27/5/2015

Elcorazncomounrganoendocrino

EndocrConnect.201401dejunio3(2):R31R44.

PMCID:PMC3987289

PublicadoenInternetel2014abril15.doi:10.1530/EC14a0012

Elcorazncomounrganoendocrino
TsuneoOgawayAdolfoJdeNegrita
1
CardiovascularLaboratoriodeEndocrinologadelaUniversidaddeOttawaInstitutodelCorazn,40RuskinStreet,Ottawa,Ontario,K1Y4W7,
Canad
LacorrespondenciadebeserdirigidaaAJdeNegritaEmail:adebold@ottawaheart.ca
Recibido201416defebreroAceptado201421defebrero.
Derechosdeautor2014Losautores

EstaobraestbajounalicenciaCreativeCommonsReconocimiento3.0Unported

EsteartculohasidocitadoporotrosartculosenPMC.

Abstracto

Ir:

Elconceptodelcorazncomounrganoendocrinosurgedelaobservacindequeloscardiomiocitosauricularen
elcorazndelosmamferosmuestranunfenotipoqueesenparteladelasclulasendocrinas.Investigaciones
llevadasacaboentre1971y1983caracterizan,envirtuddesuspropiedadesnatriurticos,unpolipptidoserefiere
alfactornatriurticoatrial(ANF).Otropolipptidoaisladodecerebroen1988,pptidonatriurticocerebral(BNP),
secaracterizposteriormentecomounasegundahormonaproducidaporlasaurculasdelcorazndemamfero.
Estospptidosseasociaronconelmantenimientodelvolumendelquidoextracelularylapresinarterial.El
trabajoposteriordemostrunagrancantidaddeotraspropiedadesANFyBNP,pptidosnatriurticoscardacos
ahoradesignados(CNP).AdemsdelasCNP,otrashormonaspolipeptdicasseexpresanenelcoraznque
probablementeactansobreelmiocardioenunaformaautocrinaoparacrina.Estosincluyenelpptidonatriurtico
detipoC,adrenomedulina,pptidoproadrenomedulinaNterminalylaendotelina1.Expresinysecrecinde
ANFyBNPseincrementanendiversaspatologascardiovascularesysusnivelesenlasangreseutilizanenel
diagnsticoypronsticodelaenfermedadcardiovascular.Adems,sehanencontradousosteraputicosparaestos
pptidososustanciasrelacionadas.Entotal,eldescubrimientodelcoraznendocrinoproporcionadouncambiodel
paradigmafuncionalclsicadelcoraznqueesterganoconsiderarsenicamentecomounabombadesangrea
unoqueserefiereaesterganocomoautoregulacindesucargadetrabajohumoralyquetambininfluyeenla
funcindevariosotrosrganosquecontrolanlafuncincardiovascular.
Contextohistrico

Ir:

Elfenotipodecardiomiocitosventricularesreflejafuncionesasociadasapropiedadesinherentesasutareamecnica
ylaconduccindelaexcitacinelctricaderivadadelnodosinoauricular.Eladvenimientodelmicroscopio
electrnicodemuestraenmamferoselementoscardiomiocitosauricularesqueseasociaronpreviamenteconclulas
productorasdehormonaspolipeptdicas.Estosgrnulosincluidoabundanteretculoendoplsmicorugoso,
complejodeGolgimuydesarrolladoydealmacenamientohacereferenciaagrnuloscomofibrilacinespecficos(
Fig.1)(1,2).

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Figura1
Microscopaelectrnicadetransmisindeunaporcindeuncardiomiocitofibrilacinratn
quemuestraunapartedelncleo(Nuc),ascomolasmitocondrias(MIT),miofibrillas(mio),
complejodeGolgi(Golgi)ygrnulosauricularesespecficos(GRAN).Aumentooriginal:.
5000...
Lafuncindeestasdiferenciacionesnoeraevidenteyasestoshallazgossemantuvofuncionalmenteunenigma
para2dcadas.En1981,despusdedesarrollarunaseriedetcnicasdeinvestigacin(3,4,5,6,7,8),deNegrita
ysuscolegasdemostraronquelainyeccindemsculoauricularextraeabioensayoratasprodujounafuerte
natriuresisydiuresis,ascomohipotensinacompaadadeunaumentoenelhematocrito(9).Seaisl
Posteriormente,en1983,unpolipptidollamadofactordenatriurticoauricular(ANF)oelpptidonatriurtico
atrial(ANP),sepurificaronysecuenciaronapartirdeextractosauricularesrata(10,11,12).Alaosiguiente,
ANFfueaisladodeaurculashumanos(13).LaasociacindeANFconlosgrnulosespecficosdelafibrilacin
fuedemostradoporambosestudiosdefraccionamientodetejidosyporinmunocitoqumica(14,15).Lapresencia
deactividadnatriurticoenlasaurculasdemamferosytantoenlasaurculasylosventrculosdelosvertebrados
nomamferossedemostrposteriormentequecorrespondeconladistribucinmorfolgicadelosgrnulos
especficosdeauricularescomoendiversasespecies(16).Estoshallazgostempranosproporcionaronlabasepara
establecerelcorazncomounrganoendocrino.TraseldescubrimientodelaANF,relacionadosconpptidos
talescomoelpptidonatriurticocerebral(BNP)ypptidonatriurticotipoC(CNP)sedescribieronestableciendo
asunpptidonatriurtico(NP)delafamilia.ANF
yBNPseproducenprincipalmenteenelcoraznyporloque

