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Doktorarbeit

Wechselwirkungen von Genen und Umwelt als


Grundlage von Depression

Zusammenfassung
Depression ist eine komplexe psychiatrische Erkrankung, die durch ein
Zusammenspiel von genetischer Veranlagung und widrigen Umwelteinflssen
entsteht. Eine groe Bedeutung im Krankheitsbild der Depression kommt der
Fehlregulation des Stresshormonsystems zu. Das FKBP5, ein Ko-Chaperon des
Stresshormon-Rezeptors, ist dabei ein mgliches Schlsselgen, da
Sequenzvernderungen in dem FKBP5-Gen das Depressionsrisiko
beeinflussen. Die Untersuchungen am MPI fr Psychiatrie weisen den Weg zu
neuen Medikamenten gegen Depression.
Depression und Gen-Umwelt-Interaktion
Das menschliche Gehirn ist eine der komplexesten Strukturen in unserem
Universum. Schtzungen zufolge sind im Gehirn des Menschen etwa 100
Milliarden Nervenzellen miteinander vernetzt. Da jede dieser Nervenzellen im
Schnitt etwa 10.000 Verbindungen zu weiteren Nervenzellen eingeht, ist das
Gehirn im Ganzen unvorstellbar kompliziert. Bei einer solch hohen
Komplexitt ist es nicht verwunderlich, dass es in diesem System auch zu
Fehlfunktionen kommen kann, welche ab einem gewissen Grad als
psychiatrische oder neurologische Erkrankung wahrgenommen werden. Von
allen psychischen Strungen, zu denen unter anderem auch Demenz,
Psychosen oder Sucht gehren, kommen sog. affektive Strungen am
hufigsten vor, und hier vor allem Angsterkrankungen und Depression. Die
affektiven Strungen zeichnen sich durch eine klinisch bedeutsame
Vernderung der Stimmungslage aus.

Die Forschung der letzten Jahrzehnte hat gezeigt, dass der Depression sehr
komplizierte Mechanismen zu Grunde liegen, die sowohl genetische als auch
umweltbedingte Ursachen haben. Es wurde nachgewiesen, dass Stress einen
der Haupt-Risikofaktoren fr affektive Erkrankungen darstellt. Der Begriff
Stress beschreibt einen Zustand, der durch interne oder externe Stimuli
ausgelst wird, die das Gleichgewicht des Organismus (Homostase) aus der

Balance bringen. Dies fhrt zur Aktivierung von physiologischen Systemen,


die fr die geeignete Reaktion des Krpers in Bezug auf Stress verantwortlich
sind und dafr sorgen, dass der Organismus fr die Anforderungen seiner
Umgebung optimal gewappnet ist. Das Stresssystem ist daher in erster Linie
adaptiv und hilfreich, kann aber durch beraktivierung auf Grund von lang
andauernden Stressperioden auch Krankheiten wie die Depression frdern
[1]. Chronischer oder traumatischer Stress fhrt aber nicht bei allen Personen
unweigerlich zu einer Depression, da die genetische Veranlagung fr eine
erhhte Stressanflligkeit hierbei eine groe Rolle spielt. FKBP5 ist eines der
vielversprechendsten Kandidatengene, das sowohl die Funktion des
Stresshormonsystems beeinflusst als auch in genetischen Studien als
assoziiert mit Stress und affektiven Strungen gefunden wurde.

FKBP5 als Kandidatengen fr Depression


Das FKBP5-Gen kodiert fr ein Protein, an welches das aus Bakterien
gewonnene, immunsuppressiv wirkende Molekl FK506 (Tracolimus) bindet.
Es gehrt zur Familie der Immunophiline und fungiert unter anderem als KoChaperon in Stresshormonrezeptor-Komplexen. In diesem Komplex bewirkt
FKBP5 eine Verminderung der Affinitt des Steroidrezeptors fr das
Stresshormon (Kortisol bei Menschen, Kortikosteron bei der Maus) und wirkt
daher als funktioneller Antagonist, das heit es mindert die biologische
Wirkung des durch Kortisol aktivierten Stresshormonrezeptors (Abb. 1).
Dadurch wird letztlich die Kontrolle des Stresshormonsystems blockiert, was
zu einer berschieenden Stressantwort fhrt. In vielen humangenetischen
Studien konnte gezeigt werden, dass Polymorphismen des FKBP5-Gens nicht
nur die Expression von FKBP5 beeinflussen, sondern auch das Risiko der
Probanden, an einer Depression zu erkranken [2]. Besonders interessant ist
dabei, dass frhkindliche Stresserlebnisse das Erkrankungsrisiko modulieren
und vor allem in Kombination mit bestimmten DNA-Sequenzvarianten eine
starke Erhhung des Erkrankungsrisikos verursachen. [3].

Abb. 1: Das Stresshormonsystem wird durch die Stimulation von Hirnregionen


wie dem Hippokampus oder dem Hypothalamus ...

