1.9.

Metabolismo de los hidratos de

carbono

Oiga Martnez Augustin Vctor Puerta Fernndez Mara Dolores Surez

Ortega

Captulo 1.9.

1. Introduccin

l. Metabolismo de glucosa
2.1. Entrada de glucosa a las clulas
2.2. Gluclisis
2.2.1. Fase preparatoria
2.2.2. Fase de obtencin de energa
2.2.3. Regulacin de la gluclisis
2.3. Fermentacin lctica
2.4. Va de las pentosas fosfato
2.4.1. Fase oxidativa
2.4.2. Fase no oxidativa
2.4.3. Regulacin de la va de las pentosas fosfato
2.5. Formacin de cido glucurnico
2.6. Gluconeognesis
2.6.1. Etapas enzimticas
2.6.2. Sustratos gluconeognicos
2.6.3. Consumo de etanol y gluconeognesis
2.6.4. Gluconeognesis renal y acidosis metablica
2.7. Regulacin coordinada de la gluclisis y de la gluconeognesis
2.7.1. Regulacin alostrica
2.7.2. Regulacin hormonal
2.8. Ciclos de sustrato
3. Metabolismo de otros monosacridos
3.1. Fructosa
3.2. Galactosa
3.3. Manosa
4. Metabolismo de polialcoholes
4.1. Metabolismo del sorbitol
4.2. Metabolismo del xilitol
S. Metabolismo del glucgeno
5.1. Biosntesis de glucgeno

5.2. Degradacin del glucgeno

5.3. Regulacin del metabolismo de glucgeno
5.3.1. Regulacin de la degradacin
5.3.2. Regulacin de la biosntesis
6. Metabolismo de oligosacridos. Biosntesis de lactosa

7. Biosntesis de aminoazcares

8. Resumen
9. Bibliografa

1 O. Enlaces web

--------------------Objetivos
Conocer los conceptos de gluclisis, gluconeognesis,glucogenosntesis y glucogenlisis.
Describir las diferentes reacciones de la gluclisis y de la gluconeognesis.
Identificar las etapas limitantes de la gluclisis y de la gluconeognesis, estudiando su regulacin.
Estudiar los sustratos gluconeognicos ms importantes en condiciones fisiolgicas.
Conocer la va de las pentosas fosfato y su funcin.
Conocer la ruta de biosntesis del cido glucurnico por su importante papel en reacciones de destoxificacin.
Comprender el metabolismo del glucgeno y su funcin, diferenciando claramente su papel en el hgado y en el
msculo esqueltico, as como su regulacin diferencial.
Entender las reacciones mediante las cuales otros monosacridos y polialcoholes ingresan en la ruta central del
metabolismo glucdico.
Conocer las rutas de biosntesis de aminoazcares, en tanto en cuanto son precursores de otras biomolculas.

os hidratos de carbono constituyen el grupo de biomolculas ms abundantes

en la naturaleza y, dentro de ellos, el de mayor importancia metablica es la
glucosa, que es el combustible por excelencia de todas las clulas.

En este Captulo se incluyen las distintas rutas del metabolismo de los hidratos
de carbono. En primer lugar, se estudia la gluclisis, que es la va de degradacin
de glucosa hasta piruvato y que constituye la ruta central del catabolismo de los
hidratos de carbono.
Otra de las rutas de degradacin de la glucosa es la va de las pentosas fosfato,
en la que se obtienen pentosas y poder reductor en forma de NADPH, que sern
utilizados en reacciones biosintticas y en la defensa antioxidante. La conversin
de glucosa en cido glucurnico representa otra va de inters, ya que una de las
formas de eliminacin de xenobiticos implica su conjugacin con este cido.
La gluconeognesis, que es la sntesis de glucosa a partir de precursores no
glucdicos, es una ruta que slo se realiza en todas sus etapas en el hgado y en la
corteza renal. Se describen de forma conjunta en este Captulo los mecanismos de
regulacin de la gluclisis y de la gluconeognesis hepticas, dado que, al ser dos
rutas que funcionan en sentido opuesto, deben estar muy bien coordinadas.
Si bien la glucosa es la molcula de mayor importancia de entre los hidratos
de carbono, otros monosacridos procedentes de la dieta, como la fructosa y la
galactosa y, en menor proporcin, la manosa, se metabolizan a intermediarios de
la ruta central del metabolismo. Junto a ellos, en este Captulo, se incluyen algunos
polialcoholes, como el xilitol y el sorbitol, utilizados como edulcorantes. Asimismo,
se incluye el metabolismo de la lactosa.
En este Captulo se estudia tambin el metabolismo del glucgeno, su biosnte
sis y degradacin, destacando su funcin diferente en el hgado y en el msculo,
y dedicando una atencin especial a su regulacin en ambos tejidos.
Por ltimo, dado que los hidratos de carbono forman parte de biomolculas
complejas como las glicoprotenas, proteoglicanos y glicolpidos, se detallar su ruta
de biosntesis.

299

.....

,._./,

Metabolismo de los hidratos de carbono

-----

2. Metabolismo
de la glucosa
l.1. Entrada de

la glucosa a las clulas

La mayora de las clulas de los mamferos cap

tan la glucosa,adems de otros azcares y polialco
holes, a travs de unas protenas transportadoras
de membrana que se denominan GLUT (Glucose
Transporters, transportadores de glucosa). Hasta el
momento, se conocen 13 miembros de esta fami
lia, que se caracterizan por poseer 12 fragmentos
transmembrana y una serie de aminocidos muy
conservados, los cuales se consideran directamen
te implicados en su funcin.
Las distintas isoformas de GLUT difieren en su
localizacintisular,sus caractersticas cinticas y su
dependencia o no de insulina.De hecho, la absor
cin de glucosa se regula en funcin de la expre
sin y localizacin de los distintos GLUT en dis
tintas clulas y en distintos estados metablicos.
Los GLUT2,3 y 4 constituyen ejemplos vlidos
pa ra ilustrar la regulacin de la absorcin de
gluco
sa por este tipo de transportadores. As,el GLUT3
es el principal transportador de glucosa en el ce
rebro y posee una Km ( 1 mM), muy por debajo de los
niveles de glucemia normales (47 mM),lo que
indicara que transporta glucosa de manera cons
tante al interior de las clulas que lo expresan. Por
su parte, el GLUT2 posee una Km alta ( 1520 mM),
por lo que las clulas que lo expresan slo absor
ben glucosa cuando la glucemia est elevada. Este
transportador se expresa, entre otras, en las clu
las ~ pancreticas, en las que la entrada de
glucosa es seal de que la glucemia sangunea se
encuentra elevada y
de
que
deben
desencadenarse los me
canismos necesarios para la liberacin de insulina
(produccin de ATP por degradacin de glucosa
con la consiguiente inhibicindel canal K+ATP,ac
tivndose la entrada de calcio y, como consecuen
cia, la liberacin de insulina de los endosomas a la
sangre). Por ltimo, el GLUT4 es un
transportador que se expresa en el msculo y en
el tejido adipo so. La localizacin en la clula de este
transporta dor, y por tanto su actividad,depende
de los nive les sanguneos de insulina,ya que sta
es necesaria para que el receptor, que normalmente
se encuen tra almacenado en unas vesculas
intracelulares, se inserte en la membrana
plasmtica.

300

La Tabla

GLUT.

I recoge algunas de las caractersticas de los diferentes

l.l. Gluclisis
La gluclisises la ruta central del catabolismo de la glucosa.En la
misma se degrada la glucosa con un doble objetivo: obtener energa
en forma de ATP y suministrar precursores para la biosntesis de
componentes celulares. La gluclisisse produce en todas las clulas
de mamferos,siendo la fuente ex clusiva o casi exclusiva de energa
en algunas clu las y tejidos, como los eritrocitos, la mdula renal, el
cerebo y los testculos.
La gluclisis se desarrolla ntegramente en el citoplasma y en
ella una molcula de glucosa se escinde para dar lugar a dos
molculas de piruva to. En esta ruta se pueden distinguir dos
fases:fase preparatoria, en la que se convierte la glucosa en dos
molculas de triosas fosfato (Figura 1 ), y fase de obtencin de
energa, con la conversin de las dos molculas de triosas en dos
de piruvato, y ob tencin de ATP y NADH (Figura 2).

2.2. I. Fase preparatoria

En esta fase, la glucosa se modifica para dar

lugar a fructosa1,6bisfosfato, que se escinde para
dar lugar a dos triosa fosfato con consumo de ATP.
La fase preparatoria de la gluclisis se puede di
vidir en las siguientes etapas:
2.2. I. I. Fosforilacin de la glucosa

En general, todos los hidratos de carbono deben

convertirse en sus correspondientes formas acti
vas para poder ser metabolizados. Aunque en al
gunas rutas metablicas la forma activa se obtiene
por incorporacin de nuclesidos difosfato (UDP
azcares), en la mayora de las rutas, incluida la glu
clisis,la activacin consiste en la obtencin de la
forma fosforilada. Por tanto, la fosforilacin de la
glucosa es la primera etapa en la fase preparatoria
de la gluclisis.En esta reaccin irreversible la glu
cosa se fosforila por una kinasa a expensas de ATP
para convertirse en glucosa 6fosfato (Figura 1).
De esta forma, adems de activarse para su degra
dacin, se evita que la glucosa salga de la clula.

O. Martnez Augustin
Fernndez

lsoforma

Principal localizacin

GLUT1
GLUT2

Mayora de las membranas

Hgado, pncreas, intestino y rin

GLUT3
GLUT4

Cerebro
Tejido adiposo, corazn, msculo
esqueltico y cerebro
Intestino delgado, testculos y rin
Bazo, leucocitos y cerebro

GLUT5
GLUT6

GLUT7
GLUT8

GLUT9
GLUT10
GLUT11
GLUT12
GLUT13

Posiblemente retculo endoplsmico

de hepatocitos
Testculos, blastocitos, cerebro, msculo y
adipocitos
Hgado y rin
Hgado y pncreas
Corazn y msculo esqueltico
Corazn, msculo esqueltico, tejido
adiposo, prstata e intestino delgado
Cerebro

V. Puerta

M.D. Surez Ortega

Propiedades caractersticas
',

Baja afinidad por la glucosa. No limita

la velocidad de transporte

Alta afinidad por la glucosa

(gran demanda)
A

l
Dependiente de insulina
t la dieta
Absorcin de glucosa de
a
Regulado por redistribucin subcelular entre
la membrana plasmtica
a y las membranas
internas
f
Facilita la salida de glucosa
libre
i
n
i
Regulado por redistribucin
d
subcelular entre la membrana
plasmtica
a
y las membranas internas
d
p
o
r
Dependiente de insulina
l
Cotransporta H+ y mioinositol
a
g
l
u
c
o
s
a

li

C
H
2
0
H

C
H
2
0
P
O
/H
~
H

A
T
P
A
D
P

~
H H
OH
OH

O
H
e
x
o
k
i
n
a
s
O
H
O
H
H
O
H
G
l
u
c
o
k
i
n
a
s
a
:
H

~.

Mg2+

H
OH

O
H
Glucosa
Gh.icosa-6-fosfato
Fructosa-1,6-bisfosfato

Fructosa-6-fosfato

tt
CHOPO 2CITOSOL

Figura 1. Fase
preparatoria de la
gluclisis.

La kinasa que cataliza la

fosforilacin de la gluco sa en
todas las clulas es la hexokinasa
(HK). Co mo todas las kinasas,
necesitaATP y Mg++. La hexo

y=
Dihidroxia
ceto
na
fosfa
to

O
Triosa
fosfato
CH20H

J\ldolasa- A
H
C
=
O
H
C
O
H

1
CH20PO/-

Glice
ralde
hdo3-fosfato

kinasa tiene poca especificidad

para la glucosa y es, por tanto,
capaz de fosforilar otros
azcares, pero posee, en cambio,
una gran afinidad por la glucosa

301

Metabolismo de los hidratos de carbono

(Km: 100 M). Esta gran afinidad asegura que la glu

cosa pueda ser fosforilada en todas las clulas,aun
cuando sus niveles extracelulares sean muy bajos.
En cuanto a su regulacin, la hexokinasa se inhibe
por su producto, la glucosa 6fosfato.
En el parnquima heptico y en las clulas j3 del
pncreas existe una isoenzima, la glucokinasa
(GK), que es muy especfica para la glucosa, pero
tiene una baja afinidad por sta: su Km es alta ( 1 O
mM). Las caractersticas de esta enzima heptica y
las del transportador GLUT2 que, como ya se ha
comen tado, tiene una alta Km para la glucosa,
hacen que el hgado slo retire glucosa del
torrente sangu
neo cuando sus niveles estn elevados. Reciente
mente, se ha descrito que la glucokinasa est regu
lada por la protena reguladora de glucokinasa (ver
apartado 2.2.3).
l .2. Conversin de glucosa-6fosfato
en fructosa-6-fosfato
2.2.

En la siguiente reaccin catalizada por la fosfo

hexosa isomerasa (fosfoglucosa isomerasa), la glu
cosa6fosfato se convierte en fructosa 6fosfato: es
la primera etapa reversible de la va. La fosfo
hexosa isomerasa tambin requiere Mg++ como
cofactor y es especfica para la glucosa6fosfato y
la fructosa6fosfato.
2.2. l .3. Formacin

de

fructosa-l ,6-

bisfosfato

302

La fructosa6fosfato se fosforila, a expensas de

ATP y Mg++, para convertirse en fructosa 1,6bis
fosfato por la accin de otra kinasa, la fosfofruc
tokinasal (PFK1). Se la denomina fosfofructoki
nasa1 para distinguirla de la fosfofructokinasa2,
que cataliza la formacin de fructosa2,6bisfosfa to
a partir de fructosa6fosfato. La reaccin cata
lizada por la fosfofructokinasa1 es prcticamente
irreversible en condiciones celulares y es la mejor
regulada de la ruta glucoltica. De hecho, la fosfo
fructokinasa1 es la enzima reguladora que marca
el ritmo de la gluclisis;es una enzima oligomri
ca que tiene una cintica sigmoidal con cooperati
vidad positiva para su sustrato.Tambin es alostri
ca y la unin de sus moduladores al sitio regulador
modifica la afinidad de la enzima por su sustrato.
Moduladores positivos de esta enzima son la fruc
tosa2,6bisfosfato, el AMP y el ADP, mientras que el
ATP se comporta como inhibidor.El citrato pue

de tambin potenciar el efecto inhibidor del ATP

(ver apartado 2.2.3).

l .4. Ruptura
bisfosfato
2.2.

de la fructosa-1,6-

La fructosa 1,6bisfosfatose escinde para dar lu

gar a dos triosas, gliceraldehdo3fosfato (GAP) y
dihidroxiacetona fosfato (DHAP).Esta reaccin es
t catalizada por la fructosa1,6bisfosfato aldolasa,
normalmente conocida como aldolasa.
2.2. l .5. lnterconversin de triosas fosfato

Slo una de las triosas, el gliceraldehdo3fos

fato, puede seguir la degradacin por la va gli
coltica, por lo que las dos triosas se isomerizan
a gliceraldehdo3fosfato en una reaccin cata
lizada por la triosa fosfato isomerasa (TIM). s
ta es una reaccin reversible en condiciones ce
lulares.

