Seminario de Citoquinas

CURSO:
BIOQUMICA Y NUTRICIN
DOCENTE:
DR. MIGUEL MEZA DAZ
ALUMNOS:
AO:SEGUNDO
LIMA 2014
Contenido
1.
DEFINICIN DE CITOQUINAS....................................................................3
2. CARACTERSTICAS DE LAS CITOQUINAS............................................5

3.
PROPIEDADES GENERALES.......................................................................6
4.
SINTESIS DE CITOQUINAS........................................................................7
4.1. FASES................................................................................................... 8
4.2. INDUCTORES DE LA SNTESIS DE INTERFERN....................................8
5.
RECEPTORES DE CITOQUINAS..................................................................9
5.1. TRANSDUCCIN DE SEALES.............................................................10
6.
MECANISMO DE REGULACIN DE CITOQUINAS......................................10
7.
CLASIFICACIN FUNCIONAL DE LAS CITOQUINAS..................................11

7.1. CITOCINAS PRODUCIDAS EN LAS RESPUESTAS INMUNES INNATAS....11
7.2. CITOCINAS PRODUCIDAS EN LAS RESPUESTAS INMUNES ADAPTATIVAS
.................................................................................................................. 13
7.3. CITOCINAS IMPLICADAS EN LA DIFERENCIACIN HEMATOPOYTICO. 14
7.4. CITOCINAS PROINFLAMATORIAS E INMUNOSUPRESORAS...................15
CITOCINAS Y SU APLICACIN A LA MEDICINA

8.
LEPTINAS................................................................................................ 17
9.
FACTOR DE NECROSIS TUMORAL...........................................................21
10.
LAS INTERLEUCINAS........................................................................... 29
11.
FACTOR NEUROTRFICO CILIAR..........................................................33
11.1. APLICACIONES TERAPUTICAS.........................................................33

12.
FACTOR TRANSFORMADOR DEL CRECIMIENTO- (TGF-)..................34
13.
RESISTINA Y SU POSIBLE ACCIN SOBRE LA INSULINA.......................39
14.
ANGIOPOYETINAS................................................................................ 42
15.
CITOQUINAS QUE RECLUTAN MACRFAGOS HACIA EL TEJIDO ADIPOSO

48
16.
BIBLIOGRAFA...................................................................................... 54
Pgina 3
1.
DEFINICIN DE CITOQUINAS
Las citoquinas son un conjunto de protenas de pequeo peso

molecular sintetizadas por multitud de clulas especialmente las
clulas del sistema inmune.
Las citoquinas son protenas muchas de ellas pertenecientes a la
llamada familia de hematopoyetinas con estructuras terciarias
similares: poseen una configuracin a base de un conjunto de 4
hlices, con poca estructura en lmina.
Las clulas productoras de citoquinas ms importantes son los
linfocitos th y los macrfagos, que sus citoquinas son esenciales para
que se produzca la respuesta inmune una vez que se activan las
clulas T y b por el contacto con las clulas presentadoras de
antgenos correspondientes.
Su funcin es inmunorreguladora siendo fundamentales en la
comunicacin y en las interacciones que establecen las clulas del
sistema inmune entre s y con otras clulas. Las citoquinas dirigen la
respuesta inmune innata y la respuesta inmune especfica e
intervienen en la inflamacin y en la hematopoyesis. Para ello activan
a macrfagos, eosinfilos, clulas NK y neutrfilos, inducen la
produccin de especies reactivas de oxgeno y nitrgeno por parte de
los macrfagos y participan en los procesos hematopoyticos.
Participan en procesos tan importantes como la inflamacin, la
regulacin de la expresin del MHC (Major Histocompatibility
Complex) de clase I y de clase II, las respuestas inmunosupresoras, la
regulacin del cambio de isotipo de inmunoglobulinas, la quimiotaxis
y la funcin efectora, normalmente citotoxicidad.
Desde un punto de vista funcional existen cinco familias principales
de citoquinas:
La familia de las citoquinas inflamatorias.
La familia de las citoquinas hematopoyticas.
La familia de las citoquinas producidas por linfocitos Th1.
La familia de las citoquinas producidas por linfocitos Th2.
La familia de las quimioquinas, con efecto quimiotctico.
Pgina 3
Tambin se pueden agrupar por familias segn su estructura

