Nicaragua Peditrica

2a. poca; Vol. 3; No. 2. Mayo-Agosto 2015

REVISIN ACTUALIZADA

Implicaciones de la epigentica y la regulacin del estrs sobre la

investigacin y el desarrollo del cuidado de los bebs prematuros
Rosario Montirosso and Livio Provenzi
Journal of Obstetric, Gynecologic, & Neonatal Nursing, Volume 44, Issue 2, pages 174182, March/April 2015

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1552-6909.12559/abstract

La epigentica se refiere a modificaciones qumicas

que conducen a cambios en la expresin gnica sin
ninguna alteracin de la estructura del ADN.
Durante las ltimas dcadas, el progreso biomdico ha
contribuido a mejorar las tasas de supervivencia de los
recin nacidos prematuros. Sin embargo, como el objetivo de atencin primaria ha permitido la supervivencia y la optimizacin a largo plazo de la salud, el nacimiento prematuro y sus consecuencias siguen constituyendo un problema de salud importante en todo el
mundo para los proveedores de atencin de la salud
perinatal y peditrica. De hecho, a pesar de que el rango de la morbilidad en los recin nacidos prematuros
est relacionado con la falta de madurez del cerebro y
las condiciones clnicas, existe una creciente evidencia
de que el estado de salud recin nacidos prematuros
puede ser al menos en parte debido a factores estresantes fsicos y psicosociales experimentados durante
la estancia en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN). En el desarrollo humano, la vida postnatal temprana representa una fase sensible para la plasticidad cerebral infantil (es decir, la neuroplasticidad).
La neuroplasticidad se refiere a los ajustes funcionales
del cerebro basado en procesos neuronales como sinaptognesis, poda (es decir, la reduccin en el nmero de sinapsis y nmero de axones) y la mielinizacin,
que a travs de una serie continua de interacciones dinmicas entre las influencias genticas, condiciones
ambientales, y experiencias conduce a cambios en la
arquitectura del cerebro. Durante este perodo, el cerebro infantil es particularmente vulnerable o receptivo a la calidad de la experiencia. Por lo tanto, el estrs
puede tener un profundo efecto en el cerebro inmaduro, ya que este se est organizando. El ambiente de la
UCIN es inherentemente estresante para los nios, y
podra ser slo parcialmente adecuada para las necesidades de desarrollo neurolgico de los recin nacidos

prematuros. Procedimientos que causen dolor y los altos niveles de estimulacin fsica (por ejemplo, las luces y los sonidos de la exposicin) pueden afectar a la
funcionalidad del sistema nervioso y neuroendocrino
central. Por otra parte, el nacimiento prematuro se
asocia con la separacin materna prolongada. La atencin materna temprana va acompaada de procesos
bioconductuales que apoyan las dimensiones de desarrollo fisiolgico, conductuales y neuronales asociados
especficamente con la reactividad al estrs y adaptacin del medio ambiente. En particular, durante el perodo inicial de la neuroplasticidad, el eje hipotlamohipfisis-suprarrenal, es una va reguladora clave que
coordina la regulacin del estrs y est mediada por la
atencin materna. La evidencia sugiere varias ventajas
de la cercana de los padres del beb durante la atencin hospitalaria que pueden, mediar respuestas conductuales y neuroendocrinos infantiles. Por ejemplo,
los bebs prematuros en manos de sus madres durante una intervencin dolorosa, es decir, la puncin del
taln, tienen menos llanto y menos muecas de dolor
que un grupo control de nios que fueron envueltos en
la cuna para el mismo procedimiento. Contacto Piel a
piel con la madre ha demostrado obtener efectos protectores sobre trayectorias neuroconductuales y para
ser eficaz en la reduccin de las respuestas de cortisol
al dolor en los bebs nacidos prematuramente. Una
ms prolongada y frecuente presencia de los padres en
la UCIN se asocia con menos estrs y mayor estabalidad neuroconductual en recin nacidos prematuros.
En los ltimos aos, se ha propuesto que el funcionamiento temprano del eje hipotalmicohipofisiario
adrenal (HPA) es modulado por interacciones del medio ambiente por un gen X que se producen a nivel de
la regulacin epigentica de la transcripcin gnica. La
epigentica se refiere a los procesos que conducen a
cambios estables en la expresin gnica sin ninguna
alteracin concomitante en la secuencia de ADN. Evidencias emergentes apoyan la participacin de los mecanismos epigenticos en la regulacin del estrs. En

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RESUMEN

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Traduccin al espaol: Dr. Marco Rivera, Departamento de Neonatologa, Hospital Bertha Caldern Roque, Managua. Nicaragua Pediatr 2015;3(2):25-28.

