LESIN Y MUERTE CELULAR

Biolgicamente, todo ser humano es un cmulo de clulas organizadas en diferentes tejidos; por lo tanto el Estado de Salud del individuo
implica la existencia de clulas sanas; y, como es lgico, el Estado de Enfermedad sobreviene cuando hay una disfuncin de gran nmero
de ellas.Por otro lado, cabe sealar que las clulas Normales para mantenerse sanas, adems de demandar de ciertos requerimientos
bsicos; constantemente modifica su estructura y funcin en respuesta a los cambios en la demanda funcional o a las condiciones de stress
cambiantes. Todas las cl. Cuentan con mecanismos eficaces para hacer frente a las modificaciones que surgieran en su medio ambiente
(ej. cambios de temperatura, cambios de pH, dficit de O 2, presencia de agentes nocivos, etc.), que tienen un grado variable agresividad y
que configuran un cuadro llamado Stress; As, los canales inicos se abren o cierran, las sustancias nocivas se detoxifican, hay
movilizacin de los depsitos metablicos (lpidos, glucgeno, etc.). En otras palabras intentamos decir que los Patrones de Respuesta al
Stress constituyen la base celular de la Enfermedad. Entonces:

Cuando la Demanda Funcional Aumenta = la cl., en el marco de ciertos lmites, tiende a conservar su estructura y funcin dentro
de un equilibrio dinmico que se conoce como HOMEOSTASIS.

Cuando hay un Stress Subletal Leve o Intenso (Estmulo Patolgico Subletal) = la cl. adquiere un estado nuevo y estable donde
hay cambios estructurales y funcionales que le permiten conservar relativamente un rango operacional normal. En otras palabras, la
clula sufre ADAPTACIN (Atrofia, Hipertrofia, Hiperplasia, Metaplasia, Displasia, Almacenamiento Celular, etc.).

Cuando hay Stress Subletal que excede la Capacidad de Adaptacin = En la cl. aparecen cambios estructurales y funcionales que
manifiestan un Dao, Deterioro o Injuria Celular; rasgos que comnmente se designan bajo el trmino de LESION CELULAR
REVERSIBLE (Degeneracin Hidrpica y Cambio graso), vale decir que la clula sufri alteraciones patolgicas transitorias que
pueden corregirse y retornar a la normalidad cuando se interrumpe el estmulo desencadenante.

Cuando el Stress es Grave, Severo y/o Persistente = Los cambios que sufre la cl. llegan a un Punto de No Retorno que implica
LESION CELULAR IRREVERSIBLE y/o MUERTE CELULAR (Necrosis y Apoptosis), vale decir que la clula sufri alteraciones
patolgicas permanentes que evolucionan hacia la muerte celular, independientemente del estmulo desencadenante.

AUMENTO DE
LA DEMANDA
FUNCIONAL

STRESS

INJURIA

Si se intensifica

La Cl. Conserva su estructura y funcin

dentro de un equilibrio dinmico
STRESS SUBLETAL
(LEVE O INTENSO)

ADAPTACIN

Atrofia
Hipertrofia
Hiperplasia

STRESS GRAVE, SEVERO,

INTENSO Y PERSISTENTE

LESION CELULAR REVERSIBLE

Metaplasia
Displasia
Almacenam. Cl.

LEVE

MODER.

LESIONCELULAR IRREVERSIBLE

Desaparicin o supresin del Stress

CELULA QUE RECUPERA SU ESTADO NORMAL

MUERTE CELULAR

El que un estmulo o Stress especfico induzcan a una clula normal a Adaptarse, lesionarse o morir no slo depende de la naturaleza e
intensidad del mismo, sino tambin de un gran nmero de variables relacionadas con la clula (ej. grado de vulnerabilidad, grado de
diferenciacin, riego sanguneo, nutricin, Estado previo al stress).

RESPUESTA AL ESTRS CELULAR:

Las alteraciones morfolgicas de cualquier lesin tisular son precedidas por cambios moleculares o estructurales de sus clulas, ya que el
stress y los agentes nocivos ejercen su efecto, en primer lugar a Nivel Molecular.
Desactivacin de los genes que codifican protenas estructurales (genes de mantenimiento).
Activacin de los genes que codifican protenas con funcin de organizacin y proteccin celular (genes de estrs celular)
Asociacin de protenas de estrs celular como la ubicuitina a las protenas lesionadas para protegerlas o ayudar a eliminarlas.
As establecido el marco conceptual, pasaremos a estudiar los siguientes temas:
I.- Adaptacin Celular (Se profundizar al estudiar Crecimiento Patolgico)
Lesin Reversible o Subletal
II.- Lesin Celular
Lesin Irreversible (Muerte Celular)

I.- ADAPTACIN CELULAR:

Ocurre cuando una Clula modifica su funcin o estructura (alteracin estable) en respuesta a situaciones de Stress intenso pero
subletal, tratando de conservar relativamente un rango operacional y morfolgico normal. Esta adaptacin al Stress puede ser
transitoria (breve) o crnica (persistente).
Adaptacin Metablica Fisiolgica
A todo esto nos referiremos en detalle ms adelante
Adaptacin Estructural Fisiolgica

Aumento de la actividad celular

Disminucin de la actividad celular

Alteracin de la morfologa celular

II.- LESIN O INJURIA CELULAR :

CONCEPTO de LESIN: Se entiende por ello a todo agente o proceso (endgeno o exgeno) capaz de producir una alteracin de
tal magnitud en la homeostasis celular, que los mecanismos adaptativos resultan insuficientes para compensarla.
Como vimos la Lesin Celular puede ser catalogada o como:
LESION REVERSIBLE = Cuando los cambios funcionales y estructurales inducidos en la clula pueden sufrir regresin hacia
la normalidad cuando las causas que lo generaron dejan de actuar. (generalmente ocurre frente a Stress agudo Leve, Stress
Subletal persistente).

LESION IRREVERSIBLE o MUERTE CELULAR = Cuando los cambios funcionales y estructurales inducidos en la clula
alcanzan un punto de no retorno, se producen alteraciones de tipo permanente que conducen la muerte celular y que son
independientes del estimulo desencadenante. Entre los cambios capaces de conducir a una lesin irreversible citaremos:
degradacin de los fosfolpidos de membrana, alteraciones en la sntesis proteica, alteracin del RER, disminucin del ARN,
presencia de radicales libres en el citoplasma celular, activacin de lisosomas, acumulacin de cido lctico, disminucin severa
(por lo menos de 1/5) de la produccin de ATP, etc. (Ocurre frente a : Stress Grave, Severo y Persistente; donde la clula puede
pasar por varios estadios desde adaptacin, lesin reversible hasta la muerte o bien la lesin puede inducir la muerte inmediata de
la clula)

CAUSAS DE LESIN CELULAR:

I.- HIPOXIA : Es el aporte deficitario de O2 que impide que se produzcan correctamente los procesos aerbicos necesarios para la
produccin de energa en la clulas. Como resulta obvio, segn el grado o intensidad de la hipoxia, las cl. podrn adaptarse, lesionarse o
morir. La Hipoxia puede ser causada por :

Supresin o Disminucin del Riego Sanguneo (Isquemia) = generalmente ocurre cuando se interrumpe el flujo sanguneo
arterial o venoso (por vasculopata o por un coagulo intraluminal).

Oxigenacin Inadecuada de la Sangre = Esto puede ocurrir frente a una insuficiencia cardiorrespiratoria.

Prdida de la Capacidad Transportadora de O2 de la Sangre = generalmente se ve en Anemias o en la Intoxicacin por

Monxido de Carbono (este ltimo forma una carboxihemoglobina estable que bloquea el transporte de O 2)
Analizamos a continuacin el papel de la Hipoxia en Lesin Celular Reversible e Irreversible :
a.) Hipoxia y Lesin Celular Reversible:
Lo primero que afecta la hipoxia es la respiracin aerbica de la clula, es decir ,afecta la fosforilacin oxidativa que se realiza en las
mitocondrias. Esto se traduce en la disminucin o supresin de la produccin de ATP, lo cual disminuye la actividad de la ATPasa y ello
causa insuficiencia de la bomba de Na+ de la Membrana Plasmtica (MP); producindose as, por un lado, la acumulacin intracelular de
Na+ y por otro la salida de K + de la clula. La ganancia de sodio intracelular es acompaada por un ingreso iso-osmtico de H 2O, lo que da
lugar a una tumefaccin celular aguda. Adems, casi simultneamente, la disminucin del ATP celular junto al concomitante incremento de
AMP activa la fosfo-fructoquinasa y esto incrementa la Gluclisis Anaerobia (proceso necesario para regenerar ATP a partir del
Glucgeno, el cual se agota rpidamente). Este incremento provoca acumulacin de cido lctico y fosfatos inorgnicos, con lo que
disminuye el pH intracelular; lo cual determina la aglomeracin de la cromatina nuclear y liberacin intracelular de enzimas lisosmicas.
Seguidamente los Ribosomas del RER se desprenden y los polisomas se disocian en monosomas; esto hace disminuir la sntesis proteica.
Toda la clula se visualiza notablemente balonizada. Cabe aclarar que todos estos cambios son reversibles si se restituye la oxigenacin
adecuada; pero si la hipoxia se prolonga o es intensa aparecen otras alteraciones celulares y la lesin celular se hace irreversible.

