Klaus Rschhoff, Springer Medizin

Internist 2015 56:907917

DOI 10.1007/s00108-015-3744-6
Online publiziert:19. Juli 2015
Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015
Redaktion:

H. Lehnert, Lbeck
E. Mrker-Hermann, Wiesbaden
J. Meyer, Mainz
J. Mssner, Leipzig (Schriftleitung)
A. Neubauer, Marburg

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K.DietrichM.Theobald
III. Medizinische Klinik und Poliklinik, Universittsmedizin Mainz, Mainz

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Immunologische
Tumortherapie
Zusammenfassung

Grundstzlich kann das Immunsystem Tumorzellen erkennen und eliminieren. Trotzdem gelingt es Tumorzellen, der Immunberwachung zu entgehen. Grundgedanke der Immuntherapie ist es, das krpereigene Abwehrsystem so zu aktivieren, dass es maligne Zellen wieder
erkennt und beseitigt. In den letzten Jahren wurden vielfltige immunonkologische Therapiestrategien entwickelt, z. B. bi- und multispezifische oder immunregulatorische Antikrper,
genmodifizierte T-Lymphozyten oder Tumorvakzinen. Einige Therapeutika sind bereits zugelassen, andere in klinischen Studien zugnglich. Dieser Beitrag stellt die aktuell aussichtsreichen Anstze der Immunonkologie und deren immunbiologische Grundlagen vor. Derzeit
besteht noch erheblicher Forschungsbedarf so mssen Biomarker fr zielgerichtete Therapiestrategien etabliert und die Langzeitwirkung sowie Kombinierbarkeit von Therapien untersucht werden. Dennoch wird die Immunonkologie in wenigen Jahren fester Bestandteil
onkologischer Behandlungskonzepte sein.

Schlsselwrter

Tumorvakzinen Immunmodulation Adoptiver Transfer immunologischer Effektoren Immuncheckpoint, Inhibition Chimre Antigenrezeptoren

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Lernziele
Nach der Lektre dieses Beitrags
F sind Sie mit den biologischen Grundlagen der immunologischen Tumortherapie vertraut.
F kennen Sie die wesentlichen onkologischen Vakzinationsstrategien.
F verstehen Sie den Wirkmechanismus von Immunmodulatoren.
F kennen Sie die Therapiestrategien des adoptiven Transfers von immunologischen Effektoren.

Hintergrund

Mit Immuntherapien soll die Immuntoleranz gegenber Tumorzellen durchbrochen werden

Grundstzlich ist das Immunsystem in der Lage, Tumorzellen zu erkennen und zu eliminieren. Tumorzellen, die ber Mechanismen des immune editing und der Immunevasion eine Immuntoleranz induzieren, haben einen selektiven berlebensvorteil und knnen der berwachung durch das
Immunsystem entkommen. Grundgedanke der Immuntherapie ist es, das krpereigene Abwehrsystem wieder in die Lage zu versetzen, die Immuntoleranz zu durchbrechen und entartete Zellen anzugreifen. In diesem Beitrag stellen wir Ihnen aktuell aussichtsreiche Strategien der Immunonkologie vor (.Abb.1, .Tab.1):
F Vakzination
F Immunmodulation
F Adoptiver Transfer von immunologischen Effektoren

Tumorvakzination
Mit der Tumorvakzination soll die
Prsentation von Tumorzellantigenen durch antigenprsentierende
Zellen verstrkt werden

Mit der Tumorvakzination bzw. -impfung soll die Prsentation von Antigenen (Ag) von Tumorzellen
durch antigenprsentierende Zellen (APC) verstrkt werden, um eine effektive Aktivierung von tumorspezifischen T- und B-Zellen herbeizufhren. Im Wesentlichen lassen sich drei Strategien unterscheiden (.Abb.1, .Tab.1):
F Zellbasierte Vakzinen
F Peptidvakzinen
F Genetische Vakzinen

Immunological tumor therapy

Abstract

Tumor cells could fundamentally be recognized and eliminated by the immune system but malignant cells are able to escape the immune surveillance system. The idea of immunotherapy of cancer
is to activate, modulate and amplify the host immune response or to genetically equip the immune
repertoire of patients with anti-tumor specificities and effectors. In recent years, a variety of promising immunotherapy strategies have been developed, such as bispecific, multispecific and immunoregulatory antibodies, gene-modified T lymphocytes and tumor vaccines. Some drugs have already
been approved and others are available for patients in clinical trials. This article presents the current
anti-tumor immune strategies and their molecular basis. Even though further research is needed in
some areas, such as the establishment of biomarkers for targeted therapy, duration of therapeutic activity and compatibility of combined strategies, cancer immunotherapy is likely to be a key component in oncological treatment concepts in the very near future.