2.2.2. Fase de obtencin de energa

En la primera fase de la gluclisis una molcu
la de glucosa se convierte en dos molculas de gli
ceraldehdo3fosfato. En la fase de obtencin de
energa (Figura 2) estas dos molculas se con
vierten en piruvato, y la energa de la degradacin
de glucosa se conserva en forma de ATP y poder
reductor en forma de NADH. Esta fase se divide
en las siguientes etapas:
2.2.2.

I.

Oxidacin del gliceraldehdo-3-

fosfato
El gliceraldehdo3fosfato se convierte en 1,3
bisfosfoglicerato ( 1,3BPG)en una reaccin, rever
sible en condiciones celulares, catalizada por la gli
ceraldehdo3fosfato deshidrogenasa (GAPDH).
Esta enzima requiere como cofactores fosfato in
orgnico (P) y NAD+.La reaccin oxida el grupo
carbonilo del gliceraldehdo y libera una gran can
tidad de energa libre, pero no origina un carboxi
lo libre, sino que utiliza esta energa para formar,
con una molcula de fosfato inorgnico, 1,3bis
fosfoglicerato. ste es un anhdrido fosfrico car
boxlico con una alta "energa libre de hidrlisis" o
"rico en energa" (ver Captulo 1.2). sta es una re
accin reversible de la ruta glucoltica en condicio
nes celulares.

O. Martnez Augustin

V. Puerta Fernndez

M.D. Surez Ortega

Tri
o
s
a
f
o
s
f
a
t
o
i
s
o
m
e
r
a
s
a

~l

Dihidroxiacetona
f
o
s
f
a
t
o
G
li
c
e
r
a
l
d
e
h

d
o

3fosfato
deshidr
ogen
a
Gliceraldehdo

3fosfato

P+ NAO+
~NADH+W
o=COPo/
1
HCOH
1

CH20PO/

b
i
s
f
o
s
f
o
g
l
i
c
1,3bisfosfoglicerato

erato
se con vierte en 3fosfoglicerato y se sintetiza ATP.
Es una reaccin de fosforilacin
a nivel de sustrato, en la que el
1,3bisfosfoglicerato
cede su
fosfato rico en energa al ADP.
sta es una reaccin reversible
en la clula y requiere
Mg++
como cofactor.

2.2.2.2. Formacin de ATP

a partir de 1,3bisfosfoglicerato
En
la
reaccin
siguiente,
catalizada por
la
fos
foglicerato
kinasa, el 1,3-

2.2.2.3. Conversin del

3-fosfoglicerato en 2-fosfoglicerato

lK
A
DP
ATP

Fosfogli
cerato
kinasa

co
o
1

HCFosfoglic OH
1
erato
CH2
mutasa
0P
O/
3fosfoglic
erato

Mg2ll
co
o-

1
HCOPO
2
1
3

CH2
0H
2fosfoglic
erato
Enolasa

Mg''lk
1

coo

H
2

El 3fosfoglicerato se isomeriza de forma

rever
sible a 2fosfoglicerato por la
fosfoglicerato muta sa, que
requiere Mg++ como cofactor.
La reaccin transcurre en dos
pasos. En el primero de ellos,
la enzima, fosforilada en un
resto de histidina, ce de el
fosfato al hidroxilo en C2 del
3fosfoglicera to, originando el
2,3bisfosfoglicerato. En el
paso siguiente, el 2,3bisfosfoglicerato cede a la
enzima el fosfato en C3 y
libera la enzima fosforilada y
el
2fosfoglicerato. La enzima
inicialmente es fosfori lada por
el 2,3bisfosfoglicerato, que
funciona co mo un cofactor y
es necesario en pequeas
canti dades para comenzar el
proceso y es regenerado al
final. El mecanismo de esta
mutasa es semejante al de la
fosfoglucomutasa, que
isomeriza la glucosa
6fosfato y la glucosa1fosfato utilizando como
co
factor la glucosa1,6bisfosfato.

Enz-His-P03H2

+
Enz-His ~ 2-PG

+ 3-PG ~ l,3-BPG
+ Enz-His-P03H2

2.2.2.4. Formacin de fosfoenolpiruvato

COPO 3 2
11
CH2

El 2fosfoglicerato se
deshidrata y origina fos
foenolpiruvato (PEP), que es
un enolfosfato "rico en energa"
(ver Captulo 1.2), en una
reaccin re versible catalizada
por la enolasa.

Fosfoenolpiruvato
Pruvato kinasa

Mg''!::DP
k+
ATP
coo1
CH3
Piruvato

Figural. Fase de obtencin de

energa de la gluclisis.

1 c=o

2.2.2.5. Sntesis de piruvato

El fosfoenolpiruvato
transfiere su fosfato al ADP en
una reaccin catalizada por la
piruvato kinasa, que requiere
Mg++ y K+, para dar lugar a
piruvato. Al ceder el fosfato al
ADP se origina piruvato en su
forma enlica, que es muy
inestable y, rpidamente, se
tautomeriza a su forma
cetnica (muy estable),

303

Metabolismo de los hidratos de carbono

lo que explica la gran energa libre de hidrlisis del

fosfoenolpiruvato y hace que la reaccin sea prc
ticamente irreversible en condiciones celulares.
Existen varias isoenzimas de la piruvato kinasa:
M (msculo y cerebro),A (tejido adiposo) y L (h
gado). Todas ellas se regulan positivamente por la
fructosa1,6bisfosfato, mientras que el ATP y la
alanina, que se obtiene a partir de piruvato por
tansaminacin, las inhiben alostricamente. Ade
ms, las isoenzimasA y L pueden regularse por fos
forilacin (ver apartado 2.2.3).
2.2.2.6. Balance de la gluc/isis
En la ruta de degradacin de glucosa por la va
glucoltica se obtienen dos molculas de piruvato,
dos molculas de ATP y dos de NADH. Aunque se
han obtenido cuatro molculas de ATP, se han con
sumido dos en la formacin de la fructosa 1,6bis
fosfato. Por tanto, el balance neto de la reaccin es:

Glucosa+ l P + l ADP + l NAD+ l Piruvato + l ATP + l NADH +

l H+ + l H20
2.2.2. 7. Destino metablico del piruvato
El piruvato formado puede seguir la ruta anae
robia o la aerobia. En condiciones aerobias, el pi
ruvato entra en la mitocondria y se oxida por la
piruvato deshidrogenasa (ver Captulo / .2), para
convertirse en acetilCoA, que ingresar en el ci
clo de Krebs para oxidarse a C02 y H20. Asimis
mo, el poder reductor del NADH, obtenido en la
reaccin de la gliceraldehdo3fosfato deshidro
genasa en el citosol, debe transferirse a la mito
condria utilizando para ello los sistemas de lan
zaderas (ver Captulo 1.2). Los equivalentes de
reduccin ceden sus electrones al oxgeno mole
cular en la cadena de transporte electrnico y dan
lugar a la formacin de ATP en la fosforilacin oxi
dativa. Por tanto, en presencia de oxgeno, la can
tidad de energa es mucho ms elevada que cuan
do se degrada por va anaerobia, obtenindose 32
ATP si la lanzadera que funciona es la del malato
aspartato y 30 si es la del glicerolfosfato. El ace
tilCoA obtenido puede tambin servir como sus
trato para la sntesis de cidos grasos o colesterol
dependiendo del tipo de tejido y de las condicio
nes fisiolgicas.

En condiciones de anaerobiosis el NADH tam

bin debe ser oxidado para evitar que la gluclisis
se detenga por ausencia de NAD+; para ello, debe
ceder sus electrones a otros aceptores en los pro
cesos de fermentacin.

2.2.3. Regulacin de la gluclisis

El flujo de glucosa a travs de la ruta glucolti
ca tiene que estar muy bien regulado para mante
ner prcticamente constantes los niveles de ATP,
as como para asegurar el suministro adecuado de
intermediarios con fines biosintticos.
El primero de los aspectos que hay que consi
derar para estudiar la regulacin de la gluclisis
es la captacin de glucosa. Como ya se ha comen
tado anteriormente, se sabe que la insulina acti
va la entrada de glucosa al interior de las clu
las del msculo esqueltico y del tejido adiposo
por el transportador GLUT4. En ausencia de insu
lina, la mayora del GLUT4 est localizado en ve
sculas intracelulares. La insulina estimula el trans
porte hacia la membrana plasmtica y la inclusin
del transportador en la misma al fusionarse con
las vesculas. Adems, la insulina produce una dis
minucin de la endocitosis del transportador. Hay
datos que sugieren que ambos mecanismos de es
timulacin de la captacin de glucosa por la insu
lina estn mediados por la protena kinasa B (ver
Captulo / .5).
El ajuste de la velocidad de la gluclisis se con
sigue mediante la regulacin de las enzimas glu
colticas que catalizan las reacciones irreversibles:
hexokinasa, fosfofructokinasa1 y piruvato kinasa.
Existen diferencias entre la regulacin de la gluc
lisis en el msculo, en otros tejidos extrahepti
cos y en el hgado. En este ltimo, est coordina
da con la gluconeognesis, por lo que se estudiar
de forma conjunta en el apartado 2.7 de este mis
mo Captulo.
La reaccin catalizada por la fosfofructokina
sa1 es la que controla principalmente la veloci
dad de la gluclisis. Esta enzima es muy sensible a
la situacin energtica de la clula, as como a las
concentraciones de intermediarios, como el citra
to o los cidos grasos. De hecho, la fosfofructoki
nasa1 se activa por AMP y ADP, es decir, cuando la
carga energtica celular est baja, mientras que el
ATP se comporta como inhibidor. Por supuesto,

O. Martnez Augustin

el ATP es el sustrato de la enzima, adems de in

hibidor, unindose a sitios distintos, de forma que
la unin al sitio inhibidor reduce la afinidad por el
centro activo.
Por otra parte, cuando el nivel energtico se ele
va en la clula, se frena el ciclo de Krebs y se acu
mula citrato, lo que indica que existe abundancia de
precursores para la biosntesis. El citrato sale en
tonces de la mitocondria, se une a la fosfofructoki
nasa1 y potencia el efecto inhibidor del ATP, con lo
que se frena la gluclisis.
Como ya se ha comentado anteriormente, la
fructosa2,6bisfosfato
es un activador alostrico
muy potente de la fosfofructokinasa1, no es un
metabolito intermediario de la ruta y slo tiene
una funcin reguladora. Adems, su nivel est so
metido a control hormonal (ver apartado 2.7. /).
Cuando la fosfofructokinasa se inhibe, se incre
menta el nivel de fructosa6fosfato, lo que condu ce
al aumento de la concentracin
de glucosa6
fosfato que, si no se desva hacia otras rutas, inhibe
a la hexokinasa y, por tanto, frena el consumo de
glucosa.
Recientemente, se ha descrito que la glucokina
sa est regulada por la protena reguladora de glu
cokinasa (GKRP). sta se encuentra nicamente en
el ncleo, mientras que la glucokinasa se encuentra
en el ncleo y en el citosol. La protena reguladora
acta secuestrando la glucokinasa en el ncleo de
los hepatocitos cuando la concentracin de gluco
sa es baja. Sin embargo, cuando las concentracio
nes de glucosa o fructosa se elevan, la glucokinasa
se libera y la molcula activa es transportada has
ta el citosol. Este hecho explicara el efecto positi
vo que tiene la fructosa sobre la utilizacin de glu
cosa en el hgado.
La piruvato kinasa es otro de los puntos impor
tantes de control. Como se ha comentado ante
riormente, se activa por su precursor, la fructo
sa1,6bisfosfato. De hecho, esta enzima tiene una
cintica sigmoidal para su sustrato, siendo prc
ticamente inactiva a concentraciones fisiolgicas
de fosfoenolpiruvato, siempre que las concentra
ciones de fructosa1,6bisfosfato sean bajas. Por
el contrario, en presencia de fructosa1,6bisfosfa to
su cintica pasa a ser hiperblica, siendo activa a
concentraciones fisiolgicas de sustrato. De es ta
forma, la fosfofructokinasa, que cataliza la snte sis
de fructosa1,6bisfosfato, controla la actividad de la
piruvato kinasa.

V Puerta Fernndez

coa
1
H-C-OH
1
CH3

Lactato

NAD+

"'.:::::::..

M.D. Surez Ortega

NADH+ W

Lactato
deshidrogenasa

coa
1
c=o
1

CH3

Piruvato

Figura 3. Fermentacin lctica.

Por otra parte, la piruvato kinasa se inhibe alos

tricamente por concentraciones altas de ATP, ala
nina (que se obtiene por su transaminacin), acetil
CoA y cidos grasos de cadena larga que indican la
existencia de sustratos muy energticos.
De las tres isoformas (M, A y L) (ver apartado
2.2.3), slo las isoenzimas L (heptica) y A (del te
jido adiposo) se regulan por fosforilacin: estas
isoenzimas pueden encontrarse en forma desfos
forilada (activa) o fosforilada (inactiva). La forma
fosforilada, y por tanto inactiva, muestra una me
nor afinidad por el fosfoenolpiruvato (una Km su
perior) y no se activa por la fructosa1,6bisfosfa to,
aun en presencia de altas concentraciones. La
isoenzima M no est fosforilada, por lo que la ten
dencia en el msculo.es que todo el fosfoenolpiru
vato se convierta en piruvato.

2.3. Fermentacin lctica

Para que se mantenga el balance redox en la
gluclisis en anaerobiosis, es necesaria la regene
racin del NAD+. Para ello, el NADH reduce el pi
ruvato a lactato en una reaccin catalizada por la
lactato deshidrogenasa (LDH). El lactato es, por
tanto, en condiciones de aporte de oxgeno insufi
ciente, el producto final de la degradacin de glu
cosa en el eritrocito, la crnea, la mdula renal y el
msculo esqueltico. El lactato obtenido es libera
do a sangre, de donde es captado por otros tejidos
para su posterior utilizacin (Figura 3)
La lactato deshidrogenasa es un tetrmero for
mado por dos tipos de subunidades H y M, lo que
da lugar a cinco isoenzimas H4, H3M, H2M2, HM3 y
M4. Estas isoenzimas presentan distintas caracters
ticas cinticas y de regulacin y se localizan en te
jidos distintos, lo que influye en el equilibrio de la
305

Metabolismo de los hidratos

reaccin en los mismos. La isoenzima H4, presen te

en el msculo cardiaco, cataliza la reaccin en el
sentido de sntesis de piruvato. El corazn que tie
ne un metabolismo aerobio utiliza el lactato que
circula en sangre tras el ejercicio, convirtindolo
en piruvato y posteriormente lo oxida en la mi
tocondria para dar lugar a anhdrido carbnico y
energa en forma de ATP. Por el contrario, la isoen
zima M4, presente en el msculo esqueltico y en
el hgado, favorece la reduccin rpida del piruvato
a lactato. En los otros tejidos existe una mezcla de
las diferentes formas.
Dada la diferente localizacin tisular de las lcti
co deshidrogenasas, su determinacin en suero tie
ne inters clnico en el diagnstico y seguimiento
de diferentes patologas.
Otra fermentacin de gran importancia es la
fermentacin alcohlica que se produce en leva
duras y microorganismos pero no en mamferos.
En la misma, el piruvato se descarboxila por la pi
ruvato descarboxilasa, convirtindose en acetalde
hido, que se reduce a expensas del NADH, dando
lugar a etanol.