b.) Hipoxia y Lesin Celular Irreversible: La hipoxia persistente provoca una Vacuolizacin intensa de Mitocondrias, la matriz
mitocondrial desarrolla densidades amorfas, los lisosomas aumentan de volumen y se produce lesin extensa de la MP; adems hay un
incremento notable del Ca++ intracelular. Estos cambios son signos de lesin irreversible y se producen 30 a 40 min. Posteriores a una
isquemia. Si examinamos lo que lleva a estos cambios podemos ver que hay 2 mecanismos o fenmenos constantes y crticos que
determinan la irreversibilidad de una lesin celular:
La incapacidad de la Cl. para revertir la disfuncin mitocondrial (a nivel fosforilacin oxidativa y regeneracin de ATP) al
reestablecerse el riego sanguneo y/o la oxigenacin.
Alteracin grave en la permeabilidad de la MP (principal factor). Esto puede deberse a :
1.- Disminucin del ATP intracelular = Como vimos esto afecta la bomba de Sodio de la MP, alterando su permeabilidad.
2.- Prdida progresiva de los Fosfolpidos de la Membrana = Como se sabe la privacin del O 2 induce la liberacin de Ca ++ retenido en
las mitocondrias y Retculo Endoplasmtico; este incremento de Ca ++ en el citosol activa fosfolipasas que atacan los fosfolpidos de la
membrana, como resultado de ello se acumulan productos catablicos de los lpidos (como cidos grasos libres y lisofosfolpidos)
quienes tiene un efecto de detergente sobre las membranas. La MP se torna muy Hiperpermeable en reas cada vez ms extensas.
3.- Alteraciones del Citoesqueleto = La tumefaccin subsiguiente a la alteracin de la permeabilidad de la MP produce una
tumefaccin Celular que induce la separacin del citoesqueleto de la MP, lo cual lo torna susceptible al estiramiento.
4.- Aparicin de Radicales Txicos del O2 = En los tej. isqumicos, cuando se restaura el flujo sanguneo, aumenta sbitamente la
concentracin de O2 parcialmente reducido (forma txica del O 2), que causa lesin de la MP y otros constituyentes celulares. Se cree
que las especies de O2 Txico son producidos en gran medida por los PMN que infiltran el rea isqumica durante la reperfusin o
reestalecimiento del riego sanguneo.
5.- Rotura de Lisosomas = El incremento de Ca++ intracelular y la disminucin del pH intracelular ( por activacin de la Gluclisis
anaerbia ) lesiona la membrana lisosomal propiciando la activacin de las enzimas lisosmicas e hidrolasas cidas que degradan las
protenas (includas las del citoesqueleto) y otros componentes celulares. Producida la muerte celular, las enzimas pasan al espacio
extracelular y alcanzan la circulacin sangunea por va linfohemtica , constituyndose en indicadores clnicos de muerte celular; por
ej. en la lesin isquemica de la fibra cardaca se libera GOT (Transaminasa Glutmico aoxalactica), GPT (Transaminasa Glutmico
Pirvica) , LDH (Lctico-Dehidrogenasa) y CK (Creatin-fosfoquinasa) que en concentraciones elevadas constituyen criterios valiosos
frente al IAM (Infarto Agudo de Miocardio).
Es importante sealar que sea cual fuere la causa que dae la MP, su dao provoca una gran entrada de Ca ++ desde el espacio extracelular
(donde se halla en elevadas concentraciones), por lo que despus de la reoxigenacin , las mitocondrias captan el Ca ++ con avidez, el cual
las intoxica en forma permanente; inhibiendo las enzimas celulares, desnaturalizando las protenas, y causando alteraciones citolgicas
tpicas de la Necrosis colicuativas. Entonces queda claro que el dao de la MP es crtico para que se desarrolle una Lesin Celular
Irreversible y que los iones de Ca++ son mediadores importantes en las alteraciones que conducen a la muerte celular.
II.- AGENTES FSICOS : Entre ellos se pueden incluir Traumatismos Mecnicos; Fro y Calor Extremos; Cambios Sbitos de Presin
Atmosfrica, Energa Elctrica; Radiacin ionizante; etc. Todos estos agentes fsicos causan efectos muy variables sobre las clulas.
Traumatismos mecnicos = Estos pueden causar alteraciones intracelulares sutiles o severas ya sea en forma indirecta (como por
causa de una obstruccin mecnica vascular o por hemorragia) o en forma directa (rompiendo o destruyendo por completo la clula).
Fro Extremo = Al principio el fro induce a una vasoconstriccin, que deteriora el riego sanguneo. Posteriormente, si hay lesin del
centro vasomotor produce un estasis vascular por vasodilatacin y en ocasiones puede lelvar a uan coagulacin intravascular. Cuando
la Temp. Desciende demasiado induce la cristalizacin del H 2O intracelular.
Calor Extremo = Puede inducir hipermetabolismo, excedindose la capacidad de riego sanguneo. Se produce una acumulacin de
metabolitos cidos lo que hace descender el pH.
Cambios Sbitos de Presin Atmosfrica = Cuando se desciende a grandes profundidades (buceadores), la presin atmosfrica
aumenta y con ella se incrementa la concentracin de gases en sangre. Por lo que si se regresa rpidamente al la superficie , los gases
disueltos (en especial el N, que es menos soluble en sangre) forman burbujas que quedan atrapadas en la microcuirculacin; esto
bloquea el flujo sanguneo normal y causan la hipoxia de los tejidos irrigados por el vaso bloqueado.
Energa Elctrica = La corriente elctrica cuando atraviesa el cuerpo genera calor el cual incluso puede provocar quemaduras; pero
tambin puede interferir la conduccin nerviosa. El grado de lesin inducido por la electricidad depender del voltaje, el amperaje de
la energa elctrica; como tambin de la resistencia hstica a ala misma y de la va que siga dicha energa desde el sitio de entrada hasta
el lugar de salida del organismo.
Radiacin = La exposicin a la radiacin ionizante tambin causa lesiones celulares, ya sea por ionizacin de sustancias qumicas
intracelulares o por ionizacin del H 2O intracelular (radilisis del agua), lo que produce Radicales Libres como el OH+, H+ y HO.O+
que al interactuar con los componentes de la MP la lesionan. Si estos Radicales interactan con los cidos nuclicos pueden inducir
diversas mutaciones que puede derivar en graves lesiones o incluso la muerte celular.
III.- AGENTES QUMICOS y FRMACOS : Casi todas las sustancias qumicas como frmacos,. Venenos o incluso las ms inocuas
como la glucosa son capaces de provocar cambios sobre ciertas funciones celulares, causando desde adaptacin , lesin celular reversible e
incluso lesin celular irreversible.
La Glucosa en elevada concentracin altera el ambiente osmtico de la clula y esto puede conducirla hacia una lesin reversible o la
misma muerte. Los Barbitricos tienen selectividad por los hepatocitos (quienes los metabolizan) y en quienes inducen cambios celulares.
Algo similar ocurre con el Cloruro de Mercurio, slo que a nivel estomacal (sitio por donde se absorbe), en riones y colon (lugares por
donde se excreta).
En general las sustancias qumicas tiene clulas dianas sobre las que actan y respetan a aquellas que no presentan receptores para fijarlos.
Muchas de la sustancias qumicas alteran la permeabilidad de la MP, la homeostasia osmtica, la estructura o funcin de ciertas organelas,
la integridad de enzimas y cofactores. Para lograr esto pueden usar 2 mecanismos que a continuacin describiremos:
A.- Combinacin con Estructuras Moleculares de la MP u Organelas = Esto produce una lesin directa de la clula por ej. en el
envenenamiento con cloruro de mercurio (ClHg), ste se fija a los grupos sulfidrilos de la MP y a otras protenas; aumentando as la
permeabilidad de la Membrana e inhibiendo el transporte dependiente de ATPasa.
B.- Conversin a Metabolitos Txicos Reactivos = Sabemos que casi todas las sustancias txicas no son activas biolgcamente, sino que
requieren que sus clulas diana las metabolicen para transformarlas en sustancias con actividad biolgica. Esto generalmente ocurre

mediante una Oxidasa de Funcin Mixta, la P 450 (presente en el REL de los hepatocitos). Si bien estos metabolitos activos pueden
causar dao por si mismos al unirse covalentemente a las protenas y lpidos de membrana, el dao ms importante a la MP lo causan la
formacin de Radicales Libres y la consiguiente peroxidacin de lpidos.
RADICAL LIBRE (R ) == Es una especie qumica que tiene un nico electrn impar enun orbital externo que lo hace muy inestable
y reactivo. En las clulas reacciona con molculas orgnicas o inorgnicas (protenas, lpidos y carbohidratos) especialmente de la MP
y cidos nuclicos. Los R formados inician reacciones autocatalticas en cadena, que hacen que las molculas con las que reaccionan
se conviertan tambin en R capaces de seguir propagando la cadena de dao.
Los R pueden originarse por :
Por absorcin de Radiacin Ionizante (Rx, Luz UV, etc)
Por Oxidorreduccin fisiolgica (reaccin Redox)
Por metabolismo enzimtico de sust. Qumicas exgenas
Por reperfusin Tisular, tras isquemia irreversible
Por presencia de Metales Transicionales como el Fe++ (capaces de aceptar o ceder electrones libres)
A continuacin analizamos algunos ejemplos de lesin celular por R :
O2 Activado (parcialmente Reducido) == (tambin llamado Superxido) Es un compuesto muy inestable. Se sabe que el O2 al
reaccionar con una Oxidasa de Funcin Mixta (como la Xantinoxidasa de los lisosomas, peroxisomas, mitocondrias y MP) puede
formar superxido, afortunadamente esto es raro en las reacciones normales de oxidorreduccin. Sin embargo en situaciones
particulares, que veremos a continuacin, se producen estos R :

Tras una isquemia irreversible, al producirse una reperfusin (reestablecimiento del riego sanguneo); las abundantes purinas
producidas por el catabolismo del ATP durante la hipoxia, producen O 2 activado que lesiona las membranas (lesin por
reperfusin).