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Nacimiento prematuro y hospitalizacin en UCIN

como condicin de estrs txico
Durante la estancia en la UCIN, los bebs prematuros
estn expuestos a factores de estrs doloroso, fuerte,
frecuente y prolongado en un contexto en el que el estrs bfer y los factores de proteccin, tales como la
atencin materna son menos disponibles. Hasta cierto
punto, esta situacin representa una condicin de estrs txico asociado con varios resultados negativos
del desarrollo. Por ejemplo, la exposicin crnica temprana a la estimulacin dolorosa se ha asociado con la
respuesta neuroendocrina alterada y de larga duracin
alteraciones cerebrales. Durante la estancia en la UCIN,
los niveles de cortisol basales de los bebs prematuros
suelen ser humedecido, con un interruptor posterior
hacia la hipersecrecin de cortisol a las 8 y 18 meses y
una inversin de este patrn en edad escolar. En un reciente estudio de neuroimagen, se inform que los bebs prematuros expuestos a niveles ms altos de estrs durante su hospitalizacin UCIN mostraron una
reduccin proporcional de los parietales y la regin
frontal y la conectividad alterada dentro de los lbulos
temporales en el momento del alta UCIN.
Independientemente de los factores de riesgo perinatales, el nmero de contacto piel-piel de ltima hora y
procedimientos invasivos durante la estancia en la
UCIN se asoci con el grueso del volumen cortical a los
7 aos de edad, en los nios prematuros nacidos. Aunque estos resultados proporcionan una clara asociacin entre las experiencias estresantes temprana y los
resultados a corto y largo plazo, los mecanismos que
median estos procesos permanecen parcialmente comprendidos.
Vida temprana, eventos estresantes y cambios epigenticos
Uno de los mecanismos epigenticos ms investigados,
se produce cuando un grupo metilo se une a los sitios

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Efectos de la exposicin al estrs temprano sobre

el cerebro y el eje HPA
El eje HPA es uno de los sistemas principales que intervienen en la reactividad y la regulacin del estrs.
Como parte de este sistema, la hormona liberadora de
corticotropina que se transporta desde el hipotlamo a
la glndula pituitaria, la estimulacin de la liberacin
de la hormona adrenocorticotrpica, que a su vez conduce a la secrecin perifrica de glucocorticoides (cortisol en los seres humanos) de las glndulas suprarrenales en el torrente sanguneo. Sin embargo, es potencialmente perjudicial si la actividad del eje HPA se prolonga en el tiempo como consecuencia de condiciones
de estrs crnico o persistente.
Se necesitan mecanismos de retroalimentacin para
regular la secrecin de cortisol y para mantener la homeostasis. La funcin reguladora HPA se activa por la
liberacin de cortisol suprarrenal que se une a los
receptores de glucocorticoides, e inhibe la actividad
del eje HPA a travs de un bucle de retroalimentacin
negativa. Incluso durante la primera infancia, el eje
HPA sostiene reactividad adaptativa al estrs de los
entornos fsicos y sociales. Sin embargo, el valor adaptativo de la respuesta al estrs est relacionado con la
duracin, el tiempo y la intensidad de las condiciones
difciles y estresantes. Los recursos genticos estn
presentes en varias reas del cerebro (por ejemplo, la
amgdala, el hipocampo y la corteza prefrontal) y experiencias adversas en la infancia caracterizada por el
estrs elevado y crnica (estrs txico) puede ejercer
efectos nocivos sobre el desarrollo de la arquitectura
del cerebro con una prdida de arborizacin dendrtica y un efecto negativo en la sinaptognesis.
Un factor adverso adicional es que durante condiciones de estrs txico, el apoyo ambiental, es insuficiente o no pueden regresar a los sistemas de respuesta al
estrs de la persona de nuevo a la lnea de base. Los
nios y adolescentes con antecedentes de maltrato
muestran evidencia de alteracin de la actividad del
eje HPA y volmenes ms pequeo a nivel intracraneal

