Toxicocintica

A toxicocintica o estudo da relao entre a quantidade de um agente txico

que atua sobre o organismo e a concentrao dele no plasma, relacionando os
processos de absoro, distribuio e eliminao do agente, em funo do tempo.
O efeito txico geralmente proporcional concentrao do agente txico no
plano do stio de ao,denominado tambm tecido-alvo. A rigor, o conhecimento da
concentrao do agente txico no stio de ao permite avaliar melhor o dano ali
causado. Entretanto, em face da dificuldade de sua determinao, na prtica, mede-se
a concentrao do txico no sangue que constitui o rgo acessvel e em constante
comunicao com os tecidos-alvo.
Da mesma maneira que a farmacocintica, a toxicocintica permite, com seus
parmetros, avaliar matematicamente os movimentos dos agentes txicos no
organismo.
Inmeros fatores interferem na cintica de agentes txicos, dos quais sem dvida um
dos mais importantes a via pela qual o agente tem acesso ao organismo.

Figura 1: Exemplo do comportamento cintico de um frmaco no organismo.

Fonte: Goodman e Gilman, 2006.

A figura acima ilustra o caminho percorrido por uma molcula de frmaco no

organismo humano desde sua absoro (entrada) at sua (excreo) sada. Esse o
mesmo comportamento que as substncias qumicas classificadas como agente txico
apresentam no corpo humano, com exceo do efeito teraputico que d lugar ao
efeito txico.
Sero abordados agora os processos referentes ao estudo cintico dos
agentes txicos no organismo humano.
1. Absoro
Consideramos absoro, a passagem de uma substncia qumica do meio
externo para a circulao sangnea. Assim sendo a absoro torna-se o principal
processo associado intoxicao.
Para que o agente txico seja absorvido, o mesmo deve cruzar a membrana
citoplasmtica das clulas. Essa estrutura composta de uma bi-camada lipdica
(cabea polar e cadeias graxas) com estruturas proticas distribudas pela mesma.

1.1 Mecanismos de absoro

Os principais mecanismos de absoro so:

Transporte ou difuso passiva: nesse mecanismo o agente txico atravessa a

membrana celular apenas por apresentar caractersticas fsico-qumicas semelhantes
a da mesma, sem necessidade de estruturas transportadoras. As caractersticas desse
mecanismo so:
-obedece ao gradiente de concentrao, substncia tende a sair do meio mais
concentrado para o menos concentrado (Figura 2).

Figura 2. Mecanismo de difuso passiva.

-sofre influncia do pka do agente txico e pH do meio, isto , substncias que

se encontram sem carga tem absoro facilitada, assim sendo substncias cidas so
melhor absorvidas em meio cido e substncias bsicas so melhor absorvidas em
meio bsico.
-no apresenta gasto de energia (no necessita de estruturas especializadas
em transporte).
-no sofre saturao (todo agente txico tende a ser absorvido independente
de sua concentrao).

Tansporte ativo: mecanismo no qual o agente txico transportado para o interior da

clula atravs da ao de estruturas presentes na membrana dessa clula,
especializadas em transporte (Figura 3). Essas estruturas recebem o nome de
carreadores de membrana. As caractersticas desse mecanismo so:
-no obedece ao gradiente de concentrao, dependente do nmero de carreadores
e sua eficincia.

Figura 3. Mecanismo de transporte ativo.

-ocorre consumo de energia da clula, pois para exercerem sua funo eles
devem apresentar mudana estrutural e essa necessita de energia para ocorrer.
-esses carreadores sofrem saturao, isto , podem parar de exercer o
transporte em quantidades muito grandes do agente txico por falta de energia.
-o transporte ativo no sofre influncia do pka do agente txico e do pH do meio.
Os transportadores de membrana (T) desempenham vrias funes no
processo cintico (absoro, distribuio, metabolismo e excreo), estabelecendo
assim os nveis sistmicos (Figura 4). Os nveis sistmicos dos frmacos esto
relacionados aos efeitos teraputicos, enquanto que os nveis dos agentes txicos
esto relacionados aos efeitos txicos.

Figura 4: Ao dos transportadores de membrana no processo cintico

Fonte: Goodman e Gilman, 2006.
1.2 As vias de absoro no organismo
A importncia da dose txica que atinge a circulao sistmica e ganha o
rgo-alvo, depende, em grande parte, da via de absoro.