2.4. Va de las pentosas fosfato

306

La va de las pentosas fosfato, tambin conoci

da como ciclo de las pentosas o va del fosfoglu
conato, es una ruta ms compleja que la glucli
sis y que la que conecta con el metabolismo de las
pentosas.
Las funciones de esta ruta en el organismo hu
mano son:
La obtencin de poder reductor en forma de
NADPH, que es un coenzima de oxidacinreduc
cin que participa en la biosntesis de lpidos, ci
dos grasos y esteroides. Adems, funciona como
coenzima de la glutatin reductasa, enzima que ca
taliza la reduccin del glutatin implicado en la de
fensa antioxidante (ver Captulo l .19).
La sntesis de pentosas necesarias para la bio
sntesis de nucletidos imprescindibles para la for
macin de cidos nucleicos.
La degradacin de pentosas procedentes del
catabolismo de los cidos nucleicos y la metaboli
zacin del xilitol.
La va de las pentosas fosfato es activa en el h
gado, el tejido adiposo, los eritrocitos y la glndu
la mamaria.Todas las reacciones se llevana cabo en

de carbono

el citoplasma,y todas las enzimas que participan en

la misma son solubles.
Se pueden distinguir dos fases, una oxidativa
irreversible y una no oxidativa reversible. La pri
mera consiste en la formacin de ribulosa5fosfa to
a partir de glucosa6fosfato,y la segunda, en la
conversin de ribulosa5fosfato en glucosa6fos fato
(Figura 4). Seis molculas de glucosa6fos fato
dan lugar a seis C02 y seis pentosas que se
pueden interconvertir para generar cinco molcu
las de glucosa6fosfato.
2.4. I. Fase oxidativa
La primera de las reacciones de la va de las
pentosas fosfato es la deshidrogenacin enzim
tica de la glucosa6fosfato por la glucosa6fos fato
deshidrogenasa que requiere Mg++ como co factor.
El aceptar de hidrgeno en esta reaccin es el
NADP+y la reaccin est muy desplazada en el
sentido de formacin de NADPH. El producto de
la reaccin es la fosfogluconolactona, s ter
interno que se hidroliza por una lactonasa pa ra
dar el 6fosfogluconato.
En la etapa siguiente, el 6fosfogluconato se des
hidrogena y descarboxila para dar lugar a ribulo
sa5fosfato, generando una nueva molcula de
NADPH en una reaccin catalizada por la 6fos
fogluconato deshidrogenasa, que requiere tambin
Mg++ como cofactor.
2.4.2. Fase no oxidativa
La ribulosa5fosfato,obtenida en la fase oxidati va,
puede sufrir reacciones de isomerizacin y epi
merizacin. La fosfopentosa isomerasa convierte la
ribulosa5fosfato en su correspondiente aldosa, ri
bosa5fosfato. La fosfopentosa epimerasa convier te
la ribulosa5fosfato en xilulosa5fosfato.
Estas pentosas fosfato, originadas en las re
acciones anteriores, sufren reacciones de inter
conversin en las que participan dos enzimas, la
transcetolasa y la transaldolasa. Estas dos enzimas
relacionan la va de las pentosas fosfato con la glu
clisis. La transcetolasa, enzima que tiene pirofos
fato de tiamina (TPP) como grupo prosttico (ver
Captulo 1.21 ), transfiere un fragmento de dos car
bonos de la xilulosa5fosfato a la ribosa5fosfato,

O. MartnezAugustin

V. Puerta Fernndez

M.D. Surez Ortega

eco

Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

CH20PO/- NADP+NADPH+ W CHpPo/H

OH
H~~'JH
\.
GlucosaOH~ H~~"=O
OH~OH
6-fosfato
H OH
H OH
6-fosfoglucono-

HO

6-lactona
CH20H
1
C=O
1
HO-C-H
1
H-C-OH
1

CH20H
H-C=O
1
H-C-OH
1
H-C-OH
1
CH20PO/Eritrosa
4-fosfato
CH20H
1
C=O
1
HO-CH

3-fosfato

NADP+

L
D..

CHpH

C=O

e :

~NADPH+H'

CI]

Fructosa
6-fosfato

Gliceraldehdo-

H - C- OH
1
CH20Po/6-fosfogluconato

CI]

H-C-OH
1
CH20PO/-

H-C=O
1
H-C-OH
1
CH20PO/-

H-6-

.:2==~ H- HO~e- OH

/H-6-0H
Glucosa-6-fosfato

I
H-C-OH

CH20PO/Fructosa6-fosfato

E
+N

HO-C-H

O>

l+-C-OH
CI]

rn

CI]

o
"O

"iii
rn
e:

CI]

rn

l+-C-OH

CI]

1-t-C-OH

e:

o
rn

CH20PO/Sedoheptulosa
?-fosfato

C=O

C02

HO-C-H
1
H-C-OH
1

CH20Po/Xilulosa5-fosfato
H-C=O
1

CH20H
1

C=O
1

H-C-OH
1

H-C-OH
1

CH20PO/Ribulosa-5-fosfato

H-C-OH
1

H-C=O

H-C-OH

H-C-OH

H-C-OH

CH20PO/Gliceraldehdo3-fosfato

CH20PO/Ribosa5-fosfato

Figura 4. Va de las pentosas fosfato.

originando un azcar de siete carbonos, sedohep

tulosa7fosfato, y gliceraldehdo3fosfato.
La transaldolasa transfiere un fragmento de tres
carbonos desde la sedoheptulosa7fosfato al gli
ceraldehdo3fosfato, con lo que se originan una
hexosa, fructosa6fosfato y una tetrosa, eritro sa4fosfato. Adems, la transcetolasa transfiere
un fragmento de dos carbonos desde otra nue
va molcula de xilulosa5 fosfato a la eritrosa4
fosfato, y origina fructosa6fosfato y gliceraldeh
do3fosfato. Posteriormente, dos molculas de

gliceraldehdo3fosfato siguen las etapas de la glu

coneognesis, dando lugar a glucosa6fosfato. La
fructosa6fosfato se isomeriza a glucosa6fosfa to
por la fosfohexosa isomerasa y origina gluco sa6fosfato.
Todas las reacciones de la ruta no oxidativa de
las pentosas fosfato son reversibles y, como se ha
indicado,se producen en el citosol. Estas reacciones
son las mismas que tienen lugar en la asimilacin
del anhdrido carbnico en la fotosntesis, en la ruta
que se conoce como ciclo de CalvinBenson.

307

Metabolismo

de los hidratos

2.4.3. Regulacin de la va
de las pentosas fosfato
La actividad de la va de las pentosas fosfato es
t controlada por los niveles relativos de NADPH
y NADP+.La regulacin se produce en la reaccin
catalizada por la glucosa6fosfato deshidrogena sa,
que es irreversible y es la etapa limitante de la
ruta. Esta enzima se activa cuando la proporcin
NADP+/NADPH es alta, lo que asegura que slo
funcione cuando se est necesitando el coenzima
en su forma reducida. Por el contrario, la etapa no
oxidativa de la va funciona dependiendo de los ni
veles de sustratos.
La utilizacin de glucosa6fosfato a travs de la
va de las pentosas fosfato o de la va glucoltica
de pende de las necesidades de NADPH, ribosa5fos fato o ATP de la clula.Se pueden considerar
las si guientes modalidades:
a) En algunos tejidos en los que se requieren
tanto ribosa5fosfato como NADPH, la glucosa6
fosfato se metaboliza hasta ribosa5fosfato segn la
siguiente reaccin:
Glucosa-6-fosfato + l NADP+ + H10 ribosa-5-fosfato + C01 + l NADPH
+
l H+

El resultado neto es la produccin de NADPH

como poder reductor y ribosa5fosfato para la
sntesis de nucletidos.
b) En los tejidos en los que se requiere mucho
NADPH, la ribosa5fosfato se recicla para originar
de nuevo glucosa6fosfato. La primera reaccin
consiste en la epimerizacin de la ribosa5fosfa to
a xilulosa5fosfato. A continuacin, tienen lu gar
una serie de reacciones de interconversin en las
que seis pentosas fosfato se convierten en cin co
hexosas fosfato completando el ciclo. La reac cin
global es:
6 Glucosa-6-fosfato
6H105 Glucosa-6-fosfato
NADPH + ll H+

+ ll

NADP+

+ 6 C01 + l l

e) En los tejidos en los que se realiza una divi

sin celular rpida y, por lo tanto, se necesitan mu
chos nucletidos, se requiere un mayor aporte de
ribosa5fosfato que de NADPH. La mayor parte

------ 308

de carbono

de la glucosa6fosfato se convierte en fructosa6

fosfato y gliceraldehdo3fosfato por la va glucol
tica. La transaldolasa y la transcetolasa convierten
dos molculas de fructosa6fosfato y una de glice
raldehdo3fosfato en tres molculas de ribosa5
fosfato. La reaccin global es:
5 Glucosa-6-fosfato
5-fosfato + ADP + H+

+ ATP - 6 ribosa-

d) Cuando se requiere NADPH y ATP, la ribo

sa5fosfato generada se convierte en piruvato. La
fructosa6fosfato y el gliceraldehdo3fosfato,ob
tenidos a partir de la ribosa5fosfato, siguen la va
glucoltica, en lugar de convertirse en glucosa6
fosfato. As, se genera ATP, NADPH y piruvato. La
reaccin es la siguiente:

+ 6 NADP+

5 Piruvato + 3 C01 + 6 NADPH

5 NADH + 8 ATP + l H10 + 8 H+

3 Glucosa-6-fosfato
5 NAD+ + 5 P + 8 ADP

Si las necesidades energticas son elevadas,el pi

ruvato puede oxidarse para generar ms ATP.

2.5. Formacin de
cido glucurnico
Otra de las vas de utilizacin de glucosa es su
conversin en Dglucuronato, lo que implicala oxi
dacin del carbono 6 de la glucosa. En primer lugar,
la glucosa6fosfato se convierte en glucosaI fos fato
por la fosfoglucomutasa. La reaccin transcu rre en
dos pasos. En el primero de ellos, la fosfo
glucomutasa fosforilada en un residuo de serina de
su centro activo transfiere su fosfato a la a la glu
cosa6fosfato,dando lugar a glucosa1,6bisfosfato. En
una etapa posterior, se transfiere de nuevo un
fosfato a la enzima, liberando la glucosa1fosfato y la
enzima fosforilada. La glucosa1,6 bisfosfato ac ta
como cofactor del que se requieren pequeas
cantidades para comenzar el proceso y que es re
generado al final.El mecanismo de esta reaccin es
similar al que se describi previamente para la fos
foglicerato mutasa (ver apartado 2.2.2).
A continuacin, la glucosaI fosfato se convier
te en UDPglucosa en una reaccin catalizada por

O. MartnezAugustin
Surez Ortega

V. Puerta Fernndez

M.D.

D-glucuronato
NADPH +
Uridina difosfato
glucosa
Plrofosfatasa
PP
U
D
P
g
l
u
c
o
s
a

-----+

UTP

2P

UPD-glucuronato
Bilirrubina

L-gulonato

Bilirrubi
nadiglucur
nido

A
l
d
o
n
o
l
a
c
t
o
n
a
s
a

p
i
r
o
f
o
s
f
o
r
i
l
a
s
a

l
l
i'

osfoglucomut
asa

UDP
Glucosa-6-fosfato

Figura5. Formacin de cido

glucurnico y de cido ascrbico.

gulo
Ausente en
humanos

nola
cton
a
ulon
o-

l
a
c
t
o
n
a
o
x
i
d
a
s
a
1

,.

2H+

cido
Lascr
bico

la UDPglucosa pirofosforilasa,
utilizando UTP co mo coenzima.
En esta reaccin se libera PP,
que se hidroliza por una
pirofosfatasa a P, lo que provo
ca que la reaccin se desplace en
el sentido de for macin de
UDPglucosa. En la siguiente
reaccin, la UDPglucosa se
deshidrogena por la UDPglucosa
deshidrogenasa que utiliza
NAD+ como coenzima
y origina UDPglucuronato

(Figura 5).

El UDPglucuronato
participa
como tal en la biosntesis de
polisacridos cidos, hialuronato y
condroitn sulfato.
Otra de las funciones del UDPglucuronato es la de ayudar a la
eliminacin de molculas endgenas
tales como bilirrubina y hormonas
esterodicas, as como de molculas
exgenas, y xenobiticos, entre ellos,
los frmacos. Por tanto, su papel es
especial mente importante en las
reacciones de destoxifica cin
hepticas, actuando como agente

conjugante en reacciones de
glucuronidacin de molculas
apela res para convertirlas en
polares y, as, permitir su ex

crecin. Es de especial relevancia

su papel en el me tabolismo de
la bilirrubina para dar lugar a la
forma conjugada ms soluble que
permite su excrecin a travs de
la bilis (Figura 5). Un fallo en
esta reac cin de conjugacin
origina ictericias por elevacin
en los niveles de bilirrubina
indirecta, que es liposo luble, y
puede
ser
patolgica, en
especial, en los re cin nacidos.
En vegetales y en algunas especies
animales, el
cido ascrbico
puede ser
sintetizado, siendo el UDPglucuronato
un
intermediario
en la ruta de
biosntesis
(Figura 5). En
primer lugar, se reduce
a Lgulonato por una reductasa
especfica, la UDP glucuronato
reductasa, que utiliza como
coenzima el NADPH.
Posteriormente, en una reaccin
cata lizada por la
aldonolactonasa, el Lgulonato
forma un ster interno, Lgulonolactona. La Lgulonolac
tona se oxida por una
flavoprotena, la gulonolacto na
oxidasa, y origina cido
ascrbico o vitamina C. En el
organismo humano no existe la
gulonolacto

309

Metabolismo

de los hidratos de carbono

na oxidasa, por lo que el cido ascrbico no pue

de sintetizarse y, por ello, es una vitamina que debe
ser aportada en la dieta.

l.6. Gluconeognesis
La gluconeognesis es la ruta por la que se sinte
tiza glucosa a partir de precursores no glucdicos.
La importancia de esta va viene dada por la nece
sidad que tienen algunos tejidos y rganos (el ce
rebro y el sistema nervioso central, la mdula
renal, el cristalino, la retina, los testculos y los
eritroci tos) de disponer de glucosa de forma
permanente, dado que es su combustible
metablico de forma prcticamente exclusiva.

2.6.

I.

