PEC-CFF 2013

PROGRAMA DE EDUCAO CONTINUADA

CONSELHO FEDERAL DE FARMCIA N 11

ATENO FARMACUTICA
PARA O USO RACIONAL DE
MEDICAMENTOS EM PACIENTES
COM INSUFICINCIA HEPTICA

Conecte-se
A seguir, apresenta-se o projeto de atualizao do Programa de Educao
Continuada Conselho Federal de Farmcia (PEC-CFF) executado por meio do
sistema E-learning para estudo.
Realizado pelo Conselho Federal de Farmcia (CFF) em parceria com a Revista
K@iros e apoio da Boehringer Ingelheim, durante todo o ano de 2013.
Desenvolvido pela Universidade de So Paulo (USP), o curso traz informaes
atuais e essenciais para os farmacuticos se conectarem aos ltimos
acontecimentos em sua rea de atuao.
Ser publicado mensalmente, on-line, o material sobre o tema Ateno
Farmacutica e o Uso Racional de Medicamentos que ter como finalizao de
cada mdulo um questionrio em que cada pergunta respondida corretamente
contar pontos para que a certificao do Programa seja realizada na
concluso do curso.
Alm disso, os textos tambm estaro disponveis impressos, todos os meses
na Revista Farmacutica K@iros.
Participe do E-learning PEC-CFF e mantenha-se atualizado!
Acesse: www.peccff.com.br

INTRODUO
O fgado um rgo cuja atividade afeta todos os sistemas fisiolgicos, realizando funes que mantm a integridade do organismo
humano. Dentre suas principais atividades destacam-se:
sntese proteica, por exemplo, fatores de coagulao (fibrinognio
e protrombina); protenas plasmticas (albumina e alfaglicoprotena); protenas transportadoras (protena de ligao do retinol,
transferrinas e lipoprotenas);
armazenagem e metabolismo de aminocidos, protenas, vitaminas,
carboidratos, hormnios, gorduras e ons como zinco e ferro;
captao de glicose e armazenagem na forma de glicognio;
glicogenlise e gliconeognese;
catabolismo de aminocidos;
sntese de ureia a partir da amnia;
sntese de cidos biliares;
conjugao da bilirrubina e excreo na bile;
Sntese

Apoio

reduo e conjugao de hormnios adrenocorticais e esteroides

gonadais;
sntese do 25-hidroxicolecalciferol;
metabolismo do colesterol;
metabolismo de xenobiticos.

HEPATCITO E A FUNO HEPTICA

Exemplos:
-Gorduras
-Protenas (albumina,
globulinas, enzimas)
-Colesterol
-Glicose

Armazenagem

Exemplos:
-Glicognio
-Ferro
-Vitaminas
Fgado

Secreo de bile

-Digesto de
gorduras e eliminao
de compostos

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Hepatcito

Detoxificao

Exemplos:
-lcool
-Frmacos

Fgado

Hepatcito

Retculo
endoplasmtico
liso

1 - quantidade do frmaco ligado aos componentes do sangue, por

exemplo, a albumina;
2 - fluxo sanguneo local que se origina em parte (20%) da artria
heptica e o restante (80%) da circulao porta. O fluxo sanguneo heptico
corresponde aproximadamente a 20%-25% do volume cardaco;
3 - atividade metablica do hepatcito.
O Clearance (Cl) heptico pode ser calculado pela frmula: Cl = Q x E.

Ncleo celular

O hepatcito constitui mais de 90%

das clulas hepticas, possuindo no
retculo endoplasmtico liso enzimas
responsveis pela oxidao, reduo
e hidrlise dos frmacos.

CLEARANCE HEPTICO

Q = Fluxo sanguneo local.

E = Eficincia do rgo em extrair o frmaco da corrente circulatria,
que matematicamente expresso pelo quociente da diferena entre as
concentraes do frmaco antes (Fe) e depois (Fs) de sua passagem
pelo fgado sobre sua concentrao inicial (Fe).