En los procesos inflamatorios (agudos o crnicos) de articulaciones, riones, pulmones, y corazn; las cl. fagocticas
producen especies de O2 activado con el fin de destruir la noxa o microorganismo, pero tambin son mediadores importantes
de la lesin tisular.

Cuando se administran concentraciones elevadas de O 2 (mayores al 20% de lo inspirado normalmente) el O2 se vuelve toxico
dando paso a la formacin de R capaces de lesionar las cl. pulmonares y de otros rganos (como los ojos de los neonatos
prematuros)
Tetracloruro de Carbono (CCl4) == Es un hidrocarburo algeno (usado en la industria del lavado en seco) que adquiere efecto txico
al ser convertido en CCl3 en el REL de los hepatocitos. Esta conversin es mediada por el sistema enzimtico de oxidasas de funcin
mixta (P 450). Los R producidos localmente provocan autoxidacin de los c. Grasos presentes en los fosfolpidos de membrana,
que al reaccionar con el oxgeno molecular dan perxidos orgnicos (peroxidacin de los lpidos). As se inicia una reaccin
autocataltica en cadena que daa a estructura y funcin de REL. En 30 min. Disminuye la sntesis de protenas plasmticas y
enzimas endgenas; tras 120 min. El RER se inflama y los ribosomas adheridos se disocian. La incapacidad del hepatocito para
sintetizar lipoprotenas a partir de los triglicridos y protenas aceptoras de lpidos, produce la acumulacin intracelular de lpidos.
Cabe aclarar, que al daarse el REL hay dao mitocondrial que va seguido de una tumefaccin progresiva de la clula por incremento
de la permeabilidad de la MP. Como sabemos este dao permite que ingresen grandes cantidades de Ca ++ que terminar intoxicando en
forma permanente a las mitocondrias (que lo captan con avidez). Finalmente no quedan dudas de que la lesin de los hepatocitos,
inducida por el CCl4 es grave y veloz desde el principio.
Radical Hidroxilo (OH ) == Es una especie extremadamente reactiva, y existen varios mecanismos por los cuales podra daar las
membranas. El mejor conocido se relaciona con la Peroxidacin de los Lpidos en presencia de O 2.
Los c. Grasos Insaturados de los fosfolpidos de membrana presentan algunos doble enlaces entre los tomos de C y los de
H que resultan vulnerables al ataque de radicales libres. El radical OH , retira un tomo de H de los c. Grasos insaturados
de la membrana originando un radical lipdico que reacciona con el O 2 molecular generando perxidos lipdicos (H2O2 L

). ste inicia una reaccin autocataltica en cadena que causa el dao extenso en la Membrana de la clula y de las
organelas.
El OH- tambin puede daar las membranas al interactuar con sus protenas, donde forma puentes disulfuro o bien puede
formar disulfuros mixtos a nivel de los grupos SH de dichas protenas, con lo cual inactiva las enzimas sulfhidrilo.
La radiacin ionizante produce radilisis del H 2O , formando directamente radicales OH - , capaces de interactuar con el
ADN , inhibiendo su replicacin. Esto puede resultar insignificante para una clula no proliferativa (neurona fibra cardiaca ,
hepatocito, etc) , pero es catastrfico para las clulas proliferativas ya que inducen mutaciones (con graves alteraciones
celulares)o muerte celular.
Metales Transicionales (como el Fe ++) == Estos metales (que pueden cambiar de valencia) tienen la capacidad de aceptar o ceder
electrones libres y de esta manera pueden participar en la formacin de R , asi por ejemplo el Fe ++ + H2O --- Fe+++ + OH. + OH - .
Como sabemos, el radical hidroxilo (OH-) es toxico. Es importante destacar que la lesin celular oxidativa es mxima si hay presencia
de Fe++ (hierro en estado ferroso) y O2 (superxido).
A manera de resumen citaremos los principales efectos de los R :
1) Peroxidacin de los Lpidos de Membrana (esto aumenta su Permeabilidad)
2) Lesin mitocondrial por reperfusin (se intoxican al captar el Ca ++ que ingreso a la clula)
3) Inactivacin de enzimas (por formacin de uniones cruzadas con las protenas)
4) Bloqueo de la Replicacin del ADN en la clulas con capacidad proliferativa (induciendo mutaciones o muerte celular).
5) Envejecimiento Celular (La acumulacin de R , a travs de los aos , pueden causar ciertos aspectos de la vejez celular normal)
PROTECCIN CONTRA LOS RADICALES LIBRES : la mayor o menor vulnerabilidad de una cl. a la lesin por
depender de la cantidad de antioxidantes y enzimas protectoras que posea.

1) Antioxidantes Endgenos y Exgenos La Vit. E , la Cistena, el Glutatin, y la Ceruloplasmina pueden bloquear la