Etapasenzimticas
La ruta gluconeognica transcurre de forma in
versa a la gluclisis.No obstante, y dado que algu
nas de las etapas de la gluclisis son irreversibles,
existen unas enzimas tpicamente gluconeognicas
para poder superarlas (Figura 6). Estas enzimas
existen slo en el hgado y en la corteza renal, por
lo que la gluconeognesis slo puede llevarse a ca
bo completamente en estos tejidos (Figura 7). A
continuacin, se comentan en detalle las etapas no
reversibles de la gluconeognesis.
2.6. I. I. Formacin de fosfoenolpiruvato
a partir de piruvato

310

La primera etapa de la gluconeognesis es la

conversin de piruvato en fosfoenolpiruvato. La
reaccin glucoltica es irreversible, dado que tiene
una variacin de energa libre estndar muy nega
tiva y, para invertirla, se requiere dar un rodeo en
el que participan dos enzimas con distinta localiza
cin: la piruvato carboxilasa, que se localiza en las
mitocondrias, y la fosfoenolpiruvato carboxikinasa
(PEPCK),que es citoslica.
Como consecuencia, el piruvato debe inicalmen
te transportarse a la mitocondria, donde la piruva
to carboxilasa catalizar su conversin en oxalace
tato. Esta enzima requiere biotina, ATP y HC03.
Adems, slo es activa en presencia de acetilCoA,
como modulador alostrico positivo indispensa
ble. El oxalacetato es un intermediario del ciclo

de Krebs, por lo que sta es tambin una reaccin

anaplertica (que conduce a la reposicin o snte
sis de componentes de vas metablicas) del ciclo
de Krebs.
Para continuar la gluconeognesis, el oxalace
tato debe salir de la mitocondria. No obstante, el
oxalacetato no tiene transportador en la membra
na mitocondrial, por lo que debe convertirse en
malato o aspartato para poder ser transportado.
Para su conversin en malato, el oxalacetato se
reduce por la malato deshidrogenasa mitocondrial,
utilizando NADH como reductor. El malato sale al
citosol y se oxida por la malato deshidrogenasa ci
toslica utilizando NAO+ como aceptor y de esta
forma se obtiene, adems de oxalacetato, NADH
para la reduccin que tiene lugar en una reaccin
posterior catalizada por la gliceraldehdo3fosfato
deshidrogenasa.
El oxalacetato se puede convertir tambin en
aspartato por la glutamatooxalacetato transami
nasa (GOT) mitocondrial. El aspartato sale de la
mitocondria, y por la glutamatooxalacetato tran
saminasa citoslica se convierte en oxalacetato
(ver Captulo 1.14).
Entre estos dos sistemas de transporte, hay una
diferencia importante. En uno se obtiene NADH
ci toslico y en el otro no. La utilizacinde un
sistema u otro depender de los sustratos de
partida de la gluconeognesis. As, saldr como
aspartato si los
sustratos gluconeognicos son lactato o glicerol,ya
que stos en su oxidacin aportan NADH en el ci
tosol para la reduccin catalizada por la
gliceralde hdo3fosfato deshidrogenasa. En el caso
de otros sustratos que no aportan NADH, como
la alanina, saldr como malato para aportar poder
reductor al
citosol, al regenerar el oxalacetato.
Como ya se ha mencionado, una vez en el ci
tosol, el oxalacetato se descarboxila por la fos
foenolpiruvato carboxikinasa, originndose fos
foenolpiruvato en una reaccin reversible en
condiciones intracelulares. Esta enzima requiere
Mg++ y GTP como donador de fosfato. La fosfoe
nolpiruvato carboxikinasa se encuentra en algunas
especies animales tanto en el citosol como en la
mitocondria, siendo la forma citoslica la ms im
portante, ya que est sometida a regulacin hor
monal. Si la reaccin es llevada a cabo por la for
ma mitocondrial, el fosfoenolpiruvato se obtiene
en la mitocondria y puede salir como tal hacia el
citosol.

O. Martnez Augustin

V. Puerta Fernndez

Surez Ortega

Piruvato

1
C=O
1
CH2
1

)>,
~

1
C=O
1
CH3

eco

eco

ATP
ADP+P

coo

C=O
1
CH2
1

P
iru
vat
o
car
bo
xil
as
a

c
oo

C03H-

Oxalacet
ato

GTP

cooOxalacetato

Fructosa-1,6-bisfosfato

Glucosa-6-fosfato

G
D
P

coo

1
COPO 2
11

CH2

Fosfoenolpiruvato

Fructosa-6-fosfato

Glucos
a

Glu
co
sa6fos
fat
as
a

M.D.

Figura6. Reacciones especficas de la gluconeognesis.

Al hacer un balance de la
conversin
de
piruva
to
a
fosfoenolpiruvato, se deduce que tiene
un alto coste energtico, ya que se
consume un ATP en la carboxilacin
del piruvato y un GTP en la desear
boxilacin
para
originar
el
fosfoenolpiruvato. Esta secuencia de
carboxilacindescarboxilacin
tiene
como finalidad activar el piruvato
para formar el fosfoenolpiruvato.

2.6. l .2. Conversin de fructosa-/ ,

6-bisfosfato en fructosa-6fosfato
Esta reaccin es la segunda de la
gluclisis que no puede revertirse por
ser
muy exergnica, ya que est
impulsada por la transferencia de fosfa
to del ATP. La reaccin que tiene lugar
en la glu coneognesis es simplemente
una reaccin hidro

311

Metabolismo de los hidratos de carbono

p.
Glucosa-6-fosfatas~

Glucosa

Glucosa 6P

ATP
Gluooklnasa
ADP

ll
P
Fructosa blsfosfatasa-1

Fructosa 6P

ATP
Fosfofructokinasa-1

ADP

Fructosa-1,6 BP

~
GAP

.\\C,f lF

NADH +

W-\

DHAP

AD+

~~ADH

7
NADH + H"

Glicerol P
"-NAD+

ADP

NAD+
1,3-bisfosfoglicerato
ADP ~
ATP

I/ADP

/1 ~

ATP
3-fosfoglicerato

i!

2-fosfoglicerato

i!

Fosfoenolpiruvato

osfoenolpiruvato
F
carboxikinasa

OM
Glu

GTP
NADH+~+
'-(;.NAD+
Malato

ADP

+""*

ATP

Piruvato

a-cetoglutarato

4---

OM

NAD+ NADH+W

Asp

Figura7. Esquema global de la gluclisis y la gluconeognesis.

NAD~

...----.....----::::~::---

Piruvato""

Malato .,. /"\

Lactato deshidrogenasa

Lactato

"

Alanina
a-cet
oglutarato

Glicerol
~JP

312

O. Martnez Augustin

V. Puerta Fernndez

M.D. Surez Ortega

ltica en la que se libera

fosfato inorgnico. Esta reaccin
est catalizada por la fructosa1,6bisfos fatasa, se requiere Mg++
como cofactor y en ella se
forma fructosa6fosfato. La
fructosa1,6bisfos fatasa constituye
el punto de control ms impor
tante en la ruta gluconeognica,
se activa por ATP y citrato y se
inhibe por AMP y fructosa2,6bis
fosfato.

2.6. l .3. Obtencin de glucosa libre

La ltima de las etapas
gluconeognicas consis te en la
formacin de glucosa libre a
partir de glu cosa6fosfato en
una reaccin catalizada por la
glucosa6fosfatasa (G6Pasa). Esta
enzima est lo calizada en la
cara interna de la membrana del
re tculo endoplasmtico y para
ser estable ha de es tar unida a
una protena que a su vez se une
a Ca'". La glucosa6fosfato se
sintetiza en el citosol, por lo que
debe ser transportada al lumen
del retculo endoplsmico.Tanto
la entrada de glucosa6fosfa to
como la salida de glucosa y P
requieren la pre sencia en la
membrana de transportadores
espe cficos.
Recientemente, se ha
descrito que la glucosa
6fosfatasa cataliza tambin la
formacin de gluco sa6fosfato a
partir de glucosa y pirofosfato y
que forma parte de un sistema
multienzimtico
ms complejo

que participa en la regulacin de

los ni veles de glucosa6fosfato.
Es importante recordar que
slo el hgado y la corteza renal
pueden liberar glucosa, ya que
son los nicos tejidos que poseen
glucosa6fosfatasa y pueden, por
tanto, sintetizar glucosa libre tanto
a partir de sustratos no glucdicos
como a partir de glucgeno. De
este modo, pueden mantener la
glu cemia, suministrando glucosa a
los tejidos que de penden de ella.
Los dems tejidos finalizan la glu
coneognesis en la obtencin de
glucosa6fosfato, que se utiliza
principalmente para la obtencin
de glucgeno.

2.6.2. Sustratos

gluconeognicos
Los sustratos gluconeognicos
ms importantes desde el punto de
vista fisiolgico son el lactato, la
alanina y el glicerol.
El lactato es el sustrato
gluconeognico cuanti
tativamente ms importante, se
origina en los te

jidos que tienen un

metabolismo glucoltico
anae robio, especialmente en
el msculo esqueltico. El
lactato que es captado por el
hgado se oxida por la lactato
deshidrogenasa y se
convierte en piru vato, que
es convertido en glucosa
por la gluco neognesis. En la
etapa de recuperacin del
ejerci cio violento se activa
especialmente este proceso,
ya que forma parte del
llamado ciclo de Cori. Este
ciclo consiste en la formacin
a partir de lactato de glucosa
que es liberada a la sangre
para posterior mente ser
captada y almacenada en
forma de glu cgeno por las
clulas musculares. En la
etapa de recuperacin del
ejercicio se produce una gran
ac tividad respiratoria y se
obtiene ATP, que se emplea en
la sntesis de glucgeno.
Otro
de los sustratos
fisiolgicamente impor tantes
es la alanina, que se origina
en los tejidos perifricos
a
partir de piruvato. La alanina
se con vierte de nuevo en
piruvato
para, mediante
gluco neognesis,
originar
glucosa, la cual puede volver
al torrente sanguneo y ser
captada por el ms culo que
la almacena como glucgeno.
ste es un ciclo semejante al
de Cori, conocido como
ciclo glucosaalanina.
Al igual que la alanina, otros muchos
aminoci

dos
pueden
ser
sustratos
gluconeognicos, ya que en su
degradacin
originan
intermediarios
del ci clo de
Krebs que pueden, a su vez,
convertirse en oxalacetato. De
hecho, de los 20 aminocidos
que se encuentran
en las
protenas, tan slo las ru tas
catablicas de la leucina y la
lisina no gene ran precursores
gluconeognicos.
La glutamina
es un sustrato
especialmente
importante
para
la glu
coneognesis
renal que tiene
lugar en la acidosis metablica,
con el fin de mantener el pH y
elimi nar protones como sales
amnicas.Tambin la glu tamina
es un sustrato gluconeognico
cuando el hgado est alterado
y no funciona adecuadamen
te (ver Captulo 1.14).
Los triacilgliceroles
almacenados en el tejido
adiposo originan cidos grasos
y glicerol cuando se hidrolizan.
Aunque los cidos grasos de
n mero par de tomos de
carbono no son gluco
neognicos, el glicerol que se
libera s lo es. De hecho, el
glicerol llega al hgado y se
fosforila a glicerol3fosfato por
la glicerol kinasa. Poste
riormente, se deshidrogena por
la glicerol3fos fato
deshidrogenasa y origina
dihidroxiacetona fosfato, que
ingresa en la gluconeognesis
a nivel de triosas (Figura 6).
313

..,.,

Metabolismo de los hidratos de carbono

2.6.3. Consumo de etanol

y gluconeognesis
El etanol no es un sustrato gluconeognico. Al
contrario, su consumo inhibe la gluconeognesis y
puede provocar hipoglucemia. El etanol se meta
boliza en el hgado principalmente por la alcohol
deshidrogenasa, que utiliza NAO+ como coenzi
ma, originando NADH. El aumento en NADH ele
va la relacin NADH/NAD+,desplazando hacia la
izquierda las reacciones de la lactato deshidroge
nasa, la gliceraldehdo3fosfato deshidrogenasa y la
malato deshidrogenasa. En estas condiciones, no
estn disponibles para la gluconeognesis ni el pi
ruvato ni el oxalacetato y, por lo tanto, la gluco
neognesis estar inhibida.

Alcohol deshidrogenasa
Etanol

NAD+

Acetaldehido

NADH + H+

Lactato~""':::...""/:.._

Piruvato

2.6.4. Gluconeognesis renal

y acidosis metablica

314

La acidosis metablica es un desequilibrio cido

bsico en el que el pH del suero es menor de 7,35,
la concentracin de W, mayor de 40 mEq/1 y el bi
carbonato srico, menor de 25 mEq/1. La acidosis
puede deberse bien a disminucin de bicarbonato,
por la prdida de dicho in por el rin o el co
lon, o bien a la aparicin de otros cidos (lctico,
13hidroxibutricoc,etoactico) en concentraciones
anormales en el plasma.
En condiciones normales, la glutamina no se
metaboliza en el rin, aunque s en distintos te
jidos, como el hgado, el cerebro, los linfocitos, el
epitelio intestinal, etc. En el rin, un porcentaje
relativamente alto (20%) de la glutamina plasmti
ca es filtrado constantemente por los glomrulos,
entra en la nefrona y, a continuacin, se reabsor
be, para volver a entrar en la circulacin. En la
aci dosis metablica, la glutamina es metabolizada
en el rin con el fin de producir NH3 Para que
esta metabolizacin se produzca, la glutamina es
trans
portada al interior de la mitocondria, utilizando un
transportador especfico para glutamina y
asparra

gina. Una vez en la mitocondria, es transformada

por la glutaminasa en NH3 y glutamato. El NH3 se

exporta hacia el lumen del tbulo colector, don

de se combina con un H+, originando NH4+, que
se elimina por la orina como sales amnicas. El H+
procede del cido carbnico, que se disocia en in
bicarbonato (HC03) y H+. Los iones bicarbona to
producidos son liberados al torrente sanguneo,
con el fin de compensar la acidosis metablica. El
esqueleto carbonado del glutamato se transfor
ma en acetoglutarato por accin de la glutamato
deshidrogenasa y, posteriormente, es convertido
en glucosa. Los pasos limitantes en este proceso
son el transporte al interior de la mitocondria y
el catalizado por la glutaminasa. La gluconeogne
sis renal en condiciones de acidosis es muy impor
tante, llegando a producir hasta el 50% de la glu
cosa circulante.
El incremento en la degradacin de la glutamina
en la acidosis metablica es el resultado del incre
mento de la liberacin de glutamina al plasma por
el hgado,del transporte de la glutamina al interior
de la clula y de la mitocondria, y de la induccin
de la glutaminasa,como consecuencia de la estabili
zacin de su RNA mensajero. Adems, se produce
la activacin de la acetoglutarato deshidrogena sa
y de la fosfoenolpiruvato carboxikinasa. El incre
mento de la actividad de esta ltima enzima es pro
ducto de la induccin de transcripcin del gen que
la codifica. En resumen, en condiciones de acidosis
metablica se induce la gluconeognesis renal (ver
Captulo l .14, Figura 12).

2.7. Regulacin coordinada de la

gluclisis y de la gluconeognesis
Los procesos de gluclisis y de gluconeogne
sis son procesos opuestos en los que la mayora de
las reacciones tienen lugar en el citosol. Es necesa
rio que los dos procesos se encuentren regulados
de forma recproca, para asegurar que no se pro
duzcan ciclos de sustrato. Las etapas reguladas en
ambas rutas son las que catalizan reacciones irre
versibles.
Se analiza a continuacin la regulacin de la glu
clisis y la gluconeognesis en el hgado.sta regu
lacin se lleva a cabo fundamentalmente mediante
efectores alostricos y de hormonas. Estas ltimas
actan modificando tanto la actividad de las enzi

O. MartnezAugustin

V. Puerta Fernndez

M.D. Surez Ortega

F
r
u
c
t
o
s
a
6
P
1
C

AMP

'' ~~~~~~~

FBPasa-2/PFK-2

8\
(), / 8 /'+
"

FBPasa-1 !

A M

(D

ADP

~AMP
-P-FK--1~!