Temos quatro vias de absoro de agentes txicos no organismo:

pulmonar
cutnea
oral ou digestiva
ocular
As vias parenterais, tais como a intramuscular, a intravenosa, e tambm
atravs de mucosas, constituem meios normais de introduo de agentes
medicamentosos que, dependendo da dose e das condies fisiolgicas ou
patolgicas do paciente, podem produzir efeitos adversos acentuados, com leses
graves em diversos rgos.
Para uma mesma substncia txica, observam-se variaes considerveis de
taxas de absoro segundo a via utilizada. Constata-se, por exemplo, que para o
chumbo essa taxa de 50 %, em caso de inalao e de 5 %, aps a ingesto.
Deve-se observar o papel determinante da via de absoro no que se refere ao
rgo-alvo atingido. Pode-se citar aqui o caso do mercrio metal: ao mesmo tempo
que a ingesto conduz a uma fraca absoro e a um acmulo nos fgado e nos rins na
maior parte da frao que atravessou a barreira digestiva, a inalao de vapores de
mercrio permite ao txico transpor facilmente a barreira alvolo-capilar e acumula-se
no crebro de forma quase que irreversvel.
a. Absoro pulmonar
Constitui o principal meio de penetrao no ambiente de trabalho; as vtimas
inalam gs, vapores, fumaas txicas. No homem e outros animais terrestres, a
inalao a via mais rpida pela qual uma substncia qumica ingressa no organismo.
Por exemplo, a inalao do ter etlico, um gs anestsico, que quando chega ao
pulmo absorvido, passa para o sangue e logo o efeito observado.Dessa forma,
uma importante via de absoro para partculas slidas ou lquidas, e para gases e
vapores txicos.
Os gases e vapores so absorvidos em funo do seu coeficiente de partio
sangue/ar, assim sendo o aumento da frequncia respiratria aumenta a absoro de
substncias com alto coeficiente sangue/ar. Por outro lado o aumento do fluxo
sanguneo provoca aumento de absoro de substncias com baixo coeficiente
sangue/ar.
Em relao s partculas, o tamanho caracterstica determinante da
eficincia de absoro nos pulmes. o tamanho da partcula que vai determinar a
regio do trato respiratrio na qual o aerossol ser depositado. Partculas com
dimetro entre 5-10 m so depositadas na regio nasofaringea por impactao;
partculas com dimetro entre 2-5 m se depositam na regio traquebronquiolar por
sedimentao; e as partculas com dimetro em torno de 1 m ou menores atingem a
regio alveolar.
Estas ltimas podem ter vrios destinos: serem absorvidas para o sangue;
fagocitadas pelos macrfagos alveolares eliminadas do pulmo; ou, ocasionalmente,
pernamencem nos alvolos por um perodo de tempo, levando a uma pneumoconiose.
As partculas que ficaram retidas ao longo de trato respiratrio so eliminadas at a
boca pelo movimento mucociliar, de onde podem ser deglutidas ou expelidas.

Essa via , portanto, a mais perigosa porque:

Rapidez de penetrao dos gases txicos na circulao (no passam pelo
fgado). Por este motivo os diferentes rgos - o sistema nervoso central,
particularmente - so rapidamente submetidos aos efeitos narcticos e
anxicos. Quando a vtima faz esforo fsico, esse provoca uma hiperventilao
que facilita a penetrao do txico no sangue;
A absoro quase completa do txico inalado, sendo importante a superfcie
de absoro dos pulmes e dos capilares pulmonares quase diretamente em
contato com o ar exterior.
O grau de exposio depende, s vezes, da concentrao do txico no ar
inalado e da durao da exposio.
b. Absoro cutnea ou transdrmica
Uma das principais funes da pele proteger, servir como barreira contra a
penetrao de substncias. Apesar disso, algumas substncias conseguem transpor
esta barreira.
A pele formada por 3 camadas: epiderme, derme, hipoderme. A epiderme
formada por extratos (camadas) de clulas, entre eles, o extrato crneo. Estes
extratos, assim como as outras camadas da pele, so de natureza lipdica, e dificultam
a passagem de substncias hidrossolveis.
O extrato crneo quem limita a velocidade de absoro pela pele, pois o
principal obstculo passagem das substncias qumicas. Todos os agentes txicos
que penetram pela pele parecem fazer por difuso passiva. Substncia que danificam
ou removem o extrato crneo, por exemplo, o dimetisulfxico (DMSO), aumentam a
permeabilidade na rea danificada a outras substncias.
Assim, na regio do abdmen e do escroto, onde a pele mais fina, a
absoro mais rpida que em outras onde a pele mais grossa, como a planta dos
ps ou a palma da mo.
Pode haver absoro atravs de glndulas sudorparas e foliculos pilosos,
onde no existe extrato crneo, porm, estas estruturas representam uma pequena
porcentagem da rea total da pele.
A absoro cutnea , portanto favorecida pela umidade e pelo suor, ocorrendo
com maior rapidez e intensidade nas regies de pele fina e mucosas, e depende:
Das caractersticas fsicas e qumicas do agente txico: peso molecular, grau
de ionizao, hidro e lipossolubilidade (as afinidades do agente txico com o
tecido adiposo facilitam sua penetrao cutnea). De acordo com as
substncias, a penetrao efetua-se pelas glndulas sebceas ou diretamente
atravs das clulas epidrmicas. Depois da penetrao, os txicos
hidrossolveis permanecem no espao aquoso at que os lipossolveis (os
solventes por exemplo) se fixem sobre os tecidos ricos em gorduras;
Das propriedades do solvente utilizado;
Do estado dos tegumentos (pele mais ou menos fina, esfolada, escoriada).
Quando uma rea grande de pele estiver em contato com uma substncia
qumica, maior ser a quantidade absorvida que aquela numa superfcie pequena.
O tempo de contato tambm importante, sendo maior a absoro quanto maior for
o tempo de contato.

A substncia txica pode causar efeitos locais, como irritao, necrose (morte
dos tecidos) ou efeitos gerais (particularmente quando apresenta afinidades
particulares com alguns tecidos ou rgos).
c. Absoro oral ou digestiva
Desempenha somente um papel secundrio nos casos de intoxicaes agudas
profissionais - trata-se de acidentes; ingesto por erro - ou intoxicaes agudas
voluntrias (mais de 80% delas so conseqncia de tentativas de suicdio e so
provocadas pela ingesto oral voluntria de substncias medicamentosas, mais
freqentemente barbitricos, tranqilizantes e antidepressivos). A absoro por essa
via ocorre atravs das mucosas gstrica e intestinal.
O grau de absoro depende particularmente:
Do pka do agente txico e do pH do meio,
Das caractersticas do solvente utilizado,

Do contedo gastrintestinal.
Caso ocorra transformaes no meio intestinal, as substncias ingeridas so
absorvidas e, depois da passagem pela veia porta, ganham o fgado rgo-alvo e de
inativao dos txicos em bom nmero de casos de intoxicao por via oral.
Convm lembrar o caso particular dos solventes que, embora de toxicidade oral
muito fraca, so especialmente perigosos: muito facilmente aspirados pelos pulmes,
na seqncia de uma ingesto, provocam ento, em pneumopatia qumica.
Existem,porm, exemplos de substncias principalmente inaladas e depois
absorvidas (pelo menos parcialmente) por via oral: dessa forma que as partculas de
chumbo em suspenso no ar podem ser inaladas e depois, graas ao dos
mecanismos de limpeza pulmonar, so encaminhadas laringe pelo movimento do
muco pulmonar e, ento, deglutidas. Outro fator importante que a presena de
microvilosidades no intestino aumenta a superfcie de absoro.
d. Absoro ocular
Trata-se de projees oculares que ocorrem especialmente na seqncia de
um erro de manipulao. Uma agresso ocular pode, tambm, vir de um gs
particularmente irritante.
2. Distribuio e armazenamento
a.Distribuio
Depois que a substncia qumica absorvida ela passa atravs do sangue por
todo o organismo, causando os efeitos nocivos especialmente no(s) rgo(s) alvo.
Entende-se por rgo alvo o local onde primeiro se evidencia um efeito nocivo.
o local da ao do txico no organismo. Para produzir esse efeito a substncia
qumica deve atingir uma determinada concentrao no rgo, o que est diretamente
relacionado com o conceito de dose. O fgado constitui o rgo-alvo mais freqente
dos txicos ingeridos.