FKBP5 korreliert mit Stressanflligkeit


Basierend auf den beschriebenen klinischen Befunden haben
Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler nun begonnen, die molekularen
Grundlagen der Interaktion zwischen Stress, FKBP5 und Depression zu
entschlsseln. Am Anfang stand die Frage, ob die Aktivitt des FKBP5-Gens
im Gehirn von Musen durch akuten oder chronischen Stress beeinflusst
werden kann. Es konnte gezeigt werden, dass akuter Stress zu einer
Erhhung der FKBP5-Expression in einer Reihe von Hirnarealen fhrt, die
bekanntermaen fr die Regulation des Stresssystems und fr psychiatrische
Erkrankungen bedeutend sind [5]. Auch nach chronischem sozialen Stress,
einem Tiermodell, das menschlichen Stresssituationen sehr nahe kommt,
konnte eine vermehrte FKBP5-Expression beobachtet werden (Abb. 2A-C)[6].
Das Ausma der FKBP5-Regulation korreliert dabei in den gestressten Tieren
mit deren verhaltensbiologischen und neuroendokrinen Parametern (Abb. 2D

und 2E). Tiere mit besonders hohen FKBP5-Expressionswerten zeigten auch


die hchsten Werte an passivem Verhalten in einer ausweglosen
Stresssituation ein Verhaltensmuster, das hufig mit Depression assoziiert
wird. Auch die Ausschttung der Stresshormone als Reaktion auf einen
akuten Stress war direkt mit dem FKBP5-Expressionsniveau im Gehirn der
Tiere verknpft.

Werden mnnliche Muse chronischem Stress ausgesetzt, erhht sich deren


FKBP5-Expression in spezifischen Regionen des dorsalen Hippokampus (CA1,
Dentate Gyrus (DG)). Eine zustzliche Behandlung der Tiere mit dem
Antidepressivum Paroxetin hat darauf keinen Einfluss. (D-E) Die Strke der
FKBP5-Aktivierung korreliert signifikant mit dem stressinduzierten Verhalten
sowie der neuroendokrinen Regulation des Stresssystems. a.E: arbitrre
Einheiten.

Abb. 2: (A-C) Werden mnnliche Muse chronischem Stress ausgesetzt,


erhht sich deren FKBP5-Expression in ...

FKBP5-Knockout-Muse sind stressresistent


Die bisherigen Befunde legen den Schluss nahe, dass die Reduktion der
FKBP5-Expression oder -Reaktivitt im Gehirn zu einer sensitiveren Regulation
des Stresshormonsystems und damit zu einer erhhten Stressresistenz fhrt.
Um diese Hypothese zu prfen, wurden Muse mit einer Deletion des FKBP5Gens (FKBP5-KO-Muse) chronischem sozialen Stress ausgesetzt [7]. Die
resultierenden Ergebnisse konnten die Hypothese sttzen. Vor allem
hinsichtlich neuroendokriner Parameter zeigten FKBP5-KO Muse eine
deutlich abgeschwchte Reaktion auf Stress (Abb. 3), was wahrscheinlich auf
einer effektiveren Feedback-Kontrolle des Stresssystems dieser Tiere beruht.
Was passiert nun, wenn man den molekularen Gegenspieler des FKBP5, das
FKBP4 ausschaltet? Da FKBP4 ein funktioneller Agonist des GlukokortikoidRezeptors ist, msste man hier eine erhhte Stressempfindlichkeit vermuten.
Tatschlich zeigten FKBP4-KO-Muse ein erhhtes Angstverhalten sowie eine
strkere Stresshormonaktivierung nach einem akuten Stressfaktor [8].
Weiterhin konnte auch eine verminderte Stress-Sensitivitt festgestellt
werden, was darauf hinweist, dass diese Ko-Chaperone eine differenzierte
biologische Funktion ausben, spezifisch fr jeweilige Hirnareale.

Muse mit einer Deletion des FKBP5-Gens zeigen nach chronischem Stress
eine signifikant geringere Kortikosteron-Ausschttung unter
Basalbedingungen (A) sowie nach einem zustzlichen akuten Stressfaktor (B
und C). * signifikant unterschiedlich zu Wildtyp, # signifikant unterschiedlich
zur Kontrollgruppe.

Abb. 3: (A-C) Muse mit einer Deletion des FKBP5-Gens zeigen nach

chronischem Stress eine signifikant geringere ...

FKBP5 als neues Target fr potenzielle Antidepressiva


Die Befunde zur Funktion von FKBP5 aus der Grundlagenforschung schaffen
zusammen mit den klinischen Studien eine gute Ausgangsposition fr die
Entwicklung von pharmakologischen Substanzen, die FKBP5 direkt
modulieren. Es ist zu erwarten, dass FKBP5-Antagonisten als Medikamente
eingesetzt werden knnen speziell bei Patienten mit einer genetischen
Veranlagung fr eine erhhte FKBP5-Expression und vor allem in
Zusammenhang mit Stress- oder Trauma-Erlebnissen whrend der Kindheit.
Im Institut fr Psychiatrie konnten bereits mehrere geeignete Molekle
entwickelt werden, deren Wirkung darin besteht, die stressinduzierten Effekte
von FKBP5 zu unterdrcken. Solche Medikamente knnen sowohl nach einem
traumatischen Erlebnis als auch zur Behandlung vielschichtiger
stressinduzierter Erkrankungen eingesetzt werden. Die konzertierte
Forschung hinsichtlich der Funktion von FKBP5 auf molekularer, struktureller,
physiologischer und verhaltensbiologischer Ebene wird letztendlich zum
Erfolg dieser neuartigen Behandlungsstrategien beitragen.