Pc

Citrato4

"

<,

1'

>

Fructosa-2,6 BP

Fructosa-1,6 BP

~8
AM
Pc

A
T
P
C
i
t
r
a
t
o
H
+

11

PE
P

OAA

\ ~

P
K

PK (activa)
ADP~

(
a
c
t
i
v
a
)

~
~
Piruvato

A
c
e
t
i
l
C
o
A

ATP
Alanina

Figura 8. Regulacin de la actividad de las enzimas reguladoras de la gluclisis y de la

gluconeognesis.

mas reguladoras, por modificacin

covalente, co mo su expresin
gnica. Es interesante aadir que se
conocen ya mecanismos que
indican que los hi dratos de
carbono de la dieta pueden
modular di rectamente la actividad
y la cantidad de enzimas (ver
Captulo /.3 /).
2.7.1.
Regulacin
alostrica
2. 7.1. I.
Regulacin
del ciclo
fructosa-6fosfatolfructosa-l
bisfosfato

,6-

La regulacin de la gluclisisy de
la gluconeog nesis se llevaa cabo
principalmente a nivel del ciclo

fructosa6fosfato/fructosa1,6bisfosfato. Las enzi mas que

catalizan esta reaccin en los
dos sentidos, glucoltico
(fosfofructokinasa1) y
gluconeognico (fructosa1,6bisfosfatasal ), son las que
soportan el mayor peso en el
control de ambas rutas.

En lneas generales, y como ya se ha

comenta do, la gluclisistiene lugar
cuando la carga energ tica est baja, es
decir, cuando los niveles de AMP estn
elevados.
Por
el
contrario,
la
gluconeogne sis se activa cuando la
carga energtica est eleva da (Figura
8).
Tanto el AMPcomo el ADP son
activadores alos tricos
de
la
fosfofructokinasa1. Adems, y como
consecuencia, aumentan la concentracin
de fruc tosa1,6bisfosfato que, a su vez, es
un activador de la piruvato kinasa. Por
otra parte, el AMP tambin inhibe a la
fructosa1,6bisfosfosfatasa1.
Conse

cuentemente, el AMP activa la ruta

en sentido glu coltico. Cuando hay
gran cantidad de energa en la
clula,por degradacin de los cidos
grasos
que
lleganal
hgado
procedentes del tejido adiposo, dis
minuye el nivel de AMP, por lo que
desaparece su efecto activador sobre
la fosfofructokinasa1 e in hibidor
sobre la fructosa1,6bisfosfatasa,y se
acti va la ruta en sentido
gluconeognico.

315 ----~

r/' \":'--------

Captul~ .l ._9~

Metabolismo de los hidratos de carbono

[ Hidratos de carbono )

i
[ Xu5-P

PP2A

( F,u 2,6P,

l!

+- ~

CD

t ( Fn, 2,6~,)

PKA

t
AMPc_)

Hormonas

},

Figura 9. Regulacin de la expresin de genes de las enzimas gluconeognicas por hormonas.

Otro modulador alostrico es el ATP, que se

comporta como un inhibidor de la fosfofructokina
sal y, por tanto, de la gluconeognesis. Esta inhibi
cin se refuerza cuando el nivel energtico se eleva
en la clula y como consecuencia se frena el ciclo
de Krebs. Esto da lugar a un incremento en el
nivel de citrato, que se acumula y sale de la
mitocondria, inhibiendo tambin la actividad de la
fosfofructoki nasaI. Adems, al inhibirse en estas
condiciones esta enzima, disminuye el nivel de
fructosaLbls fosfato, activador alostrico
indispensable para la isoenzima L de la piruvato
kinasa,por lo que la ac tividad de sta disminuye.
Por lo tanto, la elevacin de los niveles de ATPy de
citrato incrementa la ve locidad de la
gluconeognesis y disminuye la de la gluclisis.
Aunque no es un metabolito intermediario de
la gluclisis ni de la gluconeognesis, se considera
el fructosa2,6bisfosfato como el principal regula
dor del flujo de carbono a travs de estas vas en
el hgado. Este modulador alostrico activa la fos
fofructokinasa1 e inhibe la fructosaI.bisfosfata sa l
, por lo que tiene el efecto de activar la gluc lisis
e inhibir la gluconeognesis.
La sntesis de fructosa2,6bisfosfato se lleva a
cabo a partir de fructosafosfato por una enzima

316

bifuncional,la fosfofructokinasa2. La actividad de

la fosfofructokinasa2 se regula por fosforilacin y
desfosforilacin reversible. La forma no fosforilada
de la enzima posee actividad kinasa (fosfofructoki
nasa2) y, por lo tanto, eleva los niveles de fructosa
2,6bisfosfato.Por el contrario, la forma fosforilada
posee actividad fosfatasa (fructosabisfosfatasa2)y,
como consecuencia, disminuye los niveles de fruc
tosa2,6bisfosfato.
La fosforilacin/desfosforilacin de la fosfo
fructokinasa2 se regula por hormonas (glucagn
y adrenalina) y por la concentracin de gluco
sa. En el primer caso, se produce un incremen
to de los niveles de AMP cclico que, a travs
de la accin de la protena kinasa A, dependien
te de AMPc, produce la fosforilacin de la fosfo
fructokinasa2 y como consecuencia una dismi
nucin de los niveles de fructosa2,6bisfosfato y la
consiguiente activacin de la gluconeognesis
(ver apartado 2. 7.2. I). Por su parte, la glucosa ac
ta activando la fosfoprotena fosfatasa 2A (PP2A)
que desfosforila la enzima bifuncional fosfofructo
kinasa2/fructosa1,6bisfosfatasa2 y activa la va
glucoltica (Figura 9).
Recientemente, se ha descrito que la glucosa no
activa directamente la fosfoprotena fosfatasa 2A,

O. MartnezAugustin

sino que lo hace a travs de la xilulosa5fosfato

que es un intermediario de la ruta no oxidativa de
las pentosas fosfato. As, la xilulosa5fosfato con
trolara la sntesis de la fructosa2,6bisfosfato, el
modulador alostrico ms importante de la gluc
lisis. Este hecho acenta el control coordinado de
estas dos vas de degradacin de glucosa.
2. 7.1.2. Regulacin de la interconversin
fosfoenolpiruvatolpiruvato
Otra de las etapas bien reguladas de los proce
sos de gluclisis/gluconeognesis es la de la inter
conversin fosfoenolpiruvato/piruvato en el hga
do y la corteza renal. Las enzimas que catalizan
esta reaccin son la piruvato kinasa, en el senti
do glucoltico, y la piruvato carboxilasa y fosfoe
nolpiruvato carboxikinasa, en el gluconeognico
(Figura 8).
La isoenzima heptica (L) de la piruvato kinasa
es regulada por la fructosa1,6bisfosfato, el ATP y
la alanina. De esta manera, esta isoenzima, que
tiene una cintica sigmoidal para su sustrato, sien
do prcticamente inactiva a concentraciones fi
siolgicas de fosfoenolpiruvato y en ausencia de
fructosa1,6bisfosfato, se activa en presencia de
fructosa1,6bisfosfato y su cintica pasa a ser
hiperblica, siendo activa a concentraciones fi
siolgicas de fosfoenolpiruvato. De esta forma,
la fosfofructokinasa1, que cataliza la sntesis de
fructosa1,6bisfosfato, controla la actividad de la
piruvato kinasa.
Tanto el ATP como la alanina, que se obtiene
a partir de piruvato por transaminacin, inhiben
alostricamente la piruvato kinasa.
2. 7.1.3. Regulacin de la piruvato carboxilasa
La piruvato carboxilasa es otra enzima regula
dora de la gluconeognesis. Se activa por acetil
CoA y se inhibe por ADP. El acetilCoA se acumula
cuando el ciclo de Krebs es deficitario en oxalace
tato, lo que activa su sntesis a partir de piruvato
en la reaccin catalizada por la piruvato
carboxilasa.
2.
7.2.
hormonal

Regulacin

La regulacin hormonal de la actividad de las

enzimas implicadas en los procesos de gluclisis/

V. Puerta Fernndez

M.D. Surez Ortega

gluconeognesis se lleva a cabo por glucagn y

adrenalina (ver Captulo 1.5), que activan la gluco
neognesis, y por la insulina,que activa la glucli
sis. La regulacin hormonal de la gluclisisy la
glu coneognesis es ejercida tanto a nivel de
actividad enzimtica,mediante regulacin covalente
por fos forilacindesfosforilacin de las enzimas,
como a nivel gnico, mediante regulacin de la
expresin gnica de las distintas enzimas.
2. 7.2. I. Regulacin de la actividad enzimtica
En el hgado el glucagn y la adrenalina se unen
a receptores especficos y, a travs de las prote
nas G, activan la adenilato ciclasa,con lo que los ni
veles de AMPc se elevan y con ello se activa la pro
tena kinasa A (dependiente de AMPc).
Asimismo, la adrenalina, al unirse a sus
receptores cqadre nrgicos, puede activar la
fosfolipasa C y producir una elevacin en los
niveles de Ca'" citoslico, lo que activa la
calmodulina (ver Captulo 1.5).
Como ya se ha indicado anteriormente, la pro
tena kinasaA, activada por el glucagn y la adrena
lina, fosforila la enzima bifuncionalfosfofructokina
sa2/fructosa2,6bisfosfatasa2 (PFK2/FBPasa2).
Cuando la enzima se fosforila,acta como fosfatasa
(fructosa2,6bisfosfatasa2),con lo que se hidroli za
la fructosa2,6bisfosfato, se frena la gluclisisy se
incrementa la velocidad de la gluconeognesis
(Figura 8).
La protena kinasaA regula tambin otro de los
puntos de control de la gluclisis/gluconeognesis
heptica, al catalizar la fosforilacin de la Lpiruva
to kinasa.La forma desfosforilada slo es activa en
presencia de fructosa1,6bisfosfato, mientras que la
forma fosforilada es inactiva e independiente de
fructosa1,6bisfosfato. Por lo tanto, la fosfori lacin
de la enzima por la protena kinasaA origina la
forma inactiva en condiciones fisiolgicas,con lo
que se frena la gluclisis,utilizndose el fosfoenol
piruvato como sustrato gluconeognico. Tambin
el Ca"', liberado por la adrenalina al unirse a sus
receptores a1adrenrgicos en el hgado, se une a
una protena denominada calmodulina, una prote
na kinasa dependiente de calcio,que fosforila la pi
ruvato kinasa y origina la forma inactiva.
Por otra parte, la insulina provoca la inhibicin
de la gluconeognesis y la activacin de la gluclisis
por distintos mecanismos. En primer lugar, activa
una protena denominada fosfoprotena fosfatasa1,

311.

, .-----

Capffllo

1 .9.

Metabolismo de los hidratos

que a su vez desfosforila la fosfofructokinasa1, ac

tivando la forma kinasa de la enzima y dando lugar
a un aumento del nivel de fructosa2,6bisfosfato.
Adems, la insulina inhibe la gluconeognesis hep
tica disminuyendo los niveles de AMPc por incre
mento de la fosfodiesterasa, con lo que no se acti
va la protena kinasa A
La insulina tambin acta por un mecanismo in
directo, provocando la inhibicin de la degradacin
de protenas musculares, lo que disminuye la dis
ponibilidad de aminocidos libres como sustratos
gluconeognicos. Adems, activa la entrada de ami
nocidos y la sntesis de protenas en el msculo.
Por ltimo, la insulina puede ejercer su accin su
primiendo la liberacin de glucagn.

2. 7.2.2. Regulacin de la expresin gnica

Adems de estas formas de regulacin a corto
plazo, el glucagn y la insulina ejercen un control a
ms largo plazo sobre la sntesis enzimtica. El glu
cagn, al elevar los niveles de AMPc, y mediante la
consiguiente activacin de la protena kinasa A, in
duce la sntesis de enzimas gluconeognicas. La in
sulina, por el contrario, induce la sntesis de enzimas
glucolticas y reprime la de enzimas gluconeogni
cas, ejerciendo su accin a travs de diferentes fac
tores de transcripcin (ver Captulo 1.7).

a) Regulacinde la expresin gnica

mediada por glucagn y glucocorticoides. La induccin de las enzimas gluconeognicas

318

por el glucagn se consigue a travs de una prote

na denominada CREB (protena de unin al CRE,
elemento de respuesta aAMPc en el DNA) que se
fosforila por la protena kinasa A Esta CREB tiene
un motivo estructural de unin a DNA de crema
llera de leucina que cuando se fosforila se dimeri
za y se une a coactivadores (p 300 y CEB, protena
de unin a CREB). De esta forma, interacciona con
secuencias especficas de DNA denominadas CRE
situadas en el promotor activando la transcripcin
de los genes correspondientes y activando en lti
mo trmino la gluconeognesis.
Parece ser que CREB puede actuar de dos mo
dos distintos: en el ayuno temprano CREB induce
la expresin de genes correspondientes a algunas
enzimas gluconeognicas, entre ellas, la fosfoenol
piruvato carboxikinasa, unindose directamente a
su promotor (Figura I O). Por otra parte, se ha
demostrado que en el ayuno prolongado en ratas,

de carbono

CREB potencia la expresin de genes gluconeog

nicos no de forma directa sino induciendo la ex
presin del receptor nuclear coactivador PGC1 a

(Peroxisome proliferative activated receptor-y Coactivator), que, a su vez, interacciona con otros factores
de transcripcin (receptores de glucocorticoides,
HNF4a o FOX01 ), estimulando la expresin de
genes gluconeognicos (fosfoenolpiruvato carboxi
kinasa y glucosafosfatasa) (Figura I O).

b) Regulacin de la expresin gnica

mediada por insulina. Se sabe que la insulina

es capaz de modular la expresin a nivel transcrp

cional de ms de 100 genes en mamferos. Concre
tamente, en el hgado la insulina modula la trans
cripcin de la mayora de las enzimas metablicas.
La insulina produce la activacin de la transcrip
cin de todos los genes que regula excepto la de
las enzimas gluconeognicas, que se inhibe. De he
cho, se ha descrito que la insulina inhibe la trans
cripcin de la fosfoenolpiruvato carboxikinasa, glu
cosafosfatasa y de la protena de unin al factor
de crecimiento semejante a insulina (IGFBP1).
La accin directa de la insulina sobre la expre
sin gnica se ha asociado con la presencia, en el
promotor de los genes que regula, de una secuen
cia consenso denominada IRE (lnsulin

Responsive Element).
Las acciones represoras de la transcripcin de
la insulina estn mediadas en gran parte por la
fosfatidilinositol3kinasa (P 3kinasa) (ver Captu- lo
1.5). Varios grupos han indicado que, adems, est
implicada la protena kinasa B (PKB). El me
canismo ha sido ampliamente descrito para facto
res de transcripcin de la familia de FKHR, entre
ellos el FOX01. Estos factores de transcripcin
activan la expresin de enzimas gluconeognicas
mediante su unin a IRE. En respuesta a insulina,
FOX01 es fosforilado en el hepatocito por la
protena kinasa B en tres lugares diferentes. Esta
fosforilacin interrumpe su interaccin con PGC
I a y provoca su expulsin del ncleo, inhibien
do la expresin de sus genes diana. As, se inhibe
la expresin de la fosfoenolpiruvato carboxikina sa
y de la glucosa6fosfatasa y, por tanto, la glu
coneognesis.
La accin de la insulina se extiende al propio
PGC1 a que, como se ha comentado en el apar
tado anterior, es un coactivador necesario para la
expresin de genes gluconeognicos. El promotor
tiene varias secuencias IRE a las que se unen facto

O. Martnez Augustin

V. Puerta Fernndez

M.D. Surez Ortega

FOX01

IRE1 IRE2 IRE3

<,

GR

~~

Gen PGC-1
~

HNF-4-a

Gen gluconeognico

t
CREB

NCLEO

\
/

t
-

L{---~

P
K
A

A
M
P
c

0 Re
ce
p
to
r
d
e
g
lu
ca
g

G
l
u
c
a
g

Figura I O. Regulacin por hidratos de carbono y hormonas de la enzima bifundonal fosfofruetokinaso-2

y fruetoso-2,6-bisfosfataso-2.

res de transcripcin de la familia

FKHR para esti mular su
expresin. De esta forma, la
fosforilacin de dichos factores
por la protena kinasa B reduce la
expresin del propio PGC1a.
Algunos de los efectos
activadores de la insuli na sobre
la expresin de genes de enzimas
gluco lticas y lipognicas,estn
mediados por otro fac tor de
transcripcin, el SREBP1 e (Stero/
Regulatory Binding Protein-1 e).
Los factores de transcripcin de
la familia de los SREBP se
encuentran normal mente fuera
del ncleo, asociados a
membranas. Al producirse el
estmulo necesario se induce la

pro telisis parcial del factor de

transcripcin, libern dose la
forma madura que ya puede
unirse en el

ncleo a sus elementos

de
respuesta
denomina dos SRE
(SREBP Response Element). En el
hgado de rata y de ratri, se ha
demostrado que la expre sin y la
presencia de la forma madura del
SERBP
I e en el ncleo se incrementa
cuando animales en ayuno se
alimentan con una dieta rica en
hidratos
d
e
c
a
r
b
o

n
o
.