Keywords

Cancer vaccines Immunomodulation Immunological effectors, adoptive transfer Immune checkpoint, blockade Antigen receptors, chimeric

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Tab. 1 Aktuelle immunonkologische Therapiestrategien
Vakzination
Zellbasierte Vakzinen

Immunmodulation
Zytokine

Peptidvakzinen

Immuncheckpointinhibition

Genetische Vakzinen

Kostimulation

Adoptiver Transfer von immunologischen Effektoren

MAK- und AK-Konstrukte:
Tumorspezifische MAK
Bispezifische MAK
Bispecific Tcell engagers
Adoptiver T-Zell-Transfer:
Tumorinfiltrierende Lymphozyten
TCR-modifizierte T-Zellen
CAR-modifizierte T-Zellen

AK Antikrper; CAR chimrer Antigenrezeptor; MAK monoklonaler Antikrper; TCR T-Zell-Rezeptor.

Zellbasierte Vakzinen
Die effektivsten APC des Immunsystems sind dendritische Zellen (DC). Aus diesem Grund erscheinen Vakzinationsstrategien auf der Basis von autologen DC zur Aktivierung einer Antitumorimmunantwort interessant. Hierbei werden zunchst DC-Vorlufer aus dem Blut des zu behandelnden Patienten entnommen. Dann werden sie invitro zur Vermehrung und Reifung sowie zur Prsentation
tumorspezifischer Ag gebracht. Die so vorbehandelten Zellen werden schlielich reinfundiert [2].
Die bisher einzige offiziell in den USA zugelassene DC-basierte Vakzine ist Sipuleucel-T. Der
Impfstoff besteht aus autologen APC, die Peptidfragmente der prostataspezifischen sauren Phosphatase, eines prostatakarzinomassoziierten Ag, im Kontext mit Moleklen des Haupthistokompatibilittskomplexes (MHC) prsentieren. Sipuleucel-T fhrte in der zulassungsrelevanten klinischen Studie bei Patienten mit Prostatakarzinom zu einem zwar statistisch signifikanten, aber geringen berlebensvorteil von 4Monaten [3].
Weitere Forschungsanstze mit DC/APC-basierten Vakzinationsstrategien befinden sich in der
fortgeschrittenen klinischen Testung [4, 5]. Andere zellbasierte Vakzinationsanstze, beispielsweise Impfungen mit autologen oder allogenen exvivo bestrahlten Tumorzellen, haben in bisherigen
Untersuchungen enttuscht [5, 6, 7].

Sipuleucel-T ist bisher die einzige

offiziell in den USA zugelassene DCbasierte Vakzine

Peptidvakzinen
Tumorspezifische Peptide, die als Vakzinen verabreicht werden, knnen direkt an MHC-Molekle auf
DC binden und auf diese Weise T-Zellen aktivieren. Aus theoretischer Sicht erscheinen daher Impfstrategien mit Tumorpeptiden beraus berzeugend, insbesondere, da ihre Herstellung sehr einfach
ist und Impfungen mit Peptiden in der Regel sehr gut vertragen werden [8].
Eine vielversprechende Peptidvakzine ist Rindopepimut, dem die US Food and Drug Administration (FDA) im Februar 2015 den Status einer bahnbrechenden Therapie des EGFRvIII+-Glioblastoms zuerkannt hat. Rindopepimut lst eine Immunantwort gegen EGFRvIII, eine mutierte Form
des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) aus, die nur auf einigen Glioblastomtumoren
exprimiert wird. In mehreren klinischen Studien verlngerte Rindopepimut signifikant das progressionsfreie berleben von Patienten mit Glioblastom [4].
Die meisten anderen Forschungsanstze zur peptidbasierten Vakzination lieferten dagegen enttuschende Ergebnisse und wurden daher nicht bis zu ihrer klinischen Testung weiterentwickelt [5, 9].
Aus heutiger Sicht liegt der zuknftige klinische Nutzen der peptidbasierten Vakzinen in der Kombination mit anderen Therapiestrategien, z.B. mit immunstimulatorischen Zytokinen und Immuncheckpointinhibitoren [8].