Eficincia (E) = [ Fe Fs ]/Fe

O fgado o principal rgo de metabolismo dos frmacos, embora

outros locais como intestino, rins e pulmes tambm participem em
menor grau deste processo. O hepatcito constitui mais de 90% das
clulas hepticas, possuindo no retculo endoplasmtico liso enzimas
responsveis pela oxidao, reduo e hidrlise, participando das reaes
de Fase I dos frmacos. As enzimas responsveis pelos processos de
hidrlise e conjugao de frmacos (reaes de Fase II) encontram-se
tanto no citosol quanto no retculo endoplasmtico liso dos hepatcitos.

Veja o exemplo de clculo do Cl heptico de um frmaco hipottico:

As enzimas do sistema P450 constituem-se em uma superfamlia

de enzimas, formadas por uma molcula de heme ligada a uma cadeia
polipeptdica, e so as principais responsveis pelas reaes de Fase I.
As principais reaes do sistema P450 so: N-desalquilao, O-desalquilao, hidroxilao aromtica, N-oxidao, S-oxidao, deaminao
e de-halogenao.

Entre os exemplos de frmacos com alta extrao hepticas se incluem:

antidepressivos, bloqueadores de canal de clcio, morfina, haloperidol,
clorpromazina, levodopa e propranolol. Entre aqueles de baixa extrao:
diazepam, carbamazepina, varfarina, fenitona e os anti-inflamatrios no
esteroidais (AINEs).

As reaes da Fase I podem transformar compostos ativos em

inativos (sem atividade biolgica); transformar compostos inativos
(pr-frmacos) em ativos ou raramente modificar a atividade biolgica
dos frmacos formando substncias txicas.

Fluxo sanguneo local (Q) = 1.500 mL/min.

Concentrao antes (Fe) = 20 ug/ml
Concentrao depois (Fs) =15 ug/ml
E = 20 ug/mL 15 ug/mL/20 ug/mL = 0.25 ou 25%
Cl = 1.500 mL/min x 0.25 = 375 mL/min.

Assim, o metabolismo de inmeros frmacos vai depender de uma

funo heptica adequada e frmacos de baixo ndice teraputico (aqueles
em que a dose txica esta prxima da dose teraputica) correm o risco
de, em pacientes portadores de doena heptica, acumular no organismo
causando toxicidade.

Os produtos resultantes da Fase I passam por um processo de conjugao no qual ocorre a introduo de grupos funcionais (reaes de
Fase 2) que aumentam significativamente a hidrossolubilidade facilitando
a sua eliminao do organismo. As principais enzimas que participam
das reaes de Fase II so as metiltransferases, glicuroniltransferases,
glutationatransferases, sulfotransferases e acetiltransferases.

Nesta situao faz-se necessrio avaliar a funo heptica para o

correto ajuste de dose de medicamentos em pacientes portadores de
alteraes hepticas.

Aps o metabolismo heptico os compostos so eliminados diretamente na bile ou voltam para a circulao sistmica e so eliminados,
como substncias polares, pelos rins.

As toxinas, agentes infecciosos, mediadores inflamatrios e frmacos

podem ocasionar processos lesivos ao fgado ocasionando perda da sua
citoarquitetura reduzindo a massa celular e prejudicando o fluxo sanguneo
com consequente perda da funo heptica.

Quando eliminados pela bile, geralmente na forma de glicurondeos,

so secretados no intestino e podem ser reabsorvidos e transportados
de volta ao fgado pela circulao porta, na chamada circulao entero-heptica. Frmacos que so submetidos intensamente a este processo
incluem: fenitona, colchicina e tetraciclina.
Esta circulao pr-sistmica tambm chamada de eliminao de
primeira passagem.
O clearance heptico ou capacidade de extrao do frmaco da circulao (remoo do frmaco da corrente circulatria e seu metabolismo),
depende de trs fatores:

IMPLICAES DA INSUFICINCIA HEPTICA NO

METABOLISMO DE FRMACOS

Como visto, o clearance heptico de frmacos depende do fluxo sanguneo, da extrao heptica e da atividade enzimtica, assim a ocorrncia
de insuficincia heptica poder alterar significativamente a concentrao
de frmacos na circulao sistmica, se no forem observados alguns
cuidados na prescrio.
As concentraes plasmticas de frmacos com baixa extrao heptica sofrem poucas alteraes com mudanas no fluxo sanguneo. Como
a frao destes frmacos removida do sangue durante a passagem pelo
fgado, ou seja, a taxa de extrao pequena, o clearance heptico no
praticamente alterado quando ocorrem mudanas neste fluxo.
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Em pacientes com insuficincia heptica, frmacos com alta extrao

heptica podem apresentar aumento dos nveis plasmticos e da meia-vida
(t). Alm disso, devido a menor sntese de protenas no fgado, pode
ocorrer, tambm, diminuio da ligao do frmaco com protenas plasmticas o que aumenta o risco da ocorrncia de efeitos adversos e possveis
intoxicaes.
Vrios frmacos, aps administrao oral, sofrem metabolismo
heptico de primeira passagem, causando diminuio na disponibilidade
plasmtica do frmaco. Com a possvel reduo do fluxo sanguneo
decorrente das alteraes hepticas, pode ocorrer um shunt espontneo
ou cirrgico da ligao da veia porta com a cava inferior, e consequente
passagem do frmaco para a circulao sistmica sem a ocorrncia de
metabolismo heptico, o que causa aumento da sua biodisponibilidade.
Quanto s variaes no metabolismo, vale lembrar que as principais
enzimas metabolizadoras de frmacos localizam-se na frao lisa dos
microssomos hepticos (CYP 450) e se constitui em diferentes isoformas.
Mais de 50 isoformas j foram identificadas no ser humano e so designadas
com a sigla CYPs. Vrios fatores podem interferir na atividade enzimtica
dessas isoformas, por exemplo, diferenas genticas da expresso individual
destas enzimas, induo ou inibio enzimtica e insuficincia heptica.
As enzimas de oxidao (CYPs) que participam das reaes de Fase
1 so mais sensveis aos efeitos da leso heptica quando comparadas
com as enzimas de conjugao (glicurondeos) da Fase 2. Assim em
pacientes com insuficincia heptica deve-se evitar o uso de frmacos
que sofrem reaes de oxidao substituindo-os pelos que sofrem
reaes de glicuronizao. Caso se necessite utilizar os primeiros, a
dose deve ser geralmente reduzida a metade.
No caso de insuficincia heptica observa-se principalmente diminuio da atividade de algumas isoformas, entre elas CYP1A, CYP2A,
CYP2C, CYP3A, diminuindo, por exemplo, o metabolismo da cafena,
cumarina, tolbutamida e lidocana, respectivamente.

INSUFICINCIA HEPTICA

A doena heptica pode ser aguda ou crnica. A doena aguda

caracteriza-se por inflamao ou dano do hepatcito e na maioria dos
casos um episdio autolimitado sem sequelas clnicas. A insuficincia
heptica aguda pode evoluir para a doena crnica. Essa se caracteriza
por alteraes estruturais permanentes, secundrias ao dano celular
prolongado com perda da citoarquitetura e cirrose. As principais causas de doenas hepticas so: hepatite viral (A, B, C, D, E), exposio
prolongada e excessiva ao etanol, doenas autoimunes, doenas
parasitrias, anormalidades vasculares (obstruo de veias hepticas),
alteraes genticas e doenas biliares resultantes de colstase, ou seja,
obstruo do fluxo de bile devido presena de clculos ou tumores.
Alguns frmacos podem provocar alteraes hepticas que por
sua vez iro prejudicar a funo deste rgo. Os principais frmacos
hepatotxicos e os mecanismos da hepatotoxicidade sero discutidos
mais adiante nesse captulo.
Os principais sinais e sintomas de pacientes com doena heptica
so: anorexia, perda de peso, dores abdominais, fadiga, hipertenso
portal, ascite, sangramentos, ictercia, prurido, perda de cabelo, unhas
claras (por falta de albumina) ginecomastia e encefalopatia.

