003, 2005 e, sendo
inferior a 0% (registando-se um decrscimo), em 2007. (Macedo, 2010)

Grfico 6. Evoluo do Investimento em I&D nos EUA, Japo e Europa entre 1990 e 2006. (adaptado de
Carvalho, 2007)

23

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


VI.

Fase do processo de desenvolvimento de um Medicamento

Figura 6. Taxa de sucesso da investigao de novos frmacos. (adaptado de www.thefullwiki.org, 2011)

Figura 7. Processo de desenvolvimento de um novo Medicamento. (adaptado de www.thefullwiki.org,


2011)

24

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


1.

Pr-descoberta

Antes que um novo medicamento seja descoberto, os investigadores tentam descobrir


qual a teraputica mais adequada, bem como a causa para o seu aparecimento. Questes
do tipo: Como que os genes se alteram? Como que este fato afeta as protenas
traduzidas? Como que estas protenas interagem umas com as outras em clulas vivas?
Como que as clulas modificadas alteram o tecido onde se encontram? Como a doena
afeta o paciente?, so alvo de debate e pesquisa, considerando que todo este
conhecimento a base para a resoluo do problema. (www.innovation.org, 2011)
Apesar de existirem novas ferramentas e percees, a descoberta de um novo
medicamento resulta de vrios anos de pesquisa e, frequentemente leva a um caminho
sem sada, tornando todo este processo um caso de frustrao para a equipa envolvida.
Quando a pesquisa bem sucedida, o caminho que falta percorrer ainda longo,
tentando transformar o conhecimento de uma doena num novo tratamento.
(www.innovation.org, 2011)
Algumas ideias permanecem para sempre no papel, mas outras avanam de forma a
tornarem-se num comprimido, dentro de um frasco, numa farmcia Debra LufferAtlas. (www.innovation.org, 2011)

25

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


2.

Da etapa de Investigao & Desenvolvimento at Autorizao de


Introduo no Mercado

Figura 8. Circuito do Medicamento de Uso Humano. (adaptado de www.infarmed.pt)

O processo que conduz um frmaco inovador, desde a etapa de I&D at sua


introduo no mercado, pode ser dividido em seis etapas, em que cada uma das quais
possui um objetivo especfico que culmina com a demonstrao da atividade teraputica
em humanos e a posterior aprovao pelas autoridades sanitrias. (Consejo General de
Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2010)
i)

Identificao do composto potencialmente ativo

At h pouco tempo o processo de identificao de novas estruturas qumicas com


atividade sobre um determinado alvo era lento e trabalhoso, caracterizado por possuir
um rendimento muito limitado e baseado no acaso. Nos dias de hoje, este processo
tornou-se robotizado e milhares de estruturas podem ser avaliados consoante o alvo
escolhido e mediante o High Throughput Screening (HTS). (Consejo General de
Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2010)

26

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


Uma vez entendida a causa de determinada doena, os investigadores selecionam um
potencial alvo para o novo medicamento. Normalmente, o alvo uma s molcula que
est envolvida numa doena em particular. Mesmo nesta fase precoce do
desenvolvimento de um novo frmaco essencial que os investigadores selecionem um
alvo que seja drugable, ou seja, capaz de interagir com o frmaco e que afetado por
este. (www.innovation.org, 2011)
1.1)

High Throughput Screening

O ensaio de alto desempenho/rendimento utiliza a anlise baseada no alvo e a


automao robtica para testar milhares de compostos em poucos dias, tornando o
processo muito mais racional. Existem dois aspetos fundamentais nesta conduta:

Deve existir uma grande coleo de compostos para triagem;

Deve ser desenvolvido um ensaio eficaz que permita a rpida identificao dos
compostos ativos.

Este ensaio pode ser simples, como a determinao da afinidade de ligao dos
candidatos a um recetor, ou mais sofisticado, recorrendo a manipulaes bioqumicas ou
celulares complexas. (Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2010)
Na prtica, este ensaio incentiva anlises rpidas; no entanto, resultados falsos-positivos
e falsos-negativos podem ser comuns. Mesmo quando se encontra um composto ativo
verdadeiro, provvel que seja necessrio aperfeio-lo para aumentar a afinidade de
ligao ou para modificar as suas propriedades farmacolgicas (especificidade,
solubilidade, estabilidade, cintica, etc.). Este ltimo procedimento chamado de
desenvolvimento do composto ativo-prottipo. (Golan, 2009)
Um aperfeioamento do processo de HTS foi a introduo da Qumica Combinatria. A
aplicao desta metodologia na descoberta de novos frmacos constitui o desafio de
qualquer laboratrio de Qumica Mdica actual. Mediante tcnicas de paralelizao
possvel aumentar o nmero de molculas sintetizadas, ou seja ter acesso a uma maior
quantidade de dados biolgicos que permitem identificar os novos compostos activos.
Consegue-se otimizar estes cabeas de srie at se obter um candidato a
desenvolvimento no mnimo tempo possvel. (Consejo General de Colegios Oficiales de
Farmacuticos, 2010)

27

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


A sntese de um grande nmero de compostos est relacionada com a aplicao de
tcnicas de HTS, permitindo obter resultados biolgicos mais rapidamente e em maior
quantidade. Para se obter produtos com a mxima diversidade essencial efetuar alguns
clculos atravs de tcnicas de modulao molecular. (Consejo General de Colegios
Oficiales de Farmacuticos, 2010)
Um outro elemento bsico na Qumica Combinatria a instrumentao. Para a sntese,
purificao, evaporao e processamento das amostras existem numerosos sistemas
automticos, semi-automticos e manuais adaptados s diferentes tcnicas utilizadas.
(Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2010)
Numa estratgia semelhante usada pela natureza para criar uma grande variedade de
protenas a partir de um nmero relativamente pequeno de aminocidos, a qumica
combinatria usa um nmero reduzido de molculas precursoras para originar um
grande nmero de compostos. Os investigadores no esto limitados a substncias
naturais. Em vez disso, utilizam um conjunto de precursores que tm grupos funcionais
comuns e cadeias laterais divergentes. (Rocco, 2010)
1.2)

Validao do alvo teraputico

Aps a escolha do potencial alvo, os investigadores devem demonstrar que este est
realmente envolvido na doena e que pode ser alterado por um determinado frmaco,
atravs de experincias complexas em clulas vivas e modelos animais. A validao do
alvo crucial uma vez que ajuda a evitar que o processo de descoberta se torne num
caminho sem sada. (www.innovation.org, 2011)
1.3)

Screening Virtual

Atravs desta tcnica e de forma similar s tcnicas de triagem robotizadas HTS


consegue-se filtrar e selecionar grandes colees de compostos de acordo com a sua
atividade biolgica.
O Screening Virtual pode ser efectuado atravs de dois mtodos:

Mtodos indiretos (baseados nos ligandos): farmacforos (disposio 3D),


ndices de similaridade (2D);

Mtodos diretos (baseados nas protenas): High Throughput Docking (HTD).

28

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


A estratgia do Screening Virtual visa acelerar o processo de identificao de ligandos,
contribuindo para o processo de descoberta de novos medicamento. A utilidade deste
mtodo ainda permanece limitada, tanto pelo valor quantitativo como pelas diferenas
entre as estruturas moleculares concebidas pelo programa. (Lima, 2007)
Os compostos selecionados, alm de serem utilizados em modelos biolgicos para
comprovar a sua atividade, podem resultar num objeto de grande interesse na gerao de
novas ideias. (Lima, 2007)
O xito desta abordagem depende da descrio das propriedades moleculares. (Lima,
2007)
ii)

Pesquisa de potenciais farmacforos

Armados com o conhecimento sobre uma determinada doena, os investigadores esto


preparados para iniciar a pesquisa do novo medicamento. Estes procuram um
farmacforo que possa atuar no alvo pr-determinado de forma a alterar o percurso da
doena. Estas estruturas possuem uma atividade in vitro aceitvel, alguma atividade em
modelos in vivo e um bom potencial de LADME e segurana. (Consejo General de
Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2010)
Existem diversos caminhos para a procura de farmacforos:

Natureza: at h pouco tempo, os cientistas recorriam natureza para procurar


compostos de interesse no combate a uma determinada doena. Bactrias
encontradas nos solos e plantas bolorentas levaram a novos e eficazes
tratamentos; no entanto, atualmente existem novas formas de pesquisa de
medicamentos.

Desde o incio: graas aos avanos na rea da qumica, os investigadores podem


criar molculas a partir de esboos, bem como utilizar a modelagem
computacional para prever o tipo de molcula que ter eficcia.

HTS: este processo o mais comum e o mais eficaz. As descobertas na rea da


robtica e da informtica permitiram testar centenas de milhares de compostos
que actuam contra um determinado alvo, selecionando o mais promissor.
Baseado nestes resultados, vrios farmacforos sero escolhidos para estudos
posteriores.

29

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia

Biotecnologia: os investigadores podem arquitetar geneticamente sistemas vivos


de forma a produzir molculas biolgicas que atuam no combate doena.
(www.innovation.org, 2011)

Durante esta etapa sintetizam-se novas estruturas em torno das mencionadas na etapa
anterior, com a finalidade de melhorar a sua seletividade em relao ao alvo pretendido,
bem como a sua potncia e eficcia. (Consejo General de Colegios Oficiales de
Farmacuticos, 2010)
1.1)

Modelao Molecular

Um dos avanos mais importantes no planeamento e descoberta de novos frmacos a


utilizao da modelao molecular. Esta tem sido indispensvel na otimizao de um
prottipo obtido pelo prprio estudo de modelagem ou num j existente. (Bernardes,
2003)
Um dos fatores que permitiu a avano desta tcnica o desenvolvimento dos recursos
informticos em termos de hardware e software. Esta nova ferramenta permite a
obteno das propriedades especficas de uma determinada molcula. Atravs da
modelagem molecular conseguimos comparar as estruturas de diferentes molculas e
obter um ndice de similaridade que pode ser correlacionado com a atividade
farmacolgica. (Bernardes, 2003)
A modelao molecular permite-nos obter a visualizao tridimensional do complexo
frmaco-recetor e fornece-nos informaes sobre os requisitos estruturais essenciais que
permitem uma interao adequada do frmaco no seu stio recetor. Esta inovao
tambm tem o potencial de planear teoricamente novas molculas que satisfaam as
propriedades eletrnicas e estruturais para um perfeito encaixe no stio recetor. A
maioria dos programas de modelao molecular capaz de desenhar a estrutura
molecular e realizar os clculos de otimizao geomtrica e estudos de anlise
conformacional. (Bernardes, 2003)
Assim, a primeira etapa dos estudos de modelao molecular desenhar a estrutura da
molcula. Em seguida, esta otimizada de forma a obtermos determinados parmetros
geomtricos como comprimentos e ngulos de ligao que estejam prximos dos
valores determinados experimentalmente. Estes programas devem ser capazes de adotar
o princpio da transmissibilidade, ou seja, reconhecer e transferir os parmetros
30

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


inerentes ao programa para uma nova molcula que apresente as mesmas caractersticas
estruturais e eletrnicas das molculas usadas para confecionar o programa. (Bernardes,
2003)
iii)