En efecto, la insulina aumenta

la expresin del gen de la
glucokinasa en el hgado y el
mecanismo parece
ser
la
induccin por la insulina del
precur sor del SREBP1 c y el
incremento de su madura cin. El
incremento de la glucokinasa
contribuye a
rellenar los depsitos
de
glucgeno para propor
cionar glucosa en
periodo interprandial.
319

~_
Metabolismo de los hidratos de carbono

CITOSOL
NCLEO

P1,

P
4
,
P
3
C
h
R
E
B
P
(
i
n
a
c
t
i
v
o
)

P4, P3-ChREBP
(inactivo)
Transcripcin
del gen de la
L-piruvato kinasa

t
(Ho rmon a, s}
-

..

( cidos graso~

~~ * .

;:

Figura 1 1. Regulacin de la expresin del gen de la L-piruvato kinasa por nutrientes y por
hormonas.

El SREBP1 c es tambin
responsable del efec to inhibidor
de la insulina sobre la expresin
de genes gluconeognicos, ya que
reprime la expre sin de genes
inducidos a travs de AMPc y glu
cocorticoides. En relacin con la
fosfoenolpiruvato carboxikinasa, se
ha sugerido que existe una inte
raccin entre SERBP1 c y CREBP.
impidiendo la ac cin activadora de
la transcripcin de este ltimo. Sin
embargo, estos resultados han sido
cuestiona dos recientemente. Por
otra parte, la insulinatiene un efecto
directo sobre los niveles de AMPc
por su accin sobre la
fosfodiesterasa.
c) Regulacin de la
expresin gnica mediada
por glucosa. La absorcin de
hidra tos de carbono de la dieta
es concomitante con un
incremento en las concentraciones
de glucosa y de lactato, y tambin
con cambios en los nive les de
glucagn e insulina. Hasta ahora se
pensaba que insulina y glucagn
eran los nicos que regu laban la
transcripcin de estos genes. Si
embargo, se ha demostrado, en
cultivos de hepatocitos pri marios,
que los mismos nutrientes juegan
un pa pel importante en la
regulacin de la transcrip cin,
independientemente de las
hormonas (ver

320

Captulo 1.31).

Concretamente, se ha demostrado
que la ex presin del gen de la Lpiruvato kinasa es estimula da por
glucosa, independientemente de la
insulina, en cultivos que expresan
glucokinasa. El gen de la Lpiruvato
kinasa tiene un elemento de respuesta
a glucosa que contiene dos cajas E
imperfectas se paradas por cinco bases.
El factor de transcripcin que
interacciona con estas secuencias se ha
iden tificado y se conoce
como
ChREBP (protena de unin al
elemento de respuesta hidratos de
carbo no). Se trata de una protena
grande y que contiene varios dominios:
una seal de localizacin nuclear
(NLS) cerca del extremo Nterminal,
dominios de poliprolina y una
cremallera de
leucina. Adems,
contiene varios sitios potenciales de
fosforilacin para protena kinasa A y
protena kinasa activada por AMP
(AMPK) (Figura
1
1 ).
La
fosforilacin por la protena kinasaA
de ChREBPse produce en tres sitios (P
1, P3 y P4), que juegan un papel funda
mental en su activacin por glucosa y
en la inhibi cin por AMPcy AMP.
La glucosa puede activar a la
fosfoprotena fos
fatasa2 (PP2A) va xilulosa5fosfato,
que a su vez desfosforila en el
citoplasma el sitio PI de ChREBP. lo
que activa el transporte de ChREBP
al ncleo.

O. MartnezAugustin

V. Puerta Fernndez

M.D. Surez Ortega

Fructosa-6P

Un ejemplo de ciclo de

sustrato es el de la for
macin
de
fructosa1,6bisfosfato a
partir
de
fruc
tosa6fosfato y
su hidrlisis
para
regenerar la
fruc
tosa6fosfato. Estas
reacciones no
son
totalmente
activas
al
mismo
tiempo, sino
que
estn
controla
das mediante
mecanismos
de
control
alostrico de
forma
coordinada.
No obstante,
se
ha
demostra do
que tanto en
condiciones
glucolticas
como glu

4J 810%

Fructosa

-1,6

BP

Fruct

osa-

6P

Fructosa-1,6 BP

coneo
gnic
as las
dos
reacci
ones
se
estn
lleva
ndo
a
cabo.
A
estos
ciclos
que
se
produ
cen y
parec
en ser
un
fallo
de
regul

Figura
12.
Ciclos de
sustrato.

Una vez que el ChREBP est

localizado en el n cleo, la
glucosa activa a la forma
inactiva de ChRE BP (P4 y P3
ChREBP) por desfosforilacin
del sitio P3 catalizada por la
PP2A nuclear. Por l timo, el
ChREBP,
que
se
ha
desfosforilado, se une al ChRE
de la Lpiruvato kinasa y activa
la trans cripcin.
La unin de la forma activa
de ChREBPal DNA
puede ser inhibida por los
cidos grasos, median te
fosforilacin del sitio P4 a travs
del incremento del nivel
deAMP/ATPen hepatocitos, lo
que activa
la protena kinasa activada por
AMP (AMPK),que fosforila el
sitio P4.

acin, se les llam ciclos fti

les o intiles. Sin embargo, se
ha demostrado que tienen un
papel amplificador de los
mecanismos de regulacin.
Por ejemplo, en el caso de la reaccin
cataliza
da por la fosfofructokinasa1 y
la fructosaLbis fosfatasa1 se
puede considerar una situacin
en la que la reaccin catalizada
por la fosfofructokinasa
funcione a una velocidad de
100, y la catalizada por
la fructosaLbisfosfatasa l a una
velocidad de 90;
el flujo neto de la va en sentido
glucoltico sera de
I O (Figura 12). Si un
modulador alostrico activa

2.8.
Ciclos de
sustrato
Un ciclo de sustrato es el que
se establece en tre la reaccin de
sntesis y la de degradacin de un
metabolito catalizadas por dos
enzimas, una kina sa que
fosforila a expensas de ATP, y
una fosfatasa que retira el
fosfato. Si estas reacciones no
estuvie sen bien reguladas, el
balance neto sera la hidr lisis
continua de ATP con liberacin
de energa en forma de calor.

la fosfofructokinasa en un 10% y en
el mismo grado inhibe a la
fructosaLbisfosfatasa l, las
velocida des seran de 1 1 O en
el sentido glucoltico y de 81 en
el gluconeognico, por tanto el
flujo neto sera de 29, por lo
que la seal se habra
amplificado en un 190%. Esto
podra explicar el incremento
consi derable de activacin de
una ruta que por el mero
control alostrico no podra
justificarse.
La utilidad de estos ciclos
ftiles o intiles se de muestra
en la regulacin de la gluclisis
en el ms culo en respuesta a
la contraccin muscular. De
hecho, el ejercicio,es decir, la
contraccin muscular, aumenta
la demanda deATP,por lo que se
debe au mentar la gluclisis.En

efecto, al comienzo del ejer cicio,

los niveles de ATP y de AMP se
modifican,lo que afecta a la
fosfofructokinasa y a la piruvato
ki nasa, incrementando su
actividad y, con ello, el flu jo
neto de gluclisis.
El otro efecto biolgico de
los ciclos de sus trato sera
producir
calor.
Algunos
insectos man tienen activas
tanto
la
fosfofructokinasa
como la fructosa1,6bisfosfatasa
para mantener su tempe ratura
corporal y, as, cuando tienen
que volar en ambientes con
temperaturas
muy bajas, la
hidrli sis continua de ATP
genera calor. En estos casos, se
ha demostrado que la fructosa1,6bisfosfatasa no se inhibe por
AMP, lo que le hace ser muy
adecua da para generar calor.

Ca!)tuJ 1.9.

Metabolismo de los hidratos de carbono

3. Metabolismo de
otros monosacridos
3.1. Fructosa

322

Aunque la glucosa es el monosacrido ms

abundante, tambin llega fructosa (libre o como
sacarosa) al organismo en la dieta. La fructosa se
absorbe ms lentamente que la glucosa,aunque es
captada y metabolizada ms rpidamente por el h
gado. Su efecto estimulante sobre la liberacin de
insulina es inferior al de la glucosa, y su captacin
es independiente de la misma.
La fructosa se metaboliza mediante su con
versin en intermediarios de la va glucoltica.
En la mayor parte de los tejidos se fosforila por
la hexokinasa hasta fructosa6fosfato, que es un
intermediario glucoltico. En el hgado, sigue una
ruta diferente, se fosforila para dar fructosa1
fosfato en una reaccin catalizada por la ceto
hexokinasa o fructokinasa. La fructosa1fosfato se
escinde por la accin de la aldolasa B para dar
lugar a dihidroxiacetonafosfato y gliceraldehdo.
El gliceraldehdo, para poderse metabolizar, tiene
que fosforilarse por la triosakinasa originando gli
ceraldehdo3fosfato, que ingresa junto con la di
hidroxiacetonafosfato en la va glucoltica a nivel
de triosas fosfato (Figura 13).
Esta va de utilizacin de fructosa evita la etapa
de control de la fosfofructokinasa1, lo que expli
ca la rpida conversin de la sacarosa de la dieta
en triacilgliceroles.
Se ha demostrado que la fructosa, administra
da por va endovenosa en personas sanas, puede
provocar hiperuricemia y acidosis lctica.Estas ob
servaciones han conducido a recomendar gran
des precauciones en su administracin parenteral.
Los problemas de la administracin endovenosa de
fructosa pueden atribuirse a su rpido metabolis
mo heptico, que produce acmulo de fructosa1
fosfato, cuya metabolizacin posterior es mucho
ms lenta, por lo que se acumula. El acmulo de
fructosa1fosfato es txico para el hgado, ya que
inhibe la degradacin de glucgeno y puede pro
vocar cambios importantes en la concentracin de
otros metabolitos.
El efecto hiperuricmico parece ligado al au
mento de la degradacin de nucletidos de adeni
na por la activacin de la AMPdesaminasa,el fac tor
limitante en el catabolismo de los nucletidos

de adenina (entre ellos, el ATP) en el hgado.La en

zima tiene como moduladores alostricos el ATP,
que es un potente activador, y el fosfato inorgni
co y el GTP,que son inhibidores. A concentracio
nes fisiolgicas de sustratos y efectores, la enzima
est inhibida en un 95%. Sin embargo, el catabo
lismo de la fructosa hasta fructosa1fosfato ha ce
que desciendan los niveles de fosfato inorgni co
y de GTP,por lo que disminuye la inhibicin.La
induccin de hiperuricemia por fructosa no es un
fenmeno inofensivo,dado que indica una elevada
degradacin de ATP. Adems, se produce una ele
vacin en los niveles del Mg++ plasmtico, debido
al descenso de ATP, que es su agente quelante. Hay
tambin inhibicin de la sntesis de protenas y de
RNA, desagregacin de los ribosomas, interferen
cia en la sntesis de AMPc y en la destoxificacin
de amonio, as como lesiones en la ultraestruc
tura de los ribosomas y proliferacin del retcu
lo endoplsmico en las clulas absortivas del ye
yuno. La administracin de fosfato podra revertir
estos efectos, y efectivamente as se ha demostra
do en la corteza renal, pero no en el hgado, posi
blemente por una incapacidad para entrar dentro
de este tejido.
La administracin de fructosa endovenosa pro
duce un incremento de los niveles de lactato plas
mtico muy superiores a los producidos por la ad
ministracin de glucosa por la misma va. As, la
glucosa puede llegar a producir una elevacin del
lactato plasmtico de hasta el doble de los valores
normales, mientras que la fructosa puede elevarlos
hasta cinco veces. La rpida formacin de lactato
puede explicarse:
a) Por la mayor actividad de la fructokinasa en
relacin a la hexokinasa y glucokinasa para fosfori
lar la glucosa.
b) La fructlisis evita el punto de control ms
importante de la va glucoltica:el catalizado por
la
fosfofructokinasa1.
e) La estimulacin de la piruvato kinasa por la
fructosa1fosfato y la fructosa1,6bisfosfato.
El incremento de cido lctico producido por
la fructosa puede conducir a acidosis metablica
tanto en nios como en adultos. Se ha descrito la
produccin de acidosis lctica en nios cuyas ma
dres han recibido fructosa durante el parto. En
resumen, se puede llegar a la conclusin de que
la fructosa es un mal sustituto para la glucosa en
nutricin parenteral.

O. Martnez Augustin

V. Puerta Fernndez

M.D. Surez Ortega

[MSCULO}
OHCH~O

CH20H

H OH
H

OH

OH

Fructosa
exokinasa
ADP

Fructokinasa
DP
A

Fosfohexosa

Hexokinasa
Fruc~tosa-!+;tato

Fructosa-1-fosfato

Manosa-6-fosfato

sfofrutokinasa-1

ADP

1(r " "'""'"

A D P

ATP

Glicerol

Acil-CoA

Manosa

F ructosa-1,6-bisfosfatasa

AldolasaA

Gliceraldehdo-3-fosfato Gliceraldehdo-3-fosfato

Lactato

OH l'tOH OH OH

ADP
Gliceraldehdo
Dihidroxiacetona
ATP fosfato

~CH20H
H
O

1
Dihidroxiacetona
fosfato

Glucosa

Triglicridos

Figura 13. Reacciones de interconversin de la fruetosa, en el hgado y el msculo, y de la manosa.

Uno de los aspectos ms controvertidos de la

administracin oral de fructosa es su influenciaso
bre los lpidos sricos, en especial sobre los tria
cilgliceroles. Diversos estudios realizados en hu
manos indican que, mientras que en la mayora de
individuos normales y diabticos la ingestin de
fructosa no afecta significativamente a los
niveles de triacilgliceroles,existe, sin embargo, una
subpo blacin especialmente sensible a la
administracin de fructosa por va oral. ste es un
aspecto sobre el que habr que profundizar antes
de recomendar su inclusin en la dieta,
particularmente, de diab ticos tipo 2.

3.2. Galactosa
La principal fuente de galactosa del organismo
es la lactosa, que es el azcar de la leche. El meta
bolismo de la galactosa transcurre a travs de su
conversin en glucosa (Figura 14). La primera
etapa de su metabolizacin es la formacin de ga
lactosa1fosfato, en una reaccin catalizada por la
galactokinasa.Esta enzima est presente en los gl
bulos rojos y blancos y en el hgado. La enzima de
los glbulos rojos y del hgado se inhibe por sus
trato y producto, lo que tender a disminuir la for
macin de galactosa1fosfato.