A existncia de um rgo alvo no significa que nos outros rgos no sejam

verificados efeitos. medida em que aumenta a dose e o tempo de exposio, outros
rgos podem tambm ser afetados.
A distribuio dependente dos fatores abaixo:
-

fluxo sanguneo e linftico

fixao s protenas plasmticas

diferena entre o pH dos diferentes tecidos

coeficiente de partio leo/gua.

A fase inicial da distribuio determinada pelo fluxo sanguneo (rgos mais

vascularizados apresentam maiores concentraes), enquanto a distribuio final
determinada pela afinidade do produto txico pelos vrios tecidos. Este fato
responsvel pelo fenmeno chamado "redistribuio, ou seja, inicialmente o agente
txico se distribui pelos rgo mais vascularizados e mais tarde ocorre uma
redistribuio para os rgos de maior afinidade.
Podemos estimar a distribuio de um agente txico atravs do volume de
distribuio (Vd), o qual definido como sendo volume aparente que recebe de
maneira homognea o agente txico absorvido. Pode ser calculado como segue:
Vd =

dose
concentrao plasmtica

Para obter um resultado correto deve-se trabalhar sempre com a dose e a

concentrao plasmtica na mesma unidade de massa.
Ex.: dose em mg e concentrao plasmtica em mg/mL ou mg/L
dose em g e concentrao plasmtica em g/mL ou g/L
Cabe lembrar aqui que quanto maior for o volume de distribuio mais
afinidade pelos tecidos o agente txico apresenta, por outro lado quanto menor for o
seu valor maior afinidade pelo plasma apresenta o agente txico.

b.Armazenamento ou acumulao
Alguns agentes txicos se acumulam em certas partes do organismo como
resultado de sua afinidade bioqumica. O armazenamento se d principalmente em
protenas plasmticas, no fgado e nos rins, no tecido adiposo e nos ossos.
Por exemplo, o monxido de carbono se acumula nas hemcias ou glbulos
vermelhos, o chumbo se armazena nos ossos, e suas manifestaes txicas
aparecem em tecidos moles.
As barreiras enceflica e placentria no so barreiras absolutas passagem
de substncias txicas ao crebro ou ao feto, mas representam somente locais menos
permeveis que outras reas do organismo.
Como exemplo temos:
o flor e o chumbo podem ser acumulados nos ossos,
as bifenilas policloradas (segundo a sigla em ingls, PCBs) podem ser
acumuladas na gordura,
o cdmio liga-se a protenas e acumulado no rim.
3. Biotransformao
Assim como usa-se o termo metabolismo para indicar a utilizao orgnica de
diferentes substncias que so necessrias para a vida, se props o termo
biotransformao para o processo de converso das substncias txicas.

A biotranformao um conjunto de reaes que tem como finalidade alterar a

estrutura da molcula do agente txico de forma a facilitar a sua eliminao.
O termo biotransformao descreve como os organismos transformam as
substncias txicas absorvidas em outras de menor toxicidade e em geral solveis em
gua.
Em outros casos, a biotransformao pode gerar compostos secundrios mais
txicos como os originais, como por exemplo fenis gerados na biodegradao do
petrleo.
O principal rgo responsvel pela biotransformao o fgado, porm, esta
ocorre em outros rgos como rins, intestino, sistema nervoso, etc. Em todos esses
rgos o processo realizado por enzimas.
As reaes de biotransformao so referidas freqentemente como
microssmicas ou citosslicas, de acordo com a localizao subcelular das enzimas
atuantes (Figura 5). As enzimas microssmicas catalisam a maioria das reaes da
fase I (oxidao e hidrlise) enquanto as enzimas citosslicas do responsveis
principalmente por reaes da fase II (conjugaes).

Figura 5: Localizao de uma enzima citosslica na clula.