Genetische Vakzinen

Rindopepimut lst eine Immunantwort gegen den mutierten Rezeptor EGFRvIII auf Glioblastomtumoren aus

Aus heutiger Sicht liegt der zuknftige klinische Nutzen der peptidbasierten Vakzinen in der Kombination mit anderen Therapiestrategien

Genetische Vakzinationsanstze, die auf DNA, RNA oder Viren basieren, induzieren in somatischen
Zellen oder DC die Expression von Tumor-Ag und deren Prsentation im Kontext mit MHC-Klasse-I- und MHC-Klasse-II-Moleklen. Hierdurch soll eine direkte Immunantwort gegen Tumorzellen
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Abb. 18Aktuelle immunonkologische Therapiestrategien. AK Antikrper; BITE bispecific T cell engager; BSMAK bispezifischer monoklonaler Antikrper; CAR chimrer Antigenrezeptor; CTLA-4 zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4; MAK monoklonaler Antikrper; PD-1 programmed cell death protein 1; PD-L1 programmed cell
death protein 1 ligand 1; TCR T-Zell-Rezeptor; TIL tumorinfiltrierende Lymphozyten. (Adaptiert nach [1])

Erste klinische Studien mit RNA-basierten Impfanstzen sind vielversprechend

ausgelst werden. Ein wesentlicher Vorteil der genetischen Vakzination ist, dass whrend einer Impfung zahlreiche unterschiedliche Tumor-Ag gleichzeitig eingesetzt werden knnen.
Erste klinische Studien mit RNA-basierten Impfanstzen sind vielversprechend und lassen auf ein
Nebenwirkungsprofil schlieen, das DNA- oder virusbasierten Vakzinen berlegen ist. Derzeit befinden sich mehrere unterschiedliche RNA-basierte Impfstoffe zur Behandlung des Melanoms sowie des
Prostata-, Nierenzell- und kleinzelligen Lungenkarzinoms in klinischer Prfung [5, 10].

Resmee
Insgesamt erweist sich die Entwicklung onkologischer Vakzinationsstrategien als uerst schwierig.
Grnde hierfr sind
F die geringe Antigenitt von Tumorzellen,
F die fortwhrende Vernderung des antigenen Expressionsmusters auf Tumorzellen und
F die durch Tumorzellen induzierten immunsupprimierenden Mechanismen.
Die Zukunft onkologischer Vakzinationsstrategien liegt in der Entwicklung zielgerichteter onkologischer Impfstoffe auf der Basis von individuellen Tumormutationsprofilen, die sich mithilfe moderner Sequenzierungsmethoden ermitteln lassen [11].

Immunmodulation
Eine Verschiebung der tumorinduzierten Immunsuppression in Richtung Immunreaktivitt gilt als aussichtsreiche immunmodulatorische
Strategie

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Zellen der Tumorumgebung, wie myeloid-derived suppressor cells und regulatorische T-Zellen, liefern einen wesentlichen Beitrag zur lokalen Tumorimmunsuppression. Selektive Therapiestrategien
gegen immunsupprimierende Zellen der Tumorumgebung sind derzeit Gegenstand intensiver Forschung, gelten allerdings als schwierig. Aussichtsreicher sind Substanzen, welche die tumorinduzierte
Immunsuppression in Richtung Immunreaktivitt verschieben knnen. Zytokine wie Interleukin-2
und Interferon- werden bereits seit Langem zur indirekten Verstrkung der Immunantwort einge-

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Abb. 28Immuncheckpointinhibition. a CTLA-4, b PD-1. Ag Antigen; CTLA-4 zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4; DC dendritische Zelle; MAK monoklonaler Antikrper; PD-1 programmed cell death protein 1;
PD-L1/2 programmed cell death protein 1 ligand 1/2; TCR T-Zell-Rezeptor. (Adaptiert nach [12])

setzt. Seit einigen Jahren gewinnen zunehmend Inhibitoren und Modulatoren der hemmenden und
aktivierenden T-Zell-Signalwege an Bedeutung (.Abb.1, .Tab.1; [8]).