323

Capft:.ilo

f .9.

Metabolismo de los hidratos de carbono

O~:H,:
H
H OH H
OH
H
OH

cido
galactnico

Galactitol
reductasa

Galactosa

NADPH

P-cetogalactnico

ATP
Galactokinasa
ADP

Xilulosa

Galactosa-1-fosfato

UDP-glucosa
Galactosa-1P urdil
transferasa

Glucosa 1P

UDP-galactosa

UDP-galactosa4-epimerasa

.>

pp
~UDP-glucosa
pirofosforilasa
UDP-glucosa
UTP

Glucgeno

Glucosa 1P

Figura 14. Reacciones de interconversin de la galactosa.

La siguiente etapa consiste en la formacin de

UDPgalactosa, a partir de galactosalfosfato y UDPglucosa, en reaccin catalizada por la galac tosalfosfatouridil
transferasa. La enzima se en cuentra
presente en la mayora de los tejidos de mamferos
y es inhibida por galactosa1fosfato.
En una etapa posterior, la UDPgalactosa se epi
meriza a UDPglucosa, en una reaccin catalizada
por la UDPgalactosa4epimerasa, cuyo coenzima es
el NAO+. La enzima cataliza la reaccin en los
dos sentidos y puede tambin utilizar como sustra
tos a la UDPNacetilglucosamina o UDPNace tilgalactosamina. Su significacin fisiolgica es su

iiiiiiiiiiiiiiiiiiiii 324

perior a la mera participacin en el metabolismo

de la galactosa, pudiendo afectar a la sntesis de re
ceptores (p. ej., de LDL). En efecto, la formacin de
galactosa a partir de glucosa es de un gran inters
cuando no se aporta externamente, ya que es ne
cesaria para la formacin de polisacridos comple
jos. La siguiente etapa es la catalizada por la UDP
glucosa pirofosforilasa, que posibilita no slo la
obtencin de glucosal P a partir de UDPglucosa,
sino tambin la formacin de UDPglucosa a partir
de UTP y glucosa ! fosfato,
Alternativamente, la galactosa puede convertir
se en galactitol en una reaccin catalizada por la

r
O. Martnez Augustin
M.D. Surez Ortega

Glucosa
aldosa
reductasa. Esta
NADPH+W
acti vidad est
presente
en el dolasa A
cristalino, en los uctasal
nervios
pe
r
e
rifricos, en las
d
clulas
de
Schwann y en la
ppila renal. Otra
ruta alternativa
sera
su
oxidacin
a
galactonato,
que se acumula
en el hgado

y en otros
tejidos.
Existe una
enzima, des
crita, en primer
lugar, en le
vadura y,
posteriormente,
en el hgado
de mamferos
(la
uridndifosfatogalac
tosapirofosforilasa),

V Puerta Fernndez

Xilitol
NAO+
Xllitol reductasa
NADH +W

Xilulosa

Sorbitol

ATP
Xilulosa kmasa

NADH
+W

So
rbitol
deshidr
ogenas
a

A
DP
Xil
ulo

Fructosa

sa5fos
fat

capaz de
catalizar la
formacin

de
UDPgalactosa
a
partir
de
UTP y
galactosa1fos
fato. Durante
algn tiempo

se
especu
l
con la
posibil
i

ATP
Fructokinasa
ADP.

l
a
s

d
e

dad de que esta

enzima, que tiene
muy baja
actividad en los
recin nacidos,
aumen tara su
participacin en
el metabolismo
de la galactosa en
la edad adulta,
supliendo as la
carencia de la
transfe rasa en
los
galactosmicos.
Sin embargo,
esta hiptesis no
parece
sustentarse en
la actualidad,
dado que no se
ha podido
demostrar el
au mento de su
actividad en la
edad adulta.
Ms probable
parece que no
exista ningu na
protena
enzimtica es
pecfica para la
galactosa1

to
s
a
s
fo
sf
at
o

p
e
n
Fructosa-1-fosfato
Dihi
d
r
o
x
i
a
c
e
t
o
n
a
f
o
s
f
a
t
o
dolasa B
Gliceraldehdo
ATP
Triosa kinasa
A
D
P

G
l
i
c
e
r

a
l

f
o

o
-

Figura 15. Esquemas del

metabolismo del sorbitol y
xilitol.

3
-

fosfato, sino que se trate de la

propia UDPglucosa
pirofosforilasa capaz de actuar
tambin con la ga
lactosa1fosfato como sustrato.

3.3. Manosa
La manosa procede de la
digestin de polisacri dos y
glicoprotenas, se fosforila por la
hexokinasa a manosa6fosfato y,
posteriormente, se isomeriza por
la fosfohexosa isomerasa, dando
lugar a fruc tosa6fosfato que
ingresa en la va glucoltica (Figura 13).

4. Metabolismo
de polialcoholes
4.1. Metabolismo del sorbitol
El sorbitol se puede obtener
en diversos tejidos a partir de
glucosa o fructosa, en una
reaccin ca talizada por la
aldosa reductasa, que utiliza
como reductor al NADPH. En
su catabolismo, el sorbi tol se
convierte en fructosa en la
reaccin cataliza da por la
sorbitol deshidrogenasa (Figura
15).
La fructosa puede
posteriormente
fosforilarse a
fruc tosa1fosfato, por
la
cetohexokinasa en el hgado, o
a fructosa6fosfato, por
la
hexokinasa en otros

3251

Metabolismo

de los hidratos

tejidos y, as, incorporase a la ruta central del me

tabolismo glucdico.

4.2. Metabolismo del xilitol

El xilitol es el alcohol derivado de la xilulosa,y su
metabolizacin heptica es semejante a la del sor
bitol. El alcohol se convierte en xilulosa por la xili
tol reductasa, y posteriormente se fosforila por la
xilulokinasa.La xilulosa5fosfato es un intermedia
rio de la va de las pentosas fosfato por la que pue
de continuar su degradacin hasta fructosa6fos
fato y glucosa6fosfato (Figura 15).

S. Metabolismo
del glucgeno
El glucgeno est presente en todas las clulas
animales, especialmente en el hgado y el msculo,
donde se almacena. Las vas de sntesis y degrada
cin se llevan a cabo por enzimas diferentes.

5.1. Biosntesis del glucgeno

En la sntesis de glucgeno participa la glucge
no sintasa, que cataliza la formacin de un enlace
glucosdico entre el C I de una glucosa activada co
mo UDPglucosa y el C4 de una glucosa terminal
de una cadena preformada de gucgeno, liberando
uridina difosfato libre (UDP). Dado que la sintasa
slo puede alargar cadenas preexistentes, es nece
saria la existencia de una molcula cebadora
inicial, papel que se ha atribuido a una protena, la
gluco genina, que est glicosilada en un residuo
especfi co de tirosina por UDPglucosa.
Posteriormente, se van adicionando nuevos
residuos en posicin a
1,4 para comportarse como sustrato de la sintasa
(Figura 16).
Los restos de glucosa se van adicionando al ex
tremo no reductor, con lo que se obtiene una cade
na lineal.Cuando esta cadena se ha alargado unos
1 1 residuos, una enzima ramificante, que es una
gli cosil4,6transferasa, transfiere una cadena (de
en tre cinco y nueve residuos de glucosa) a un
punto
situado a una distancia de entre cuatro y seis resi

,326

de carbono

duos de una ramificacin,formando un enlace a1,6.

Esta nueva ramificacin se alarga de nuevo por la
sintasa, formando enlaces a1,4 (Figura 17).

5.2. Degradacin de glucgeno

La degradacin de glucgeno se lleva a cabo re
tirando unidades de glucosa a partir del extremo
C4 no reductor de la cadena de glucgeno. La enzi
ma implicadaen este proceso es la fosforilasa,que
promueve la ruptura fosforoltica por P de enlaces
a1,4 y, como resultado, se obtiene glucosal fos
fato. Esta enzima degrada el glucgeno hasta que se
llegaa una glucosa situada a cuatro residuos de una
ramificacin (enlace a1,6).
Para completar la degradacin se necesita una
enzima desramificante o amilo1,6glucosidasa.Es ta
enzima tiene dos sitios con actividades catal ticas
distintas: actividad glicosil transferasa,
que
transfiere cadenas de tres restos unidos por en
laces a1,4, hasta el extremo C4 de otra cadena;
y actividad a1,6glucosidasa, que retira los restos de
glucosa existentes en las ramificaciones (Figu- ra
18).Por tanto, en la degradacin del glucge no
todas las molculas de glucosa se liberan como
glucosa! fosfato, con la excepcin de las que es
taban en las ramificaciones, que lo hacen en forma
de glucosa libre.
La obtencin de glucosa como glucosaI fosfa
to tiene una ventaja y es que en el msculo ya est
activada para su degradacin. En el hgado,la gluco
sal fosfato debe convertirse en glucosa6fosfato por
la fosfoglucomutasa,y sta, posteriormente, hi
drolizarse por la glucosa6fosfatasa,para dar glu
cosa libre que saldr al torrente sanguneo.
La existencia de un gran nmero de ramifica
ciones hace que el glucgeno sea ms soluble y
ms rpidamente metabolizable, al existir ms ex
tremos no reductores sobre los que podr actuar
la fosforilasa.

5.3. Regulacin del

metabolismo del glucgeno
Las enzimas que controlan el metabolismo del
glucgeno, la sintasa y la fosforilasa, estn someti
das a regulacin alostrica y a modificacin cova
lente, por fosforilacin y desfosforilacin.

O. MartnezAugustin

Glucosa a (1 ~ 4)
oligosacrido
(n + 1 residuos)

GLUCGENO

V. Puerta Fernndez

M.D. Surez Ortega

Glucosa a (1 ~ 4)
oligosacrido cebador
(n residuos)

Uridina difosfato glucosa

(UDP-glucosa)

nzimas desramificantes
EGlucosiltransferasa
:
a (1 ~ 6) glucosidasa

Glucosa-1-fosfato

I
ATP G uco k masa
.
ATP
Glucosa

~--:-----

Enzima ramificanty

[, y

""Mg~

11

Fosfoglucomutasa

Glucosa-6-fosfato

MUSCULO

Gluclisis

UTP

HIGADO
Glucosa 6-fosfatasa

Glucosa

Figura 16. Esquema del metabolismo del glucgeno.

5.3. I. Regulacin de la degradacin

En la regulacin de la degradacin del
glucgeno en el msculo esqueltico y en el
hgado existen di ferencias que se deben a la
distinta funcin que tie ne en ambos tejidos.
5.3. I. I. Msculo esqueltico
La finalidad de la degradacin del glucgeno
muscular es la de obtener ATP para llevar a cabo
la contraccin muscular en el ejercicio. La fosfori
lasa muscular es distinta de la del hgado,ya que es
un dmero, en el cual cada monmero contiene un
mol de piridoxal fosfato (PLP). Adems, esta enzi
ma se presenta en dos formas: la fosforilasa a y la
fosforilasa b. La fosforilasa a es la forma fosforila
da y es activa tanto en ausencia como en presencia
deAMP,que es su activador alostrico. La fosforita

sa b no est fosforilada y slo es activa en presen

cia de AMP. Esto es importante en situaciones de
ejercicio muscular intenso cuando se elevan los ni
veles de AMP. La activacin de la fosforilasa b pro
ducida por el AMP se puede revertir por ATPy por
glucosa6fosfato. Ambos se comportan como in
hibidores alostricos y son un ndice de que hay
energa y, por tanto, no es necesario degradar ms
glucgeno.
La fosforilacin de la fosforilasa es llevada a ca
bo por una enzima denominada fosforilasa kina
sa. La fosforilasa kinasa es un tetrmero constitui
do por las subunidades a, {3, y y b. Las subunidades
a y 13 contienen residuos de serina que son fosfori
lados por la protena kinasaA,mientras que la subu
nidad bes una protena que liga cuatro iones Ca'" y
es idntica a la protena ligadora de Ca'",
calmoduli na. La unin de Ca'" activa el centro
cataltico de la subunidad y, con lo que la molcula se
hace parcial
327

,q

Metabolismo de los hidratos de carbono

Enzima ramificante

88}

Residuos de glucosa unidos por enlaces glucosdicos 1 ~ 4

Qe

Residuos de glucosa unidos por enlaces glucosdicos 1 ~ 6

Figura 17. Esquema de la reaccin de la enzima ramificante en la sntesis de glucgeno.

Fosforilasa

g::g}
0-e

Glucosiltransferasa

Residuos de glucosa unidos por enlaces glucosdicos 1 ~ 4

Residuos de glucosa unidos por enlaces glucosdicos 1 ~ 6

Figura 18. Esquema de la reaccin del sistema desramificante en la degradacin de glucgeno.

--328

O. Martnez Augustin

Glu

V. Puerta Fernndez

M.D. Surez Ortega

cagn

Protena
kinasa
activa
Kinasas
varias

Glucgeno
Fosforilasa b

Sintasa a ~intasa

!-- -

UDP-glucosa

Fosforilasa a
(

Glucosa-1P

osfatasa

Fosfatasa

...
~

e',

lnhibidor 1
a ctivo

. . ... ...

ATP

lnhibi dor 1
inac tivo

Fosfatasa
Figura 19. Regulacin del metabolismo del glucgeno en e/ hgado por el glucagn.
mente activa, aun permaneciendo en su forma no
la fosforilasa mediante la activacin de la fosforila
fosforilada como fosforilasa kinasa b. Para ser total
sa kinasa por Ca'", la misma seal que inicia la con
mente activa la fosforilasa kinasa a no slo debe es
traccin muscular en respuesta a la estimulacin
tar fosforilada, sino que tambin debe estar unida
nerviosa.
a Ca". Una segunda molcula de calmodulina o tro
La fosforilasa en el msculo se activa en res
ponina C que liga Ca'" en el msculo puede tambin
puesta a adrenalina (ver Captulo 1.5) que, al unirse
interaccionar con la fosforilasa kinasa, produciendo
a sus receptores ~adrenrgicos, eleva los niveles
una activacin adicional. De esta forma, la activacin
de AMPc y con ello activa la protena kinasa A. A
de la glucogenlisis y la contraccin muscular pue
continuacin, la protena kinasa A cataliza la fosfo
den sincronizarse por una misma protena.
rilacin de la fosforilasa kinasa b, que se convierte
En el msculo, la glucogenlisis se incremen
en fosforilasa kinasa a activa. Por ltimo, esta enzi
ta considerablemente al comenzar la contraccin
ma activa fosforila la fosforilasa b y la convierte en
muscular, lo que implica una rpida activacin de
fosforilasa a activa.