Otimizao de farmacforos

Nesta etapa selecionam-se os compostos que melhor se ajustam ao perfil desejado, em


termos de potncia, seletividade, eficcia e segurana nos modelos in vivo. Com o
objetivo de minimizar o risco de fracasso recomendvel identificar mais do que um
composto e, se possvel, com estruturas qumicas diversas, funcionando como reserva.
(Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2010)
Os farmacforos que sobrevivem ao screening inicial so depois otimizados, ou
alterados de forma a tornarem-se mais eficazes e seguros. Atravs da alterao da
estrutura de um determinado composto, os investigadores conseguem-lhe atribuir
diferentes propriedades. Por exemplo, podem torn-lo menos provvel de interagir com
outras vias qumicas no corpo humano, reduzindo assim a probabilidade de ocorrerem
efeitos secundrios indesejveis. (www.innovation.org, 2011)
So efetuadas e testadas centenas de variaes e anlogos do composto inicial, atravs
do trabalho conjunto de bilogos e qumicos. Os primeiros testam os efeitos de anlogos
no sistema biolgico, enquanto que os qumicos utilizam esta informao de modo a
efetuarem alteraes adicionais que so muitas vezes testadas pelos bilogos. O
composto resultante o candidato a frmaco. (www.innovation.org, 2011)
Mesmo nesta fase precoce do desenvolvimento, comea-se a pensar na forma como o
medicamento ir ser produzido, considerando a formulao, mecanismo de libertao e
o fabrico em grande escala. (www.innovation.org, 2011)
Diversos fatores podem levar excluso de uma molcula na fase de otimizao:

Ineficcia no modelo animal;

Baixa biodisponibilidade;

Metabolismo extenso ou complexo no corpo humano, resultando no


aparecimento de metabolitos perigosos;

Baixa solubilidade, impedindo a preparao de uma formulao adequada para


administrao;

31

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia

Aparecimento de efeitos txicos nos estudos toxicolgicos preliminares em


animais;

Indicao in vitro que a molcula pode danificar o DNA (genotoxicidade);

Sntese qumica dificultada, impedindo a produo em larga escala. (Rocco,


2010)

O resultado do processo de otimizao do prottipo a seleo de uma molcula


adequada para ser testada em seres humanos. Aps esta etapa, a molcula passa para a
fase de desenvolvimento do frmaco, iniciando-se as atividades pr-clnicas e clnicas.
(Rocco, 2010)
iv)

Proposta do candidato a ser desenvolvido

Nesta etapa, o composto que melhor cumpre as condies definidas no incio do projeto
adquire o nome de candidato. Dependendo do tipo de mecanismo abordado, e do custo
do seu desenvolvimento, pode haver mais do que um frmaco candidato.
recomendado que sejam pelo menos dois candidatos para o caso de surgir algum
imprevisto. No raro que um frmaco candidato fracasse durante a fase de
desenvolvimento devido a propriedades farmacocinticas, toxicolgicas e/ou falta de
eficcia. (Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2010)
v)

Desenvolvimento pr-clnico:

Depois de vrios anos de intenso trabalho, a fase de descoberta chega ao fim. Aps se
ter iniciado o processo com aproximadamente 5000 a 10000 compostos, este grupo
reduzido para uma a cinco molculas, que sero estudadas em ensaios clnicos.
(www.innovation.org, 2011)
Nesta fase so realizados testes em laboratrio e em animais de modo a determinar se o
frmaco seguro para ser testado em humanos.
A fase pr-clnica inicial do desenvolvimento de um frmaco inclui as seguintes
atividades:

Fabrico, formulao e acondicionamento de uma quantidade suficiente de


frmaco de alta qualidade para testes definitivos de segurana em animais e em
ensaios clnicos;

32

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia

Estudos toxicolgicos e farmacocinticos em animais para confirmar a


segurana da administrao inicial do frmaco em seres humanos;

Preparao de documentos reguladores e apresentao s autoridades


reguladoras. (Rocco, 2010)

O desafio de encontrar um novo frmaco uma coisa incrvel. Tenta-se solucionar


uma doena complexa com uma nica molcula. um desafio extremo. Utilizamos
tecnologias que so inacreditveis tanto na sua complexidade como profundidade. No
final do dia, fazemos isto para confortar as pessoas que esto em sofrimento e a lidar
com a angstia e desespero de uma doena crnica. uma forma de lhes trazer alguma
esperana. Thomas E. Hughes, (www.novartis.com, 2011)
Aps a seleo das molculas mais vantajosas para o organismo, estas continuam a ser
investigadas, passando para a fase pr-clnica, atravs de ensaios in vitro e in vivo.
(www.roche.com, 2011) Tanto a FDA como EMA exige a execuo de uma srie de
testes antes que o candidato a novo frmaco seja testado em humanos.
(www.innovation.org, 2011)
Esta etapa tem como principais objetivos demonstrar que numa fase seguinte se podero
realizar ensaios em seres humanos com segurana, bem como estudar o mecanismo de
ao, a segurana e a eficcia da nova molcula ou seja, obter um perfil farmacolgico e
toxicolgico do nosso medicamento. Na fase pr-clnica, os vrios ensaios efetuados
tm como finalidade comprovar se o comportamento da NEQ in vivo vai de encontro s
expetativas iniciais. (www.roche.com, 2011) Apenas 2%, cerca de 5 substncias passam
para a fase clnica, comprovando a sua segurana e eficcia em animais. Da pesquisa
inicial at ao trmino da fase pr-clnica decorrem em mdia, 3 a 6 anos.
(www.apifarma.pt, 2011)
Os testes pr-clnicos referem-se a todas as atividades requeridas pelas agncias
legislatrias para comprovao da eficcia e segurana de novos medicamentos, aps a
sua descoberta cientfica, mas antes de serem testados em humanos. (www.apifarma.pt,
2011)
Durante esta etapa existe ainda outra preocupao, como produzir uma quantidade
suficiente de frmaco para utilizar nos testes clnicos. As tcnicas utilizadas para
fabricar um medicamento no laboratrio em pequena escala, no se traduzem facilmente

33

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


para uma produo em grande escala. Pode-se considerar este passo como o primeiro
scale-up da produo de um novo medicamento, no entanto muitos mais se realizaro se
este for aprovado de forma a ser utilizado na populao em geral. (www.innovation.org,
2011)
A importncia dos testes pr-clnicos deve-se grande probabilidade de um composto
em desenvolvimento com problemas de segurana ou eficcia ser descartado nesta
etapa, representando um importante filtro da I&D de medicamentos. Entre a elaborao
das formulaes e os testes pr-clnicos, a hiptese de novos compostos chegarem ao
mercado inferior a 1%. O elevado grau de insucesso dos novos frmacos faz com que
o objetivo do teste seja identificar e eliminar os medicamentos inapropriados entes que
sejam feitos muitos investimentos no composto. Realizar um teste pr-clnico com
qualidade e eficincia traduz-se na reduo expressiva dos custos de descoberta de uma
nova molcula. (Pieroni, 2009)
De forma resumida, a etapa pr-clnica avalia a segurana e a eficcia dos compostos,
envolvendo reas como: (http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)
1.1)

Farmacologia

A farmacologia a cincia que estuda as aes e as propriedades dos frmacos sobre os


organismos vivos e pode ser dividida em vrias especialidades: farmacodinmica,
farmacocintica, teraputica, toxicologia e farmacogentica. (Consejo General de
Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2010)
O principal objetivo da farmacologia estudar as propriedades dos frmacos e os seus
efeitos, de modo a oferecer algum benefcio ao paciente, melhorando a sua qualidade de
vida. Estes propostos so alcanados atravs de diferentes tipos de tratamento: curativo,
de substituio, profiltico, supressivo e sintomtico. (Consejo General de Colegios
Oficiales de Farmacuticos, 2010)
1.2)

Toxicologia

De acordo com a definio clssica de Hayes (1975), a toxicologia o estudo


qualitativo e quantitativo dos efeitos indesejados causados por agentes fsicos ou
qumicos sobre a estrutura e funo dos sistemas vivos e a aplicao destes estudos para
a avaliao da segurana e a preveno de danos ao homem e s formas de vida teis.

34

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


Esta definio inclui todo o tipo de substncias que podem exercer os seus efeitos em
todo o tipo de organismos e aplicvel avaliao da segurana no consumo de
medicamentos com fins teraputicos. Na atualidade, a toxicologia pode ser definida
como o estudo dos efeitos txicos de um novo princpio activo que se centra na
necessidade de conhecer a sua segurana e estabelecer os possveis riscos associados
sua exposio, tanto nos tratamentos normais como em exposies sem fins
teraputicos. (Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2010)
Assim, nas companhias farmacuticas os estudos toxicolgicos estimam o risco da
exposio a novas substncias em dois mbitos: exposies com fins teraputicos
(estudos clnicos e consumo do produto comercial) e exposies sem fins teraputicos
(manipulao e transporte de substncias e sobredosagem). (Consejo General de
Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2010)
Os estudos toxicolgicos na fase pr-clnica tm como finalidade:

Selecionar ou rejeitar o candidato a farmacforo;

Adequar o frmaco a uma determinada patologia;

Seleo da dose mais adequada;

Indicao teraputica.

A avaliao da segurana inicia-se numa fase precoce da investigao de novas


molculas mediante programas informticos de anlise da Relao entre a Estrutura e a
Actividade (SAR structure-activity relationship). Estas ferramentas informticas
analisam a estrutura molecular da substncia e permitem no s prever a atividade
farmacolgica mas tambm identificar os chamados alertas estruturais, que constituem
grupos funcionais na molcula que podem causar algum tipo de efeito adverso. Este tipo
de estudo, cada vez mais utilizado, tambm se denomina de estudo in silico. (Consejo
General de Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2010)
1.2.1) In Silico Drug Design
Os mtodos in silico permitem identificar potenciais alvos de frmacos atravs de
ferramentas bioinformticas. Atravs destas, consegue-se:

Analisar a estrutura dos locais-alvo;

Produzir molculas candidatas;

35

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia

Averiguar a similaridade com o frmaco;

Conectar as molculas com o alvo;

Classificar as molculas de acordo com a afinidade de ligao;

Otimizar as molculas de forma a melhorar as caractersticas de ligao.


(www.scfbio-iitd.res.in/tutorial/drugdiscovery.htm, 2011)

A utilizao de computadores e mtodos computacionais so a base de todo o desenho


de frmacos centrado na estrutura.
A complementaridade existente entre tcnicas informticas e experimentais aumenta o
sucesso das vrias fases do processo de descoberta de novos medicamentos.
(http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)
As ferramentas computacionais oferecem a vantagem de desenhar novos candidatos a
frmacos mais rapidamente e a um custo mais reduzido.
Os avanos mais significativos nesta rea adjacentes ao processo de descoberta de
novos medicamentos so:

Virtual screening;

Previso in silico ADME/T;

Mtodos avanados para a determinao da ligao protena-ligando.


(http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)

Os estudos toxicolgicos so:

Mutagenecidade;

Amplitude de uma ou duas semanas: ratos, ces ou primatas;

Dose mxima tolervel;

Efeitos major e entidades qumicas;

Testes patolgicos para indicar os rgos alvo;

Eficcia animal;

Teste da dose txica aguda.