serefiereapptidosnatriurticoscomocardacas(CNP).Otrashormonasdepptidosnorelacionadostalescomoel
pptidorelacionadoconelgendelacalcitonina(CGRP),lafamiliaylaendotelina1(ET1)seexpresantambinen
elcoraznaunqueencantidadesquesonmspequeosqueensusprincipalessitiosdesntesis.Adiferenciadel
CNPquesonrealmenteproductosendocrinos,estashormonaspuedenactuarcomoparacrinacardiacaoagentes
autocrinos.
Lafamiliadepptidosnatriurticos(ANF,BNPyCNP)

Ir:

LosNPscompartenunaestructuradeanillode17aminocidosformadoporunligamientodisulfurointra
molecular(Fig.2,Tabla1).Estaestructuradeanilloesesencialparalaactividadbiolgica(17,18).BNPfue
aisladodecerebroporcinoen1988.Esunpptidode32aminocidosenlossereshumanos(18).Aunque
originalmenteaisladoapartirdecerebroporcino,BNPseexpresamsabundantementeenlasaurculasdel
corazn.ANF
yBNPseconsideranfuncionalmentesiendolosprincipalesproductosendocrinasdelcorazn.ANF

yBNPsoncoalmacenadaengrnulosatrialesespecficos(15,19).Unatercerapptido'natriurtico',CNP,esun

pptidode22aminocidosaisladodecerebroporcinoen1990.SecarecedelacarboxiloterminaldeANFyBNP
yporlotantocarecedepropiedadesnatriurticos(20).CNPseproducedeunamaneraconstitutivaenlaglndula
pituitariaycerebro,ytambinenelendotelio,lasclulasmusculareslisasdelantima,mediayvasavasorumdelas
arteriasyenlosmacrfagosenarteriascoronariasnormalesyateromaenlossereshumanos(20,21,22).Aunque
lasinvestigacionesinicialesfallaronenencontrarCNPenelcorazn(23),supresenciasedemostrposteriormente
porRIA,inmunocitoqumicayRTPCR(24).LasporcionesCterminalesdeANFhumanoyBNP:ANF99126y
BNP77108sonlosactivepeptidesbiolgicamentederivadasdelatransformacinyproANFproBNPpor
cardiomiocitosantesdelaliberacinenlacirculacin.

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Figura2
Consensoestructuradelosgenesdepptidosnatriurticosyelprocesamientodepptidos
siguientetraduccindelosARNmespecficos.
Tabla1
Estructuraprimariadediversospptidosnatriurticosdemamferos.

LosnivelesplasmticosdeANFyBNPensujetosnormalesson3,2a19,5y1,4a14,5pmol/l,respectivamente
(25,26).LamayorpartedeANFylaexpresingnicaenmamferosBNPseencuentraenlasaurculasdel
corazn.Otrossitios,comolosventrculoscardacos,arcoartico,ascomositioscardacosadicionales,incluyendo
elhipotlamo,lahipfisisyelpulmntambinproducenCNPennivelesmuchomsbajosquelasaurculas(27,
28,29).
AunqueamenudosemencionaqueelBNPesunahormonaventricularmientrasANFesvistocomounahormona
auricular,esteconceptodebeserreconsiderada.Enciertascondicionesfisiopatolgicas,losnivelesplasmticosde
ANFydelBNPaumentansignificativamenteymientrasANFsiguesiendosuperioraBNP,esteltimoaumenta
slorelativamentemsdeANF(30,31,32).
LaevidenciabioqumicaapoyaunafuentefibrilacinabrumadoradeCNP.LaconcentracindeANFensujetos
normalesenaurculayelventrculoes9600y37pmol/g,respectivamente,mientrasquelaconcentracindeBNP
ensujetosnormalesaurculayelventrculoes250y18pmol/grespectivamente(33).Inclusoteniendoencuenta
lasdiferenciasenlamasaentreelauricularycmarasventriculares,noesposibleconcluirqueBNPesuna
hormonaventricular.Conclusionessimilaresseencuentranalahoradeevaluarlatranscripcinylaabundanciade
pptidosparaANFauricularyventricularyBNP(32,34).
Datoscateterismocardacoenlossereshumanosconhipertrofiaventricularizquierdamostraronquelosniveles
circulantesanormalesdeCNPsederivandemanerasignificativaapartirdefuentesauriculares(35).Reemplazo
delventrculofracasareneltrasplantecardacoortotpicoenhumanosnoresultaenlanormalizacindelosniveles
plasmticosdeBNPobienANF,inclusodespusdelanormalizacindelaspresionesintracardiacasyelsistema
reninaangiotensinaaldosterona(30).Desdeelpuntodevistafisiopatolgico,estosresultadosmuestranquesibien
puedehaberunabuenacorrelacinentrelosparmetros,talescomolahipertrofiaventricularoinsuficienciao
eventosisqumicosysecrecinCNP,estasecrecinpuedenoserconsideradodeorigenventricular.
TantoANFyBNPsesintetizanysecretandesdelasaurculasdeunamaneraregulada.Enventrculos,dadala
prcticaausenciadegrnulosenlamayorpartedemsculo,sedicequelascantidadessecretadasminutosaocurrir
atravsdelavaconstitutiva(19).Sinembargo,estonuncasehademostradoformalmente.
ANF
yBNPsesecretancontinuamentedesdelasaurculasencondicionesbasales.Estiramientomecnicodel