formacin de R o bien pueden inactivarlos. Esta proteccin que brindan los antioxidantes se atribuye a la capacidad que poseen
para inhibir la peroxidacin de los lpidos.
2) Enzimas Protectoras :
a.- Superxido dismutasa Se halla en muchas cl. ; tiene la propiedad de catalizar la depuracin de superoxidos al formar
H2O2 . Muchas dismutasas tienen como cofactores al Zn, Mn, y Fe Metales transicionales) ya que pueden donar o aceptar un
electrn que permite depurar los R
b.- Catalasas ubicadas en los peroxisomas , permiten neutralizar rpidamente el H 2O2 formado por las dismutasas,
descomponindolo en H2 O y O2
c.- Otras Enzimas protectoras contra R Glutatin Sintetasa, Glutation Peroxidasa y la Glucosa 6 Fosfato dehidrogenasa
IV.- AGENTE INFECCIOSOS (MICROBIOLGICOS) : Estos comprenden : Bacterias, Virus, Hongos,Parsitos y Rickettsias. Los
mecanismos por los cuales stos agentes pueden causar lesin en las clulas son muy diversos.
En el caso de las Bacterias, lo que determina que puedan o no causar lesin son: los factores de virulencia que posean (enzimas, endo y/o
exotoxinas); la cantidad de inculo que ingrese al organismo y la capacidad capacidad de la respuesta inmunitaria del husped.
Los Hongos y Parsitos producen lesin debido a que inducen una respuesta de hipersensibilidad retardada; pero otras veces el
mecanismo lesivo se relaciona con sntesis de potentes enzimas de accin citoptica y otras veces se desconoce el mecanismo por el cual
producen la lesin celular.
Los Virus y las Rickettsias son microorganismos que se comportan como parsitos intracelulares obligados (es decir, que para sobrevivir y
reproducirse necesitan estar dentro de la clula viva). El genoma viral de los virus consiste , como sabemos, en slo c. Nuclico (ARN o
ADN). Sin pretender entrar en detalle en las lesiones causada por virus, vamos a decir a grandes rasgos que las lesiones celulares que
causadas por los virus se deben a 2 grandes grupos virales
a.- Virus Citolticos y Citopticos = Decimos que los que causan muerte celular son Citolticos (como el V. De la Rabia) ;
mientras que los que causan lesiones y/o alteraciones celulares de diversos grados son los Citopticos (Como por ej. el Poliovirus,
el V. E. Bhar, etc.). Los virus de este grupo tienen especificidad celular por ciertos tipos de cl. (Tropismo). Una vez que se unen
a su receptor especfico, los virus son internalizados ( ya sea por endocitosis o por fusin con la MP) en la cl. husped y luego se
desprenden de su nucleocapside para dejar libre en el citosol su genoma (desnudamiento). El genoma viral liberado puede
transcribirse utilizando polimerasas propias o las del husped (lo cual depende de su configuracin en sentido positivo o
negativo); a continuacin se replica usando el aparato biosinttico de la clula, y es en este momento donde podemos apreciar las
alteraciones citopticas que produce (Alteraciones en el citoesqueleto, cuerpos de inclusin, formacin de vacuolas, cambios en el
tamao y/o en la ubicacin del ncleo, etc.). Hecho esto la progenie viral es ensamblada y liberada (por gemacin o por lisis
celular)
b.- Virus Oncgenos = En general estos virus tienen por cido nuclico al ADN y poseen la capacidad de incorporar su material
gentico al genoma del husped estimulando la replicacin celular y quizs este hecho se relaciona con la induccin a tumores .
Ej. de estos virus lo son VHB y HPV. El mecanismo que los virus oncgenos utilizan para ingresar y desnudarse en la clula
husped es muy similar al empleado por los virus citopticos y citolticos; la diferencia estriba en que la replicacin de su genoma
ocurre en el ncleo celular y que los v. oncgenos utilizan sus propias polimerasas. Cabe aclarar que el genoma viral cuando se
integra al ADN del husped puede inducir alteraciones genticas que bien podran conducir hacia un cncer (por ej. la hepatitis
crnica por VHB con el tiempo puede evolucionar hacia un hepatocarcinoma). El ensamblaje de la progenie viral ocurre en el
citoplasma y es liberada por gemacin; pero en este proceso quedan expuestas protenas virales en la superficie de la MP de la
Cl. husped que son reconocidas por el sistema inmunolgico como Ag. Esto determina la sensibilizacin de los Linfocitos T
contra la cl. infectada y en consecuencia puede producirse la citlisis mediada por leucocitos; es decir que la Rta. Inmune sera
la responsable de la lesin celular irreversible o muerte de la cl. infectada y no el virus oncgeno por si mismo. (ej. Infeccin por
VHB, que produce Hepatitis B).
V.- REACCIONES INMUNITARIAS : Si bien, la funcin principal del sist. Inmunitario es la proteger al organismo de microorganismos
y sust. Extraas; se sabe que tambin puede causar dao celular y enfermedad. Los Ag. que desencadenan una Rta. Inmune pueden ser de
origen exgeno (toxinas, venenos, etc.) o endgeno (autoantigenos celulares). As, la Anafilaxia es un claro ej. de Rta inmunitaria frente a
un Ag. Exgeno; mientras que Enfermedades autoinmunes como el LES reflejan la Rta. Inmune frente a autoantigenos.
VI.- ALTERACIONES GENETICAS : Las mutaciones, de cualquier naturaleza, pueden causar defectos sutiles (como por ej. en la
Anemia por Cl. Faclciformes; donde una alteracin leve en la estructura proteica de la Hb, se traduce en Hb-S) defectos moderados (como
por ej. en la Fenilcetonuria, donde hay carencia de una enzima como la Fenilalanina-hidroxilasa, que es esencial en el metabolismos
fenilalanina) o bien puede causar defectos severos o muy graves, donde las alteraciones provocadas resultan incompatibles con la
viabilidad de la clula (como por ej. transformaciones cancerosas, malformaciones congnitas por mutaciones).
VII.- DESEQUILIBRIOS NUTRICIONALES : Tanto los dficit nutricionales (avitaminosis, hipoproteinemia, etc.) como los excesos
nutricionales (dietas ricas en grasas de origen animal) causan diversos trastornos con una elevada morbi-mortalidad y por otro lado
aumentan la vulnerabilidad frente a otras patologas.
VIII.- ENVEJECIMIENTO : Este puede representar la acumulacin progresiva de alteraciones en la estructura y funcin celular a lo
largo de los aos; alteraciones que por ciero causan disminucin de las funciones celulares e inclusive su muerte. Por tales motivos se
incluye al envejecimiento celular normal como causal de Adaptacin, Lesin y Muerte Celular.
Como es lgico, varias funciones celulares declinan progresivamente con la edad, por ej. en las clulas seniles las mitocondrias reducen la
fosforilacin oxidativa; disminuye la sntesis de ADN, ARN protenas estructurales y enzimas; as tambin declina la cantidad de
receptores celulares, lo que se traduce en una menor capacidad para captar nutrientes y para reparar el dao cromosmico o de la MP.
Las Alteraciones Morfolgicas de las Cl. que Envejecen incluyen: Ncleos lobulados e irregulares; Mitocondrias vacuoladas y
pleomorfas; Disminucin del tamao del Retculo Endoplasmtico y Deformacin del Aparato de Golgi. Tambin puede observarse una
paulatina acumulacin de LIPOFUSCINA; pigmento intracelular amarillo-parduzco, de aspecto granular que aparece como producto de la

peroxidacin de los lpidos. Este pigmento suele visualizarse tpicamente en tej. como corazn, Hgado y Cerebro). Si se quiere ser ms
preciso podemos decir que la lipofuscina refleja complejos de lpidos y protenas derivadas de la peroxidacin de c. Grasos
poliinsaturados de los fosfolpidos de membrana . Aun no existen pruebas que indiquen concluyentemente que la lipofusina resulte txica
para las clulas. Se han propuesto varias teoras para explicar el envejecimiento celular:
(1) Teora del Uso y Desgaste = Sostiene que el envejecimiento es consecuencia de la exposicin continua a las influencias
exgenas adversas, que llevan a una disminucin progresiva de la supervivencia celular. Invoca los efectos progresivos y dainos
de los radicales libres a lo largo de la vida. Dicho dao surgira frente a la exposicin ambiental repetida (ej. exposicin a la
radiacin ionizante) o por la declinacin paulatina de los sistemas antioxidantes, o bienpor ambas cosas.
(2) Hiptesis de la Mutacin Gentica = Propone que los errores en la replicacin del ADN no pueden repararse en forma
exacta y esto acta sobre la vitalidad y supervivencia de cl.; ya que inducen una sntesis anormal de protenas que terminan en la
muerte celular.
(3) Teora del Envejecimiento Programado = Sostiene la existencia de programas genticos ntimamente ligados al Sist.
Hipotlamo-Hipofisario (a quien considera como el control maestro neuroendocrino del organismo). Con el paso del tiempo, este
sistema se vera afectado por un programa gentico; por lo que sus funciones declinaran, comenzando a producirse dficit
hormonales que afectan el funcionamiento celular a nivel sistmico.
(4) Hiptesis de la Replicacin Celular Finita = Propone que cada especie tiene un cierto lmite de longevidad; esto est
determinado por programas genticos que limitan el potencial de duplicacin de las clulas. Estudios realizados en cultivos
celulares normales en replicacin, parecen dar una base slida a esta teora. Por ej. los fibroblastos humanos, cultivados ,
experimentan unas 50 duplicaciones y posteriormente dejan de dividirse con lo cual el cultivo se extingue merced a la senectud
celular.
IX.- DESEQUILIBRIOS ENDOCRINOS:

MECANISMO GENERAL DE LESIN CELULAR:

a.- Para ciertos agentes lesivos los mecanismos y sitios de ataque estn bien definidos, )por ej. el CIANURO tiene la propiedad de inactivar
la citocromo oxidasa con lo cual provoca asfixia intracelular; el CLOSTRIDIUM PERFRINGES produce una fosfolipasa (toxina alfa) que
ataca los fosfolpidos de las memebranas); pero para un gran numero de agentes nocivos an se desconocen los mecanismos por los cuales
producen lesin.
Aclarar la secuencia bioqumica de fenmenos que originan dao celular resulta muy complejo ya que la lesin celular puede tener muchas
causas y quizs no halla una va comn de muerte celular; no obstante, se sabe que el O 2 tiene una participacin central en la lesin celular,
no slo por que su falta causa lesin irreversible (en la isquemia), sino que de l tambin pueden derivar especies de oxgeno activado
parcialmente reducido (radicales libes) que son responsables de la peroxidacin de lpidos as como tambin de efectos nocivos sobre las
estructuras celulares, que en definitiva conducen a la muerte celular.
b.- Ciertos sistemas intracelulares son especialmente vulnerables frente a la Lesin Celular:
Mantenimiento de la integridad de la Membrana Celular
Respiracin Aerobia y Produccin de ATP
Sntesis de Enzimas y protenas Estructurales
Preservacin de la Integridad del Aparato gentico
Estos sistemas estn muy relacionados entre s y, por lo tanto, la lesin de cualquiera de ellos da lugar a una amplia gama de efectos
secundarios; haciendo difcil la diferenciar entre el blanco primario y los blancos secundarios y por lo tanto cuando la clula entra en el
punto de no retorno.
c.- Los cambios funcionales y estructurales de una clula dependern del tipo de agente lesivo, como de la duracin e intensidad de ste;
pero tambin se ve influenciado por del tipo de clula afectada, por su estado previo y su capacidad de adaptacin.
d.- Las alteraciones morfolgicas que pueda sufrir una clula se hacen evidentes slo despus que se altera algn sistema bioqumico
esencial (entre los cuales, 4 tienen gran relevancia):
Los Radicales Libres Derivados del O2 dan lugar a efectos deletreos sobre la estructura y funcin celular
La Perdida de la Homeostasis del Calcio con el consecuente incremento de Calcio intracelular (as la isquemia y ciertas toxinas
favorecen la entrada de calcio a travs de la MP y su liberacin desde el retculo Endoplasmtico y Mitocondrias). El aumento
del Calcio en el Citosol activa Fosfolipasas (que degradan los fosfolpidos de membrana), Proteasas (que degradad las protenas
de membranas y del citoesqueleto), ATPasa (que induce al agotamiento del ATP) y Endonucleasas (que fragmentan la cromatina)
El Agotamiento del ATP priva a la clula del transporte a travs de la membrana, sntesis proteica y afecta el metabolismo de los
fosfolpidos.
Los Defectos en la Permeabilidad de la Membrana pueden lesionar a la clula de manera directa (ej. la accin de toxinas, agentes
fsicos, componentes lticos del sistema del complemento activado, etc.) o de manera Indirecta (ej. por accin de los Radicales
libres del O2, Agotamiento del ATP, incremento de la concentracin de calcio en el citosol, etc.)