Immuncheckpointinhibition
Das Immunsystem verfgt ber zahlreiche kostimulatorische und inhibitorische Signalwege, die dazu beitragen, die Strke und Intensitt einer Immunantwort zu regulieren und Autoimmunreaktionen zu vermeiden. Die hemmenden Signalwege werden allgemein als Immuncheckpoints bezeichnet (.Abb.2). In der Regel bewirken sie eine Herabregulation der T-Zell-Aktivierung oder -Effektorfunktion.
Manche Tumorzellen bedienen sich dieser Immuncheckpoints, um der Erkennung durch das Immunsystem zu entkommen (Immunevasion). Das Wissen um diese Strategie fhrte zu der Entwicklung von Checkpointinhibitoren, berwiegend monoklonale Antikrper (MAK), die durch Unterbrechung einer Rezeptor-Liganden-Bindung immunsupprimierende Signale abschalten.
Der erste Immuncheckpointrezeptor, gegen den erfolgreich ein Inhibitor entwickelt wurde, war
das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Protein4 (CTLA-4; .Abb.2a). CTLA-4 wird auf aktivierten zytotoxischen T-Zellen exprimiert und ist der Gegenspieler des bei der T-Zell-Aktivierung
notwendigen kostimulatorischen Rezeptors CD28 [12]. Der MAK Ipilimumab bindet an CTLA-4
und lst auf diese Weise antitumorale Effekte in der frhen Phase der T-Zell-Aktivierung in Lymphknoten aus. Ipilimumab wurde als erster Checkpointinhibitor in den USA 2011 fr die Immuntherapie des metastasierten Melanoms zugelassen. Die Zulassung basierte auf einer zum damaligen Zeitpunkt bahnbrechenden klinischen Studie, die mit einer anhaltenden Ansprechrate von 1015% einen
signifikanten berlebensvorteil gegenber einer Standardtherapie belegte [13]. Ein weiterer CTLA-

Immuncheckpoints bewirken in der

Regel eine Herabregulation der TZell-Aktivierung oder -Effektorfunktion

Der MAK Ipilimumab bindet an CTLA-4 und lst so antitumorale Effekte in der frhen Phase der T-ZellAktivierung in Lymphknoten aus

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Abb. 38Schematische Darstellung des adoptiven T-Zell-Transfers. a Adoptiver Transfer von TIL; b adoptiver Transfer
von TCR- und CAR-modifizierten T-Zellen. CAR Chimrer Antigenrezeptor; TCR T-Zell-Rezeptor; TIL tumorinfiltrierende Lymphozyten. (Adaptiert nach [19])

Die unspezifische Aufhebung der

Immunsuppression durch CTLA-4Inhibitoren geht mit immune-related adverse events einher

Aktuell befinden sich mehrere MAK

gegen PD-1 und PD-L1 in der klinischen Entwicklung

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4-Inhibitor, Tremelimumab, befindet sich derzeit in klinischer Entwicklung [4]. CTLA-4-Inhibitoren haben die Behandlung von Patienten mit metastasiertem Melanom erheblich verbessert. Zahlreiche Studien zu weiteren Tumorentitten wurden publiziert, u.a. zu Prostata-, Lungen-, Nierenund Leberkarzinomen. Dabei kamen unterschiedliche Therapieregime und Kombinationen mit anderen Therapeutika zum Einsatz [4].
Die unspezifische Aufhebung der Immunsuppression durch CTLA-4-Inhibitoren geht allerdings
mit Nebenwirkungen einher, die hufig durch eine fehlgeleitete Immunantwort hervorgerufen werden. Vielfach klingen diese immune-related adverse events (irAE) im Laufe von 49Wochen ab
[12].
Weitere vielversprechende immunmodulatorische Zielstrukturen sind der Checkpointrezeptor
programmed cell death protein1 (PD-1) sowie seine Liganden PD-L1 und PD-L2. hnlich wie
CTLA-4 spielt PD-1 eine Schlsselrolle in der Regulation und Aufrechterhaltung der Balance zwischen T-Zell-Aktivierung und Immuntoleranz, allerdings bernimmt PD-1 hierbei die Regulation
im peripheren Gewebe und damit an der Kontaktstelle zwischen Tumor- und T-Zellen (.Abb.2b;
[12]).
Aktuell befinden sich mehrere MAK gegen PD-1 und PD-L1 in der klinischen Entwicklung. Gegen PD-1 sind Pembrolizumab, Nivolumab und Pidilizumab gerichtet, gegen PD-L1 u.a. BMS936559 und MPDL3280A. Am weitesten fortgeschritten sind Pembrolizumab und Nivolumab, die
in den USA bereits fr die Therapie des metastasierten Melanoms (Nivolumab und Pidilizumab) und
Lungenkarzinoms (Nivolumab) zugelassen sind. In den klinischen Zulassungsstudien erzielten beide Substanzen hohe und dauerhafte Ansprechraten von bis zu 40% [14, 15]. Eine baldige Zulassung
in Europa zur Behandlung des Lungenkarzinoms und des fortgeschrittenen Melanoms wird erwartet. Die Wirksamkeit dieser Prparate bei anderen Tumorentitten, z.B. Nieren-, Ovarial- und Leberkarzinomen, wird aktuell in zahlreichen gro angelegten klinischen Studien untersucht [4]. Insgesamt belegen bisherige Daten signifikante, lang anhaltende Ansprechraten mit einer im Vergleich
zu Anti-CTLA-4-MAK besseren Vertrglichkeit und selteneren irAE. Dies ist vermutlich auf einen
selektiveren Wirkmechanismus des PD-1/PD-L1/2-Signalwegs zurckzufhren [4].