tridimensional:
Familia de estructura de tipo hematopoyetina.
Familia de los interferones.
Superfamilia de las inmunoglobulinas.
Familia de estructura tipo TNF (Tumour Necrosis Factor: factor

de necrosis tumoral).
DENOMINACIN
Muchas de las primeras citoquinas se descubrieron como
sealizadoras entre leucocitos, por lo que se denominaron
interleuquinas; otras eran secretadas por monocitos/macrfagos, por
lo que se llamaron monoquinas. Sin embargo, muchas de esas
sustancias son producidas por otros tipos celulares, por lo que se
desaconseja el uso de esas denominaciones, para agruparlas a todas
bajo el concepto de citoquinas. Las quimioquinas (o quimiocinas) son
un tipo de citoquinas de pequeo tamao, con papeles en la
respuesta inflamatoria y la quimiotaxis de fagocitos.
2. CARACTERSTICAS DE LAS CITOQUINAS

Las citoquinas no se encuentran preelaboradas en compartimentos
celulares sino que su sntesis se inicia luego de interacciones precisas
e involucra la transcripcin y sntesis de ARN mensajero (ARNm).
Una misma citoquina puede ser producida por mltiples tipos
celulares, y a su vez cada una de ellas puede actuar sobre clulas
diferentes
(pleiotropismo).
Las citoquinas interactan entre s:
pueden inducirse las unas a las otras
pueden modular el receptor de otra
pueden tener efectos sinrgicos, aditivos o antagonistas
Pgina 3
Existe, pues, una considerable superposicin y redundancia de

efectos
entre
las
mismas.
Las citoquinas pueden ejercer su accin:
en el nivel local (accin autocrina), activando receptores

presentes en las mismas clulas elaboradoras
en el nivel de receptores de clulas que se encuentran en la

cercana (efecto paracrino)
sobre clulas distantes (efecto endocrino), en el caso de que las

concentraciones liberadas hacia el torrente circulatorio sean
muy altas.
La respuesta celular a las citoquinas tambin es lenta (horas), pues

requiere de la formacin de ARNm y la posterior sntesis de
protenas.
La accin de las citoquinas se produce por unin a receptores

especficos y de muy alta afinidad, razn por la que son requeridas
muy pequeas cantidades para gatillar el efecto biolgico.
Los receptores se encuentran en la superficie celular y su expresin
es regulada a travs de seales especficas que pueden ser
generadas por otra o an la misma citoquina, lo que permite
amplificar la seal positiva o generar un efecto de retroalimentacin
negativa.
La funcin de los receptores es la de reconocer espec-ficamente a
una citoquina y convertir esa interaccin en una seal intracelular
adecuada.
Todos los
regiones:
receptores
son
glucoprotenas
constituidas
por
tres
un dominio extracelular, el cual provee la regin de

reconocimiento para la citoquina y determina la especificidad
una regin transmembrana expandida a lo largo de la bicapa

lipdica de la membrana plasmtica
dominio intracelular responsable de generar la seal de

transduccin
Asimismo existen receptores solubles que surgen del clivaje

proteoltico de receptores de membrana o por empalmes alternativos
Pgina 3
de los ARNm, cuya principal funcin sera regular los efectos