MECANISMOS MOLECULARES DE LA LESIN CELULAR:

Deplecin de ATP
Dao mitocondrial
Aflujo de calcio intracelular y perdida de su homeostasis
Acumulacin de radicales libres derivados de oxgeno
Defectos en la permeabilidad de la membrana
Deplecin del ATP

Dao Mitocondrial

Aflujo de calcio intracelular y perdida de su homeostasis

Acumulacin de radicales libres derivados de oxgeno:

Defectos en la permeabilidad de la membrana

MORFOLOGA DE LA LESIN CELULAR:

Es muy variable el lapso de tiempo para que se tornen visibles los cambios funcionales y estructurales de una clula que sufre adaptacin,
lesin o muerte celular, ya que esto depende ms bien del mtodo y tcnica empleadas para detectarlos. Con tcnicas histoqumicas o
ultraestructurales, tales cambios pueden detectarse en minutos u horas; pero ya sea utilizando M.O. o simplemente el examen macroscpico
del tej., tales modificaciones se tornaran visibles en un lapso de tiempo mucho mayor.

A.-LESIONES CELULARES REVERSIBLES

1)- TUMEFACCIN TURBIA O VACUOLAR, DEGENERACIN O CAMBIO HIDROPICO == Se trata de un aumento del
volumen y tamao celular que obedece al ingreso de lquido procedente del medio extracelular (lo que se traduce en aumento del
volumen citoplasmtico). Este cambio se explica por un compromiso en la regulacin del equilibrio hidro-inico de la clula, que

generalmente se debe a una alteracin en la permeabilidad de su membrana plasmtica, lo que genera un desequilibrio inico que favorece
el ingreso de agua. Esta es la primera manifestacin de lesin que ocurre en casi todos los tipos celulares; sin embargo es un cambio
morfolgico muy difcil de apreciar al M.O., siendo ms notorio macroscpicamente cuando esta alteracin afecta a casi la totalidad de un
rgano. Este cambio morfolgico suele aparecer, por ejemplo, frente a isquemia de un tej. u rgano, lesin heptica alcohlica, hepatitis
viral, afecciones de los tbulos renales, etc.
MICROSCOPIA
MACROSCOPIA
AL MO:
Si el cambio hidrpico afecta a la totalidad
- Las clulas presentan mayor tamao y estn ms distendidas (aspecto balonizado)
de las clulas del rgano, ste presenta
- El Citoplasma agrandado es claro o plido y presenta vacuolas (que representan plido; aumentado de tamao y de peso,
segmentos distendidos y expulsados de Retculo Endoplasmtico.); el ncleo se halla en pudindose apreciar tambin un aumento de
situacin normal, la cantidad de organelas permanece invariable pero estn ms dispersas. la turgencia (est como en tensin) por la
AL ME : (ultraestructura)
edematizacin.
Mitocondrias = Tienen aspecto redondeado y presentan Tumefaccin de baja y alta
amplitud; las crestas mitocondriales son menos prominentes, la densidad de la matriz
mitocondrial est disminuida y aparecen densidades amorfas ricas en fosfolpidos.
Retculo Endoplasmtico = El RE se halla tumefacto, con sus cisternas dilatadas; los
ribosomas del RER (polisomas) se desagregan y desprenden (hay perdida de ribosomas).
Ncleo = Hay aglutinacin de la cromatina, en el Nucleolo hay separacin del componente
fibrilar del granular o disminucin de este ltimo (quedando centros fibrilares densos).
Membrana Plasmtica = Presenta evaginaciones (ampollas) que contienen material
citoplasmtico, las cuales pueden ser eliminadas de la MP cuando la clula an es viable.
Si la cl. tiene microvellosidades, stas sufren distorsin; a veces hay figuras de mielina y
las zonas de anclaje del citoesqueleto estn distendidas.
2)- ACUMULACIN INTRACELULAR: El almacenamiento intracelular puede o no alterar el funcionamiento normal de una clula. La
acumulacin intracelular generalmente ocurre cuando en la clula se producen alteraciones en el metabolismo de los lpidos, protenas y
glucgeno, etc. Pero tengamos tambin presente que para que se produzca la acumulacin celular deben cumplirse otras condiciones como
por ejemplo:
La llegada de un metabolito en cantidades excesivas.
Llegada de un producto no metabolizable (ej. en la enf. de Gaucher, en el sndrome de Hunter)
Sntesis intracelular excesiva de algn producto (ej. sntesis exagerada de melanina en la insuficiencia renal)
A manera de ser grficos slo nos referiremos a las acumulaciones intracelulares de lpidos, como el cambio graso, donde sealaremos
algunos ejemplos.
DEGENERACIN, TRANSFORMACIN, CAMBIO GRASO O ESTEATOSIS == Es la acumulacin intracitoplasmtica
anormal y excesiva de lpidos (especialmente triglicridos), apreciada principalmente en clulas parenquimatosas que participan
activamente o que dependen del metabolismo de las grasas (Hepatocitos, Fibras Miocrdicas, Fibras Musculares Estriadas, Clulas
renales, etc.). El Cambio Adiposo principalmente se produce por un compromiso en el metabolismo intracelular de los lpidos; ( ya sea por
aumento de los cidos grasos libres, aumento de la liplisis perifrica, disminucin en la utilizacin de los triglicridos, disminucin en la
sntesis de apoprotenas o disminucin de la oxidacin de cidos grasos); lo cual se evidencia por la aparicin de vacuolas cargadas de
lpidos. Es un cambio morfolgico que se aprecia con menos frecuencia que el cambio hidrpico, pero cuyas cusas son numerosas como
las Lesiones Toxicas por Tetracloruro de carbono, Alcoholismo (el alcohol es una sustancia hepatotxica que altera la funcin mitocondrial
y microsomal del hepatocito), la Desnutricin, la Diabetes Sacarina, la Obesidad, la Hipoxia, etc.
El cambio adiposo suele ser precedido por el Cambio Hidrpico; pero por si slo es un signo precursor de la muerte celular; otras veces se
lo aprecia en las clulas adyacentes a las que han muerto.

MICROSCOPA GRAL.

MACROSCOPA GRAL.

AL MO y ME:
-En general, la Clula, tiene mayor tamao que el normal
-El citoplasma presenta vacuolas citoplasmticas que acumulan triglicridos (se
visualizan como espacios claros o vacos en los preparados teidos con H-E). y por ende
el citoplasma en s se halla reducido debido
-El ncleo est en situacin excntrica ya que dichas vacuolas, lo desplazan hacia la
periferia.

Cuando la totalidad de las clulas de un

rgano estn afectadas, ste se presenta
aumentado de tamao y de peso, de color
amarilloparduzco, brillante o aceitoso y de
consistencia blanda-pastosa .

Veamos a continuacin algunos ejemplos:

( I ) - HGADO GRASO : Como sabemos los lpidos llegan al hgado a partir de: la dieta (como quilomicrones, partculas de triglicridos,
fosfolpidos, etc. Y/o como cidos grasos libres) o bien a partir de del tej. adiposo (como cidos grasos libres); cualquiera que sea el origen
de los cidos grasos, en el hgado, son esterificados a triglicridos, convertidos en colesterol, fosfolpidos o cuerpos cetnicos. Los
hepatocitos, para liberar los triglicridos intracelulares, deben conformar apoprotenas especficas (protenas aceptoras de lpidos) que
puedan formar lipoprotenas. Por ende, la acumulacin excesiva de triglicridos intracelulares origina una acumulacin de estos,
conformando un cambio graso denominado Hagado Graso o Cambio Graso Heptico.Si el cambio graso es leve es probable que no
produzca cambios macroscpicos en el Hgado ya que prcticamente no afecta la funcin celular. Pero si dicho cambio graso es moderado o
severo, la funcin del hepatocito refleja deterioro y ello favorece la acumulacin progresiva de lpidos intracelular; razn por la cual,
macroscpicamente el hgado presenta algunas modificaciones macro y microscpicas que se comentan ms a delante...
Gnesis del Cambio Graso Heptico : La acumulacin intracelular de triglicridos en eel interior del hepatocito puede ocurrir por :
1.- Excesivo Ingreso de c. Grasos Libres al Hgado Esto puede ocurrir, por ej., cuando un individuo est sometido al uso prolongado
de glucocorticoides, los cuales movilizan lpidos desde el tej. adiposo hacia el hgado.
2.- Mayor Sntesis de Acetato en el Hgado Esta situacin causa por resultado un aumento de la sntesis de c. Grasos Libres.
3.- Disminucin de la Oxidacin de c. Grasos Esto obviamente se traduce en un incremento en la produccin de c. Grasos Libres.