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Abb. 48Struktur der drei CAR-Generationen in schematischer Darstellung. CAR Chimrer Antigenrezeptor. (Adaptiert nach [1])

Mehrere weitere Checkpointmolekle sind Gegenstand intensiver prklinischer Forschung, u.a.

Tcell membrane protein3 (TIM-3) und lymphocyte activation gene3 (LAG-3). Erste Studienergebnisse deuten darauf hin, dass eine effektive Immunmodulation mglicherweise durch eine Kombination mit einer PD-1-Blockade erzielt werden kann [4, 12].

Kostimulation
Fr eine effektive T-Zell-Aktivierung und -Proliferation sind kostimulatorische Signale von DC notwendig. Agonistisch wirkende MAK, die diese kostimulatorischen Signale ersetzen, haben mittlerweile Eingang in prklinische und klinische Untersuchungen gefunden. So konnte in Untersuchungen gezeigt werden, dass MAK, die gegen die beiden T-Zell-Rezeptoren (TCR) OX40 und 4-1BB gerichtet sind, die Immunantwort gegen Tumoren verstrken. Erste Ergebnisse einer klinischen Phase-I-Studie mit einem Anti-OX40-MAK sind vielversprechend [16]. Weitere Zielstrukturen der prklinischen Forschung sind CD40 (ein kostimulatorischer Rezeptor auf APC), GITR (ein glukokortikoidinduzierter Rezeptor auf T-Zellen) und ICOS (ein induzierbares kostimulatorisches Protein auf
aktivierten T-Helfer-Zellen; [5]).

Erste Ergebnisse einer klinischen

Phase-I-Studie mit einem AntiOX40-MAK sind vielversprechend

Resmee
Die Immunmodulation, insbesondere die Checkpointinhibition, stellt eine erfolgreiche immuntherapeutische Strategie dar, die zunehmend Anwendung in der klinischen Praxis finden wird. Bereits heute lsst sich erkennen, dass einige Tumorarten wie Melanome, Lungen-, Nieren- oder Blasentumoren
gut auf diese Immuntherapie ansprechen, andere, z.B. Tumoren des Gastrointestinaltrakts, dagegen
weniger. Gegenstand intensiver Forschung ist auch, wie sich die immunmodulatorischen Substanzen untereinander und mit etablierten Therapien kombinieren lassen [8, 17]. Auch wenn sich viele
Patienten unter Checkpointinhibitoren seit Jahren in Remission befinden, ist zudem offen, wie lange
die Wirkung anhlt. Auch die Etablierung von Biomarkern zur Vorhersage des therapeutischen Ansprechens ist aktuell eine groe Herausforderung [18].

Insbesondere die Checkpointinhibition stellt eine erfolgreiche immuntherapeutische Strategie dar

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Adoptiver Transfer von immunologischen Effektoren

Bei diesem Verfahren werden Tumorpatienten passiv mit immunologischen Effektoren, wie MAK,
MAK-Derivaten oder T-Zellen, behandelt. Beim adoptiven T-Zell-Transfer werden Tumorpatienten zunchst Lymphozyten entnommen, diese exvivo modifiziert, selektiert und expandiert und anschlieend dem Patienten wieder reinfundiert (.Abb.1, 3, .Tab.1; [19]).