329

Metabolismo de los hidratos de carbono --------------

Adrenalina

Ca2+

Glucgeno

----+
)Sintasa

a'/intasa

Fosforilasa b

Fosforilasa a
(

Fosfatasa
Glucosa1P

Fosfatasa 1

Figura 20. Regulacin del metabolismo del glucgeno en el hgado por la adrenalina a travs de sus receptores a1-adrenrgcos.
5.3. l .2. Hgado
La glucogenlisis en el hgado est regulada por
glucagn (Figura 19), que, al unirse a su receptor,
estimula la produccin de AMPc y con ello la acti
vacin de la fosforilasa por un mecanismo seme
jante al descrito para la fosforilasa muscular.
La adrenalina y la noradrenalina estimulan tam
bin la glucogenlisis en el hgado a travs de su
unin a receptores a1adrenrgicos
(ver Captulo / .5). La interaccin del complejo hormonare
ceptor con las protenas G estimula la actividad
fosfolipasa C de la cara interna de la membrana
plasmtica. Esta fosfolipasa C hidroliza el fosfatidil

330

inositol4,5bisfosfato (PIP2) de la membrana, libe rando inositol1,4,5trifosfato

(IP3) y diacilglicerol (DAG), que se comportan
como segundos mensa jeros hormonales (Figura 20).
El
IP3 se une a receptores especficos
del ret culo
endoplsmico, con lo que se produce la salida de Ca". El calcio
liberado se une a la subunidad e> de la fosforilasa kinasa y la activa

parcialmente. Por lo tanto, la fosforilasa kinasa

heptica se activa hor monalmente
por dos
mecanismos: fosforilacin y unin a Ca".
La
fosforilasa kinasa a activa fosfori la la fosforilasa b,
pasndola a su forma activa fosfo rilasa. Con ello, se
desencadena
la degradacin del glucgeno y la
liberacin de glucosa al plasma.

O. Martnez Augustin

V. Puerta Fernndez

M.D. Surez Ortega

La fosforilasa a y la fosforilasa
kinasa a son des fosforiladas e
inactivadas por la fosfoprotena
fosfa tasa1.
La fosfoprotena
fosfatasa1 es inhibida por el
inhibidor1, que es activo cuando
se ha fosforila do por la protena
kinasaA. De esta forma, el AMPc
controla
la activacin y la
inactivacin de la fosfo rilasa. La
insulina refuerza
este efecto,
inhibiendo indirectamente
la
activacin de la fosforilasa b, ya
que, al aumentar la captacin de
glucosa, conduce a un incremento
de glucosa6fosfato, que es un inhi
bidor de la fosforilasa kinasa.
La finalidad de la degradacin
del glucgeno he ptico es la de
liberar glucosa a la sangre
cuando existe hipoglucemia. La
glucosa libre es capaz de
regular directamente la
degradacin de glucgeno. As,
cuando los niveles de glucosa
libre estan incre mentados, sta
se une a la fosforilasa a y le
produce un cambio
conformacional que la hace
mejor sus trato para la
fosfoprotena fosfatasa1.

5.3.2. Regulacin de la

biosntesis
La regulacin de la sntesis
recae en la sintasa, que, a
diferencia de la fosforilasa, tiene
mltiples si tios de fosforilacin.
Su forma activa, sintasa a, es la no
fosforilada y puede ser inactivada

por fosforila cin en restos de

serina por al menos seis prote na
kinasas diferentes que la
transforman en sintasa b. La sintasa
b es dependiente de glucosa6fosfa
to, su activador alostrico, mientras
que la sintasa a es independiente de
glucosa6fosfato y siempre es activa.
En el msculo en reposo,
predomina la sin tasa a, y en el
msculo en ejercicio, la sintasa b.
Es to tiene sentido desde el punto
de vista fisiolgico, ya que una alta
concentracin de glucosa6fosfa to
indica que es necesario que se
almacene como glucgeno.
Entre las protena kinasas que
fosforilan la sin
tasa se encuentran la protena
kinasa A activada por AMPc y la
fosforilasa kinasa a, que se activa
por AMPc y por Ca"'. Existen,
adems, la prote na kinasa C
dependiente de Ca'" y de
diacilglice rol (DAG), y la sintasa
kinasa 3, que est controla da por
insulina. Los mltiples sitios
susceptibles de fosforilacin de la
sintasa segn van siendo fosfo
rilados por las diferentes kinasas
se ven en las Fi- guras 19 y 20.
La isulina activa la sntesis de
glucgeno tanto en el msculo
como en el hgado, incrementan

do
la actividad
sintasa,
mientras que tanto el glu
cagn (en hgado) como la
adrenalina
inhiben
es ta
sntesis.
La insulina acta mediante
varios mecanismos. Por una
parte, inhibe la fosforilacin
de la glucge no sintasa,
concretamente de tres
serinas que se encuentran en
el extremo carboxilo
terminal de la glucgeno
sintasa y que no son
fosforiladas por la PKA, sino
por la glucgeno sintasa
kinasa 3. En presencia de
insulina, la glucgeno sintasa
kinasa 3 es inhibida. La insulina
(ver Captulo / .5), al unirse a
sus receptores en la
membrana plasmtica, desen
cadena una serie de seales
que conducen a la ac tivacin
de la fosfatidilinositol3kinasa,
que activa la protena kinasa B
y sta, a su vez, fosforila la
glu cgeno sintasa kinasa 3 y
la inactiva.
Otro mecanismo por el
que la insulina puede activar
la sintasa es promoviendo la
fosforilacin de la fosfoprotena
fosfatasa1, lo que produce su
activacin
y con ello la
desfosforilacin de la sin tasa.
Adems, la insulina activa
la sntesis de gluc geno en
el msculo al mismo tiempo
que inhibe la glucogenlisis, al
incrementar los niveles de
glu cosa6fosfato. Por ltimo,

la desfosforilacin de la sintasa
tambin se lleva a cabo por la
fosfoprote na fosfatasa1
controlada, como se indic
anterior mente, por el AMPc.

6.
Metabolis
mo de
oligosacri
dos.
Biosntesis
de lactosa
La lactosa se sintetiza en los
animales en la gln dula mamaria
por la lactosa sintetasa. Esta
enzi ma est formada por una
subunidad que tiene ac tividad
transferasa,
la galactosil
transferasa,
y una subunidad
reguladora,
la alactoalbmina,
cuya sn tesis
se
activa
hormonalmente
en la glndula
ma maria despus del parto. La
reaccin
consiste
en la
transferencia
de una molcula
de glucosa a la UDP galactosa.
UDP-galactosa
glucosa - UDP
lactosa

+
+

Normalmente, la galactosil
transferasa, formada slo por la
subunidad cataltica, cataliza la
reaccin

331

.,

Metabolismo de los hidratos de carbono

ATP

ADP

Glucosa"'-.

Glucosa-6-fosfato

Fructosa-6-fosfato

1(

Glutamina
Amidotransferasa

UTP

Glutamato

Glucosamina-6-fosfato

'4 \,

~--~11< Glucosamina-1-fosfato

""

pp. 1

UDP-glucosamina

Acetil-CoA

<,

Pirofosforilasa
Glucosaminoglicanos
(p. ej.: heparina)

N-acetilglucosamina
6-fosfato

Eplrnerasg

N-acetilmanosamina
6-fosfato
Fosfoenolpiruvato ~
P

cido N-acetilneuramnico
9-fosfato

UDP-N-acetilglucosamina

NAD'

Ep<merasa

UDP-N-acetilgalactosamina

Glucosaminoglicanos
(condroitinas)
Glicoprotenas

~H20

cido sili:
Ganglisidos
Glicoprotenas

Figura 21. Esquema de la ruta de biosntesis de los aminoazcares y sus derivados.

entre la UDPgalactosa y la Nacetilglucosamina,

con lo que se sintetiza Nacetilj3lactosamina, que es
un componente de las glicoprotenas.

7. Biosntesis
de aminoazcares

332

Los aminoazcares son componentes de los glu

cosaminoglicanos, anteriormente denominados mu

copolisacridos. Entre ellos, se encuentran compo

nentes del tejido conjuntivo, como el condroitn
sulfato y el queratn sulfato, y de la piel, como el
dermatn sulfato y el cido hialurnico. Otro glu
cosaminoglicano que no tiene funcin estructural
es la heparina. Generalmente, los glucosaminogli
canos estn unidos a protenas, constituyendo los
proteoglicanos, que tienen un porcentaje muy ele
vado de azcares (> 95%). Los aminoazcares son
tambin componentes de las glicoprotenas y de
los glucolpidos.

O. Martnez Augustin

Todos los glucosaminoglicanos son polmeros de

unidades repetidas de disacridos. Uno de los com
ponentes del disacrido es un derivado del ami
noazcar, Nacetilglucosamina o Nacetilgalactosa
mina;y el otro, un azcar con un grupo de naturaleza
cida, carboxlico o sulfrico (Figural
l).
El aminoazcar que se sintetiza en primer lugar
es la glucosamina6fosfato. ste se sintetiza en una
reaccin catalizada por la glutamina:fructosa6fos fato
amidotransferasa, en la que la glutamina trans fiere
su grupo amida.
Posteriormente, la glucosamina6fosfato se aceti
la por una acetil transferasa que utiliza acetilCoA co
mo coenzima y origina Nacetilglucosamina6fosfa to.
Para que sta pueda participar en reacciones de
biosntesis se debe activar, convirtindose en UDP
Nacetilglucosamina. Con este fin, primero se isome riza
por una mutasa para dar lugar a Nacetilgluco
samina1fosfato y posteriormente se activa con UTP,
en una reaccin catalizada por una pirofosforilasa, ob
tenindose, as, UDPNacetilglucosamina.
La Nacetilglucosamina se epimeriza a Nace
tilgalactosamina en una reaccin semejante a la

V. Puerta Fernndez

M.D. Surez Ortega

descrita previamente para la interconversin

de
UDPglucosa y UDPgalactosa. Adems, la Nace tilglucosamina6fosfato
se epimeriza a Nace tilmanosamina6fosfato
que, al reaccionar
con
fosfoenolpiruvato, da lugar a la sntesis de Nace
tilneuramnico9fosfato y, a partir de ste, el ci do
neuramnico o cido silico.
La activacin del cido silico para la biosnte
sis de oligosacridos no comporta su conversin
en nuclesidodifosfato azcar, sino de un nucle
sido monofosfatoazcar, citidinamonofosfatoci do
silico, o CMPsilico, a partir de CTP:
CTP + cido silico PP1

CMP-silico

En la formacin de los disacridos participan gli

cosiltransferasas que utilizan como dador del az
car su UDPderivado.
El CMPsilico se sintetiza en el ncleo de las c
lulas animales, mientras que todos los dems deri
vados de azcares unidos a nucletidos lo hacen
en el citosol.

333

-
Metabolismo de los hidratos de carbono

'
'

8. Resumen

O Entre los hidratos de carbono,

la glucosa es el ms
importante, ya que es el
combustible por excelencia de
todas las clulas. Su
degradacin puede realizarse
por va aerobia, oxidndose
completamente hasta C02,
dando lugar a gran cantidad de
energa, o por va anaerobia,
hasta lactato, en la que la
cantidad de energa que se
obtiene es baja. La
degradacin anaerobia, aunque
no es rentable desde el punto
de vista energtico, tiene la
ventaja de que se puede
realizar en aquellos tejidos
que carecen de mitocondrias
o en situaciones
en las que el aporte de
oxgeno est comprometido.
O La glucosa debe mantenerse
constante en sangre para
poder ser suministrada a las
clulas que la requieren como
combustible exclusivo. El
glucgeno constituye la reserva
de glucosa en el organismo y
se almacena de forma
importante en el hgado y el
msculo. Cuando los niveles
sanguneos de glucosa caen por
debajo de unos determinados
niveles
normales, el glucgeno
heptico se degrada para
liberar glucosa. Por el
contrario,cuando los niveles de
glucosa se elevan, se retira de
la sangre y se almacena en
forma de glucgeno. La
regulacin del metabolismo del
glucgeno en el hgado se

lleva a cabo
principalmente
por las hormonas
adrenalina y
glucagn, que
son
hiperglucemiantes,
y por la insulina,
que es
hipoglucemiante.
El glucgeno
muscular se
sintetiza en las
mismas
situaciones que el
heptico. Sin
embargo, su
degradacin se
realiza para
suministrar
combustible al
propio msculo,
con el fin de llevar
a cabo la
contraccin
muscular. La
regulacin de su
degradacin, en
lneas generales,
es semejante a
la del hgado,
pero sobre ste
no influye el
glucagn, que no
tiene receptores
en la clula
muscular.
O Una va que sirve
para la obtencin
de glucosa en el
hgado y la corteza
renal es la
gluconeognesis.
En ella se sintetiza
glucosa a partir de
precursores no

glucdicos proporcionados por

otros tejidos. Esta ruta, junto
con la gluclisis, que sera el
proceso opuesto, est muy bien
regulada tanto a nivel de
actividad de las enzimas
implicadas como a nivel de
expresin gnica, participando
en su regulacin entre otras
varias hormonas y la propia
glucosa.
O Aunque las vas anteriores
podran considerarse las ms
importantes desde el punto
de vista

334

metablico, tambin
la glucosa
puede
seguir otras
rutas
que
tienen finalidades diferentes. Una
de ellas es la va de las pentosas
fosfato, por la que se obtienen
pentosas, para la sntesis de
nucletidos, y poder
reductor
para la sntesis de cidos grasos
o
para
eliminar
especies de
oxgeno reactivas. Otra
es la
ruta es la conversin de glucosa en
cido glucurnico.
Este cido
participa
en reacciones
de
destoxificacin
y en la biosntesis
de
mucopolisacridos.
O Tambin otros azcares y
polialcoholes son metabolizados
en el organismo
humano y convertidos
en
otros derivados glucdicos de
inters biolgico o degradados para
la obtencin de energa.

O. Martnez Augustin

V. Puerta Fernndez

M.D. Surez Ortega

9. Bibliografa
Manual bsico de Bioqumica que analiza el metabolismo de los
hidratos de carbono de forma precisa y clara.
Murria RK, Granner Dk, Mayes PA, Rodwell VW Harper's lllus
trated Biochemistry, 26th ed. Lang Medica! Books/McGrawHill.
NewYork, 2003.
Libro muy completo y muy actualizado, que relaciona la Bioqumica humana con las alteraciones patolgicas y la Medicina
molecular.

Elliot WE, Elliot DC. Bioqumica y Biologa molecular, 1 ed.

Ariel. Barcelona, 2002.
En este libro se insiste en la lgica de cada reaccin, y abarca
coor- dinacin y regulacin metablica con implicaciones de
situaciones patolgicas.
Mathews CK,Van Holde,Ahern KE. Bioqumica, 3 ed. Addison
Wesley. Madrid, 2002.
Manual de Bioqumica muy completo y actualizado, con un
en- foque muy adecuado para hacer fcil su utilizacin.
Medina JM, Snchez de Medina F, Vargas AM. Bioqumica, 2 ed.
Sntesis. Madrid, 2003.

1 O. Enlaces web

O www.biology.arizona.edu/biochemistry
O www.bmb.leeds.ac.uk/illingworth/metabol/sugars.htm

Nelson DL, Cox MM, Lehninger. Principios de Bioqumica, 3 ed.

Omega. Barcelona, 200 1.
Manual clsico de Bioqumica que proporciona unos conceptos
muy claros en las rutas metablicas y su regulacin.
Salway JG. Una ojeada al metabolismo, 2 ed. Omega. Barcelona,
2002.
Proporciona una visin del metabolismo muy amplia, as como
aspectos de algunas patologas.
Stryer L, Berg JM, Tymoczko JL. Bioqumica, 5 ed. Revert. Bar
celona, 2003.
Manual clsico de Bioqumica que proporciona unos conceptos
muy claros en las rutas metablicas y su regulacin, incluyendo
en esta nueva edicin aspectos clnicos.

O elmhurst.edu/chm/vchembook/601

glycolysissum.html

O www.fhsu.edu/chemistry/twiese/360/glycolysis
O www.indstate.edu/thcme/mwking/glycolysis.html

335