4.- Mayor Esterificacin de c. Grasos hacia Triglicridos.

5.- Disminucin de la Sntesis de Apoprotenas Especficas La produccin de apoprotenas es necesaria para la conversin de
triglicridos en lipoprotenas (nica manera que tiene el hgado para excretar lpidos).
6.- Secreccin Deteriorada de Lipoprotenas desde el Hgado.
Morfologa del Hgado Graso:
a.- Caractersticas Macroscpicas:
El hgado aumenta de tamao y de peso (3 6 Kg), por lo que la cpsula puede visualizarse tensa
El rganos se observa brillante, de color amarillento (como aceitoso)
La consistencia del Hgado es blanda pastosa
La superficie de corte se ve amarillo opaco y aceitosa.
b.- Caractersticas Microscpicas:

Inicialmente aparecen pequeas vesculas grasas en el citoplasma del hepatocito, localizadas alrededor del ncleo. Conforme
evoluciona el proceso, las vacuolas se fusionan unas con otras (a tal punto que pueden ocupar todo el citoplasma) apareciendo
espacios claros (gota de lpido) que van desplazando el ncleo hacia la periferia de la clula heptica. El Hepatocito adquiere una
morfologa particular que recuerda al aspecto del adiposito (aspecto en anillo de sello)

De manera ocasional las cl. vecinas afectadas pueden romperse y los glbulos de grasa, por lo que las gotas de grasa coalescen para
constituir los denominados Quistes Grasos (lipodiastemas)
( II ) - CORAZN GRASO : (Cambio Graso Miocrdico). Las grasas neutras, con mucha frecuencia, pueden encontrarse en el msculo
cardaco como pequeas gotitas de grasa.
Hay dos patrones morfolgicos a saber:
Esteatosis del Corazn Atigrado = Ocurre frente a una hipoxia moderada y prolongada; Anemias Severas. Esto causa depsitos de
grasa intracitoplasmticas que crean en el miocardio bandas macroscpicas de color amarillo , que alternan con bandas ms oscuras de
color rojo parduzco; dando ese aspecto atigrado. Esto se nota ms a nivel de los msculos papilares 8pilares del corazn)
Esteatosis Difusa = Ocurre en hipoxias severas y profundas, Miocarditis (como la miocarditis diftrica, etc) , intoxicaciones (como el
etilismo crnico). Esto causa depsitos uniformes de grasas en el miocrdio. En el caso de la miocarditis diftrica, el cambio graso
sera inducido por una endotoxina que interfiere con el metabolismo de la carnitina (cofactor necesario para la oxidacin de los c.
Grasos de cadena larga)
Finalmente, cabe aclarar que existen otras formas de acumulacin de lpidos en las clulas, como las que sufren los macrfagos que se
encuentran en los bordes de un foco inflamatorio; dichas cl fagocticas pueden presentar en su citoplasma microvacuolas, cargadas de
triglicridos y colesterol, debido a la fagocitosis de restos lipdicos de clulas necrticas. Estas vacuolas grasas confieren a los macrfagos
un aspecto espumoso; pero tambin, frente estados de hiperlipidemia adquirida o hereditaria podemos observar el mismo fenmeno en los
macrfagos que se localizan en el tej. conectivo subepitelial de la piel y los tendones, donde producen masas tumorales llamadas
Xantomas. De manera similar las fibras musculares lisas de la tnica ntima de las arterias, se cargan de vacuolas llenas de lpidos (que les
dan un aspecto espumoso)
B.- LESIONES CELULARES IRREVERSIBLES Y MUERTE CELULAR
Recordemos que si la agresin frente a la que debe reaccionar una clula es demasiado grave o severa; las alteraciones provocadas en su
estructura y funcin conducen a una lesin irreversible que deriva en la muerte celular, la cual presenta 2 patrones morfolgicos: Necrosis
y Apoptosis.

( B.1 ).- NECROSIS: Proceso accidental, pasivo que da como resultado la prdida de la funcin y estructura celular,
por dao irreversible de diferentes causas. Involucra una serie de cambios morfolgicos celulares (necrobiosis ,
necrofanerosis y necrlisis) producto de la accin degradante y progresiva de enzimas catalticas (sobre clulas que sufrieron
un stress severo o excesivamente intenso), razn por la cual generalmente se acompaa de reaccin inflamatoria circundante.
Es la expresin ms grave de enfermedad a nivel celular y es el patrn morfolgico ms frecuente de muerte celular
patolgica. Esto por un lado destaca el carcter patolgico de la necrosis como manifestacin ms grave de enfermedad a
nivel celular; y por otro lado, resalta que los cambios morfolgicos que sufre la clula necrosada son inducidos por la
degradacin enzimtica. Las causas que conllevan a la necrosis son numerosas (Isquemia, Agentes Microbiolgicos, Agentes
Fsicos la radiacin ionizante, temperaturas extremas y sustancias qumicas Txicas) e involucran al azar a un grupo de
clulas.
Los procesos que desencadenan la necrosis son :
Tumefaccin
Digestin Enzimtica de la Clula: las enzimas catalticas pueden derivar de los lisosomas de las cl. muertas
(Autlisis) o de los leucocitos migrantes (Heterlisis)
Desnaturalizacin de las Protenas Citoplasmticas
Fragmentacin de los organelos
Ruptura Celular
FASES de la NECROSIS: (Necrobiosis, Necrofanerosis y Necrlisis).
( 1 ) - NECROBIOSIS == Comprende el perodo de tiempo que trasncurre entre el momento en que la clula muere y el
momento en el que aparecen los cambios morfolgicos tpicos (necrofanerosis). Usando MO, durante este fase, es muy difcil
observar cambios morfolgicos distintivos, stos no aparecen sino hasta pasadas 6 u 8 hs., donde quizs el primer cambio
evidentes la tumefaccin celular. Algunos autores sugieren que usando microscopio de contraste de fase o el microscopio
electrnico pueden detectarse alteraciones morfolgicas a las 2 hs. de ocurrida la muerte celular.

( 2 ) - NECROFANEROSIS == Comprende los cambios y/o alteraciones morfolgicas distintivas de la muerte celular, tanto
a nivel nuclear como citoplasmtico.
a.- Cambios Morfolgicos en el Ncleo: constituyen el signo ms claro y distintivo de muerte celular. Al ME:
condensacin, fragmentacin y disolucin nuclear. Al MO: picnosis, cariorrexis y cariolisis.
PICNOSIS Es la disminucin del tamao del ncleo (retraccin del ncleo), con aumento de su basofilia
(hipercromasia); esto se debe a que la cromatina (ADN) se condensa en una masa basfila y slida.
CARIORREXIS Es la fragmentacin del ncleo en pequeos acumulos de cromatina condensada.
CARIOLISIS Es la disolucin del ncleo con reduccin de la basofilia de la cromatina, hecho que refleja la
activacin de la ADNasa (conforme disminuye el pH de la clula).
b.- Cambios Morfolgicos en el Citoplasma: (son signos menos claros de necrosis)
Al MO = El citoplasma se ve como una masa Eosinfila (acidfila) de aspecto homogneo y opaco; luego
sucesivamente sufre vacuolizacin (se trona muy granuloso) y finalmente calcificacin. La eosinofilia se debe, por
un lado a la desnaturalizacin de las protenas intracitoplasmticas y por otro lado a la activacin de la ARNasa que
destruye el ARN citoplasmtico (normalmente basfilo). La vacuolizacin sobreviene cuando las enzimas han
digerido los organelos (fragmentacin de los organelos). F finalmente el citoplasma se torna hipereosinfilo y
anucleado.
Al ME = Tumefaccin RE, Prdida de Ribosomas, Rotura Lisosomal y Dilatacin Mitocondrial; pueden verse
Figuras de Mielina. Respecto a la Membrana Plasmtica esta presenta protruciones o a veces ya se la ve fragmentada
( 3 ) NECROLISIS == Es el proceso de desintegracin y disolucin de la clula necrtica, que generalmente es
acompaado por una infiltracin de PMN (Respuesta Inflamatoria adyacente) y la remocin del detrito celular por parte de
los macrfagos.

NOXA

NECROSIS
Muerte Celular
(Punto de No Retorno)
LESIN
CELULAR

NECROBIOSIS NECROFANEROSIS
(6 8 Hs)
(Das, Semanas)

NECROLISIS

Coagulativa
Tipos de Necrosis

Colicuativa
Caseosa
Gomosa
Hemorrgica
Grasa o Citoesteatonecrosis
Fibrinoide

I.- Necrosis Coagulativa :

Etiologa: oclusin arterial aguda. Es caracterstica en muertes celular por hipoxia y ocurre en casi cualquier tej. (miocardio,
hgado, etc.) excepto en el cerebro.
Patogenia: escasos lisosomas y desnaturalizacin enzimtica.
Caractersticas Morfolgicas:
MACROSCOPICAMENTE
MICROSCOPICAMENTE
- El tej. se visualiza Plido y Firme.
- Si la necrosis es extensa, aunque no
corresponda a un infarto, puede haber
destruccin de la trama fibrilar (como sucede
en las necrosis masivas del hgado)

- Las clulas necrticas preservan sus contornos bsicos y su aspecto morfolgico

(clulas fantasmas)
- La Arquitectura Celular y Tisular inicialmente son reconocibles inicialmente (al
menos por algunos das). La desnaturalizacin estructural, asociadas a la
hipereosinofilia del citoplasma, bloquean la protelisis de la clula por un tiempo.