Tumorspezifische MAK und Antikrperkonstrukte

Bei neuen immuntherapeutischen

Anstzen wird die Struktur von MAK
in vielfltiger Weise modifiziert

BSMAK ermglichen ber einen

Dreizellkomplex eine von der eigenen Ag-Spezifitt unabhngige TZell-Aktivierung

Die simultane Verknpfung von Tund Tumorzelle durch BITE fhrt ohne weitere kostimulatorische Signale zur T-Zell-Aktivierung und Tumorzelllyse

MAK wie Trastuzumab, Rituximab und Bevacizumab sowie mit zytotoxischen Agenzien konjugierte MAK wie 131I-Tositumomab sind eine extrem erfolgreiche und etablierte Substanzklasse zur Behandlung solider und hmatologischer Tumoren. Durch Bindung an spezifische Zellrezeptoren oder
Liganden sind sie in der Lage, Signalkaskaden in Tumorzellen zu beeinflussen, die Angiogenese in
Tumorgewebe zu hemmen oder die Immunantwort gegen Tumorzellen zu modulieren. Darber hinaus knnen MAK durch Bindung an Tumor-Ag die direkte Tumorlyse induzieren.
Zur Weiterentwicklung immuntherapeutischer Anstze wird neuerdings die Struktur von MAK in
vielfltiger Weise modifiziert. So wird mit bi- oder multispezifischen Antikrper(AK)-Konstrukten
die Strategie des immune effector cell retargeting verfolgt [20]. Die auch als Hybridantikrper bezeichneten Konstrukte ermglichen eine passive Kopplung von Tumorzellen mit immunologischen
Effektorzellen, z.B. mit natrlichen Killerzellen, DC oder zytotoxischen T-Lymphozyten, und setzen so eine Tumorzelllyse in Gang.
Bispezifische MAK (BSMAK) der ersten Generation sind trifunktionale AK, die zwei Bindungsstellen unterschiedlicher Spezifitt tragen. Sie ermglichen ber einen Dreizellkomplex eine von der
eigenen Ag-Spezifitt unabhngige T-Zell-Aktivierung. Der Komplex besteht blicherweise aus einer
Tumorzelle, einer T-Zelle und einer APC, die ber den Fc-Bereich des AK bindet. Ein Beispiel ist Catumaxomab, ein BSMAK der ersten Generation. Die Substanz mit der Spezifitt Anti-EpCAM (epithelial cell adhesion molecule) und Anti-CD3 wurde in Deutschland 2007 fr die Therapie des malignen Aszites bei Patienten mit EpCAM-positiven Karzinomen zugelassen.
Vielversprechend sind auch die sog. bispecific Tcell engagers (BITE), die speziell fr das T-ZellRetargeting entwickelt wurden. BITE tragen eine AK-Bindungsstelle fr ein Epitop auf dem TCRKomplex (hufig CD3) sowie eine Bindungsstelle fr ein bestimmtes Tumor-Ag. Die simultane Verknpfung von T- und Tumorzelle fhrt ohne weitere kostimulatorische Signale zur T-Zell-Aktivierung und Tumorzelllyse. Am weitesten in der klinischen Entwicklung vorangeschritten ist Blinatumomab, ein Anti-CD19-BITE, der Ende 2014 von der FDA zur Behandlung einer seltenen Form der
akuten lymphatischen Leukmie zugelassen wurde. Basis der Zulassung war eine klinische PhaseII-Studie, in der etwa 43% der mit Blinatumomab behandelten Patienten eine komplette Remission
mit weitgehender Normalisierung des Blutbilds erreichten. Die hufigsten schweren unerwnschten
Nebenwirkungen waren Neutropenie, Anmie und Pneumonie [21]. Auch wenn neue Studienergebnisse auf erhhte Raten an Tumorrezidiven unter Blinatumomab hindeuten, spricht vieles dafr, dass
die Weiterentwicklung von BITE zu attraktiven, hochwirksamen immunonkologischen Therapeutika
fhren kann, insbesondere in Kombination mit anderen onkologischen Therapiestrategien [20, 22].

Adoptiver T-Zell-Transfer
Tumorinfiltrierende Lymphozyten

Beim metastasierten Melanom betragen die klinischen Ansprechraten des adoptiven Transfers von TIL
etwa 50%

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Seit Langem ist bekannt, dass das Vorhandensein von tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) mit
einer guten Krankheitsprognose assoziiert ist und dass humane T-Zellen aus Blut, Lymphknoten oder
Tumorgewebe eine selektive Antitumoraktivitt aufweisen. Bereits vor mehr als 20Jahren lieferten die
ersten klinischen Studien zur Wirksamkeit von TIL bei fortgeschrittenen soliden Tumoren ermutigende Ergebnisse [23]. Seither wurden zahlreiche Anstrengungen unternommen, um diese Immuntherapiestrategie zu optimieren (.Abb.3a). Hierbei wurden die Ex-vivo-Kulturbedingungen von
TIL, die Prkonditionierung der Patienten sowie die Koinfusion von T-Zell-aktivierenden Zytokinen in vielfltiger Weise modifiziert [19]. Prklinische und klinische Studien zum adoptiven Transfer
von TIL belegen mittlerweile beeindruckende klinische Ansprechraten von etwa 50% und anhaltende Remissionsraten beim metastasierten Melanom [24, 25]. Leider lassen sich die fr das Melanom
nachgewiesenen guten Therapieerfolge nur begrenzt auf andere Tumorentitten bertragen. Derzeit

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laufen zahlreiche Studien zur Verbesserung der Effektivitt und Sicherheit dieser Methode bei unterschiedlichen Tumorentitten [19].