(http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)

36

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


1.3)

Estudos de pr-formulao

O objetivo dos estudos de pr-formulao fornecer o conhecimento bsico necessrio


para o desenvolvimento racional de formulaes e para produzir uma forma
farmacutica estvel, efetiva e segura. Desta forma consegue-se otimizar o sistema de
distribuio do medicamento.
Nestes estudos, possvel obter informaes sobre a compatibilidade ou no entre um
princpio ativo e os excipientes, assim como obter dados sobre a estabilidade qumica e
fsica dos frmacos e da formulao. Estes resultados podem afetar a biodisponibilidade
ou estabilidade do medicamento em avaliao. (Caetano, 2006)
Os estudos que se seguem so considerados como a base de toda a fase de prformulao e so conduzidos dependendo da forma farmacutica e do tipo de molcula.
1.3.1) Determinao da solubilidade
A solubilidade de um frmaco afeta a sua biodisponibilidade bem como a razo de
frmaco libertada para o meio de dissoluo. Consequentemente a eficcia teraputica
do produto farmacutico final tambm alterada.
Este parmetro varia consoante o solvente onde se encontra e dever ser determinado
em primeiro lugar. (http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)
A solubilidade determinada atravs de uma variedade de solventes e alguns leos
habitualmente utilizados se a molcula for lipoflica. Os solventes mais utilizados so:
gua, polietilenoglicol, propilenoglicol, glicerina, sorbitol, lcool etlico, metanol,
lcool benzlico, lcool isoproplico, Tweens, polissorbatos, leo de amendoim, leo de
ssamo e tampes a diversos pH. (http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html,
2011)
1.3.2) Determinao pKa
A determinao da constante de dissociao para um frmaco capaz de se ionizar num
intervalo de pH entre 1 e 10 de extrema importncia. A solubilidade e
consequentemente a absoro, podem ser modificados com a alterao do pH.

37

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


A equao de Henderson-Hasselbalch fornece uma estimativa da concentrao de
frmaco

ionizado

no-ionizado

um

valor

de

pH

especfico.

(http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)
Compostos cidos:
pH = pKa + log ([frmaco ionizado] / [frmaco no-ionizado]) (Equao 1)
Compostos bsicos:
pH = pKa + log ([frmaco no-ionizado] / [frmaco ionizado]) (Equao 2)
pKa de um composto ento o clculo da quantidade de frmaco no-ionizado a um
determinado pH.
pKa = - log Ka (Equao 3)
Ka a constante de acidez ou de ionizao de um cido fraco.
Para uma base fraca:
Ka = Kw/Kb (Equao 4)
Kw a constante de ionizao da gua
Kw = [H3O+] x [OH-] (Equao 5)
Kb a constante de ionizao de uma base fraca.

1.3.3) Coeficiente de partio


a razo entre a distribuio de um frmaco no ionizado numa fase orgnica e numa
fase aquosa em equilbrio.
P O/H2O = (C leo/C H2O) equilbrio (Equao 6)
Para uma srie de compostos, o coeficiente de partio fornece-nos uma ajuda emprica
essencial de forma a fazer um screening de algumas propriedades biolgicas. Apesar de
este parmetro por si s no acrescentar informao relativa absoro in vivo, facilita a
caracterizao da natureza lipoflica/hidroflica do frmaco em estudo. Uma vez que as

38

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


membranas biolgicas so de carcter lipdico, a quantidade de frmaco que as
atravessa por absoro passiva est diretamente relacionada com a lipoflia da molcula.
(http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)
O coeficiente de partio usualmente determinado utilizando como fase oleosa o
octanol ou clorofrmio e a gua como fase aquosa.
Frmacos que apresentem um valor de P muito superior a 1 so classificados como
lipoflicos, e aqueles com valores inferiores so designados de hidroflicos. Apesar de o
coeficiente de partio parecer o melhor indicador da taxa de absoro o efeito de pKa e
a solubilidade no devem ser negligenciados.
(http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)
1.3.4) Perfil de estabilidade qumica
Os estudos de estabilidade da pr-formulao so usualmente o primeiro ensaio
quantitativo realizado no novo frmaco. Estes incluem a experimentao no estado
slido e em soluo sob condies tpicas, bem como as condies de armazenamento e
a estabilidade na presena de outros excipientes.
Os fatores que afetam a estabilidade qumica incluem: temperatura, pH e estado fsico
do solvente.
O mtodo de esterilizao de produtos de uso parenteral largamente dependente da
estabilidade trmica do frmaco. Frmacos que apresentam uma estabilidade reduzida a
elevadas temperaturas no podem ser esterilizadas por auto-clave, tendo que ser
esterilizadas por outros mtodos, como a filtrao. O efeito do pH na estabilidade de um
medicamento para administrao oral ou parenteral importante para o seu
desenvolvimento. Frmacos lbeis e cidos desenhados para uma administrao oral
devem

estar

protegidos

contra

elevada

(http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)

39

acidez

do

estmago.

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


1.3.4.1)

Estabilidade no estado slido

Os principais objetivos desta etapa so:

Identificao das condies de armazenamento que oferecem maior estabilidade


ao frmaco no estado slido;

Identificao dos excipientes compatveis com a formulao.

Os estudos no estado slido podem ser severamente afetados por alteraes na pureza e
cristalinidade.
No geral, as reaes no estado slido so muito mais lentas e mais difceis de interpretar
relativamente a reaes no estado lquido.
usual aplicar condies de stress nesta fase de investigao. Os dados resultantes so
depois extrapolados de forma a prever a estabilidade sob condies de armazenamento
apropriadas. (http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)
As condies de stress utilizadas pelos investigadores so:

Estudos a temperaturas elevadas;

Estabilidade sob condies de elevada humidade;

Estabilidade fotlica;

Estabilidade oxidativa.(www.scfbio-iitd.res.in/tutorial/drugdiscovery.htm, 2011)


1.3.4.2)

Estabilidade no estado lquido

O objetivo desta fase a identificao das condies necessrias para formular uma
soluo estvel, atravs de estudos que incluem: efeito do pH, fora inica, co-solvente,
luz, temperatura e oxignio.
A investigao da estabilidade de uma soluo comea pela demonstrao da
decadncia da formulao perante valores extremos de pH e temperatura. Atravs destes
resultados confirma-se os ensaios de especificidade bem como a previso dos valores
mximos de degradao. Esta experincia deve ser acompanhada pela gerao de um
perfil completo de pH de forma a identificar o valor em que se verifica a mxima
estabilidade. So utilizados tampes aquosos para produzir solues num intervalo

40

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


alargado de pH, com nveis constantes do frmaco, co-solvente e fora inica. (Sa,
2009)
As reaes que ocorrem em soluo so consideravelmente mais rpidas do que aquelas
que se realizam no estado slido.
Mesmo para um frmaco que se pretende formular na forma slida estes estudos de
estabilidade no estado lquido devem ser realizados, uma vez que so necessrios para
assegurar que os componentes do frmaco no se degradam quando expostos aos
fluidos gastrointestinais. (Sa, 2009)
1.3.4.3)

Estudos de compatibilidade

O conhecimento das interaes entre o frmaco e os seus excipientes muito til para o
formulador, permitindo selecionar os excipientes mais apropriados para a formulao.
(Sa, 2009)
As trs tcnicas utilizadas no screening da compatibilidade do complexo frmacoexcipiente so:

Cromatografia em camada fina vantagens: a evidncia de degradao


inequvoca; as manchas que correspondem aos produtos de degradao podem
ser eludos de forma a serem identificados; a tcnica pode ser quantificada para
obter os dados cinticos;

Anlise trmica diferencial quantificao da diferena de temperatura entre


uma substncia e um material de referncia, quando submetidos a um programa
controlado de temperaturas. (http://goldbook.iupac.org/D01709.html, 2011)

Espectroscopia de reflectncia difusa.

41

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


1.3.4.4)

Protocolo tpico para a determinao da estabilidade de uma Nova


Entidade Qumica

Estudo
Longo Termo

Condies de Armazenamento
25C 2C

Perodo Mnimo
12 Meses

Intermdio

30C 2C

6 Meses

Acelerado

40C 2C

6 Meses (perda de H2O


aps 3 Meses)

Tabela 5. Produtos base de H2O armazenados em recipientes semi-permeveis. (adaptado de


http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)

Estudo

Perodo Mnimo

Longo Termo

Condies de
Armazenamento
5C 3C

Acelerado

25C 2C

6 Meses

Estudo

Condies de
Armazenamento
-20C 5C

Perodo Mnimo

12 Meses

Tabela 6. Produtos base de H2O armazenados no frigorfico. (adaptado de


http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)

Longo Termo

12 Meses

Tabela 7. Produtos base de H2O armazenados no congelador. (adaptado de


http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)

1.3.5) Polimorfismo
Muitos frmacos podem existir em mais do que uma forma cristalina e com diversos
arranjos espaciais. Esta propriedade conhecida como polimorfismo. Geralmente os
polimorfos apresentam diversos pontos de fuso, padres de difrao de raio-X e
solubilidades. No entanto, todas estas estruturas so quimicamente idnticas. (Sa, 2009)
Apesar de um frmaco existir em duas ou mais formas polimrficas, s uma
termodinamicamente estvel a uma dada temperatura e presso. No entanto, as outras
formas podem-se converter em estruturas estveis ao longo do tempo. No geral, os

42

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


polimorfos estveis exibem o maior ponto de fuso, a menor solubilidade e a mxima
estabilidade qumica. (http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)
Vrias tcnicas esto disponveis para a investigao de substncias no estado slido:
microscopia, espectroscopia de infravermelhos, anlise termal, poder de difrao de
raio-X e dilatometria. (Sa, 2009)
1.3.6) Tamanho das partculas, forma e rea de superfcie
De uma forma geral, cada candidato a frmaco deve ser testado durante o processo de
pr-formulao utilizando as partculas de menor dimenso. Este procedimento facilita a
preparao de amostras homogneas e maximiza a rea de superfcie do frmaco.
Desta forma pode-se concluir que as propriedades fsico-qumicas das substncias
afetam a sua distribuio por tamanho e forma.
amplamente reconhecido que frmacos pouco solveis, apresentando um baixo ndice
de dissoluo no processo de absoro, estaro biodisponveis mais rapidamente quando
administrados num estado subdividido.
O tamanho tambm pode alterar a estabilidade, uma vez que materiais finos so mais
afetados pelo oxignio atmosfrico, humidade e interao dos excipientes do que
materiais mais grosseiros. (http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)
1.3.6.1)

Determinao do tamanho

Mtodos clssicos para determinao do tamanho das partculas:

Microscopia: a microscopia tica normalmente utilizada como a primeira


ferramenta para observar e medir o tamanho de partculas entre 0,2 m e 100
m.