La secuencia de eventos que conducen a la necrosis coagulativa pueden esbozarse de la siguiente manera:
Lesin celular irreversible
Prdida de la permeabilidad selectiva de la MP, esto impide a la clula mantener el gradiente de la concentracin de
Calcio.
Ingresa Calcio a la clula y se acumula en el citoplasma.
Se desarrollan los signos de necrofanerosis

 La necrlisis se desarrolla lentamente (por el bloqueo de la protelisis)

II.- Necrosis Colicuativa (por licuefaccin):
Etiologa: Se presenta en infecciones bacterianas; y tras oclusin arterial cerebral. Enfocndonos en esto ltimo podemos
decir que se presenta casi exclusivamente en el SNC (con mayor frecuencia en los infartos cerebrales, siendo ms manifiesta
en la Sustancia Blanca). Por razones poco conocidas, una hipoxia del SNC provoca una necrosis colicuativa en lugar de
producir una necrosis coagulativa (como sucede en casi la totalidad de los tej. del organismo).; vale decir, que la licuefaccin
est condicionada por las caractersticas del tej. comprometido.
Patogenia: (hidrolasas neutroflicas; abundantes lisosomas, escasez de protenas estructurales extracelulares como reticulina
y colgeno). La congregacin localizada de PMN, en respuesta a una infeccin bacteriana focal, desencadena una reaccin
inflamatoria aguda donde dichos leucocitos liberan potentes hidrolasas que ocasionan una intensa y rpida muerte celular. En
el tej. nervioso necrtico, el pH se torna cido, lo cual favorece la actividad enzimtica. Esta acidificacin del medio se debe
a la liberacin de cidos grasos, hecho secundario a la desintegracin de la mielina (Sust. Blanca). Hecho similar ocurre en
los tej. en los cuales hay grasas y donde la hidrlisis de triglicridos libera los cidos grasos que acidifican el pH del medio.
Cualquiera que sea la patognsis, en la licuefaccin, la digestin enzimtica de la clula suele dejar un defecto hstico (una
cavidad neoformada) llena de leucocitos inmigrantes, lo que constituye lo que denominamos absceso.
Caractersticas Morfolgicas:
MACROSCOPICAMENTE
El foco necrtico da origen a una cavidad que
contiene una masa viscosa semilquida (a
veces purulenta). En el cerebro, las zonas de
cavitacin comienzan a producirse despus de
3 semanas de ocurrido el infarto cerebral.

MICROSCPICAMENTE
En las cl. afectadas inicialmente puede visualizarse un citoplasma acidfilo de
caractersticas normales; pero cuando el proceso va evolucionando se observa una
masa acidfila con detritus celular, gran cantidad de leucocitos PMN, piocitos,
histiocitos o macrfagos. En el Cerebro los macrfagos (que corresponden a
microgla) aparecen despus de 4 das de ocurrido el infarto cerebral. Dichas clulas
contiene gotitas o grnulos de grasa (producto de la degradacin de la mielina); por lo
que se los designan como Corpsculos GranuloAdiposos. Adems suelen contener
Hemosiderina (producto de la degradacin de la Hb fagocitada).

III.- Necrosis Caseosa

Etiologa: Es una forma distintiva de necrosis coagulativa, tpica de focos infecciosos causados por Micobacterium
Tuberculoso
Patogenia: Reaccin de hipersensibilidad mediada por clulas (tipo IV). Como sabemos, las lesiones de la TBC consisten
en granulomas tuberculosos; donde en el centro de los mismos , los macrfagos (cl. mononucleares) acumulados mueren. En
este foco necrtico constantemente mueren clulas y tambin se destruye la trama fibirlar (siendo las fibras elsticas las ms
resistentes a esta destruccin).
Caractersticas Morfolgicas:
MACROSCOPICAMENTE
MICROSCPICAMENTE
- El rea necrtica tiene el aspecto de queso blanco o
mantecoso, de consistencia blanda, homognea; de
color blanquecino (de all la denominacin de
caseosa).

-Restos granulares amorfos y eosinfilos rodeados por clulas inflamatorias

que conforman un granuloma.
-Dichas masas amorfas persisten indefinidamente y el contorno de su
estructuras es tan confuso que se habla de una necrosis desestructurada.

IV.- Necrosis Gomosa

Etiologa: Es causada por Treponema Pallidum, durante la sfilis terciaria
Patogenia: Reaccin de hipersensibilidad mediada por clulas (tipo IV)
Caractersticas Morfolgicas:
MACROSCPICAMENTE
MICROSCPICAMENTE
El rea necrtica tiene consistencia firme y gomosa Masa proteincea amorfa, eosinfila

V.- Necrosis Hemorrgica

Etiologa: obstruccin del drenaje venoso
Patogenia: congestin sangunea masiva y consiguiente falta de perfusin arterial
Caractersticas Morfolgicas:
MACROSCOPICAMENTE
MICRPOSCOPICAMENTE
Congestin y Hemorragia
Tej. necrtico lleno de eritrocitos extravasados
VI.- Necrosis Grasa o Citoesteatonecrosis: El trmino no denota un patrn especfico de necrosis, sino que hace referencia
a zonas adiposas focales destruidas como consecuencia de la liberacin y activacin de enzimas pancreticas en
el propio pncreas, en el tej. adiposo peripancretico o en la grasa de la cavidad peritoneal.
Etiologa: Ocurre en la Pancreatitis Aguda; y en menor proporcin los Traumatismo regionales del Tejido Adiposo.
Patogenia: El proceso comienza cuando desde los acinos y conductos pancreticos, se liberan enzimas digestivas activadas
hacia el instersticio (espacio extracelular). Las enzimas, al activarse fuera de las clulas, comienzan a digerir adipositos
vecinos y a las propias clulas pancreticas. La Fosfolipasa y las Proteasas atacan y licuan la MP de los adipositos; con lo

que se liberan los triglicridos almacenados. La Lipasa pancretica desdobla los steres de triglicridos, con lo cual se
producen grandes cantidades de cidos grasos libres, que al disminuir el pH del medio potencian la accin enzimtica.
Los c. grasos libres se combinan con Calcio formando sales insolubles que precipitan in situ como jabones ,
acumulndose como material amorfo y basfilo en la periferia de los adipositos, dando a simple vista el aspecto de zonas
pintadas con tiza.
Caractersticas Morfolgicas:
MACROSCOPICAMENTE
MICROSCOPICAMENTE
- Los focos necrticos se aprecian como reas blancas, - Adipocitos necrticos, de contornos borrosos con depsitos clcicos
opacas e irregulares (con aspecto de tiza)
basfilos, finamente granulares y reaccin inflamatoria.

VII.- Necrosis Fibrinoide: El trmino tampoco denota un patrn especfico de necrosis, sino que sirve para nombrar a un
cuadro distintivo de reaccin hstica producto de lesiones inmunitarias sobre las arterias y arteriolas. Se
caracteriza por la acumulacin de masas de fibrina, inmunoglobulina y otras protenas plasmticas dentro de las
paredes de los vasos afectados.
Etiologa: hipertensin arterial maligna; vasculitis
Patogenia: Aumento de permeabilidad al fibringeno; depsito de inmunocomplejos
Caractersticas Morfolgicas:
MACROSCOPICAMENTE
MICROSCPICAMENTE
Relacionada con la Patologa

Depsito eosinfilo (color rosado) en la pared vascular afectada.

VIII.- Necrosis Gangrenosa: Este trmino se aplica a lesiones que han perdido su adecuado riego sanguneo como
consecuencia de una infeccin bacteriana secundaria (donde estn involucrados principalmente grmenes anaerbios o
aerobios; o ambos). Sucede que la hipoxia inicial provoca una necrosis coagulativa que se ve modificada por la accin
licuefactiva tanto de enzimas bacterianas como leucocitarias.
Cuando predomina el patrn coagulativo se denomina Gangrena Seca; mientras que cuando predomina el patrn Licuefactivo
(por invasin importante de bacterias) se designa como gangrena hmeda.
Si las clulas necrticas y sus restos no son destruidos y reabsorbidos rpidamente por los fagocitos, tienden a atraer sales de
calcio y otros minerales, que ocasiona la consecuente calcificacin (fenmeno denominado CALCIFICACIN
DISTRFICA) .
Diferencias entre Gangrena Seca y Hmeda
Morfologa de la Gangrena Hmeda
Morfologa de la Gangrena Seca
La zona afectada adquiere una coloracin negruzca, pero como
no hay invasin bacteriana significativa, no se produce
licuefaccin (Necrosis Colicuativa)
El tej. seco, se visualiza reaccin infalamtoria en el tej. que
circunda que circunda el rea necrtica.