TESTES PARA AVALIAO DO

COMPROMETIMENTO HEPTICO

Para o uso racional de medicamentos necessrio avaliar as
condies hepticas do paciente e assim estabelecer o tratamento
adequado. No entanto, at o presente no existem testes precisos que
possam relacionar o grau da leso heptica com possveis alteraes
na distribuio e eliminao de frmacos. Entre os testes mais utilizados
para diagnstico de possveis alteraes na funo heptica temos:
- sorolgicos para descartar hepatite viral;
- funo bioqumica para deteco e acompanhamento da evoluo
embora de pouco valor diagnstico.
Os principais testes de funo heptica so:

As doenas hepticas podem reduzir o fluxo sanguneo heptico,

diminuir a produo de albumina e alfaglicoprotena, alterar enzimas
de biotransformao e o fluxo biliar. Assim, a alterao da funo heptica tem consequncias marcantes nas concentraes plasmticas
dos frmacos o que pode reduzir a eficcia ou aumentar a toxicidade
dos mesmos.

(a) dosagem de bilirrubina: pode indicar ocorrncia de colstase,

hemlise e leso do hepatcito;
(b) dosagem de transaminase: pode sugerir leso do hepatcito;
(c) dosagem de fosfatase alcalina: pode sugerir colstase e cirrose;
(d) dosagem de albumina: pode indicar alteraes na sntese proteica
e tempo de protrombina.

Hepatotxicos
Hepatites virais
Fe
Hemocromatose

Alteraes
metablicas

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Insuficincia
heptica aguda

Vrios esquemas de classificao clnica e mesmo testes laboratoriais foram propostos para servir como orientao para o ajuste
necessrio de doses em pacientes com doena heptica. Embora
no exista um teste preciso, como seria o teste da creatinina no caso
de insuficincia renal, autores sugerem a utilizao do teste de Pugh
(Tabela 1) indicado para pacientes com alteraes leves e moderadas
e no para aqueles com leses graves. A pontuao emprega cinco
critrios clnicos para a doena heptica. Cada critrio pontuado entre
1-3, sendo a pontuao 3 a que indica a condio clnica mais grave.
Tabela 1: Tabela de Pugh modificada para avaliao da gravidade
da leso heptica.
Parmetros
Grau de
encefalopatia
Ascite
Bilirrubina (mg/dL)
Albumina (mg/dL)
Tempo de
protrombina (s)
valores (em
segundos)
superiores aos
normais

escore 1

escore 2

escore 3

1 ou 2

3 ou 4

ausente
1-2
>3,5

fraca
2-3
2,8-3,5

moderada
>3
<2,8

1-4

4-10

>10

Com base na tabela anterior se atribui o escore aos respectivos

parmetros, sendo que a somatria dos escores (Tabela 2) indica a gravidade da leso heptica e as medidas a serem adotadas na prescrio.
Tabela 2. Gravidade Clnica relacionada somatria dos escores
da tabela de Pugh.
Gravidade clnica
Mdia
Moderada
Grave

Somatria dos escores

5-6
7-9
>9

MODIFICAES NO PLANO TERAPUTICO EM

PACIENTES COM DOENA HEPTICA
A implicao clnica da insuficincia heptica ocasionando alteraes
farmacocinticas e farmacodinmicas tm seus efeitos mais graves
nos tratamentos crnicos. Outros fatores de risco so: fumo, lcool,
polimorfismo e polifarmcia.
As principais alteraes em pacientes com cirrose, tm sido observadas no aumento dos efeitos de frmacos psicoativos sobre o SNC,
assim como os efeitos txicos renais dos aminoglicosdeos. Tambm
tem ocorrido interferncia nos processos adaptativos do sistema renina-angiotensina, resultantes da insuficincia heptica, na administrao
de inibidores da ECA e AINEs. Assim todos estes frmacos devem ser
evitados em pacientes com insuficincia renal.
Outros exemplos de frmacos que merecem cuidados especiais
(alguns relacionados na Tabela 3) so:
Os inibidores da bomba de prtons: omeprazol, lansoprazol e
pantoprazol, todos metabolizados pelas mesmas enzimas (CYP3A4 e
CYP2C19) tm o clearance diminudo, e como consequncia pacientes
com insuficincia renal devem receber doses menores, pois o grau
de inibio da secreo cida dose dependente. A cimetidina e em
menor grau a ranitidina tem, em alguns pacientes com insuficincia
heptica, provocado confuso mental, pois so capazes de cruzar a
barreira-hematoenceflica com maior facilidade nesta situao clnica.
Entre os agentes cardiovasculares, alguns so pr-frmacos que aps
biotransformao formam princpios ativos. A doena heptica diminui
esta formao sendo, portanto necessrio aumento da dose. Como
exemplo, em hepatopatas a diminuio do metabolismo do pr-frmaco
inibidor da ECA quinalapril e consequente menor formao do metablito
ativo quinalaprilato ocasiona diminuio na sua concentrao plasmtica
(rea sob a Curva normal de 744 g/L diminuindo para aproximadamente
257 g/L) e t (meia-vida diminuindo de 1.4 h para 0.7h). Neste caso
necessrio aumentar a dose, ou substituir esse frmaco por inibidores
da ECA que no so pr-frmacos, por exemplo, lisinopril.