Fonte: Goodman e Gilman, 2006.
Assim sendo, como a biotransformao dependente de enzimas, os fatores
internos e externos, abaixo citados, influenciam diretamente o processo.
-Fatores internos:
gentica diferenas existentes entre as diferentes etnias (orientais,
afrodecendentes, etc..) com relao a produo enzimtica (quantidade, tipo e
eficincia das enzimas).
sexo diferenas existentes entre as diferentes etnias homens e mulheres
com relao a produo enzimtica (quantidade, tipo e eficincia das enzimas).
idade a eficincia das enzimas varia de acordo com a idade.

temperatura corporal as enzimas apresentam temperatura ideal para

efetuar sua funo. Essa temperatura gira ao redor de 36,5 37,0C
(temperatura fisiolgica normal), fora desse valor as enzimas tem sua estrutura
fsica alterada e sua funo prejudicada.
estado nutricional as enzimas so protenas catalticas. Assim sendo as
mesmas so compostas por aminocidos, os quais so obtidos atravs da
alimentao. Caso o indivduo no se alimente bem, ter a produo de
enzimas prejudicada.
estado patolgico qualquer tipo de patologia que promova alteraes na
produo ou atividade enzimtica pode alterar a biotransformao.
-Fatores externos: entre os fatores externos temos as substncias que atuam
sobr os sistemas enzimticos inibindo-os ou ativando-os. Essas substncias
so os inibidore ou indutores enzimticos.
A biotransformao pode ser estimada atravs do clculo do tempo de meiavida (T1/2) do agente txico. O tempo de meia-vida pode ser calculado de duas
maneiras:
T1/2 = 0,7 x Vd
Cl

ou

T1/2 = 0,699
kel

onde: Vd = volume de distribuio; Cl = clearance ou depurao; kel = constante de

eliminao.
O tempo de meia-vida o tempo necessrio para que a concentrao do
agente txico se reduza metade.
Quanto maior o tempo de meia-vida mais lentamente ser biotransformado o
agente txico.
4. Excreo ou eliminao
O rim provavelmente o mais importante rgo excretor em termos de nmero
de compostos, mas o fgado e o pulmo so tambm de grande importncia para
certos compostos.
As substncias solveis em gua so eliminadas pela urina. As substncias
que so volteis, como o etanol e a acetona, e os gases como o monxido de carbono
eliminam-se parcialmente pelo ar expirado. Algumas tambm so eliminadas pelo leite
(compostos lipossolveis) e suor.
4.1 Vias de excreo
a) via renal:
Nos rins as substncias podem ser excretadas atravs dos seguintes
processos de filtrao ou de reabsoro. cidos e bases fracas podem ser
eliminadas dessa forma, desde que sejam solveis em gua. Molculas que
apresentam-se na forma ionizada, so melhor eliminadas por essa via, visto
que apresentam uma alta afinidade pela gua componente principal da urina.
b) via heptica:
Alguns compostos e metais podem ser eliminados pelo fgado atravs da bile.
c) via respiratria:
Importante na eliminao de compostos volteis e gasosos.

d) outras vias:
- cabelo, pelo crescimento
- unha, atravs do crescimento (ex: sangue pisado)
- saliva,
- lgrima, lacrimejar uma importante defesa e meio de eliminao
- suor,
- leite materno.
Podemos avaliar a eliminao atravs de um ente matemtico conhecido como
Clearance (Cl) ou Depurao. A maioria das substncias apresenta velocidade de
eliminao diretamente proporcional sua concentrao (eliminao de primeira
ordem). Pode-se calcular o Cl de maneira simples para uma estimativa de eliminao.
Cl = dose
ASC
ASC = rea sob a curva de concentrao plasmtica versus tempo
As curvas de concentrao plasmticas versus tempo podem ser de 2 tipos:
conc. plasm.

conc. plasm.

(A)

(B)

tempo

tempo

conc. plasm.

(C)

tempo

(A) e (B) curva referente a exposio endovenosa, onde observamos em (A) apenas a
fase de eliminao (reta descendente) e em (B) temos fase de distribuio (reta
paralela) e eliminao (reta descendente).
(C) curva referente as outros tipos de exposio (pulmonar, digestiva, cutnea), onde
observamos as fases de absoro (reta ascendente), distribuio (reta paralela ao eixo
das abscissas) e eliminao (reta descendente).
O clculo para ASC das curvas acima mencionadas emprega as frmulas
relacionadas as figuras geomtricas tringulo (A) e trapzio (B). Essas frmulas so
apresentadas abaixo.
ASC = b x h
2

ASC = (B + b) x h
2

onde b = base e h = altura

altura

B = base maior

b = base menor

h =

Quanto maior o valor do Clearance mais rapidamente o agente txico ser

retirado da corrente sangunea.