biolgicos de las citoquinas.
3.PROPIEDADES GENERALES
Las citoquinas son secretadas por varias clulas implicadas en la
respuesta inmune como respuesta a un estmulo, y actan sobre las
clulas diana que expresan en su membrana receptores especficos
para una citoquina dada.
La unin de una citoquina a su receptor de membrana transmite una
seal hacia el interior celular que conduce a cambios en la activacin
y expresin de genes. Adems, en el suero se han detectado
receptores solubles para las distintas citoquinas cuya accin es
contribuir a la regulacin de la actividad de las mismas.
a) Las citocinas se producen durante las fases efectoras de la
inmunidad natural y especfica y sirven para regular las
respuestas inmunitarias.
b) La produccin y secrecin de citocinas es un hecho breve y
autolimitado. En muchos casos ello se debe a que los
correspondientes ARNm tienen una corta vida media, que a su vez
depende de que las zonas 3 no traducibles son ricas en A y U.
a) Muchas de las citocinas no tienen un origen nico, sino que estn
sintetizadas por mltiples tipos celulares. Dentro del sistema inmune
natural, los macrfagos son las clulas ms productoras de citocinas,
mientras que en el sistema especfico lo son las clulas TH.
b) Las citocinas son pleiotrpicas, es decir, que la misma citocina
es capaz de actuar en mltiples tipos celulares.
c)
Las actividades
funcionales
de
la
citocinas
son
redundantes, es decir, que distintas citocinas pueden producir el
mismo efecto.
d) Algunas citocinas inducen la sntesis de otras citocinas, lo que
conlleva a la produccin de cascadas en la que la 2 o 3 citocina
pueden mediar el pretendido efecto de la primera.
e) Las citocinas pueden influir sobre el efecto de otras
citocinas: efecto antagonista (el IFN-g bloquea el cambio de clase
promovido por IL-4) o sinrgico (la accin conjunta de IL-4 e IL-5
induce en clulas B el cambio de clase para que produzcan IgE).
f) Inician su accin tras fijarse a Rc especficos de la superficie
celular: accin autocrina o paracrina. Los Rc para las citocinas
tienen un afinidad elevada (Ka=10-10-10-12), y en consecuencia
Pgina 3
hacen falta cantidades muy pequeas de citocinas para saturar los

Rc.
g) La expresin de muchos de los Rc de las citocinas se regulan por

seales especficas. De esta forma, la respuesta a las citocinas puede
ser amplificada positiva y negativamente al variar el nmero de Rc.
h) La mayora de las respuestas celulares a las citocinas son
lentas ocurriendo en perodo de horas y requieren sntesis de RNAm
y protenas de novo.
i) Actan sobre muchas clulas regulando la divisin celular, bien
estimulndola o inhibindola.
j) Las citoquinas controlan el sistema inmune: regulando
(activando o inhibiendo) la activacin, proliferacin y diferenciacin
de varios tipos de clulas; regulando la secrecin de anticuerpos y de
otras citoquinas.
4.SINTESIS DE CITOQUINAS
Aunque en general estn producidas por leucocitos, determinadas
citocinas pueden tambin ser secretadas por otros muchos tipos
celulares. Originariamente se estableci el trmino linfocina para
denominar productos biolgicos producidos por linfocitos en
respuesta al antgeno. Posteriormente su uso se ampli a molculas
de caractersticas similares secretadas por otros tipos celulares, por lo
que se utiliz el trmino ms amplio de citocina.
La expresin de la mayora de las citocinas est estrictamente
regulada. En general, no se detecta una produccin constitutiva
significativa de estas molculas, siendo necesaria la activacin
celular para que se produzcan citocinas en cantidades suficientes
para ejercer sus efectos biolgicos. La mayora de las citocinas son
secretadas al espacio extracelular, muchas de ellas en forma
glicosilada que incrementa su estabilidad y solubilidad. No obstante,
algunas citocinas se pueden acumular en el interior de la clula, o,
bien, permanecer ancladas a la membrana o en la matriz
extracelular. En general, son molculas que poseen una vida media
muy corta y actan a muy bajas concentraciones, del orden de
picogramos, mediante la unin a receptores de alta afinidad
presentes en la superficie de la propia clula productora o en otros
muy variados tipos celulares. Las citocinas ejercen un efecto
autocrino cuando se unen a receptores presentes en la propia clula
Pgina 3
productora. Tambin pueden tener un efecto paracrino, actuando