y cerebral y de la sustancia blanca cortical prefrontal

que los controles no maltratados. Incluso exposiciones
crnicas y extendidas de condiciones ambientales negativas tienen un efecto significativo en el desarrollo
del cerebro infantil. La exposicin prolongada a las
condiciones socioeconmicas bajas durante la edad
preescolar fue predictivo de reduccin de volumen en
varias reas cerebrales en la infancia media. En general, la evidencia ilustra que el estrs txico puede aumentar la presin sobre los sistemas de regulacin de
tensin, lo que lleva a la programacin del eje HPA hper o hiposensibles que funcionan y que contribuyen
al grado de susceptibilidad o resiliencia de un individuo a un mayor desafo de la vida.

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este sentido se est produciendo un campo reciente de

investigacin llamado "la epigentica de comportamiento". Se reconoce cada vez ms que las modificaciones epigenticas son sensibles a la regulacin de
los estmulos ambientales, son al menos parcialmente dependiente del contexto, y permanecen estables durante toda la vida, contribuyendo a la formacin de fenotipo del individuo. Por lo tanto, cabe preguntarse si los mecanismos epigenticos tienen una
potencial aplicabilidad al estudio de los efectos del medio ambiente de la UCIN sobre la reactividad al estrs
en los bebs prematuros.

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Preguntas importantes y direcciones futuras de investigacin de comportamiento epigentico para

prematuros
En el caso de parto prematuro, sera interesante investigar si la estancia en la UCIN, lo que implica una serie
de eventos estresantes (es decir, los procedimientos
dolorosos, separacin materna temprana), se asocia
con marcadores epigenticos. Un punto crtico es que
los infantes presentan una gran variabilidad individual
en la susceptibilidad al estrs. En consecuencia, no hay
mecanismos informales entre el estrs, los cambios
epigenticos, y el fenotipo que puede ser totalmente
distinto.
El primer problema es que los bebs prematuros son
un grupo heterogneo, variado en funcin de un conjunto de variables perinatales (por ejemplo, peso al nacer, edad gestacional, complicaciones clnicas, etc.) y
los factores contextuales (por ejemplo, la calidad de la
atencin en el desarrollo UCIN). Esto implica diferentes condiciones infantiles que podran interactuar de
manera compleja, por lo que probablemente afectan a
los mecanismos epigenticos en forma impredecible.
En segundo lugar, la mayor investigacin epigentica
implica a modelos animales y la exposicin al estrs
perinatal en los animales no puede tener efectos negativos comparables en los bebs humanos.
Un tercer problema es que en los seres humanos que
viven podemos medir marcadores epigenticos slo
en los tejidos perifricos, sin la inspeccin directa de
los correlatos de la transcripcin de los niveles de metilacin del ADN. A pesar de estas limitaciones metodolgicas, los ltimos estudios en animales y humanos
han aportado pruebas de los mecanismos epigenticos
similares que regulan la actividad transcripcional del
gen NR3C1 en diferentes tejidos (es decir, sangre perifrica frente a las clulas del cerebro). Esto sugiere que
la metilacin perifrica (por ejemplo, linfocitos de la
sangre) los marcadores podran ser adecuadas para
orientar los cambios epigenticos en el funcionamiento del eje HPA. Una mejor comprensin de las modificaciones epigenticas relacionadas con el estrs en la
UCIN temprana podra ofrecer oportunidades para el
estudio de los efectos beneficiosos de un ambiente de
principios positivos o incluso la investigacin sobre los
efectos de intervencin. Se puede especular que los
procesos epigenticos pueden variar dependiendo de
la etapa del desarrollo neurolgico de las regiones del
cerebro en el momento de la exposicin al estrs. La
identificacin de dichos perodos sensibles de plastici-

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Los primeros eventos adversos y metilacin del