4.2 Exemplos de clculos em toxicocintica:

1.Construa a curva de concentrao plasmtica x tempo para um agente txico na
dose exposio de 1,0g. Essa substncia apresentou tempos de finais das fases de
absoro, distribuio e eliminao com valores de 2, 3 e 6 horas. Sabendo que a
concentrao plasmtica foi de 100g/mL, determine os parmetros Vd, Cl, t1/2 e kel.
2.Um indivduo foi exposto a um agente txico na dose de 10mg. Essa substncia
apresentou tempos de durao das fases de absoro, distribuio e eliminao com
valores de 2, 2 e 8 horas. Sabendo que a concentrao plasmtica foi de 4 mg/L,
construa a curva de concentrao plasmtica x tempo e determine os parmetros V d,
Cl, t1/2 e kel.
3.Um indivduo foi exposto a um agente txico na dose de 10mg. Essa substncia
apresentou tempos de durao das fases de distribuio e eliminao com valores de
1 e 5 horas. Sabendo que a concentrao plasmtica foi de 50g/mL, construa a curva
de concentrao plasmtica x tempo e determine os parmetros Vd, Cl, t1/2 e kel.
4.Construa a curva de concentrao plasmtica x tempo para um agente txico na
dose exposio de 1,5g. Essa substncia apresentou tempos de finais das fases de
distribuio e eliminao com valores de 3 e 4 horas. Sabendo que a concentrao
plasmtica foi de 100mg/L, determine os parmetros Vd, Cl, t1/2 e kel.
5.Construa a curva de concentrao plasmtica x tempo para um agente txico na
dose exposio de 500mg. Essa substncia apresentou tempo final da fase de
eliminao com valores de 10 horas. Sabendo que a concentrao plasmtica foi de
20mg/L, determine os parmetros Vd, Cl, t1/2 e kel.
Toxicodinmica
A Toxicodinmica o estudo da natureza da ao txica exercida por
substncias qumicas sobre o sistema biolgico, sob os pontos de vista bioqumico e
molecular.
O estudo e descoberta dos mecanismos da ao nociva de agentes txicos,
bem como a avaliao das alteraes causadas no organismo, podem ser feitas
experimentalmente, utilizando-se animais inteiros ou rgos e tecidos isolados
A intoxicao inicia-se sempre com a exposio do organismo ao agente txico
que, geralmente, sofre absoro por variadas vias e atinge o sistema circulatrio; o
sangue e a linfa se encarregam de transport-lo aos diversos tecidos e rgos, onde o
agente txico exerce sua atividade causando-lhes alteraes bioqumicas ou
fisiolgicas, detectveis pelos sinais e sintomas, ou mediante avaliao por testes
laboratoriais de diagnstico.
1 Seletividade de ao
Os agentes txicos produzem seus efeitos alterando as condies fisiolgicas e
bioqumicas normais das clulas.
Alguns compostos do tipo cido ou base atuam indistintamente sobre qualquer
rgo, causando irritao e corroso nos tecidos de contato, esses so classificados
como agentes no seletivos. Outros compostos so mais especficos no seu modo de
ao e causam danos a um tipo de rgo ou estrutura, chamado estrutura- alvo, sem
lesar outros, esses so classificados como seletivos. Essas estruturas-alvo
freqentemente so molculas proticas que exercem importantes funes no
organismo tais como enzimas, molculas transportadoras. canais inicos e receptores.

As diferenas fisiolgicas e bioqumicas existentes entre as espcies animais

determinam tambm variao de seletividade de ao dos agentes txicos. Como
exemplo, temos o uso de pesticidas seletivos para combater certos fungos e insetos,
sem causar danos significativos s outras espcies vivas, assim como os antibiticos
so teis pela toxicidade seletiva que eles possuem sobre os microorganismos
causadores de patologia. As penicilinas e as cefalosporinas agem seletivamente sobre
as paredes celulares presentes nas bactrias, mas ausentes nas clulas animais. A
toxicidade seletiva pode ser tambm um resultado da diferena em bioqumica de dois
tipos de clulas. Por exemplo, bactrias no absorvem cido flico, mas sintetizam-no
a partir do cido p-aminobenzico, cido glutmico e pteridina, enquanto que os
mamferos no sintetizam o cido flico, mas o retiram de sua dieta. As sulfonamidas
so seletivamente txicas bactria, competindo com o cido p-aminobenzico na
incorporao deste na molcula do cido flico.
A seletividade de alguns compostos decorre de dois fatores:

1) o agente equitxico a diversos rgos, mas acumulado principalmente em

determinados rgos;

2) reage regularmente com um componente citolgico ou bioqumico que est

ausente ou no desempenha funo relevante num rgo.