sobre diferentes tipos celulares que se encuentran en su vecindad. En
algunos casos pueden liberarse a la circulacin sangunea o linftica,
ejerciendo su efecto en otros rganos y tejidos, actuando as como las
hormonas, de forma endocrina
Se tena el conocimiento que ciertas sustancias de naturaleza
proteica eran capaces de mediar e interactuar entre diferentes
clulas, as fue que las primeras denominaciones hacan referencia a
las clulas que las producan; se hablaba, de linfocinas, monocinas o
interleucinas segn fuesen producidas por los linfocitos, los
monocitos-macrfagos o los leucocitos polimorfonucleares. Estudios
posteriores permitieron determinar que tales sustancias eran
producidas por diferentes tipos celulares del sistema inmune
(macrfagos, linfocitos T, NK) y clulas no inmunes (fibroblastos,
clulas endoteliales) por lo que se le dio un nombre ms amplio:
citoquinas o citocinas.
Al ser glucoprotenas, las citoquinas se sintetizan como las
protenas. Se transcribe el ADN en ARN. La sntesis se realiza en los
ribosomas situados en el citoplasma celular.
En el proceso de sntesis, los aminocidos son transportados por
ARN de transferencia correspondiente para cada aminocido hasta
el ARN mensajero donde se unen en la posicin adecuada para
formar las nuevas protenas. Al finalizar la sntesis de una
protena, se libera el ARN mensajero y puede volver a ser leido,
incluso antes de que la sntesis de una protena termine, ya puede
comenzar la siguiente, por lo cual, el mismo ARN mensajero puede
utilizarse por varios ribosomas al mismo tiempo.
4.1. FASES
La realizacin de la biosntesis de las protenas, se divide en las
siguientes fases:
Fase de activacin de los aminocidos.
Fase de traduccin que comprende:
Inicio de la sntesis proteica.
Elongacin de la cadena polipeptdica.
Finalizacin de la sntesis de protenas.
Asociacin de cadenas polipeptdicas y, en algunos casos,

grupos prostsicos para la constitucin de las protenas.
Pgina 3
4.2. INDUCTORES DE LA SNTESIS DE

INTERFERN
Diversos agentes pueden inducir la sntesis y secrecin de IFN. Los
virus son los ms potentes inductores de la expresin de los genes
de IFN. El estmulo principal para su produccin parece ser la
formacin de RNA viral de doble cadena durante la replicacin viral
dentro de la clula.
Por eso los virus DNA, por regla general, son inductores menos
potentes de la sntesis de IFN que los virus RNA. Parece ser que otras
molculas generadas durante la replicacin viral tambin pueden
inducir la transcripcin de los genes del IFN.
Las infecciones por bacterias (especialmente aquellas que se
replican dentro de las clulas), micoplasmas y protozoos tambin
pueden inducir la sntesis de IFN.
Tambin pueden inducir sntesis de IFN ciertas citoquinas y factores
de crecimiento como el factor de crecimiento derivado de las
plaquetas (PDGF), factores estimuladores de colonias (CSF-1),
interleucinas 1 y 2 (IL-1, IL-2) y el factor de necrosis tumoral (TNF)
En ocasiones, incluso el IFN beta puede inducir la produccin de IFN
gamma. Virtualmente toda clula nucleada puede producir IFN o
IFN . No obstante, los principales productores de IFN- son los
linfocitos B, los linfocitos natural killer (NK) y los macrfagos. Los
principales productores de IFN- son los fibroblastos, las clulas
epiteliales y los macrfagos.
Las nicas clulas productores conocidos de IFN- son los linfocitos
T, los macrfagos y las clulas NK
5.RECEPTORES DE CITOQUINAS
Existen diferentes clases de receptores de membrana
citoquinas, pero se pueden agrupar en seis familias:
para
Receptores de la superfamilia de las inmunoglobulinas: que poseen

varios dominios extracelulares de tipo Ig. Como ejemplo:IL 1, IL 1 B,
IL 16.
Receptores de factores de crecimiento hemopoyticos o CLASE I.
Pertenecen a la familia de receptores alfa, beta y gamma. Se han
reconocido en este grupo, las siguientes citocinas: IL 2, IL-3, IL-5, IL
6, IL 7, IL 9, IL 13, IL 15, GM-CSF (factor estimulante de colonias
Pgina 3
granulocitos-monocitos) y G-CSF ( Factor estimulador de colonias de