TCR-modifizierte T-Zellen

Bei diesem Ansatz werden TCR-modifizierte T-Zellen fr den adoptiven Transfer verwendet
(.Abb.3b). Die Herstellung dieser T-Zellen erfolgt durch Transfektion oder Transduktion autologer T-Zellen mit Vektoren, die fr tumorspezifische TCR codieren. Sie lassen sich mithilfe unterschiedlicher Methoden isolieren [26, 27, 28, 29, 30]. Jeder Patient, dessen Tumor das Tumor-Ag sowie das korrekte MHC-Allel exprimiert, kann von einer solchen Therapie profitieren. In mehreren
klinischen Studien konnte ein gutes Ansprechen verschiedener solider und hmatologischer Tumoren auf diese Therapiestrategie nachgewiesen werden; zu diesen zhlen Melanome, Synovialsarkome, multiple Myelome, Kolorektal- und Leberzellkarzinome [19]. Jedoch wurde auch ber Autoimmunreaktionen gegen gesundes Zielgewebe berichtet, welches das Ziel-Ag der TCR-modifizierten
T-Zellen exprimiert. Aussichtsreiche Tumor-Ag fr TCR-modifizierte T-Zellen knnten cancer testis antigens und exklusiv auf Tumorzellen exprimierte Tumor-Ag sein. Erste Studienergebnisse mit
TCR-modifizierten T-Zellen, die eine Spezifitt fr das cancer testis antigen NY-ESO-1 besitzen,
sind vielversprechend [29].

Verschiedene solide und hmatologische Tumoren sprechen nachweislich gut auf den Transfer TCR-modifizierter T-Zellen an

CAR-modifizierte T-Zellen

Eine zur TCR-Modifikation komplementre Strategie des adoptiven T-Zell-Transfers ist die Verwendung von autologen zytotoxischen T-Lymphozyten, die chimre Antigenrezeptoren (CAR) exprimieren (.Abb.3b). CAR sind membrandurchspannende Einzelkettenfusionsproteine, deren
Kernstck eine extrazellulre AK-Bindungsstelle ist, die im Gegensatz zu konventionellen TCR eine
intakte Oberflchenstruktur auf Tumorzellen erkennt. Diese AK-Bindungsstelle ist ber eine Transmembranregion mit 13intrazytoplasmatischen TCR-Signalregionen verbunden. Diese dienen der
Initialisierung der T-Zell-Aktivierung (.Abb.4). CAR-modifizierte T-Zellen werden invivo nach
Kontakt mit ihrem Ag MHC-unabhngig aktiviert und proliferieren. Dies kann zur Tumorzelllyse
und zur Ausbildung eines Ag-spezifischen Immungedchtnisses fhren [19].
In klinischen Studien wurden bislang meist Anti-CD19-CAR zur Behandlung akuter und chronischer lymphatischer Leukmien eingesetzt. Erste Ergebnisse zeigen beeindruckende Erfolge [31].
Zahlreiche klinische Studien mit CAR-modifizierten T-Zellen zur Behandlung weiterer Tumorarten wurden bereits initiiert, so etwa zur Therapie von Non-Hodgkin-Lymphomen, Neuroblastomen,
akuter myeloischer Leukmie, Nieren-, Kolon- und Ovarialkarzinomen [19]. Die bisher hufig auftretenden schweren Nebenwirkungen werden u.a. durch eine behandlungsbedingte massive T-ZellAktivierung und eine damit einhergehende bermige Zytokinausschttung hervorgerufen (Zytokinsturm). Diese lassen sich mittlerweile mit Tocilizumab, einem MAK gegen den Interleukin-6Rezeptor, gut behandeln.

CAR-modifizierte T-Zellen werden

invivo nach Kontakt mit ihrem Ag
MHC-unabhngig aktiviert und proliferieren
In klinischen Studien wurden bislang meist Anti-CD19-CAR zur Behandlung akuter und chronischer
lymphatischer Leukmien eingesetzt

Resmee
Insgesamt gelten die adoptiven Transferstrategien neben den Immuncheckpointinhibitoren heute als
die groen Hoffnungstrger der Immunonkologie, auch wenn sie sich derzeit noch in der Entwicklungsphase befinden.