Outra forma de avaliar a funo heptica por meio da determinao da atividade de isoenzimas do sistema P450. Como nenhuma
substncia isoladamente pode avaliar a atividade das principais enzimas
metabolizadoras de frmacos, Atkinson props calcular o clearance
heptico de pelo menos cinco frmacos metabolizados pelas enzimas
CYP1A2, CYP2E1, CYP3A, CYP2D6, CYP2C19. Mesmo excluindo a
possibilidade de interao entre as substncias teste, a avaliao
dos resultados se torna extremamente complexa devido s variaes
farmacogenticas dos pacientes.

Os antagonistas de receptores de angiotensina: losartana e valsartana

so principalmente metabolizados no fgado pelas CYP2C9 e CYP3A4.
Em pacientes com insuficincia heptica moderada a concentrao
plasmtica pode aumentar de 2 a 3 vezes quando comparada a indivduos
normais, e a dose diria nestes pacientes no deve ultrapassar metade
da dose. Mais aconselhado nestes pacientes o uso de irbesartana que
metabolizado principalmente pela CYP2C9 (e no pela CYP3A4) menos
sensvel aos efeitos da leso heptica.

Tendo em vista as dificuldades para avaliao da induo e extenso da leso heptica, a histria clnica do paciente se constitui em
instrumento muito valioso para este objetivo.

Quanto aos inibidores de canais de clcio: felodipino e nifedipino so

metabolizados pela CYP3A4 e apresentam acentuado efeito de primeira
passagem, sendo portanto sensveis a variaes nos seus nveis sricos
em pacientes com insuficincia heptica. Recomenda-se reduo da
dose pela metade.

Uma boa anamnese e um protocolo em que se acompanhe o

paciente, por exemplo, sobre hbitos de nutrio, uso de substncias
de abuso, intoxicaes ocupacionais, uso de medicina alternativa,
infeces virais, assim como a realizao frequente de testes rotineiros de atividade enzimtica, dosagem de protenas sricas e tempo
de protrombina, no devem ser negligenciados quando da prescrio
medicamentosa.

Entre os agentes hipolipidmicos a fluvastatina sofre intenso metabolismo de primeira passagem. Em pacientes cirrticos apresenta
rea sob a curva (ASC) e tempo de concentrao mxima (Tmx) duas
vezes superior comparada a pacientes normais, embora no ocorra
diferena no tempo de meia-vida (t). Recomendam-se menores doses
em hepatopatas. A pravastatina sofre tambm intenso metabolismo
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de primeira passagem, e apresenta eliminao heptica e renal.