msculoauricularaumentalatasadesecrecindepptidoseguidorpidamenteporunfuertedescensodelalnea
debase.EstetransitorioaumentodelasecrecindeANFyBNPnoesdebidoalagotamientodelapiscinaCNP
perodebidoaladisminucindelasensibilidadalasealestimulanteparalaliberacinregulada(36).ET1y
fenilefrina(PE)tambinaumentanlasecrecindeANFyBNP,perolatasadeaumentoydisminucindela
secrecinsonmsgradualencomparacinconestiramientomecnico(37,38,39).Lacicloheximidainhibidorde
lasntesisdeprotenasparcialmenteperonosuprimecompletamentelasecrecinbasalCNP(36),peromonensina,
unionforoquedeterioralaprotenaclasificacinytransporteenlaredtransGolgiyqueinhibelaformacinde
vesculassinafectardirectamentelasntesisdeprotenas,estimulalasecrecincompletamenteinhibidasinafectana
laliberacindelneadebase.Doublelabelanlisisdepulsopersecucinmostrqueloscardiomiocitosliberan
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preferentementedelahormonarecinsintetizadodeunamaneraquenosebasatotalmenteenlasntesisde
protenas(40).Estoshallazgossugierenqueunaliberacinconstitutivasimilares,quesebasaenunaexocitosisde
vesculasenciernesapartirdegrnulosinmaduras,eselprincipalmecanismodeliberacindelaoperacinen
cardiomiocitosauriculares.LiberacinConstitutivacomoesindependientedelasvasreguladasyconstitutivas(41)
.
MuchosdelosagonistasdelasecrecindelosCNP,comoET1,laangiotensinaII(AII)yPE,delasealatravs
delosreceptoresacopladosaprotenasGq,aunqueotrassubclasestambinpuedenusarse(42,43)yestimulanel
RAS/cRaf1ylaphosphoinositidevasdesealizacinqueconducenalreclutamientoyactivacindemolculas
efectoras,talescomolasqueseencuentranenlascascadasdeMAPquinasa(44,45).Gi/olainhibicinporla
toxinapertussis(PTX)suprimelasecrecindeacoplamientodeestiramientosinafectarlasecrecindelalneade
baseatravsdeunmecanismoqueesindependientedelasealizacindeGq,loquesugierequePTXGisensible
/oprotenasestnimplicadasenlasecrecininducidaporestiradoenaurculas.Porinmunocitoqumica,ANFy
Gosevencolocalizadaengrnulosauriculares,loquesugiereunpapelparaestaprotenaGenlasecrecinde
ANFysusensibilidadaPTX(46).
Unaimplicacindepptidosimilaralglucagn1(GLP1)hasidorecientementeimplicadoenlaregulacindela
secrecindeANFdesdeelcorazn.GLP1esunadelashormonasincretinassecretadasapartirdeclulas
endocrinaslocalizadasenelepiteliodelintestinodelgado.Incretinaestimuladaporglucosase
llevaatravsdela