Vantagens: fcil e conveniente; uma curva de distribuio tamanho vs frequncia pode


ser desenhada atravs da contagem do nmero de partculas existentes num dado
intervalo de tamanho; deteo de aglomerados e partculas com mais de um
componente.
Desvantagens: o dimetro das partculas obtido atravs de duas dimenses
comprimento e largura; o nmero de partculas que deve ser quantificado at se obter

43

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


uma boa estimativa da distribuio torna o mtodo lento e aborrecido; uma estimativa
da espessura das partculas no est disponvel. (Sa, 2009)

Tamisao: esta operao realiza-se no decurso da pulverizao e tem como


objetivo obter ps cujas partculas tenham um determinado tamanho mdio. A
tamisao constitui um elemento indispensvel para a calibrao das partculas
resultantes da diviso de um composto activo. Ela representa um dos mais
importantes elos da cadeia de operaes que necessrio realizar para se
obterem os ps farmacuticos. (Alves, 1995)
Em suma, a tamisao a operao que permite individualizar um p, pois este
deve ser um conjunto bastante homogneo de partculas tendo um certo e
determinado dimetro. (Alves, 1995)
Para se realizar este procedimento deve-se escolher o tamis de acordo com a
tenuidade que o material tamisado deve apresentar, sendo necessrio, ainda, que
a rede do tamis e o produto a tamisar sejam compatveis entre si. A tamisao
ser dada por concluda quando j no passar mais p atravs das malhas e em
nenhum caso se deve comprimir o produto sobre a rede tamisante. (Alves, 1995)

Sedimentao:
A sedimentao consiste na separao das partculas slidas em suspenso
(maior densidade) num lquido por ao da gravidade. Esta operao permite
clarificar e aumentar a concentrao de slidos numa suspenso. (Sa, 2009)
1.3.6.2)

Determinao da rea de superfcie

A determinao da rea de superfcie de ps tem aumentado de interesse nos ltimos


anos. As tcnicas utilizadas so relativamente simples e convenientes, e os dados
obtidos refletem o tamanho da partcula. A relao entre estes dois parmetros inversa,
uma vez que a operao de triturao reduz o tamanho das partculas mas aumenta a
rea de superfcie. (http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)
Os dois mtodos mais utilizados para determinar a rea de superfcie so:

Mtodo de adsoro: este mtodo baseado na teoria da adsoro de Brunauer,


Emmett e Teller (BET). Esta teoria defende que a maior parte das substncias
adsorve uma camada monomolecular de um gs sob determinadas condies de
presso parcial (do gs) e temperatura. Sabendo a capacidade de adsoro (isto
44

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


, a quantidade de adsorvente capaz de se acomodar na monocamada da
superfcie de um slido, o adsorvente) da camada monomolecular e a rea da
molcula que foi adsorvida, a superfcie pode ser, em princpio, calculada; (Sa,
2009)

Mtodo de permeabilidade ao ar: o princpio da resistncia passagem de


uma corrente de um fludo, como o ar, atravs de uma superfcie compacta de p
a rea de superfcie do p. Quanto maior a rea por grama de p, maior ser a
resistncia passagem/fluxo. Portanto, a permeabilidade a uma dada presso
inversamente proporcional rea especfica; a medio anterior d-nos uma
estimativa deste parmetro rea de superfcie.
(http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)

45

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


1.3.7) Diagrama para o desenvolvimento das diversas formas farmacuticas
Figura 9. (adaptado de (http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)

Substncia
Ativa

Dissoluo
Intrnseca

Suspenso

Supositrios

Aplicao Tpica

Efeito pH

Constante de
dissociao (pKa)

Solubilidade
Intrnseca (Co)

Co-solventes

Ajustar
Tonicidade

pH?
Sal

Saturao (Cs)
Injeo IV

Cpsulas

Outros Sistemas de
Libertao

Soluo

Solues

Ajustar Tonicidade

Outras Formas
Farmacuticas

Comprimidos

Compatibilidade de
excipientes

46

Estabilidade

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


1.4)

Formulao

Os desenvolvimentos nesta etapa comeam imediatamente aps ou durante os estudos


de pr-formulao.
Quando se desenha um novo medicamento importante ter em conta a atividade
teraputica e a posologia do princpio activo que se deseja formular, assim como a via
de administrao que se pretende utilizar. Todas estas caractersticas podem condicionar
todo o processo de formulao farmacutica.
Dependendo da forma selecionada, diferentes estudos so conduzidos com o intuito de
atingir o objetivo pretendido. As formulaes desenvolvidas so testadas em termos de
estabilidade fsica e qumica sob temperaturas cada vez mais elevadas. Para determinar
a estabilidade qumica das formulaes, utiliza-se um mtodo analtico (como o HPLC)
para identificar e quantificar o composto ativo. Deve-se ter especial ateno na escolha
do mtodo, uma vez que este tem que ser seletivo e especifico para o composto.
(http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)
Na documentao de registo deve estar presente um resumo de todo o processo
realizado durante o desenvolvimento da formulao, incluindo os pontos ou processos
crticos para assegurar a obteno de um medicamento de qualidade. tambm
necessrio justificar a quantidade de excipiente utilizada com base nos dados obtidos no
processo

de

desenvolvimento.

(Consejo

General

de

Colegios

Oficiales

de

Farmacuticos, 2010)
Existem inmeras formas farmacuticas nas quais se pode incorporar um frmaco e
podem ser administradas mediante diversas vias com o objetivo de obter uma resposta
farmacolgica ptima. (Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2010)

47

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia

Via

Formas Farmacuticas
Solues
Suspenses
Emulses
Ps

Oral

Grnulos
Cpsulas
Comprimidos
Drageias
Supositrios
Pomadas
Cremes

Retal

Espumas
Enemas
Pomadas
Cremes
Pastas
Loes
Gis

Tpica

Solues
Aerossis tpicos
Ps
Patches
Injetveis

Parenteral

Implantes
Gotas
Nebulizadores

Nasal

Inaladores
Solues
Suspenses

Ocular

Pomadas
Cremes

Tabela 8. Formas Farmacuticas mais habituais segundo as distintas vias de administrao. (adaptado de
Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2010)

48

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


1.5)

Farmacocintica

O objetivo primrio da farmacocintica quantificar a absoro, distribuio,


metabolismo e excreo de um frmaco. Baseado nesta cincia:

A performance da dosagem pode ser avaliada em termos de taxa e quantidade de


frmaco presente no sangue;

O regime de dosagem de um frmaco pode ser ajustado de forma a produzir e


manter uma teraputica eficaz sem qualquer tipo de toxicidade. (Consejo
General de Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2010)
1.5.1) Ao de um Frmaco

A ao de um frmaco, quando administrado a humanos ou animais, pode ser dividida


em trs fases: farmacutica, farmacocintica e farmacodinmica.

Fase
Farmacutica

Dose

Desintegrao da forma
farmacutica.
Dissoluo da substncia
ativa.

Fase Farmacocintica
Absoro
Distribuio
Metabolizao

Fase
Farmacodinmica
Interao frmaco-recetor no
tecido alvo.

Excreo

Figura 10. Fases importantes da ao de um frmaco. (adaptado de Pereira, 2007)

Fase Farmacutica
Na fase farmacutica, ocorre a desintegrao da forma farmacutica com posterior
dissoluo da substncia ativa. Esta constituda pelo conjunto de fenmenos
(libertao e dissoluo da forma farmacutica) compreendidos entre a administrao do
frmaco e a absoro propriamente dita, os quais condicionam a intensidade e
velocidade de entrada da substncia ativa no organismo. (Pereira, 2007)
Libertao: ao ser administrado, o frmaco encontra-se numa determinada forma
farmacutica, necessitando de ser libertado para atuar no organismo. Dependendo desta

49

Efeito

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


forma, esta etapa pode ser mais ou menos complexa, rpida ou completa. (Pereira,
2007)
Dissoluo: esta etapa compreende a dissoluo progressiva do frmaco, sendo
essencial para a sua posterior absoro, desde que seja requerida uma ao sistmica. A
dissoluo constitui a etapa mais determinante da velocidade de todo o processo de
absoro. (Pereira, 2007)
Fase Farmacocintica
A fase farmacocintica abrange os processos de ADME, ou seja, o que o organismo faz
com o frmaco. Esta fase pode ter um profundo impacto sobre o efeito farmacolgico,
uma vez que os processos de ADME determinam a concentrao e o tempo despendido
pelas molculas no seu local de ao. (Pereira, 2007)
Esta uma disciplina que estuda a evoluo temporal dos nveis dos frmacos e seus
metabolitos nos diferentes fluidos, tecidos e reservatrios (sangue, plasma, soro, urina,
etc) do organismo. Podemos ainda completar esta definio como o estudo das relaes
matemticas necessrias para desenvolver os modelos adequados para interpretar esta
evoluo temporal. (Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2010)
A anlise farmacocintica dos dados experimentais permitem quantificar a exposio do
frmaco no organismo.
Os estudos de farmacocintica estaro presentes ao longo do desenvolvimento do
frmaco desde a seleo de um potencial candidato nas primeiras fases de triagem at
demonstrao da eficcia e segurana nos ensaios de fase III. (Consejo General de
Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2010)
Fase Farmacodinmica
A farmacodinmica descreve de forma quantitativa o percurso temporal do efeito
observado aps a administrao do frmaco. A integrao da farmacocintica e da
farmacodinnica permitir estabelecer a relao existente entre as concentraes
plasmticas e os efeitos observados (um marcador farmacolgico, um ndice de eficcia
ou uma medida de segurana). (Consejo General de Colegios Oficiales de
Farmacuticos, 2010)

50

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


Esta fase estuda a interao de um frmaco especfico com o seu recetor, ou seja, a ao
do frmaco no local especfico com as alteraes moleculares e celulares
correspondentes (efeito farmacolgico). Este processo culmina no aparecimento do
efeito teraputico desejado. (Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos,
2010)
1.5.2) Processos de LADME
O percurso do frmaco no organismo desde que administrado at que eliminado
atravs de uma srie de processos conhecido como LADME (libertao,
administrao, distribuio, metabolismo e excreo). O frmaco administrado numa
determinada forma farmacutica. Para que este seja absorvido, dever libertar-se da
forma em que foi administrado e, uma vez libertado, o frmaco por difuso atinge as
membranas absorventes e atravessa-as para poder atingir a circulao sistmica
(processo de absoro). Uma vez na corrente sangunea, o frmaco pode interagir com
as protenas plasmticas e fixar-se nas mesmas. Estabelece-se ento um equilbrio entre
o frmaco acoplado s protenas plasmticas e o frmaco livre. Este ltimo capaz de
atingir os diversos tecidos do organismo e unir-se s protenas tecidulares ou pode
retomar circulao sistmica. A interao do frmaco com as protenas plasmticas
e/ou tecidulares, o seu acesso aos tecidos e o retorno circulao sistmica constituem o
processo de distribuio. (Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos,
2010)
O metabolismo compreende o conjunto de reaces enzimticas que biotransformam os
frmacos e outros compostos estranhos (xenobiticos) em metabolitos de polaridade
crescente, para que sejam excretados. Esta etapa da fase farmacocintica assume um
papel de destaque uma vez que impede que os compostos permaneam por tempo
indefinido no nosso organismo. (Pereira, 2007)
As reaes metablicas podem ser divididas em fase 1 (oxidao, reduo e hidrlise) e
fase 2 (conjugao).
Fica claro que a capacidade metablica de cada indivduo influencia grandemente esta
complexa cintica e pode resultar em diferentes respostas teraputicas. Alm disso, o
uso crnico de medicamentos pode induzir alteraes da funo heptica do paciente,