2 Mecanismos gerais
A compreenso do mecanismo de ao molecular e bioqumico dos agentes
txicos, bem como do local especfico de sua ao de grande importncia para
determinar as medidas preventivas e teraputicas de intoxicao.
As estruturas-alvo e os mecanismos de ao txica variam muito, de acordo
com a estrutura qumica e as propriedades fsico-qumicas dos agentes txicos. Os
mecanismos gerais mais conhecidos sero descritos a seguir.
2.1. Interaes de agentes txicos com receptores
Os receptores so constitudos por macromolculas ou parte delas, situadas
nas membranas celulares, no citoplasma ou no ncleo. Essas estruturas so
elementos sensoriais no sistema de interaes qumicas que comanda a funo de
todas as clulas no organismo. Do ponto de vista fisiolgico, a estimulao de
receptores feita por um mediador especfico que promove efeitos biolgicos
caractersticos.
As respostas desencadeadas pelos rgos so rpidas ou lentas, dependendo
da estrutura molecular e dos mecanismos de transduo envolvidos. Por exemplo, os
receptores nicotnico da acetilcolina, o receptor GABA e o receptor do glutamato
desenvolvem respostas rpidas, enquanto os de hormnios, os muscarnicos da
acetilcolina e os adrenrgicos causam efeitos relativamente lentos.
A ligao entre o mediador e o receptor especfica e geralmente reversvel. O
mediador pode ser uma substncia endgena que interage com o receptor para
produzir uma resposta fisiolgica normal, ou pode ser uma substncia exgena que
promova ativao (agonista) ou bloqueio (antagonista) da resposta. Esse mediador
exgeno no caso da intoxicao o agente txico. Como exemplos dessas aes
temos a nicotina que ativa os receptores colinrgicos provocando aumento da ao
colinrgica e a d-tubocurarina que bloqueia esses receptores levando a falta de ao
colinrgica.

2.2 Interferncias nas funes e membranas excitveis

Para que o organismo esteja com seu funcionamento fisiolgico normal as
membranas excitveis devem apresentar-se estveis e funcionais.
Agentes txicos podem perturbar a funo de membranas por vrios meios.
Por exemplo, o fluxo de ons atravs de axnio neuronal pode ser bloqueado pelas
substncias que agem como bloqueador do canal de ons. o caso da tetrodotoxina,
derivada de gnadas, fgado e pele de peixe da famlia Tetrodontidae, que bloqueia os
canais de sdio, situados nas membranas axnicas, impedindo as trocas inicas. As
contraes dos msculos esquelticos so comandadas pelo mediador acetilcolina
liberado pelas terminaes do axnio neuronal. Nesse processo de transmisso de
informao nervosa para as fibras musculares, a liberao de acetilcolina precedida
de vrios eventos fsico-qumicos, caracterizados por entrada de ons sdio atravs de
membranas e sada de potssio.
2.3 Inibio da fosforilao oxidativa
H agentes txicos capazes de desenvolver efeitos adversos interferindo com a
oxidao de carboidratos na sntese de Adenosina Trifosfato (ATP), fonte de energia
para os processos celulares. Essa interferncia pode ocorrer por:
1) bloqueio do fornecimento de oxignio aos tecidos. Como exemplos temos, a
oxidao de ferro na hemoglobina (metemoglobina) pelos nitritos tambm
interfere com o fornecimento de oxignio, uma vez que a metemoglobina no
consegue transportar molculas de oxignio. A utilizao de oxignio pelos
tecidos bloqueada pelo cianeto, sulfeto e azida, por causa da sua afinidade
ao citocromo oxidase.
2) inativao de enzimas especficas do processo. Por exemplo, a rotenona que
age sobre enzimas especficas na cadeia transportadora de eltrons.
3) bloqueio da fosforilao oxidativa. Os compostos nitrofenis so exemplos
deste mecanismo visto que os mesmos promovem o desacoplamento desse
processo.
4) Inibio do Ciclo de Krebs ou do cido Tricarboxlico. Exemplo desse efeito o
fluoracetato de sdio.
2.4 Complexao com biomolculas
a. Componentes enzimticos.
Os agentes txicos que atuam sobre enzimas, geralmente formam complexos
estveis atravs de ligaes com stios especficos dessas enzimas. Essa ligao
torna a enzima incapaz de catalizar reaes qumicas importantes vida. Entre os
agentes txicos que atuam inibindo as enzimas podemos citar como exemplos:
-os inseticidas organofosforados qua inibem de maneira irreversvel a
acetilcolinesterase promovendo aumento da atividade da acetilcolina;
-o monxido de carbono se fixa forma reduzida do ferro na hemoglobina.
reduzindo o transporte de oxignio aos tecidos, alm de combinar-se com o citocromo
oxidase.
-alguns metais como chumbo, mercrio, cdmio e arsnio exercem suas
atividades txicas, complexando-se com as protenas atravs dos grupos sulfidrilas
livres de seus aminocidos.