circulacinalasclulaspancreticasdondeestimulalasecrecindeinsulina.Reduccindelapresinarterialse
hareportadoentipo2pacientesdiabticostratadosconanlogosdeGLP1odipeptidilpeptidasa4inhibidoresde
laenzima(47,48).SedetectexpresingnicadelreceptordeGLP1cardiacaenaurculasperonoenlos
ventrculos.LaactivacindelreceptorGLP1promovilasecrecindeANFylareduccindelapresinarterial.
EstosefectosnoseobservaronenlosratonesknockoutdereceptoresdeGLP1oratonesknockoutANF(49).
EstosdatossugierenqueunaumentoenlasecrecindeANFdelasaurculasesalmenosparcialmenteimplicado
enelefectoantihipertensivodelosagonistasdelosreceptoresdeGLP1.
LosefectosbiolgicosdeANFyBNPsonmediadaspredominantementeatravsdelaNPRAreceptor,un
receptordelaadenilatociclasaacoplada,queestampliamentedistribuidaentodoelcuerpo,incluyendolos
riones,msculolisovascular,lasglndulassuprarrenales,cerebroycorazn(50,51).NPRB,unsegundo
receptoracopladoalaguanililciclasa,seasociaconlasealizacinCNP.CincodominiossereconocenenNPRA
yNPRB:undominiodeuninaligandoextracelularqueseuneNP,undominiotransmembranacorto,un
dominiodehomologaquinasa,undominiodedimerizacinyundominiodelaguanililciclasa(52).Launinde
agonistasalosreceptoresNPresultadosenunaumentodeGMPcintracelularquepuedeextendersealacirculacin
general.LaadministracinsistmicadeANFelevaurinariaylosnivelescirculantesdecGMP(53).
GMPcintracelularsedirigeavariasenzimasycanalesinicosincluyendoprotenasquinasasdependientede
GMPc,canalesdeionesgatedcGMPyfosfodiesterasasdenucletidoscclicosreguladosporcGMP(54).Los
cambiosenlaactividaddeestasenzimasocanalesresultanenunefectovasodilatador,lainhibicindeNa+enla
reabsorcinrenalconductoscolectoresmedularesinterioryenvariosotrosefectostalescomolamodulacindela
esteroidognesisenlasglndulassuprarrenalesylafototransduccin(55,56).
Untercerreceptordelpptidonatriurtico,NPRC,seconsideraqueesunreceptordeaclaramiento,aunquela
sealizacindelaprotenaGsehaasociadoconella(57).Elcortosegmentocitoplsmicode37aminocidosde
NPRCescaractersticodevariosreceptoresimplicadosenelaclaramientodepptidoymacromolcula.NPRCse
encuentramsabundantementeenlasestructurasglomerularesyvascularesdelrin,ytambinenlasglndulas
suprarrenales,pulmones,elcerebro,elcoraznylaparedvascular(58,59).
LapotenciadeunindelNPRsestclasificadadelasiguientemanera:NPRA=ANFBNP>CNPNPRB=
CNPANF>BNPNPRC=ANFCNP>BNP(60).
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Desdeelpuntodevistahemodinmicoelcoraznendocrinosirvepararegularlaprecargacardacaylaposcarga
debidoasuinfluenciaenlaregulacindelvolumendelquidoextracelularmediadaporobjetivostalescomoel
rin,elsistemareninaangiotensinaaldosteronayarterialylostonossimpticos.Sinembargo,muchosotros
objetivossehancaracterizado(paraunarevisinver61,62,63).
EnelANFrionesyaumentoBNPtasadeinfiltracinglomerularylafraccindefiltracinmedianteladilatacin
delasarteriolasaferentesyeferentesdeconstriccindelasarteriolasqueconducenaunaumentoencapilar
glomerularpresinhidrulicaquemejoralafuerzaimpulsoraparalaultrafiltracin.ANF
yBNPtambininhibenla

+
Na reabsorcinaniveldelconductocolectorrenal(64,65).EstasfuncionesrenalesdeANFyBNPsubyacena
susefectosdiurticosynatriurticosfuertesagudos.
ANF
yBNPtienenmltiplesaccionesenlaactividadnerviosa.ANF

reducelaactividaddequimioy

barorreceptorescardiacaypulmonar,loqueconducealasupresindeflujosimpticoalcorazn.Unadisminucin
enlaactividadsimpticajuntoconelaumentodelaactividadaferentevagalconduceaunareduccinenla
frecuenciacardacayelgastocardaco(66).ANF
yBNPreducireltonodelmsculolisovascularylaresistencia

vascularperifricaytambindisminuirlasalyelaguaapetito,loqueconduceaunareduccinenelvolumende
fluidoextracelular(67).ANF
inhibelasecrecindevasopresinadelapituitariaposteriorqueconduceala

disminucindelareabsorcindeaguaenelconductocolectordelrin(68).
ElCNPposeenuncrecimientodesupresinypropiedadesantiproliferativas.Promotoradelcrecimientoefectos
generadosporlanorepinefrinasoninhibidasporeltratamientoANFenamboscardiomiocitosylosfibroblastos
(69).BNPinhibelaremodelacincardiacaintersitiumtravsdesusefectosantifibrticos(70)ytambininhibela
transformacindefibrosisfactordecrecimientoinducidoenasociacinconGMPcdependientedelaprotena
quinasaydelavaMEK/ERK(71).ANF
antagonizaelcrecimientodeclulasdemsculolisovascular(72)y