Granulocitos).
Familia de receptores de interferones o familia de clase II: tienen
receptores alfa y beta. Ejemplos: interfern (IFN- y ) y el IFN- .
Familia de receptores del Factor de Necrosis Tumoral: sus miembros
se caracterizan por un dominio extracelular rico en cistenas.
Ejemplos de ligandos: TNF- , TNF- , CD40.
Familia de receptores de quimioquinas: son protenas integrales de
membrana, con 7 hlices alfa insertas en la bicapa lipdica.
Interaccionan, con la porcin citoplasmtica con protenas de
sealizacin trimricas (Protena G) que unen GTP. Ejemplos: IL-8,
RANTES, PAF ( Factor activador de plaquetas)
Receptores de factores de crecimiento
pertenecen a sta familia TGF y TGF .
transformante
(TGF):
La mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune

pertenecen a la familia de clase I (de receptores de
hematopoyetinas)
5.1. TRANSDUCCIN DE SEALES

Recientemente se han producido avances importantes en la
dilucidacin de la ruta que conduce desde la unin de la citoquina
con el receptor de la clula diana hasta la activacin de la
transcripcin de los genes cuyos productos son responsables de los
efectos de dichas citoquinas. He aqu un modelo general que se
puede aplicar a muchos receptores de las clases I y II:
1. La citoquina provoca la dimerizacin de las dos subunidades del
receptor (cadenas alfa y beta), en el caso de las quimioquinas se
produce la dimerizacin de sus receptores, lo que coloca cercanas a
sus respectivas colas citoplsmicas.
2. Una serie de proten-quinasas de la familia de JAK (JANUS
QUINASAS) se unen a las colas agrupadas de las subunidades del
receptor, con lo que se esas quinasas se activan.
3. Las JAK se autofosforilan.
4. Las JAK fosforilan a su vez determinadas tirosinas de las colas del
receptor,
5. Entonces protenas de otra familia, llamada STAT (transductores
de seal y activadores de transcripcin) se unen a algunas de las
Pgina 3
tirosinas fosforiladas de las colas del receptor, quedando cerca de

las JAK.
6. Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las colas del receptor.
7. Al quedar fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las colas
del receptor, y en cambio tienden a formar dmeros entre s. (Las
tirosinas fosforiladas que han quedado libres en las colas del
receptor sirven para unir nuevos monmeros de STATs)
8. Los dmeros de STAT fosforilados emigran al ncleo de la clula,
donde actan ahora como activadores de la transcripcin de ciertos
genes, al unirse a secuencias especiales en la parte 5 respecto de
las porciones codificadoras.
6.MECANISMO DE REGULACIN DE
CITOQUINAS
El distinto espectro de citoquinas
subpoblaciones de linfocitos TH1 y
secretadas
por
las
dos
TH2 determina los efectos biolgicos diferenciales durante el curso

de la respuesta inmune. Las dos poblaciones linfocitarias estn
sujetas a finos controles cruzados.
Las clulas TH1: producen IL-2, IFN- y TNF-. Son responsables de
funciones de inmunidad celular (activacin de linfocitos TC e
hipersensibilidad de tipo retardado), destinadas a responder a
parsitos intracelulares (virus, protozoos, algunas bacterias)
Las clulas TH2 producen: IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Actan como
colaboradoras en la activacin de las clulas B, y son ms
apropiadas para responder a bacterias extracelulares y a helmintos.
Tambin estn implicadas en reacciones alrgicas (ya que la IL-4
activa la produccin de IgE y la IL-5 activa a los eosinfilos)
7.CLASIFICACIN FUNCIONAL DE LAS