51

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


resultando na induo enzimtica, em que a atividade metablica se torna exacerbada,
ou, contrariamente, inibida. (Pereira, 2007)
Desde que administrado e atinge a corrente sangunea, o frmaco comea a distribuirse e sofre processos de eliminao. Este eliminado do organismo, mediante processos
de biotransformao (metabolismo) e excreo (eliminao do frmaco na sua forma
inalterada). (Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2010)
Os metabolitos formados nos diversos rgos e tecidos atingem a circulao sistmica e
so, por sua vez, biotransformados e/ou excretados na urina, blis e nas fezes. (Pereira,
2007)
Torna-se ento vantajoso aumentar a estabilidade metablica traduzindo-se no aumento
da biodisponibilidade e maior t1/2, que por sua vez podem permitir doses menores e
menos frequentes, proporcionando uma melhor adeso do paciente; melhor congruncia
entre dose e concentrao plasmtica, reduzindo ou mesmo eliminando a necessidade de
monitorizaes teraputicas com elevado custo; menores diferenas no metabolismo
entre espcies, o que pode permitir uma melhor extrapolao dos dados de animais para
humanos; menor variabilidade inter e intra-paciente nos nveis plasmticos; reduo do
nmero de metabolitos activos e consequentemente reduo da necessidade de estudos
adicionais de metabolitos em animais e humanos. (Pereira, 2007)
Existem algumas estratgias que permitem aumentar a estabilidade metablica: reduzir
a lipoflia da estrutura atravs da simples remoo ou reduo de grupos lipoflicos, ou
ainda a introduo de grupos ou tomos mais polares (as enzimas metablicas
geralmente apresentam um sitio de ligao lipoflico e, portanto, aceitam molculas
lipoflicas). Deve-se considerar que o aumento da estabilidade metablica pode trazer
desvantagens, como longos tempos de semi-vida e riscos de acumulao de frmaco.
(Pereira, 2007)
No processo de descoberta de novos medicamentos, a previso dos processos de
LADME nos estgios iniciais de pesquisa de extrema importncia. A otimizao
destas propriedades, atravs de modificaes moleculares de compostos promissores,
essencial na seleco de compostos candidatos com maior probabilidade de no serem
rejeitados na fase clnica. (Pereira, 2007)

52

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


O estudo dos processos de LADME no Homem realiza-se normalmente mediante a
anlise das curvas dos nveis plasmticos e das curvas de excreo urinria e fecal, isto
, mediante o estudo da evoluo temporal dos frmacos e metabolitos nas zonas
facilmente acessveis e visveis. (Consejo General de Colegios Oficiales de
Farmacuticos, 2010)
Cada um destes processos pode ocorrer de forma simultnea como sequencial. Podemos
deduzir facilmente que o processo de libertao ocorre previamente absoro e que
ambos os processos se desenvolvem de forma sequencial. Nestes casos, o processo mais
lento ser aquele definido como limitante (exemplo: se a velocidade de absoro mais
lenta que a de libertao, a velocidade de absoro ser a que reagir no processo de
absoro. Se, pelo contrrio, a velocidade de libertao mais lenta que a de absoro, a
velocidade de absoro estar limitada pelo processo de libertao e ser, pois, a
velocidade de libertao que reagir no processo de absoro. Esta a base do desenho
de formas de libertao prolongada, uma vez que modulando a libertao se pode
controlar a absoro e, em consequncia, o perfil das curvas dos nveis plasmticos).
Relativamente s estratgias de modificao molecular, a preparao de pr-frmacos
tem recebido especial ateno. O termo pr-frmaco descreve os compostos que
necessitam de biotransformao prvia de forma a promover efeito farmacolgico.
Diversas so as barreiras que os frmacos tm que ultrapassar de forma a exercerem a
sua actividade: baixa solubilidade ou odor inaceitveis, irritao ou dor no local de
aplicao,

inadequada

permeabilidade

pela

barreira

hematoenceflica,

baixa

biodisponibilidade e extenso metabolismo pr-sistmico. (Pereira, 2007)


1.5.3) Cintica dos Processos de LADME
Os processos de LADME regem-se por cinticas distintas.
Cintica de primeira ordem: a velocidade de transferncia de um compartimento para
outro diretamente proporcional quantidade de frmaco absorvida. (Consejo General
de Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2010)

A =A0 e-ka t

(Equao 7)

(Equao 8)

53

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


Cintica de segunda ordem: a velocidade do processo constante logo, independente
da concentrao. (Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2010)

(Equao 9)

(Equao 10)

A quantidade de frmaco disponvel para ser absorvido


A0 quantidade de frmaco disponvel para ser absorvido para t = 0
Ka constante de absoro
K0 constante de absoro de ordem zero
t - tempo

Cintica de Michaelis-Menten: os processos que se realizam com a participao de


transportadores e/ou enzimas (estes podem saturar em funo da concentrao de
substrato) regem-se por esta cintica. (Consejo General de Colegios Oficiales de
Farmacuticos, 2010)

m
m

(Equao 11)

A concentrao de frmaco
Vm velocidade mxima do processo
Km constante de Michaelis-Menten
t tempo

54

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


vi)

Desenvolvimento Clnico

Antes que qualquer ensaio clnico se inicie, os investigadores devem preencher uma
requisio para uma nova medicao experimental (IND). Este documento inclui os
resultados do trabalho pr-clnico, a estrutura qumica do frmaco candidato e como
este funcionar no corpo humano, uma listagem de possveis efeitos secundrios e
informao de produo. (www.innovation.org, 2011)
Este documento reavaliado de forma a garantir que os participantes nestes ensaios no
estaro expostos a riscos desnecessrios. (www.innovation.org, 2011)
Alm da IND, todos os ensaios clnicos devem ser revistos e aprovados pela IRB
(Institutional Review Board) nas instituies onde os testes tero lugar. Este processo
inclui o desenvolvimento de um consentimento que ser exigido a todos os participantes
dos ensaios clnicos. (www.innovation.org, 2011)
O responsvel pelo laboratrio pode parar o ensaio clnico em qualquer momento se
surgir algum problema. Em alguns casos o estudo pode parar devido excelente
performance que o frmaco candidato est a ter, sendo anti-tico manter os pacientes
que esto a receber um placebo ou outro frmaco fora deste tratamento.
(www.innovation.org, 2011)
Por fim, a companhia que patrocina a pesquisa deve fornecer dados peridicos sobre o
progresso dos ensaios clnicos. (www.innovation.org, 2011)
Esta etapa pode ser dividida em quatro fases e engloba todos os estudos realizados em
humanos com o frmaco candidato escolhido, aps ter superado com xito a etapa de
desenvolvimento pr-clnico. A fase clnica representa o fim do processo de
investigao e desenvolvimento de um frmaco. (Consejo General de Colegios Oficiales
de Farmacuticos, 2010)
Os ensaios clnicos geram novos conhecimentos e informaes relevantes para o
desenvolvimento de tratamentos inovadores. Apesar de haver sempre a hiptese de um
novo tratamento se mostrar eficaz, os resultados obtidos em fases anteriores do
desenvolvimento de uma nova teraputica fazem com que os investigadores acreditem
que estes sejam to ou mais eficazes do que os tratamentos j existentes. (Levy, 2010)

55

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


Na pesquisa clnica criado um protocolo que define as aes a serem tomadas
(metodologia) na avaliao e no acompanhamento de seres humanos (populao) para
que seja possvel comparar diferentes grupos e responder pergunta principal do estudo
(objetivo). Estes objetivos podem ser alcanados atravs de diferentes tipos de estudo.
(Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2010)
Os estudos epidemiolgicos dividem-se em observacionais e experimentais. (Levy,
2010)
Nos estudos observacionais (coorte, caso-controlo e inqurito epidemiolgico/estudo
transversal) o pesquisador no interfere na exposio do paciente a fatores de risco ou
tratamentos, apenas observa a presena desses fatores e a ocorrncia ou no do desfecho
esperado. A observao pode ser retrospectiva (caso-controlo), prospectiva (coorte) ou
momentnea (estudo transversal). (Levy, 2010)
Nos estudos experimentais (ensaio clnico) o pesquisador interfere no processo, uma
vez que controla a exposio ou no do paciente a determinado procedimento ou
tratamento. Apesar do nvel de evidncia cientfica ser maior nos ensaios clnicos
randomizados, este no adequado em todas as situaes. (Levy, 2010)
A definio do modelo de estudo a ser aplicado baseado no maior benefcio ou
situao clnica em avaliao. Nos ensaios clnicos com novos tratamentos ou
procedimentos teraputicos, so considerados alguns conceitos metodolgicos. Em
primeiro lugar, todos os participantes tm a mesma hiptese de entrar em qualquer dos
grupos do estudo. Em segundo, o estudo controlado. Um dos grupos utiliza uma
substncia inerte (placebo) ou o melhor tratamento possvel para aquela situao. A
indicao e a aprovao do uso de placebo dependem de uma anlise criteriosa,
garantindo que a sade dos participantes no seja colocada em risco. Por fim, o estudo
deve ser definido como duplo ou triplo-cego. Num estudo duplo-cego, nem o paciente
nem o investigador sabem quem pertence ao grupo de controlo (recebe placebo ou a
teraputica convenional) ou ao grupo do novo tratamento. No estudo triplo-cego a
pessoa responsvel pela anlise estatstica desconhece se o paciente est no grupo de
controlo ou no grupo do novo tratamento. No final da anlise so revelados os
procedimentos de cada grupo, havendo um grupo externo que acompanha os resultados
de forma a identificar situaes que levem eventual modificao do estudo. (Levy,
2010)
56

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


Desta forma, podemos salientar que os ensaios clnicos so a forma mais rpida e segura
para desenvolver novos tratamentos bem como para testar novas utilizaes da
medicao j comercializada. (Levy, 2010)
Neste sentido muito importante que Portugal tenha a oportunidade de participar nestes
projetos, sendo o contributo dos investigadores e toda a sua equipa essencial para o
sucesso e continuidade dos mesmos. (Levy, 2010)
De um modo geral, a fase clnica do desenvolvimento de novos medicamentos
contempla Ensaios Clnicos de fase I a IV, que so conduzidos de forma sequencial e de
acordo com objetivos bem definidos. (www.apifarma.pt, 2011)
De acordo com a Lei n. 46/2004 de 19 de Agosto que regula a realizao de ensaios
clnicos em Portugal um ensaio ou ensaio clnico traduz qualquer investigao
conduzida no ser humano, destinada a descobrir ou verificar os efeitos clnicos,
farmacolgicos ou os outros efeitos farmacodinmicos de um ou mais medicamentos
experimentais, ou identificar os efeitos indesejveis que um ou mais medicamentos
experimentais, ou a analisar a absoro, a distribuio, o metabolismo e a eliminao de
um ou mais medicamentos experimentais, a fim de apurar a respectiva segurana ou
eficcia. Os ensaios clnicos envolvem questes ticas e alguns riscos, e o seu impacto
nos doentes envolvidos deve ser criteriosamente avaliado. Os responsveis pelo
planeamento e conduo de um ensaio clnico devem avaliar cuidadosamente se os
potenciais benefcios resultantes da participao dos doentes se sobrepem a qualquer
risco que a investigao possa envolver. (www.roche.com, 2011)
Cada uma das fases de um ensaio clnico tem como base os resultados da fase anterior.
Para que o medicamento possa ser avaliado numa fase seguinte, os resultados da fase
anterior tm de demonstrar um perfil de segurana aceitvel, ou seja, que a segurana
dos doentes no esteja comprometida e que o novo frmaco mantenha intactas as suas
potencialidades como teraputica potencialmente diferenciadora. De uma forma geral,
cada etapa deste estudo envolve um nmero crescente de doentes. (www.apifarma.pt,
2011)
Independentemente do tipo de medicamento estudado ou do pas em que as pesquisas
ocorrem na maior parte das vezes em diversos pases concomitantemente os estudos

57

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


clnicos so conduzidos de acordo com as leis e regulamentos aplicveis, bem com as
Boas Prticas Clnicas reconhecidas em cada local. (Levy, 2010)
importante esclarecer que, durante os ltimos anos, o nmero de estudos clnicos
exigidos para o registo de um novo medicamento tem aumentado bastante. Da mesma
forma so exigidos cada vez mais participantes nos estudos, de modo a garantir a
melhor tolerabilidade do novo medicamento. (Levy, 2010)
Os princpios para a realizao de estudos clnicos so estabelecidos por documentos e
convenes reconhecidos internacionalmente, tais como a Declarao de Helsinki e as
Directrizes para Boas Prticas Clnicas da Conferncia Internacional de Harmonizao,
os quais so endossados por organismos legislativos como a FDA e a EMA. (Levy,
2010)
Cada pesquisa clnica acompanhada por um comit (DSMB Data and Safety
Monitoring Board) que rev as informaes reunidas pelo estudo, enquanto este est a
decorrer, de forma a assegurar que os participantes no esto expostos a riscos
desnecessrios. Um DSMB pode recomendar a interrupo da pesquisa devido a
questes de segurana ou concluir que o objetivo do estudo j foi atingido. (Levy, 2010)
Os participantes de um ensaio clnico tm a possibilidade de aceder a medicamentos
inovadores, em fase de investigao, antes de estes estarem disponveis para o pblico
em geral, tendo assim um papel mais ativo nos seus cuidados de sade. Ao participarem
nestes projectos de investigao esto a ajudar os investigadores a chegarem mais perto
de uma cura, contribuindo para o desenvolvimento de molculas inovadoras e melhoria
da qualidade de vida de todos aqueles que sofrem ou que venham a sofrer da mesma
doena. (Levy, 2010)
1.1)

Tipos de Ensaios Clnicos

Os ensaios clnicos apresentam diferentes desenhos consoante os objetivos e as


metodologias definidas. Seguem-se algumas definies mais comuns:
Ensaio Clnico Multicntrico: estudo realizado de acordo com um nico protocolo, em
mais de um centro de ensaio e, consequentemente, por mais de um investigador
principal.