promuevelafuncindelaclulaendotelialenlaaterosclerosis(73).
CNPantagonizarelsistemareninaangiotensinaaldosteronamediantelainhibicindelasntesisdealdosteronayla
secrecin,ymediantelasupresindelaliberacinderenina(74,75,76).
CNPejercenefectoslipolticospotentesenaisladasclulasgrasashumanas,ascomoenpreadipocitostravsdela
fosforilacinmediadaporGMPc(77,78,79,80,81).Caquexiacardiacaamenudovistoenlainsuficiencia
cardaca,duranteelcualANFyBNPseincrementan,puedeexplicarseenparteporlosefectoslipolticosdeCNP.
Finalmente,ANFinhibelaproliferacindepreadipocitoshumanosviscerales(82).
Uncambioenlacargahemodinmicaoestimulacinneurohumoralpuedellevaraaumentarlasntesisy/o
secrecinCNP.Elcoraznendocrinorespondedemaneradiferentealascargashemodinmicos,dependiendode
sieldesafoesagudas(horas),subaguda(24ha1semana)ocrnica(msdeunasemana).
ElaumentodelasecrecindelosCNPsiguientetramofibrilacinmecnicaagudasebasaenunfenmenoquese
conocecomoacoplamientodelasecrecindeestiramiento(83).Esteeventosecaracterizaporunarfagafsica,a
cortoplazodelasecrecindelosCNPconningnefectoaparentesobrelasntesisde(44).Enacoplamientodela
secrecindeestiramiento,lapredominantequecirculafuenteCNPSeslapiscinaPNfibrilacinexistente.
Seobservalacargahemodinmicasubagudaduranteelescapedemineralocorticoides,quesecaracterizaporun
perodotransitoriodeequilibriodesodiopositivoresultantedelaexposicincrnicaaexcesode
mineralocorticoidesseguidoporunavigorosanatriuresisqueconduceaunnuevoestadoestacionariodeequilibrio
desodio.ElaumentoenelvolumenintravenosaylapresinvenosacentralconduceaunaumentodeANFyBNP
produccinenaurculasperonoenlosventrculos,enelqueANFplasmaperonoBNPseeleva
significativamente.Enlacargahemodinmicasubaguda,lafuentepredominantequecirculaCNPesunahormona
almacenadaplushormonarecinsintetizada(44).
Ambos,aurculasylosventrculosaumentarlasntesisysecrecindeANFyBNPdurantelasobrecarga
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hemodinmicacrnica.Estacondicinseveenlahipertensinarterialcrnicaeinsuficienciacardacacongestiva
crnicayseacompaadelaventricularreexpresindelgenfetalprogramacardiaco,queincluyelareexpresin
tantodeANFyBNP(28,32).LaprincipalfuentedeCNP,sinembargo,siguesiendolasaurculascardiacas,a
pesardeunaumentosignificativoenelcontenidodelosCNPtambinseobservaenlosventrculos.
Ademsdelosestmulosmecnicos,circulandoagentesneuroendocrinospuedenactuarsobreloscardiomiocitos
auricularesparamodularlasntesisysecrecinCNP.EstosincluyenET1,hidroxivitaminaD3,glucocorticoides,
hormonastiroideas,variosfactoresdecrecimiento,trombina,AII,prostaglandinasy1adrenrgicos(34,84,85,
86,87).LascitoquinasproinflamatoriastalescomoTNFyIL1ylipopolisacridoestimulanlasntesisysecrecin
deBNPespecficamente(88,89).
losnivelessanguneosCNPseincrementanendiversascondicionespatolgicastalescomolainsuficiencia
cardaca,infartodemiocardio,hipertensin,hipertrofiaventricularizquierdaylahipertensinpulmonar(90,91,92,
93,94,95,96,97,98).Determinacindeestosnivelesestileneldiagnsticoypronsticodeestaspatologas
cardiovasculares.AdemsdeANF99126yBNP77108,losfragmentosNterminalesbiolgicamenteinactivosde
lasprohormonasCNP,NTproANFyNTproBNP,tambincircularenplasma.ComoestosfragmentosN
terminalessonmsestablesenlacirculacinysusvidasmediassonmslargosquelosdelasprohormonasC
terminal(99,100)lautilidaddeNTproANFyNTproBNPcomobiomarcadoresdelaenfermedadhasido
investigadoextensamente.BNPsehaencontradopararealizaralgomejorqueANFyNTproANF(101,102,
103)eneldiagnsticoyelpronstico.NTproBNPyBNPproporcionaninformacinintercambiables,aunqueNT
proBNPparecetenerunmejordesempeoeneldiagnsticodelainsuficienciacardacaleveodisfuncin
ventricularizquierdaasintomtica(104).EnlaactualidadBNPyNTproBNPseestablecenbiomarcadoresde
diagnsticodelainsuficienciacardaca(105,106),elremodeladoventriculartrasinfartoagudodemiocardio(96,
107),lahipertrofiaventricularizquierda(103,108)ylahipertensinpulmonar(109).
UninmunoensayoquedetectaelfragmentomidregionaldeproANF(MRproANP)hasidodesarrollado(110).En
unestudioen797pacientesconinsuficienciacardiacacongnitacrnicas,MRproANPsuperBNPyNT
proBNPenlaprediccindelamuerte(111).Enotroestudiode251pacientescondisnea,BNPyMRproANP
proporcionaninformacindediagnsticosimilaryfueronclnicamentetilcomoayudaeneldiagnsticodela
insuficienciacardiacaagudadescompensada(112).
DebidoaqueelCNPposeendiurtico,natriurticoyactividadhipotensora,ANFyBNPsehanutilizadoenel
tratamientodediversasafeccionescardiovasculares.ComoANPyBNPseunenalmismoreceptor,NPRA,sera
deesperarquelosefectosteraputicosdeestospptidosseransimilares,peroalgunasdiferenciasentreANFy
BNPsonevidentesenlosentornosclnicos.Lainfusindecarperitida,unaformarecombinantedeANFhumano,
lamejoradelainsuficienciacardacacongestivayelinfartodemiocardioagudo,ytambintenaefectos
protectoresrenalesenlanefropatainducidaporcontraste(113,114,115,116).Sinembargo,elefectoyla
seguridaddenesiritida,unaformarecombinantedeBNP,hasidocuestionada.Segnunestudio,lainfusinde
nesiritidealospacientesconinsuficienciacardiacaaumentelriesgodeempeoramientodelafuncinrenal(117).
Otrosensayosconnesiritidaenpacientesconinsuficienciacardacanomostraronningncambioconrespectoala
tasademortalidad,tasaderehospitalizacinylafuncinrenal,yporlotantoelusorutinariodenesiritidea
pacientesconinsuficienciaagudanofuerecomendada(118).Enotroestudio,laadministracinsubcutneade
BNPdosvecesaldadurante8semanashemodinmicaenpacientesconinsuficienciacardiacaylatasade
filtracinglomerularconservadomejorados(119).
EltercermiembrodelafamiliaNP,CNP,seproducedentrodelcorazndeunamaneraconstitutivasimilar.Los
nivelesplasmticosdeCNPson16pmol/l,queesunterciodelosdeANF(120,121).Lasaltasconcentraciones
deCNPseencuentranenelSNC,especialmenteenlaglndulapituitaria(21).Nivelesrelativamentebajosde
CNPseencuentranenlosriones,loshuesos,losvasossanguneosyelcorazn(122).LaconcentracinCNPen
elatrioes0,110,018pmol/g,quees100vecesmenosquelaencontradaenelSNC(120).Enelsistema
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cardiovascular,CNPlaexpresingnicaseencuentraprincipalmenteenlasclulasendotelialesyenciertamedida
enloscardiomiocitosylosfibroblastoscardacos(24,123,124,125).Lasmuestrasdesangretomadasdurantela
cateterizacincardiacaenpacientesconinsuficienciacardacacongestiva,muestranqueCNPnivelesplasmticos
enelsenocoronarioessignificativamentemsaltaqueenlaaorta,loquesugierequeCNPsesintetizaenel
coraznhumano(125,126).CNPsecrecindelasclulasendotelialesesestimuladapordiversascitoquinas,tales
comofactordecrecimientotransformante,factordenecrosistumoralylainterleucina1(123,127).ANF
yBNP