El tej. necrtico es invadido por bacteria anaerobias o saprofitas o

por ambos tipos; las enzimas bacterianas licuan el tej.; hecho que se
potencia por las enzimas leucocitarias liberadas. Si los grmenes
producen gas , la gangrena se designa como GANGRENA
GASEOSA.

( B.2 ).- APOPTOSIS: Proceso genticamente programado, activo, de importancia biolgica, opuesto a la mitosis en la
regulacin del crecimiento de los tejidos.
En otras palabras es una muerte celular programada, fisiolgica o patolgica, que ocurre en los tejidos lbiles como sangre,
epitelios de revestimiento, etc. A diferencia de la necrosis, la Apoptosis se caracteriza por ser un proceso activo (con gasto de
energa) cuyo mecanismo se desencadena en el ADN (intaranucleosomal) por activacin gentica y endonuclear
(generalmente a cargo del Gen P53). La seal celular que la desencadena puede originarse en la misma clula o como
resultado de la interaccin con otras clulas.
CONTROL y REGULACIN de la APOPTOSIS: Los genes relacionados con esto son: p53; c-myc y bcl-2
I. p53 == El aumento de esta protena se asocia a una detencin del ciclo celular, donde se favorece la reparacin del
ADN daado; que de no ser posible induce a la eliminacin de la clula.
II. c-myc ==Es un inductor de la Apoptosis, pero aunque la expresin de este gen se halle aumentada por si slo no
puede desencadenar el proceso (requiere de la protena P53).
III. bcl-2 == Confiere a la clula una resistencia a la Apoptosis, promoviendo su supervivencia; as muchos cientficos
responsabilizan a este gen de favorecer las mutaciones y las transformaciones neoplsicas.
La secuencia exacta de los eventos que llevan a la apoptosis an no est completamente dilucidada; pero se piensa que el
proceso apoptotico requiere de la activacin de una endonucleasa endgena calciodependiente; que origina la fragmentacin
del ADN y los cambios subsecuentes.Por otro lado cabe resaltar que la clula que esta muriendo, por medio de este proceso,
mantiene un metabolismo activo (hay sntesis de ARN y de protenas). Por ello al referirse a la apoptosis se habla de una
muerte celular programada o suicidio celular; y efectivamente, algunas clulas parecieran programadas a morir en un
determinado momento por ej. como parte de la normal diferenciacin celular, del normal desarrollo hstico (regulacin del
volumen tisular), del natural recambio celular de los tej. adultos, de la involucin y atrofia en tej. hormono dependientes,
en la regresin celular frente a una hiperplasia, etc.

MECANISMOS DE LA APOPTOSIS:

CARACTERSTICAS BIOQUMICAS de la APOPTOSIS:

Escisin de protenas
Fragmentacin del ADN
Reconocimiento fagoctico
CAMBIOS MORFOLGICOS EN LA APOPTOSIS:
Perdida de las uniones intercelulares
Condensacin del Citoplasma (se torna mas denso y acidfilo), lo que hace disminuir de tamao a la clula
Condensacin y fragmentacin de la Cromatina (el ncleo se hace ms basfilo)
Las organelas permanecen inalterables (incluso hasta el momento de la aparicin de los cuerpos apoptoticos)
Formacin de los Cuerpos Apoptticos
Fagocitosis y Digestin enzimtica de los cuerpos apoptoticos y limpieza de detritos celulares (son las clulas
vecinas quienes los fagocitan; por lo que no hay Rta inflamatoria en la Apoptosis)
MNORFOLOGIA al MO y al ME:
MO
- En los cortes teidos con H-E, las cl.
aparecen como pequeas masa hipereosinfilas
de forma redonda u oval (encogimiento
celular).
- El ncleo celular generalmente se observa
picntico (como una pequea masa densa
hiperbasfila), debido a la condensacin de la
cromatina. Puede estar dispuesto hacia la
periferia celular.

ME (ULTRAESTRUCTURA)
- Las uniones desmosomas estn desestructuradas; si la cl. tiene microvellosidades,
stas se presentan muy desorganizadas. La MP presenta contornos convolutos.
- En el citoplasma se halla condensado, con las organelos compactados, el RER est
agrupado concntricamente y hay grumos de protenas ribosomales.
- En etapas avanzada aparecen los CUERPOS APOPTOTICOS (prolongaciones
prominente del citoplasma).
- El Ncleo picntico, forma una masa granular compacta (condensacin de la
cromatina). En etapas avanzadas en el ncleo se fragmenta la cromatina.

CUERPOS APOPTOTICOS: Estos resultan de la fragmentacin de las prolongaciones citoplasmticas. Esto generalmente
se observa en clulas que tenan abundante citoplasma, donde se forman prolongaciones prominetes, que al separarse forman
estos fragmentos o cuerpos. In vivo, dichos cuerpos son fagocitados rpidamente por las cl. vecinas. La fagocitosis y

degradacin rpida de los cuerpos apoptoticos explica que no se estimule la respuesta inflamatoria por parte de los
macrfagos durante la apoptosis.
DIFERENCIAS ENTRE NECROSIS Y APOPTOSIS

PRINCIPALES DIFERENCIAS ENTRE NECROSIS Y APOPTOSIS:

NECROSIS
Proceso
Estimulo

Histologa
Mec. de Descomp.
del ADN
Reaccin tisular
Inflamatoria

APOPTOSIS

Pasivo (sin gasto de energa)

Patolgico
. Causado por una noxa.

Activo (con gasto de energa)

Fisiolgico y/o Patolgico. Generado por el gen p53 asociado o
no al gen c-myc.

Generalmente involucra a reas tisulares o

grandes grupos celulares.
Hay Tumefaccin celular, Rotura de
Membranas y Organelas
Al azar

Involucra a Clulas Aisladas o aun pequeo grupo de clulas.

Hay Condensacin del citoplasma y de la cromatina +
Formacin de Cuerpos Apoptoticos.

Siempre produce respuesta inflamatoria.

Hay fagocitosis del detritus celular

No produce respuesta inflamatoria. Hay Fagocitosis de Cuerpos

Apoptoticos.

Internucleosomal.

SIGNIFICADO BIOLGICO de la APOPTOSIS:

Contribuye a dar forma a los rganos y tejidos durante la embriognesis (eliminando las clulas que resultan
inservibles).
Favorece la renovacin celular en las mucosas.
Destruye clulas potencialmente dainas para el organismo (cl. inmunolgicamente autorreactivas, cl. infectadas, cl.
genticamente daadas, etc.)
Favorece la involucin de cl. dependiente de estmulos hormonales (ej. involucin del endometrio durante el ciclo
menstrual).
Sin embargo la apoptosis pareciera tambin participar en la atrofia patolgica de rganos parenquimatosos, secundaria a la
obstruccin de sus conductos excretores , y en algunas enfermedades degenerativas.

APOPTOSIS en SITUACIONES FISIOLGICAS:

APOPTOSIS en SITUACIONES PATOLGICAS:

Embriognesis
Involucin hormonodependiente
Poblaciones celulares proliferativas
Muerte celular en husped
Eliminacin de linfocitos autoreactivos
Citotoxicidad

Estmulos lesivos variados

Enfermedades virales
Atrofia patolgica
Neoplasias

Enfermedades Asociadas al Aumento o Disminucin de la Apoptosis:

Por Disminucin de la Apoptosis
Por Aumento de la Apotosis
A.- Canceres:
Linfoma de Hodkin folicular
Carcinoma de mamas o de ovarios
Carcinoma de Prstata
Tumores hormono- dependientes

A.- SIDA
B.- Enf. Neurodegenerativas:
Alzheimer.
Parkinson.
Esclerosis Lateral Amioatrfica.

B.- Enf. Autoinmunes:

Lupus Eritematoso Sistmico (LES)
Glomerulonefritis Autoinmune

C.- Sindr. Mielodisplsicos:

Anemia Aplsica.

C.- Infecciones Virales por :

VHS
Adeno virus (E1-B)
Poxvirus, etc.

D.- Dao Isqumico:

IAM, daos por reperfusin
Apopleja
E.- Cirrosis Alcoholica

REPASO DE LOS CAMBIOS ULTRAESTRUCTURALES EN LESIONES REVERSIBLES E IRREVERSIBLES

LESIONES REVERSIBLES
Ampollas o dilataciones en la MP
Agregacin de partculas intramembranosas
Aumento del Vol. Citoplasmtico
Agrandamiento del RE
Distorsin de los Ribosomas
Tumefaccin Mitocondrial, con pequeas densidades
intramitocondriales
Aglutinacin de la Cromatina Nuclear (Carilisis)
Signos de lisis de lisosomas

LESIONES IRREVERSIBLES
Defectos estructurales serios en la MP
Figuras de Mielina
Aumento del Vol. Citoplasmtico
Lisis del RE
Distorsin de los Ribosomas
Disminucin de la tumefaccin mitocondrial con
grandes densidades intralumitocondriales
Ncleo pequeo (picntico), a veces se aprecia
Cariorrexis (fragmentado) o Cariolisis (Destruccin
del ncleo)
Signos de lisis de lisosomas.