Fazit fr die Praxis

Das Wissenschaftsmagazin Science erklrte 2013 den immunonkologischen therapeutischen Ansatz zum Durchbruch des Jahres. Neue und sehr unterschiedliche Strategien, wie bi- und multispezifische oder immunregulatorische AK, genmodifizierte T-Lymphozyten und die Tumorvakzination, werden fester Bestandteil onkologischer Behandlungskonzepte sein, sei es allein, in Kombination miteinander oder zusammen mit bewhrten Therapeutika [4, 8].

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CME
Korrespondenzadresse
Dr.K.Dietrich
III. Medizinische Klinik und Poliklinik, Universittsmedizin Mainz
Langenbeckstr. 1, 55131Mainz
karin.dietrich@unimedizin-mainz.de

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. K.Dietrich und M.Theobald geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

Literatur
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Der Internist 8 2015

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genetically modified Tcells in cancer
therapy. Clin Transl Immunology 3:
e16

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CME-Fragebogen
Bitte beachten Sie:
Teilnahme nur online unter: springermedizin.de/eAkademie
Die Frage-Antwort-Kombinationen werden online individuell zusammengestellt.
Es ist immer nur eine Antwort mglich.

??Wie nennt man die inhibitorischen Si-

gnalwege des Immunsystems, die gemeinsam mit den kostimulatorischen

Signalwegen die Intensitt und Dauer
einer Immunantwort regulieren?
Kostimulations-Crossroads
BITE
Immuncheckpoints
Zytokinsignalwege
Chimeric antigen receptor silencer

??Unter der immuntherapeutischen The-

rapiestrategie des immune effector cell

retargeting versteht man die passive
Kopplung von Tumorzellen an Effektorzellen durch
TCR-Konstrukte.
CAR-Konstrukte.
Anti-CTLA-4-MAK.
Antikrperkonstrukte.
PD-1-Konstrukte.

??Welcher BITE wurde Ende 2014 von der

FDA zur Behandlung der akuten lymphatischen Leukmie zugelassen?

Blinatumomab
Catumaxomab
Rituximab
Bevacizumab
Trastuzumab

??Welche DC-basierte Vakzine ist aktuell in

den USA zur Behandlung des Prostatakarzinoms zugelassen?

Sipuleucel-T
Algenpentucel-L
Rindopepimut
GVAX-PCs
Tecemotide

??Welcher Peptid-Vakzine wurde von der

FDA der Status bahnbrechende Therapie zur Behandlung des EGFRvIII-positiven Glioblastoms zuerkannt?
Sipuleucel-T
Algenpentucel-L
Rindopepimut
GVAX-PCs
Tecemotide

??Welcher war der erste Immuncheckpoin

trezeptor, gegen den erfolgreich ein Inhibitor entwickelt wurde?

CTLA-4
PD-1
PD-L1
PD-L2
TIM-3

??Welche Therapien der onkologischen Im-

munmodulation werden bereits seit Langem zur indirekten Verstrkung der Immunantwort eingesetzt?
Zytokine
Immuncheckpointinhibitoren
Kostimulatoren
TIL
BSMAK

??Bei welcher Tumorentitt zeigt der ad

optive Transfer von TIL gute therapeutische Erfolge?

Melanom
B-Zell-Lymphom
Akute lymphatische Leukmie
Kolonkarzinom
Leberzellkarzinom

??Welche Ag-Spezifitt hat Blinatumo

mab?
 nti-CD19
A
Anti-CD20
Anti-EpCAM
Anti-CD28
Anti-CD40

Diese zertifizierte Fortbildung ist

12 Monate auf springermedizin.de/
eAkademie verfgbar.
Dort erfahren Sie auch den genauen
Teilnahmeschluss. Nach Ablauf des
Zertifizierungszeitraums knnen Sie diese
Fortbildung und den Fragebogen weitere
24 Monate nutzen.

??Bei welcher Erkrankung wurden CAR in

klinischen Studien bisher meist eingesetzt?

Akute und chronische lymphatische Leukmie
Melanom
Nierenzellkarzinom
Kolonkarzinom
Non-Hodgkin-Lymphom

D Fr Zeitschriftenabonnenten ist die Teilnahme am e.CME kostenfrei

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