metabolizada pela CYP3A4 formando dois metablitos ativos. Pacientes
com cirrose apresentaram concentraes plasmticas 33% superiores
a de pacientes normais, e necessitam ter sua funo heptica e renal
avaliadas. Nestes, o tratamento deve se iniciar com doses mximas
de 10 mg dirias.
O diurtico torasemida metabolizado pela CYP2C9 e 20% eliminado pelos rins in natura. Pacientes com cirrose apresentam geralmente
resistncia aos diurticos de ala, decorrente de alteraes farmacodinmicas. Todavia, na doena heptica a diminuio no metabolismo da
torasemida leva a um aumento da concentrao renal deste diurtico,
70% maior da que ocorre em pacientes normais, mantendo sua ao
local e compensando as anormalidades farmacodinmicas. Assim no

h necessidade de alterar a dose de torasemida em pacientes com

insuficincia heptica se no houver simultaneamente um prejuzo da
funo renal.
Dentre os frmacos psicoativos, pacientes com insuficincia heptica
devem evitar o uso de benzodiazepnicos que sofrem reaes de oxidao
(por exemplo, alprazolam e midazolam) substituindo-os pelos que sofrem
reaes de glicuronizao (por exemplo, oxazepam, lorazepam). Caso
se necessite utilizar os primeiros, a dose deve ser geralmente reduzida
a metade. Os antidepressivos inibidores seletivos da recaptura de serotonina (ISRS), embora tenham diferentes estruturas qumicas, so todos
metabolizados pela CYP2D6. Em pacientes com insuficincia heptica
devem ser utilizados sempre no limite inferior das menores doses
recomendadas, e ter os intervalos entre as administraes prolongado.

Tabela 3 - Exemplos de frmacos que necessitam de cuidados especiais quanto a sua administrao em pacientes com doena heptica.
Frmaco

Uso teraputico

Flecainida

Antiarrtmico

Fluvastatina

Hipolipidmico

Losartana

Anti-hipertensivo

Nifedipino

Anti-hipertensivo

Midazolam

Ansioltico/hipntico

Fluoxetina

Antidepressivo

Tiagabina

Anticonvulsivante

Ondansetrona

Antiemtico

Omeprazol

Anticido

Fluoroquinolonas

Antimicrobiano

Ciclosporina e Tacrolimus

Imunossupressor

Amprenavir

Antirretroviral

Ritonavir e Efavirenz

Antirretroviral

Como no existem testes quantitativos precisos, para se evitar a

ocorrncia de efeitos adversos de frmacos em pacientes com doena
hepticas, algumas medidas teraputicas devem ser adotadas. As
medidas gerais incluem:
diminuir a dose do frmaco ou os intervalos de administrao (com
exceo dos pr-frmacos que devem receber tratamento inverso);
avaliar cuidadosamente informaes sobre o frmaco quanto a
extrao heptica e ligao s protenas plasmticas;
verificar a relao PK/PD (farmacocintica/farmacodinmica) quanto
a eficcia e segurana do frmaco, para avaliao do risco/benefcio
do tratamento.

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Ocorrncia
Diminuio do metabolismo
pela CYP2D6
Diminuio do metabolismo
pela CYP2C9
Diminuio do metabolismo
pela CYP2C9 e CYP3A
Diminuio do metabolismo
pela CYP3A
Diminuio do metabolismo
pela CYP3A
Diminuio do metabolismo
pela CYP2D6
Diminuio do metabolismo
pela CYP3A e ligao com albumina
plasmtica
Diminuio do metabolismo
pela CYP2D6
Diminuio do metabolismo
pela CYP2C19
Diminuio do metabolismo
pela CYP1A2
Diminuio do metabolismo
pela CYP3A
Diminuio do metabolismo
pela CYP3A4
Diminuio do metabolismo
pela CYP3A4

Cuidados
Iniciar com doses baixas
Iniciar com doses baixas
Reduzir dose em 50%
Reduzir dose
Reduzir dose em 50%
Reduzir dose em 50%
Administrao desaconselhada
Reduzir dose em 50%
No exceder dose diria de 30 mg
Desaconselhvel o uso
Ajuste cuidadoso de dose.
Baixo ndice teraputico
Desaconselhvel o uso
Reduzir dose