-o cianeto que se complexa com o grupo heme do citocromo oxidase ou

citocromo a3 impedindo a fixao do oxignio.
b. Protenas.
Muitos agentes txicos so biotransformados dando origem, freqentemente, a
substncias quimicamente reativas. Este processo bioqumico conhecido como
bioativao responsvel pela formao de inmeros metablitos ativos.
Os agente txicos que alcanam a circulao sistmica e podem ser
bioativados, principalmente no fgado, dando metablitos intermedirios eletroflicos,
que interagem covalentemente com os stios nucleoflicos das macromolculas
celulares, tais como protenas, polipeptdios, RNA e DNA. Essas ligaes com os
constituintes celulares podem ser o incio de processos txicos como mutagenicidade,
carcinogenicidade e necrose.
No caso das protenas, temos como exemplo a depleo de glutationa. Essa
protena essencial eliminao de muitas substncias do organismo. Alguns
produtos de biotransformao de substncias qumicas, como o paracetamol,
promovem diminuio significativa de glutationa no organismo o que impede que esta
participe da eliminao de outras substncias.
A reao de DNA com substncias exgenas altera a expresso de produtos
genticos essenciais e necessrios para a sobrevivncia celular. A interao covalente
de agente txicos com o DNA pode causar morte celular ou desencadear uma srie
complexa de eventos que pode dar origem ao cncer. Como exemplo a Aflatoxina B1,
substncia que aps biotransformao origina um metablito ativo que se liga
covalentemente ao DNA impedindo que essa molcula, essencial ao organismo,
desempenhe suas funes.
As interaes covalentes de substncias eletroflicas com RNA, que tambm
possui stios nucleoflicos, podem perturbar suas funes intrace]ulares bsicas, como,
por exemplo, a sntese protica.
c. Lipdeos.
So conhecidos vrios agentes txicos que aps biotransformao formam
radicais livres (molcula eletroflica e reativa). Esses radicais livres participam da
peroxidao de lipdeos, reao qumica que altera a estrutura qumica dessas
molculas.
Quando os lipdeos peroxidados so os componentes da bicamada lipdica da
membrana citoplasmtica das clulas, essas sofrem perda de integridade e ruptura.
Um exemplo de substcia que forma radicais livres o solvente orgnico Tetracloreto
de carbono.
2.5. Perturbao de homeostase clcica
As alteraes do processo normal de homeostase de clcio mediadas por
agentes txicos parecem desempenhar uma funo crtica na injria e morte
celular.Essas alteraes da homeostase clcica intracelular podem resultar de:
- do elevado influxo de clcio
- liberao de on clcio de estoque intracelular
- inibio de sua extruso da membrana plasmtica.

Uma grande variedade de agentes txicos, incluindo nitrofenis, quinonas,

perxidos, aldedos, dioxinas, alcanos e a!cenos halogenados e alguns ons metlicos,
possuem a propriedade de desequilibrar a homeostase de clcio.