tambinestimulanlasntesisysecrecindeCNPenclulasendoteliales(128).
CNPposeepropiedadesvasodilatadoraspotentessobrelosvasossanguneosaisladosyproducelainhibicindel
crecimientodeclulasmusculareslisasvasculares(129,130).NPRBlaexpresindegenesseobservaenel
msculolisovascular,loquesugierequeCNPactalocalmenteparainhibirlavasoconstriccinyelcrecimiento
vascular.CNPtambintieneefectosdirectossobrelafuncincardacadondeactainicialmentecomounagente
inotrpicopositivoylusitrpicoseguidodeunefectoinotrpiconegativoenelcoraznaislado(131,132,133).
CNPinhibeinducidaporET1hipertrofiadeloscardiomiocitosatravsdeunmecanismodependientedeGMPc
(134),ascomofibrosisintersticialyelcolgenoIyIIIdelaexpresingnicaenratonescrnicamenteinfusinde
AngII(135).
LaadministracinivdeCNPavoluntariossanosseredujolapresinarterialconunaumentoenlasactividades
diurticasynatriurticosendosisdiezvecesmayorquelosutilizadosparacompararloconANF(136).Enla
insuficienciacardacacongestiva,losnivelesenplasmaylaconcentracindelafibrilacinCNPseincrementan
(121,137).Sesuponequeenlasobrecargadevolumen,elaumentodelANFyBNPjuntoconlascitoquinaspro
inflamatoriasestimulanlasntesisdeCNPenelcorazn,queasuvezejercevasodilatacinlocalyinhibeel
crecimientovascularylahipertrofiacardiaca.
Adrenomedulinayafinespptidos