CUIDADOS ESPECIAIS QUE DEVEM SER DEDICADOS

AOS PACIENTES COM SNDROME HEPATORRENAL
A presena de doena heptica grave pode modificar a excreo
renal de frmacos o que caracteriza a sndrome hepatorrenal (SHR).
Esta sndrome ocorre em pacientes com doena heptica avanada e
hipertenso porta significativa. A SHR pode decorrer tanto da diminuio
do fluxo sanguneo renal quanto do volume de filtrao glomerular (VFG),
devido intensa vasoconstrio nos vasos corticais. O tratamento de
escolha o transplante heptico que, todavia, nem sempre estar disponvel em tempo hbil. A reduo do suprimento sanguneo aos rins
provoca intensa reteno de sdio e oligria mesmo na inexistncia

de quaisquer outras causas. Recentemente tem sido proposta medida

teraputica atravs do uso de frmacos vasoconstritores sistmicos, at
que o transplante, quando indicado, possa ser realizado.
Para o diagnstico da SHR a determinao do clearance da creatinina
no um bom parmetro, pois este permanece constante devido a diminuio da sua sntese e diminuio da sua excreo. J a avaliao do
VFG atravs do clearance da inulina (substncia filtrada livremente nos
glomrulos e que no reabsorvida) se constitui em um bom parmetro
para o diagnstico.
Certos medicamentos devem ser evitados em pacientes com SHR,
por exemplo, os inibidores da enzima conversora de angiotensina (iECA),
e os anti-inflamatrios no esteroidais (AINEs), pois ambos possuem
alto potencial em diminuir o fluxo sanguneo renal por alterarem a hemodinmica local.
Na doena heptica, geralmente os processos de coagulao sangunea esto alterados. Os fatores de coagulao dependentes da vitamina
K, incluindo o fator VII esto diminudos, assim como a formao de
plaquetas. Aproximadamente 40% dos pacientes cirrticos tm grave
aumento no tempo de sangramento e diminuio na contagem de plaquetas. Frmacos que interferem nestes processos devem ser evitados.

FRMACOS QUE PODEM INDUZIR DOENAS HEPTICAS

As principais leses hepticas causadas por frmacos podem ser:
- Falncia heptica aguda uma reao adversa rara, grave e
muitas vezes letal. Tem sido responsvel por medidas regulatrias restringindo o uso do medicamento, responsvel ou mesmo sua retirada
do mercado. Entre os anos de 1987 e 2006 foram realizados nos EUA
661 transplantes de fgado em decorrncia destes efeitos adversos.
Entre os principais responsveis encontram-se o acetaminofeno (40%
dos casos); a isoniazida (8%), a fenitona e o cido valproico ( 7%),
nitrofurantona e cetoconazol (6%).
- Reaes de idiossincrasia: no tem relao com aumento no
nvel plasmtico do frmaco e so decorrentes de reaes individuais
em um nmero pequeno de pacientes, e pouco compreendidas. So
tambm conhecidas como reaes de hipersensibilidade heptica aos
frmacos. Alguns casos raros dessas reaes foram observados com
sulfonilureia e ciprofloxacino e levaram os pacientes a necessitar de
transplante heptico. Casos menos graves podem ser causados por
diferentes frmacos resultando em diferentes danos ao fgado. Alguns
antibiticos (penicilinas, macroldeos e fluoroquinolonas), foram associados a estes danos. As reaes, geralmente ocorrem aps o primeiro
ms de tratamento com a presena de febre, prurido, eosinofilia e artrite,
e se revertem com a retirada do frmaco.

altera o ciclo da ureia. Intoxicao pelo cido valproico pode tambm

produzir estas alteraes hepticas.
- Hepatite txica crnica: decorre de reaes autoimunes no
fgado. J foram descritas para os seguintes frmacos: dantroleno,
isoniazida, nitrofurantona, fenitona e trazodona. Aparece de forma
cclica com perodos sintomticos e perodos de convalescena.
uma doena progressiva que pode levar ao bito.
- Cirrose txica: alguns frmacos podem causar hepatite moderada
assintomtica, que no caso de uso contnuo pode evoluir para cirrose
txica. A leso resulta da atividade de metablitos txicos formados
pela ao de enzimas do CYP450. Foram notados casos em pacientes
tratados com metotrexato, com melhoras aps a reduo da dose e
administrao concomitante de cido flico.
- Hepatite alrgica: aparece aps um perodo de aproximadamente
quatro semanas do uso do medicamento e se caracteriza pela ocorrncia de febre, erupes cutneas, eosinofilia e artrite. Sua ocorrncia
rara e causada principalmente por administraes de penicilina e
fluoroquinolona, que desaparecem aps a retirada do frmaco.
- Alteraes vasculares: so decorrentes de obstrues nas veias
e vnulas hepticas; podem ocorrer com: antineoplsicos citotxicos,
hormnios sexuais e alcaloides do confrei. Embora raras, podem
evoluir para cirrose.