58

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


Ensaio Clnico Multicntrico Multinacional: estudo realizado de acordo com um nico
protocolo, em mais de um centro de ensaio e em mais do que um pas.
Ensaio Clnico Aberto: estudo em que tanto o investigador como o doente sabem qual a
medicao que est a ser administrada.
Ensaio Clnico em Ocultao Simples: estudo em que o investigador sabe que
tratamento o doente est a receber, mas o doente no tem acesso a essa informao.
Ensaio Clnico em Dupla Ocultao: estudo em que nem o doente nem o investigador
sabem que tratamento o doente est a receber.
Ensaio Comparativo: estudo em que o medicamento em investigao comparado com
outra medicao que pode ser um medicamento ativo ou placebo. (Levy, 2010)
1.2)

Fases de um Ensaio Clnico


1.2.1) Fase I

O objetivo principal desta fase descobrir se o frmaco seguro em humanos e dar


incio realizao de testes clnicos em pequenos grupos de voluntrios saudveis.
(www.innovation.org, 2011)
Os ensaios clnicos de fase I so os primeiros estudos a serem conduzidos em seres
humanos, normalmente num nmero reduzido de voluntrios saudveis (20-100). Estes
tm como objetivo proceder avaliao inicial da segurana e tolerabilidade do novo
medicamento, bem como o perfil farmacocintico Como que o frmaco absorvido?
Como metabolizado e eliminado do corpo humano? e farmacodinmico O frmaco
causa efeitos secundrios? Produz efeitos indesejveis? (www.innovation.org, 2011)
Embora possam ser recolhidos alguns dados de eficcia durante esta fase, a avaliao da
eficcia no o objetivo principal desta etapa. Normalmente so realizados em
voluntrios saudveis, no entanto podem ser conduzidos em doentes com patologias
graves tais como doenas oncolgicas ou SIDA. (www.roche.com/index.htm, 2011)
Os estudos de fase I levam, em mdia alguns meses e apenas 70% dos compostos
passam etapa seguinte, na qual se comea a testar a eficcia do medicamento. (Levy,
2010)

59

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


1.2.2) Fase II
O objetivo principal desta etapa testar o candidato a frmaco num pequeno grupo de
pacientes. (www.innovation.org, 2011)
A fase II dos ensaios clnicos tm como objetivo avaliar a eficcia teraputica de um
novo medicamento em doentes com a doena em estudo, analisando simultaneamente a
sua segurana. (www.roche.com, 2011) Explora-se a possibilidade de ocorrerem efeitos
adversos, bem como riscos associados a este novo frmaco. (www.innovation.org,
2011) Nesta etapa recorre-se a um nmero limitado de doentes voluntrios (100 a 500)
aps uma seleo rigorosa dos mesmos, durante aproximadamente 2 anos.
(www.apifarma.pt, 2011)
Durante a fase II os investigadores debatem-se com a resposta a perguntas como: O
novo frmaco funciona atravs do mecanismo esperado? O novo frmaco melhora a
doena em estudo? (www.innovation.org, 2011)
No fim desta etapa confirma-se se o novo medicamento tem o efeito teraputico
desejado e avalia-se a sua toxicidade. Tambm selecionada a dose e a frequncia de
administrao do novo medicamento a ser utilizado nos ensaios de fase III.
(www.roche.com, 2011)
Na maior parte das vezes estes estudos so randomizados (os pacientes so distribudos
aleatoriamente entre os grupos) e duplos-cegos. Ou seja, os pacientes so divididos em
dois grupos, um dos quais tomar o medicamento em estudo e o outro far parte de um
grupo de controlo com placebo. Nem os pacientes nem os investigadores sabem qual o
grupo que est a receber o novo tratamento. Atravs da comparao dos resultados
verifica-se se o candidato a medicamento eficaz e se este bem tolerado. (Levy, 2010)
1.2.3) Fase III
O objectivo principal desta fase testar o frmaco em grandes grupos de pacientes de
forma a demonstrar a sua segurana e eficcia. (www.innovation.org, 2011)
Os ensaios clnicos de fase III so necessrios para demonstrar a segurana, eficcia e
beneficio teraputico de um novo medicamento por comparao com um medicamento
padro e/ou placebo. nesta fase que aproximadamente 10% dos possveis
medicamentos falham. A fase III de extrema importncia, uma vez que esta
60

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


necessria para a submisso s Autoridades Regulamentares do pedido de AIM. Nestes
ensaios esto envolvidos entre 1000 a 5000 doentes voluntrios. (www.apifarma.pt,
2011)
Esta etapa leva entre dois a quatro anos e, como resultado, entre 70% e 90% dos
medicamentos chegam a esta fase para serem testados so considerados eficazes,
seguros e tolerveis, permitindo s companhias farmacuticas iniciar o processo de
registo do novo medicamento junto das autoridades reguladoras. (Levy, 2010)
Apenas um tero dos medicamentos testados completam com sucesso as fases I e II,
estando apto a iniciar a fase II, em que avaliado um grande nmero de pacientes.
(Levy, 2010)
Durante a fase III, a partir dos pacientes envolvidos, geram-se dados estatsticos sobre a
segurana, eficcia e relao risco/beneficio deste novo medicamento. Obtm-se
tambm as instrues de utilizao que asseguram um uso apropriado do medicamento
(potenciais interaes com outros frmacos). (www.innovation.org, 2011)
Na fase III so utilizados estudos comparativos, geralmente multi-cntricos, ou seja
realizados de acordo com um nico protocolo, em mais de um centro de ensaio e,
consequentemente, por mais de um investigador principal. (www.roche.com/index.htm,
2011)
Os ensaios de fase III so os mais caros e longos, uma vez que participam diversos
grupos de pacientes de todas as partes do mundo. (www.innovation.org, 2011)
Ao longo da fase III (bem como nas fase I e II), os investigadores conduzem muitos
outros estudos, incluindo planos para uma produo em larga escala e a preparao do
complexo formulrio que necessita de ser aprovado. (www.innovation.org, 2011)
Passar de uma produo em pequena escala para uma em grande escala envolve um
grande comprometimento das vrias entidades em questo. Em muitos casos, as
companhias tm que construir novas instalaes de produo ou melhorar as que j
possuem

uma

vez

que

este

processo

(www.innovation.org, 2011)

61

varia

de

frmaco

para

frmaco.

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


1.2.4) Fase IV
Aps as trs fases bsicas da pesquisa clnica e aprovao do novo medicamento, os
laboratrios do seguimento aos estudos e entram na chamada fase IV, ou fase psmarketing. (Levy, 2010)
A fase IV til para monitorizar riscos e benefcios a longo prazo, para comparar o
perfil de novos medicamentos com aqueles j disponveis no mercado ou ainda para
estudar novas indicaes para o produto. (Levy, 2010)
A fase IV - farmacovigilncia -, realizada aps a obteno da AIM, e a qual est
relacionada com a indicao aprovada, importante para a otimizao do uso do
medicamento, nomeadamente a avaliao de interaes medicamentosas adicionais,
avaliao da dose-resposta, deteo de reaes adversas previamente desconhecidas ou
inadequadamente quantificadas. Deste modo, os ensaios clnicos de fase IV permitem
estudar os riscos e os benefcios de um determinado medicamento ao longo de um
maior perodo de tempo e num maior nmero de doentes. (www.roche.com, 2011)
Aps a obteno da AIM, os medicamentos so sujeitos a processo de avaliao
frmaco-econmica antes de estarem disponveis para prescrio e dispensa aos doentes
com financiamento pblico. Em Portugal, esta avaliao consiste na deciso de
comparticipao para medicamentos de ambulatrio e na avaliao prvia para a
autorizao de utilizao hospitalar. (Levy, 2010)
A investigao de um novo medicamento continua mesmo aps aprovao. medida
que aumenta o nmero de pacientes que utilizam o frmaco, continua a monitorizao
por parte das companhias. Periodicamente so enviados relatrios que incluem os
efeitos adversos denunciados. (www.innovation.org, 2011)
Desta forma, os ensaios de fase IV avaliam a segurana a longo termo ou como o novo
medicamento afecta um subgrupo especfico de pacientes. (www.innovation.org, 2011)
1.3)

Direitos e deveres como participante de um Ensaio Clnico

Os cdigos ticos e legais que regem a prtica da Medicina assim como as normas de
Boas Prticas Clnicas aplicam-se a todos os ensaios clnicos. Em qualquer ensaio
clnico a equipa de investigao responsvel por se certificar que os doentes
participantes recebem toda a informao necessria de modo a poder tomar uma deciso
62

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


consciente sobre a sua participao. No entanto, os doentes e seus familiares ou
representantes legais tambm tm certas responsabilidades enquanto participantes
envolvidos num ensaio clnico, que devem ser cumpridas de modo a no comprometer
os resultados da investigao e, acima de tudo, a sua segurana e sade. (Levy, 2010)
Como participante num ensaio clnico tenho o direito de:

Ser tratado com respeito;

Fazer perguntas e obter respostas satisfatrias antes e durante a minha


participao no estudo;

Receber informao sobre a investigao clnica em geral e/ou sobre um ensaio


clnico especifico numa linguagem adequada;

Ter o tempo necessrio para decidir se aceito ou no participar no ensaio clnico


ou se quero continuar a participar no mesmo;

Tomar as minhas prprias decises sobre a minha sade e os meus tratamentos;

Recusar qualquer teste, medicao ou procedimento;

Desistir da minha participao no ensaio clnico quando assim o entender;

Saber que os meus dados e informaes pessoais esto em segurana e so


mantidos confidenciais;

Saber quando que a confidencialidade absoluta no pode ser mantida e quais


so os procedimentos a seguir nestas situaes. (Levy, 2010)

Como participante num ensaio clnico tenho o dever de:

Tomar uma deciso informada sobre a minha participao ou no num ensaio


clnico;

Discutir a minha participao junto dos meus familiares ou do meu mdico de


famlia;

Fazer perguntas sobre qualquer aspeto que no esteja completamente


esclarecido;

Saber o que esperado de mim enquanto participante num ensaio clnico;

Comparecer s consultas do ensaio clnico e avisar atempadamente o mdico


responsvel sempre que no me seja possvel comparecer a uma consulta;

Seguir rigorosamente todas as indicaes dadas pelo mdico do estudo e sua


equipa;

63

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia

Manter o mdico do estudo informado sobre qualquer alterao que sofra no


decorrer do estudo;

Fornecer informaes o mais completas possveis, de acordo com os meus


conhecimentos, sobre a minha condio mdica, passada e presente,
hospitalizaes anteriores, medicao que fao ou que j fiz, alergias e cirurgias
a que tenha sido submetido. (Levy, 2010)

Todos os voluntrios de um estudo clnico devem ser adequadamente informados sobre


os potenciais riscos e benefcios dos procedimentos ou tratamentos alternativos,
natureza e durao da pesquisa. Devem ainda ter o direito assegurado de que todas as
suas dvidas sero esclarecidas por um profissional da sade qualificado. Aps
conhecer estes factos, cada voluntrio que concordar em participar do estudo deve
assinar um documento termo de conhecimento informado atestando a sua plena
compreenso e a sua livre deciso de participao. (Levy, 2010)
1.4)

Potenciais benefcios e riscos decorrentes da participao num Ensaio


Clnico

Qualquer pessoa que esteja a ponderar participar num ensaio clnico dever saber que
existem benefcios e riscos associados sua participao.
Potenciais benefcios:

Ter um papel ativo na sua sade;

Acesso a novos tratamentos antes de estarem disponveis comercialmente;

Acompanhamento mdico regular por uma equipa mdica qualificada para


exercer a actividade de investigao;

Contribuir para a investigao clnica. (Levy, 2010)

Ao participar num ensaio clnico, os risco que poder correr dependem muito do
tratamento que est a ser estudado sendo que o mdico responsvel dever comunicar
aos candidatos todos os riscos j conhecidos. (Levy, 2010)
Possveis riscos:

Podero ocorrer efeitos secundrios desagradveis, mais ou menos graves,


esperados ou no, devido ao novo tratamento;

64

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia

O novo tratamento poder no funcionar consigo ou mostrar-se menos eficaz


que o tratamento j existente;

O fato de estar a participar num ensaio clnico poder ocupar-lhe mais tempo
que o habitual, devido s deslocaes normalmente mais frequentes ao hospital
para as consultas de seguimento. (Levy, 2010)

tambm importante referir que em grande parte dos ensaios clnicos, os diferentes
tratamentos so atribudos aos doentes de forma aleatria e nem os doentes nem o
mdico podero escolher qual o tratamento que cada participante receber. (Levy, 2010)
1.5)

Equipa de investigao

A equipa de investigao que participa num ensaio clnico composta geralmente por
mdicos, enfermeiros e farmacuticos qualificados para o exerccio da atividade de
investigao. Este grupo acompanha os participantes durante todo o perodo do ensaio
clnico, tendo o conhecimento detalhado de todo o processo e estando preparado para
responder a todas as questes. (Levy, 2010)
No final do ensaio clnico, mdicos e especialista em bioestatstica, analisam os
resultados globalmente. Estes sero publicados em revistas mdicas e apresentados em
reunies cientficas, para que outras pessoas possam tomar conhecimento dos mesmos.
(Levy, 2010)

65

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


VII.

Processo de Autorizao de Introduo no Mercado na Unio Europeia

Para que um medicamento seja colocado no mercado, necessrio que o Infarmed ou


EMA concedam uma autorizao para o efeito, a AIM. (www.infarmed.pt, 2011)
De forma a manter-se sempre atualizado, o medicamento sofre modificaes ao longo
do tempo. Estas alteraes tm que ser autorizadas e seguem procedimentos
padronizados, denominados de Alteraes aos Termos da AIM. (www.infarmed.pt,
2011)
1.

Procedimentos de Autorizao de Introduo no Mercado

A aprovao de medicamentos em Portugal rege-se pelas normas e procedimentos que


compem o sistema europeu de avaliao de medicamentos e dispositivos mdicos.
O sistema Europeu compreende quatro procedimentos para concesso de AIM de um
medicamento em mais do que um Estado-membro:
Procedimento centralizado: a AIM vlida em todos os Estados-membros da Unio
Europeia e o pedido de AIM gerido pela EMA. No seu mbito funciona um comit
cientfico de peritos (CHMP) nomeados por cada Estado-membro. selecionado um
perito relator e um co-relator que realizam uma avaliao independente e no final
elaboram um relatrio. Este aprovado pelo comit cientfico, e com base nele a
Comisso Europeia toma uma deciso que ser publicada no site da Comisso Europeia.
(www.infarmed.pt, 2011)
Procedimento de Reconhecimento Mtuo: baseado nas decises Nacionais j
existentes. A primeira etapa a obteno da AIM num Estado-membro da Unio
Europeia. Este Estado-membro avalia e aprova o medicamento internamente, sendo esta
autorizao a base do pedido a submeter noutros Estados-membros. (www.infarmed.pt,
2011)
Procedimento Descentralizado: pode ser utilizado apenas quando o medicamento em
causa no possui AIM em nenhum Estado-membro. Apesar do pedido ser submetido em
vrios Estados-membros simultaneamente, um deles ser o Estado-membro de
referncia. O Estado escolhido elaborar um relatrio de avaliao sobre o qual todos os
Estados-membros comentaro e ser alvo de atualizao sempre que seja necessrio.
(www.infarmed.pt, 2011)
66

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


Procedimento Nacional: escolhido sempre que se pretenda que o medicamento seja
aprovado apenas para colocao no mercado de um Estado-membro. (www.infarmed.pt,
2011)
2. Aviso s partes interessadas (NTA)
O Notice to Applicants (NTA) elaborado e atualizado pela Comisso Europeia, em
conjunto com as autoridades competentes dos Estados-membros e Agncia Europeia de
Avaliao de Medicamentos. Esta publicao representa uma posio harmonizada da
Comisso Europeia, Estados-embros e EMA.
O NTA (Volume 2 da publicao The Rules Governing Medicinal Products in the
European Unio) est divido em trs partes:

Volume 2A: procedimentos para Autorizao de Introduo no Mercado;

Volume 2B: apresentao e contedo do Dossier de Pedido;

Volume 2C: Normas regulamentares. (www.infarmed.pt, 2011)


3. Submisso do Pedido de Autorizao de Introduo no Mercado

A partir de 12 de Dezembro de 2010, para pedidos de Introduo no Mercado,


submetidos pelos procedimentos: nacional, de reconhecimento mtuo e descentralizado,
apenas so permitidos os seguintes formatos de submisso de documentos: eCTD
(electronic Common Technical Document) e NeeS (Non eCTD electronic Submission).
(www.infarmed.pt, 2011)
So adotadas as normas relativas ao eCTD e ao NeeS, definidas no mbito da
Conferncia Internacional de Harmonizao dos Medicamentos de Uso Humano (ICH)
e Agncia Europeia de Medicamentos, atravs do Telematics Implementation Group for
electronic submission and ICH Implementation (TIGes). (www.infarmed.pt, 2011)
Toda a documentao submetida deve respeitar as normas em vigor para os formatos
definidos, nomeadamente quanto aos tipos de ficheiros que podem ser utilizados.
O Resumo das Caractersticas do Medicamento (RCM), o folheto informativo e a
rotulagem, adicionalmente, so submetidos em formato Word.

67

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


A partir da data de publicao da Deliberao N102/CD/2010 de 01 de Julho, deixa de
ser obrigatria a apresentao do mdulo 1 em papel, bastando ser apresentados os
documentos que carecem de assinatura, designadamente:
a) Requerimento;
b) Mdulo 1.2 (formulrio do pedido completo assinado, excluindo os seus anexos).
(www.infarmed.pt, 2011)
A partir de 1 de Janeiro de 2012, s ser aceite a submisso de pedidos de Autorizao
de Introduo no Mercado no formato eCTD.
As disposies acima mencionadas so aplicveis aos novos pedidos de Autorizao de
Introduo no Mercado, submetidos pelos procedimentos: nacional, de reconhecimento
mtuo e descentralizado, recomendando-se igualmente que sejam consideradas para
submisses efectuadas aps a AIM. (www.infarmed.pt, 2011)
4. Renovaes da Autorizao de Introduo no Mercado
Na renovao feita uma anlise global dos dados dos vrios Relatrios Peridicos de
Segurana (RPS) submetidos, que sumariam os dados de segurana do medicamento.
verificado se a relao entre o benefcio da utilizao do medicamento relativamente aos
riscos a ele associados continua a ser favorvel e, assim, se deve manter a AIM.
(www.infarmed.pt, 2011)
i)

Renovao da Autorizao de Introduo no Mercado pelo Procedimento


Nacional

A segurana da utilizao do medicamento continuamente monitorizada, e


periodicamente o titular da AIM tem que submeter ao Infarmed, para avaliao, RPS,
que coligem e analisam toda a informao recolhida a partir do grupo de utilizadores.
(www.infarmed.pt, 2011)

68

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


VIII. Fracassos no desenvolvimento de Novos Medicamentos
O desenvolvimento de novos frmacos uma atividade eminentemente pluridisciplinar
que requer a participao de especialistas de numerosas reas como a Qumica
Farmacutica, a Farmacologia Experimental e Clnica, a Qumica Analtica, a
Bioqumica, a Biologia Molecular, a Microbiologia, a Imunologia, Engenharia de
Materiais, a Gentica, Toxicologia, Informtica, Biomtrica, Farmacovigilncia e a
Medicina em todas as suas especialidades. (Consejo General de Colegios Oficiales de
Farmacuticos, 2010)
Desde o desenho de uma molcula sua transformao num medicamento h um longo
percurso, sendo fundamental demonstrar a sua eficcia e segurana. Numerosos
candidatos ficam pelo caminho, e vrias so as razes que contribuem para este facto:
falta de atividade, no possuir uma janela teraputica suficientemente ampla para
garantir a sua maneabilidade, apresentar uma toxicidade no aceitvel, possuir um perfil
metablico suscetvel de interagir com frmacos de grupos teraputicos relevantes e no
ter um perfil biofarmacutico adequado. (Consejo General de Colegios Oficiales de
Farmacuticos, 2010)
Em 1991, as principais causas do fracasso no desenvolvimento de frmacos foram
atribudas falta de propriedades farmacocinticas adequadas, dificuldade em
demonstrar eficcia, aos efeitos txicos demonstrados em ensaios pr-clnicos e a uma
segurana inadequada nos ensaios clnicos.
Na actualidade, o principal motivo para o fracasso no desenvolvimento atribui-se falta
de eficcia seguida da toxicidade em ensaios pr-clnicos, ao duvidoso valor comercial e
a uma segurana inadequada em ensaios clnicos.
As percentagens relativas ao fracasso deste processo, devem-se s propriedades
farmacocinticas inadequadas que o produto possui, passando de 40% para 10% num
perodo de 10 anos. A que se deve esta descida to notria? sem qualquer dvida, ao
reconhecimento do papel da farmacocintica e da biofarmcia no desenvolvimento dos
medicamentos. (Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2010)

69

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


IX.