ADN: la investigacin con seres humanos
La poca intrauterina y la vida postnatal temprana son
perodos crticos para la plasticidad cerebral en el cerebro en desarrollo infantil humano. El estado de metilacin de un gen humano NR3C1en los recin nacidos
es sensible a las alteraciones del medio ambiente intrauterino y el estrs materno durante el embarazo.
Los bebs nacidos de madres que tuvieron un alto nmero de sntomas de depresin durante el tercer trimestre del embarazo haban aumentado la metilacin
del ADN en el NR3C1 regin promotora de los recursos
genticos. En cuanto a la vida postnatal, la metilacin
del ADN se ha encontrado en asociacin con experiencias tempranas de abuso o maltrato y con la exposicin
a estrs materno durante el primer ao de vida. La exposicin al estrs de los padres, medida como una
puntuacin compuesta entre cinco dominios: la depresin, la familia expresa la ira, el estrs parental, sobrecarga de rol, y el estrs financiero, se ha relacionado
con niveles ms altos de metilacin del ADN durante la
adolescencia.
El nacimiento prematuro debido a infecciones obst-

tricas, tales como corioamnionitis y funisitis, se encontr que se vinculado con la metilacin del ADN significativa en el gen PLAGL1.

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ricos en citosina, es decir, Citosina-fosfato-Guanina

(CpG) di-nucletidos. Este proceso, que resulta en una
inhibicin de la actividad transcripcional, es tambin
conocido como silenciamiento gnico. Aunque la metilacin del ADN se produce predominantemente en cada sitio CpG, la metilacin en el nivel de la regin promotora de un gen es crtica para la expresin gnica.
Metilacin del ADN en los sitios CpG en los promotores
de genes se ha estudiado en relacin con el estrs resultante de estados dolorosos y condiciones psicosociales. Hay pruebas de que el dolor es una respuesta de
estrs complejo en el que el eje HPA juega un papel
fundamental. Adems, la investigacin reciente proporciona pruebas de la existencia de la metilacin mediada por la regulacin del promotor de los genes
asociados con condiciones nociceptivas dolorosas. Por
otro lado, la metilacin del ADN de NR3C1, un gen relacionado con el estrs codificado para los recursos genticos del hipocampo, se asocia con la exposicin
temprana a estrs social. Por lo tanto, las variaciones
en la atencin materna afectan el eje HPA a travs de
cambios epigenticos estables y duraderas de un gen
relacionado con el estrs. Puede ser posible que las futuras investigaciones sobre muestras en riesgo (por
ejemplo, nios con nacimientos prematuros u hospitallizaciones UCIN) puede arrojar nueva luz sobre los mecanismos epigenticos implicados en la mejora de los
factores de riesgo tempranos y el apoyo a los factores
protectores asociados con el cuidado temprano.

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dad mayor podra apoyar el desarrollo de las intervenciones programadas y dirigidas a reducir los resultados negativos. Los estudios en animales han puesto de
manifiesto que la metilacin del estrs dependiente y
temprano podra ser revertida a travs de las intervenciones de atencin de alta calidad. Estos resultados
plantean la intrigante posibilidad de que la calidad de
las prcticas de atencin UCIN puede ser eficaces para
reducir la exposicin de los lactantes prematuros con
el estrs a travs de mecanismos de proteccin epigenticos (es decir, contacto piel a piel, la cercana de los
padres, los procedimientos de control del dolor para
nios, etc.).

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Implicacin para la Prctica

A pesar de que sigue siendo un escenario hipottico, es
posible especular que los marcadores epigenticos podran tener algunas implicaciones clnicas para el ma-

nejo del dolor infantil y el cuidado del desarrollo infantil. Por ejemplo, una fuerte evidencia de asociacin entre los niveles de metilacin de ADN y la sensibilidad al
dolor se ha encontrado recientemente en humanos. En
consecuencia, se podra esperar que en los recin nacidos prematuros, los niveles de metilacin de ADN pueden usarse como marcadores de la sensibilidad al dolor infantil. Tambin es interesante plantear la hiptesis de que las variaciones epigenticas podran utilizarse para documentar los correlatos biolgicos de los
efectos beneficiosos de las prcticas de atencin orientada al desarrollo, tales como el mtodo canguro y la
cercana de los padres del nio. Por supuesto, los estudios futuros estn garantizados para apoyar an ms
las prcticas de las UCIN destinadas a moderar el efecto del medio ambiente, reducir al mnimo los procedimientos dolorosos y estresantes, reducir la separacin
entre padres e hijo, y facilitar la relacin padre-hijo.

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