Ir:

Laadrenomedulina(AM)esunpptidodecido52aminoprimeroaisladodefeocromocitomahumanoen1993
(138).LaestructuradeAMhacequeseaunmiembrodelasuperfamiliadecalcitonina,queincluyeCGRP,la
calcitoninaydelaamilina.AMcontieneunaestructuradeanillodeseisaminocidosformadapordisulfurode
bonosyunresiduodetirosinaamidadoCterminal,ambosdeloscualessonesencialesparalaactividadbiolgica.
Existeunasecuencianica20residuoseguidoporGlyLysArg,unasealtpicadeamidacin,enlareginN
terminaldepreproadrenomedullinqueseencontrenelfeocromocitomahumana(139).Estepptidofue
nombradoproadrenomedulinaNterminaldelpptido20(PAMP)ynomuestrasimilitudconcualquierotros
pptidos.
NivelplasmticodeAMes210pmol/l,queescomparableconlosnivelesplasmticosANF(140,141).En
humanos,lamsaltaexpresindegenesydemsaltoinmunorreactivaAMseveenlamdulasuprarrenal,quees
msdediezvecesmayorqueenelventrculooaurculas(142).AMexpresingnicatambinseobservaenlos
cardiomiocitos,fibroblastoscardacos,clulasendotelialesvascularesylisaclulasmusculares(143,144,145).
UnagranpartedeplasmaAMoriginaapartirdelasclulasendotelialesenvariosrganos(146).
AMseunealostrestiposdereceptoresestructuralmentehechosdedoscomponentes:unoesunreceptorsimilaral
receptordelacalcitoninayelotroesdenominadoprotenaactividadmodificadoresdereceptor(147).Estos
receptoresestnacopladosaprotenasGyadenilatociclasa.
AMposeeunamplioespectrodeaccionesbiolgicastalescomolavasodilatacin,natriuresisydiuresis(148),as
comolainhibicindelaproliferacindelosfibroblastoscardacosylaproduccindematrizextracelular(149).
PlasmaAMseincrementaenvariascondicionespatolgicastalescomohipertensinesencial,sndromecoronario
agudo,insuficienciacardacacongestivayshocksptico(150,151,152,153,154).Secreequeelaumentodela
produccindeAMcardacaparatenerunefectoprotectorcardioporladisminucindelasobrecargadepresin,la
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masacardaca,ascomofibrosis.
AunquetantoelCNPyAMposeenhipotensor,diurticoynatriurtico,laregulacinprecisadelosnivelesdeestos
pptidoscirculantespodraserdiferenteporqueCNPsesintetizaprincipalmenteenelcorazn,mientrasquelos
principalescentrosdeproduccindeAMsonlosvasossanguneosymdulasuprarrenal.
ProadrenomedulinaNterminaldelpptido20

Ir:

NivelplasmticodePAMPes0,11,0pmol/l,quees1020%delaconcentracinplasmticaAM(139,141,155)
.LamayorconcentracindePAMPseveenmdulasuprarrenalen13,87,9pmol/g.Unaconcentracin
relativamentealtadePAMPsedetectaenaurculasdelcoraznynivelesbajosenlosventrculos,pulmonesy
riones(139).
PAMPesunpptidohipotensorpotente.ElmecanismodereduccindelapresinarterialesdiferentedeladeAM
(156).AMreduceeltonovascular,mientrasquePAMPreduceeltonosimptico(157).Adems,PAMPno
afectaalasntesisdeprotenasencardiomiocitosofibroblastoscardacos(159).
DemanerasimilaraAM,losnivelesplasmticosdePAMPseincrementanenpacientesconunavariedadde
enfermedadestalescomolahipertensinesencial,insuficienciacardiacacongestiva,insuficienciarenalcrnicayel
shocksptico(140,155,159,160).EstoesdeesperarteniendoencuentaquePAMPyAMestnprocesando
productosdelmismoprecursor.
Laendotelina1

Ir:

Elpptidode21aminocidosETseaislprimeroapartirdelmediodeclulasendotelialescultivadas
acondicionadoyluegosesecuencien1988(161).Pocodespus,seidentificarondospptidosestructuralmente
similaresquedifierenendosyseisaminocidos.Entotal,sedesignaronlospptidosET1,2y3,respectivamente
(162,163).ET1eslaisoformapredominanteybiolgicamentemsrelevantes(164).NivelplasmticodeET1es
26pmol/l.LamayorconcentracindeET1seencuentraenlosvasossanguneos(endotelio)(165,166).En
menormedida,laexpresinET1seencuentraenotrostejidosincluyendocardiomiocitos,clulasmusculareslisas
vascularesyderin(167,168).
ET1produceunavasoconstriccinpotenteydelargaduracinqueresultaenunaumentoenlapresinarterial
(161).ET1tambintieneuninotrpicosycronotrpicosdirectosefectospositivossobreelmsculodelcorazn
(169).Encultivaronfibroblastoscardiacahumana,ET1provocalasntesisdecolgeno.ET1estimulalasecrecin
ysntesisdeANFyBNPenelcorazn(39,170,171).
HaydostiposdereceptoresacopladosalaprotenaGparaET:ETAyETB(172).ET1ejerceunaaccin
vasoconstrictoraypromotoradelcrecimientoatravsdelreceptorETAencuentraenlasclulasdelmsculoliso.A
travsdelreceptorETBlocalizadosenclulasendoteliales,ET1elicitslavasodilatacinmediadaporelxido
ntrico(173).
ET1produccinesestimuladaporhipoxia,laangiotensinaII,citoquinas,factoresdecrecimientoyreduceporel
xidontricoyANF(174,175,176,177,178,179,180).LosnivelesplasmticosET1seincrementanenla
insuficienciacardacacongestiva,infartodemiocardio,hipertensinpulmonareinsuficienciarenal.Varios
hallazgossugierenqueET1deproduccinlocalenelcoraznpuedetenerefectoshipertrficasyfibrticas,
contribuyendoasalaremodelacincardiaca(181,182,183).
Conclusin

Ir:

Elcorazncomounrganoendocrinodebesudesignacinparaelfenotiposecretordecardiomiocitosauriculares
demamferoqueseasociaconlaproduccindelashormonaspolipeptdicasnatriurticosANFydelBNP.Enlos
vertebradosnomamferos,ascomoenelfetodemamfero,elfenotiposecretorestrepresentadaporambas
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cardiomiocitosauricularesyventriculares.Cabesealarqueloscardiomiocitosenelsistemadeconduccin
ventriculardelosmamferostambinmuestranunfenotiposecretor.
Lasclulasenelcorazntambinexpresanotrashormonaspolipeptdicasysusreceptores,talescomoAMyET1.
Losnivelesdeexpresindeestashormonasenelcoraznseincrementanendiversaspatologascardiovasculares
talescomohipertensin,hipertrofiacardiaca,insuficienciacardiacacongestivaysndromecoronarioagudo.Yasea
queestashormonassedesbordanacontribuiralosaumentosobservadosenlosnivelesplasmticosamenudono
estclarodemodoquelashormonassintetizadaslocalmentepuedenservistoscomoactuarlocalmentedentrodel
coraznenunparacrinoy/oformaautocrina.
Entrminosdepropiedadesglobalesdehormonasqueseencuentranenelcorazn,losquepertenecenalafamilia
depptidosnatriurticosopptidosrelacionadosAMtienenhipotensor,natriurticoypropiedadesdiurticas.
Muchosdeestospptidostambintienenantiproliferativayantifibrticasyporlotantopuedenestarinvolucrados
enlaprevencindelaremodelacincardiaca.Porotrolado,ET1tienehipertensiva,retentivavolumeny
propiedadeshipertrficasquesibienesencialparaelmantenimientodelahomeostasiscardiovascularenloscasos
dehemorragiamasivaolascondicionesdehipotensin,puedeconduciracambioshipertrficasofibrticosenel
coraznbajolaaccinprolongada.
Independientementedesisusitioprincipaldelaproduccinescardiacaono,lashormonasdepolipptidos
mencionadosanteriormenteparecencontribuirdemaneracooperativapararegularlahemodinmicacardiovascular
atravsdesusaccionessobreeltonovascular,laactividadnerviosaautonmicaylamasacardaca,tantoenla
saludylaenfermedad.
Declaracindeinters

Ir:

Losautoresdeclaranquenoexisteconflictodeinteresesquepuedaserpercibidocomoperjudicialparala
imparcialidaddelarevisin.
Financiamiento

Ir:

ConelapoyodesubvencionesdelCorazndeOntarioylafundacindelmovimientodeOntarioylosInstitutos
CanadiensesdeInvestigacinenSalud.
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