Que medicamentos so previsveis nos prximos anos?

Considerando que o processo de desenvolvimento de um medicamento demora


habitualmente mais de 10 anos, possvel prever, a partir da anlise dos produtos em
fase de desenvolvimento nas companhias farmacuticas e de biotecnologia, quais os
medicamentos que, se tudo correr de forma positiva, teremos no mercado dentro de
alguns anos. (Macedo, 2010)
Em Abril de 2010, estavam registados na base de dados de estudos clnicos, 25.119
ensaios clnicos ativos, com centros nos cinco continentes. A sua distribuio
assimtrica, estando a maioria dos ensaios a decorrer nos Estados Unidos e Europa.
(Macedo, 2010)
Em 2008, os tratamentos no domnio da oncologia ocupavam, tal como no ano anterior,
os dois primeiros lugares do ranking em termos de nmero de novos produtos em fase
de desenvolvimento. (Macedo, 2010)

Posio 2008

rea de Tratamento

N. de Produtos 2008

Oncologia

1373

Oncologia, imunolgicos

771

Diabetes

503

Analgsicos

450

Vacinas

414

Anti-inflamatrios

356

Cardiovascular

354

Cognio

321

9
10

Doena Inflamatria do
Intestino
Asma

313
313

Tabela 9. Nmero de produtos em desenvolvimento por rea teraputica. (adaptado de Macedo, 2010)

70

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


Concluso
Como nascem os Novos Medicamentos?, ttulo de um dos livros em que se baseou
esta pesquisa, questiona todo o processo de criao de um frmaco.
A forma como cada comprimido, xarope, supositrio, cpsula entre outros alcanou a
atual apresentao e composio foi evoluindo ao longo dos tempos. A base de todo
este conhecimento reside nas plantas medicinais que durante muitos anos foram objeto
de estudo de vrios povos.
A extraco dos princpios ativos presentes nas plantas e incorporao nas formas
farmacuticas habituais deu origem aos primeiros medicamentos no sculo XIX.
Ensaios ao acaso, planeamento racional e modelao molecular so alguns dos
exemplos que permitem afirmar que todo o processo de desenvolvimento de novos
medicamentos foi evoluindo ao longo do tempo.
A Indstria Farmacutica um dos setores mais inovadores da economia e todo o
processo de I&D envolve etapas desde pesquisa bsica at ensaios clnicos em grande
escala.
Nos ltimos anos verificaram-se modificaes significativas no modelo usual de I&D
devido crescente presso de custos sobre as empresas farmacuticas. Este fato,
juntamente com o aumento e diversificao dos produtos em pipeline, tem levado as
companhias a terceirizarem etapas do desenvolvimento de novos medicamentos.
Todo o processo de descoberta e desenvolvimento de um novo medicamento pode ser
dividido em seis etapas: identificao do composto ativo, pesquisa de potenciais
farmacforos, otimizao do farmacforo, proposta do candidato a ser desenvolvido,
desenvolvimento pr-clnico e clnico. Ao longo das vrias fases pretende-se demonstrar
a eficcia teraputica desta nova substncia.
Identificao do composto potencialmente ativo: uma vez entendida a causa de
determinada doena, os investigadores selecionam um potencial alvo para o novo
medicamento.
Pesquisa de potenciais farmacforos: procura de um farmacforo que possa atuar no
alvo pr-determinado de forma a alterar o percurso da doena

71

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


Otimizao do farmacforo: modificao do farmacforo de forma a tornar-se mais
eficaz e seguro.
Proposta do candidato a ser desenvolvido: atribuio do nome de candidato ao
composto que melhor cumpre as condies definidas no incio do projeto.
Desenvolvimento pr-clnico: testes realizados em laboratrio e em animais de modo a
determinar se o frmaco seguro para ser utilizado em humanos.
Desenvolvimento clnico: divide-se em quatro fases e engloba todos os estudos
realizados em humanos.
% de
Fase

Nmero de

Objetivos

participantes

produtos
aprovados em
cada uma das
fases

20-100
I

Definio do perfil de segurana.

Voluntrios

70%

saudveis
Ampliao da avaliao do perfil de segurana.
Determinao da frequncia de administrao e posologia.
II

200-500
Avaliao inicial da eficcia.

Voluntrios doentes

33%

Avaliao de interaes e fatores que afetam o uso do novo


medicamento.
Aplicao da avaliao da eficcia do novo medicamento
em comparao com o tratamento padro ou placebo.
III
Ampliao da avaliao do perfil de segurana, interaes e

1000-5000
Voluntrios doentes

25% a 30%

fatores que afetam o uso do novo frmaco.


IV

Identificao de efeitos adversos relacionados com o uso


prolongado e interaes medicamentosas.

Tabela 10. Fases de um ensaio clnico. (adaptado de Castro, 2006)

72

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


Uma vez ultrapassadas as fases anteriormente referidas d-se lugar tentativa de
introduo do novo medicamento no mercado. No caso Portugus, necessrio que o
Infarmed ou a EMA conceda a AIM.
A questo da avaliao farmacoeconmica, para introduo hospitalar e/ou
comparticipao, diversa e complexa, no sendo objeto deste trabalho. No entanto,
parte da soluo para os problemas de gastos com a sade que estamos a viver, passa
pela correta avaliao farmacoeconmica dos medicamentos e/ou dispositivos mdicos
comercializados.
Apesar de uma aparncia simplificada, o percurso do Medicamento tudo menos
facilitado.

73

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


Bibliografia
Albuquerque, U. e Hanazaki, N. (2006). As pesquisas etnodirigidas na descoberta de
novos frmacos de interesse mdico e farmacutico: fragilidades e perspectivas, Revista
Brasileira de Farmacognosia. Vol 16, pp 678-689.
Alves et alli (1995). Tecnologia Farmacutica Vol. 1. Lisboa, Fundao Calouste
Gulbenkian.
Amaral, P. (2003). Qumica Combinatria: moderna ferramenta para a obteno de
candidatos a prottipos de novos frmacos, Revista Brasileira de Cincias
Farmacuticas, Vol. 39, N 4.
Apifarma Home Page. [Em linha]. Disponvel em <http://www.apifarma.pt/>.
[Consultado em 10/05/2011].
Barros, L. (2008). Composio fitoqumica e bioactividade de flores de espcies
medicinais tradicionalmente usadas no Nordeste de Portugal. Instituto Politcnico de
Bragana.
Bernardes, L. et alli (2003). Introduo modelagem molecular de frmacos no curso
experimental de qumica, Revista Qumica Nova, Vol 26, N 3, pp 428-438.
Caetano, B. (2006). Comportamento trmico de alguns frmacos e medicamentos,
Revista Cincias Farmacuticas Bsica Aplicada, vol. 27, N 2, pp 151-155.
Calixto, J. e Siqueira, J. (2008). Desenvolvimento de Medicamentos no Brasil:
Desafios, Gazeta Mdica da Bahia, 78 (Suplemento 1), pp 98-106.
Carvalho, L. (2007). Inovao e I&D na Indstria Farmacutica Portuguesa: Caso
BIAL. Porto, Faculdade de Economia.
Castro, M. et alli (2006). Pesquisa Clnica e Farmacovigilncia, Prtica Hospitalar,
Ano VIII, Vol 44.

74

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos (2010). El Medicamento y la
Industria Farmacutica: Del deseo molecular a la farmacia. Madrid, BGA Asesores.
Cunha, A. (2005). Farmacognosia e Fitoqumica. Lisboa, Fundao Calouste
Gulbenkian.
Decreto-Lei 176/2006 de 30 de Agosto. Dirio da Republica n. 167 I Srie.
Ministrio da Sade, Lisboa.
Elisabetsky,

E.

(2003).

Etnofarmacologia.

Sociedade

Internacional

de

Etnofarmacologia.
Ferreira, F. et alli (2009). Frmacos: Do Desenvolvimento Retirada do Mercado,
Revista Eletrnica de Farmcia, VI (1), pp 14-24.
Golan, D. (2009). Princpios de Farmacologia: A base fisiopatolgica da
farmacoterapia. Brasil, Editora Guanabara Koogan S.A. Infarmed Home Page. [Em
linha]. Disponvel em <www.infarmed.pt>. [Consultado em 25/09/2011]
Elisabetsky,

E.

(2003).

Etnofarmacologia.

Sociedade

Internacional

de

Etnofarmacologia.
Ferreira, F. et alli (2009). Frmacos: Do Desenvolvimento Retirada do Mercado,
Revista Eletrnica de Farmcia, VI (1), pp 14-24.
Golan, D. (2009). Princpios de Farmacologia: A base fisiopatolgica da
farmacoterapia. Brasil, Editora Guanabara Koogan S.A. Infarmed Home Page. [Em
linha]. Disponvel em <www.infarmed.pt>. [Consultado em 25/09/2011].
Innovation.org Home Page. [Em linha]. Disponvel em <http://www.innovation.org/>.
[Consultado em 20/03/2011].
Iupac

Gold

Book

Home

Page.

[Em

linha].

Disponvel

<http://goldbook.iupac.org/D01709.html/>. [Consultado em 12/09/2011].

75

em

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


Levy, M. (2010). Pesquisa Clnica: Da molcula ao Mercado. [Em linha]. Disponvel
em

<http://pontojuridico.com/modules.php?name=News&file=article&sid=64/>.

[Consultado em 10/08/2011],
Lima, L. (2007). Modern Medicinal Chemistry: challenges and Brazilian contribution,
Revista Qumica Nova, vol.30, N 6, pp 1456-1468.
Macedo, A. e Reis, A. (2010). Como nascem os medicamentos. Lisboa, Edies Slabo.
Novartis Home Page. [Em linha]. Disponvel em <www.novartis.com>. [Consultado em
10/06/2011].
Pereira, D. (2007). Importncia do Metabolismo no Planeamento de Frmacos, Revista
Qumica. Nova, Vol 30 N 1, pp 171-177.
Pieroni, J. et alli (2009). Terciarizao da P&D de medicamentos: panorama do setor
de testes pr-clnicos no Brazil. Rio de Janeiro, BNDES Setorial.
Point Cross Development Guide Home Page.

[Em linha]. Disponvel em

<http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html>. [Consultado em 30/09/2011].


Rocco, P. et alli (2010). LASSBio-596: da descoberta aos ensaios pr-clnicos, Revista
Virtual de Qumica, 2 (1), pp 10-27.
Roche Home Page. [Em linha]. Disponvel em <http://www.roche.com/index.htm/>.
[Consultado em 20/03/2011].
Sa, V. e Villanova, J. (2009). Excipientes: Guia Prtico para padronizao 2 Edio.
Brasil, Edies Pharmabooks.
Stapleton, M. (1997). Sir James Black and propranolol. The role of the Basic sciences in
the history of cardiovascular pharmacology, Tex Heart Inst J., 24(4), pp 336-342.

76

O Circuito do Medicamento: Da Molcula Farmcia


Supercomputing Facility for Bioinformatics & Computational Biology, IIT Delhi Home
Page.

[Em

linha].

Disponvel

em

<http://www.scfbio-

iitd.res.in/tutorial/drugdiscovery.htm/>. [Consultado em 20/09/2011].


The Full Wiki Home Page. [Em linha]. Disponivel em < http://www.thefullwiki.org/>.
[Consultado em 10/09/2011].
Tonkens, R. (2005). An Overview of the Drug Development Process, The Physician
Executive, May-June, pp151-185.

77