SINAIS E SINTOMAS DOS PACIENTES COM LESO

HEPTICA E SEU TRATAMENTO
Pacientes com insuficincia heptica apresentam vrios sinais e
sintomas que necessitam tratamento adequado. Por exemplo:
a) prurido, que ocorre provavelmente em decorrncia do aumento
de sais biliares consequentes a ictercia colesttica. Os seguintes
frmacos provocam alvio:
colestiramina: sequestrante de sais biliares;
anti-histamnicos: alvio sintomtico;
ondansetrona: alvio pela via i.v.;
fenobarbital e rifampicina: indutores enzimticos;
antagonistas opioides: alvio sintomtico.

- Hepatite txica: so reaes geralmente previsveis e relacionam-se

aos efeitos de altas doses de um frmaco. Um caso bem conhecido o
da toxicidade causada por acetoaminofeno que produz o intermedirio
N-acetil-p-benzoquinona-imina (NAPQI) bastante reativa e que detoxificada do organismo pela conjugao com a glutationa. Condies
nas quais ocorre reduo da reao de conjugao podem ocasionar
acmulo do intermedirio txico e leso dos hepatcitos. A hepatite
txica ocorre tambm durante a sndrome de Reyes, uma doena potencialmente fatal associada ao uso de cido acetilsaliclico em crianas,
que provoca um acmulo de cidos graxos, impede a gliconeognese, e

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b) alteraes da coagulao sangunea, por ser o fgado o principal local de sntese de fatores da cascata de coagulao, recomenda-se
nestes casos:

d) encefalopatia, decorrente do aumento de amnia cerebral

que ocasiona confuso mental, sonolncia, alteraes do humor,
recomenda-se:

administrao de vitamina K;
evitar o uso de: cido acetilsaliclico, AINEs e anticoagulantes.

lactulose: impede a absoro de amnia;

neomicina ou metronidazol: reduz produo de amnia pela
flora intestinal.

Encefalopatia heptica

Aumento de
amnia no sangue

c) ascite, devido acmulo de fluido intra-abdominal, recomenda-se:

repouso;
reduo da ingesto de lquidos e de Na;
diurticos evitar a diurese em excesso e verificar o clearance da
creatinina;
paracentese para retirada do excesso de lquido;
antibiticos 20% dos pacientes desenvolvem peritonite bacteriana.

Insuficincia heptica

Impossibilidade de
eliminao
renal

CONCLUSES
A integridade da funo heptica, fundamental para o metabolismo de frmacos, deve se constituir em uma grande preocupao
da equipe de sade ao prescrever e dispensar medicamentos. Alm
da necessidade de se evitar o uso de certos medicamentos, ajustes
de dose so quase sempre necessrios para manter os frmacos
dentro da janela teraputica impedindo a ocorrncia de efeitos
txicos. A administrao de frmacos em pacientes portadores de
doenas hepticas, como os exemplos apresentados na tabela 3,
envolve uma avaliao cuidadosa da sua relao risco/benefcio.
Alguns frmacos, descritos anteriormente, podem ser
utilizados para aliviar os sintomas da insuficincia heptica e
melhorar a qualidade de vida do paciente. Frmacos nefrotxicos
devem tambm serem evitados para no agravar as condies
gerais do paciente.

Prof. Dr. Moacyr Luiz Aizenstein Professor Doutor do Departamento de Farmacologia do Instituto de
Cincias Biomdicas da Universidade de So Paulo Campus Capital.
Ps-Doc na Universidade da Califrnia (USA)e autor do Livro Fundamentos para o Uso Racional de
Medicamentos editado em 2010 pela Editora Artmed.

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