CITOQUINAS
7.1. CITOCINAS PRODUCIDAS EN LAS RESPUESTAS INMUNES
INNATAS
Estas citocinas se producen de forma inmediata tras el contacto
de las clulas implicadas en las respuestas inmunes innatas con
un agente extrao. Los monocitos y macrfagos activados son
la principal fuente de estas molculas aunque tambin pueden
Pgina 3
ser producidas por linfocitos activados y otras clulas no

pertenecientes al sistema inmune, como clulas endoteliales y
fibroblastos
IL-1. Es producida fundamentalmente por monocitos y
macrfagos, pero tambin por clulas dendrticas,
endoteliales, NK y otros tipos celulares. Existen dos
formas, IL-1alfa e IL-1beta que, aunque solamente tienen
un 25 % de homologa en su secuencia aminoacdica,
comparten el mismo receptor y ejercen efectos biolgicos
similares. Parte de sus efectos proinflamatorios se debe a
que induce la liberacin de histamina en los mastocitos,
generando vasodilatacin y aumento de la permeabilidad
vascular en el lugar de la inflamacin. Es el principal
pirgeno endgeno, induciendo fiebre a travs de la
produccin de prostaglandinas. Tambin promueve la
sntesis de protenas de fase aguda por los hepatocitos y
acta sobre el SNC induciendo sueo y anorexia,
tpicamente asociados con los procesos infecciosos
IL-6. Es
producida
fundamentalmente
por
monocitos/macrfagos, fibroblastos, clulas endoteliales,
linfocitos T y clulas del estroma de la mdula sea. Junto
con la IL-1 es la principal inductora de la sntesis de
protenas de fase aguda, sobre todo de fibringeno.
Adems de su efecto en la inflamacin, se ha observado
que promueve la diferenciacin de linfocitos B hacia
clulas plasmticas, induciendo la produccin de
inmunoglobulinas. Tambin puede aumentar la produccin
de IL-2 y el desarrollo de los precursores hematopoyticos
dependientes de la IL-3
TNF. Los factores de necrosis tumoral fueron descritos
inicialmente por su capacidad de causar necrosis en
algunos tumores. Con posterioridad, sin embargo,
ganaron protagonismo por las numerosas funciones que
ejercen sobre las respuestas inmunes. Se han descrito dos
molculas estrechamente relacionadas, el TNF-alfa y el
TNF-beta, con elevada homologa en su secuencia
aminoacdica. El TNF-alfa es producido fundamentalmente
por monocitos y macrfagos en respuesta a antgenos
bacterianos, tales como el LPS, siendo esta citocina el
principal responsable del shock sptico asociado a
bacteriemias. Tambin puede ser producido por linfocitos
T y B, NK, fibroblastos y mastocitos. Junto con la IL-1 est
implicado en los procesos inflamatorios derivados de los
procesos infecciosos, elevando la temperatura corporal y
produciendo caquexia y sueo al actuar sobre el SNC. Por
otra parte, induce la expresin de molculas de adhesin
Pgina 3
y estimula la produccin de IL-8 por clulas del endotelio

vascular, lo que contribuye a la extravasacin de
linfocitos, neutrfilos y monocitos.
El TNF-beta, o
linfotoxina, es producido exclusivamente por linfocitos T
activados, aunque se une a los mismos receptores que el
TNF-alfa e induce funciones similares.
IL-12.
Es
producida
mayoritariamente
por
monocitos/macrfagos, aunque su produccin puede ser
tambin inducida en clulas dendrticas y linfocitos B.
Inicialmente se describi como el factor estimulador de
las clulas asesinas naturales (NK), pero la actual
importancia de esta citocina deriva de su capacidad de
dirigir la diferenciacin de los linfocitos Th hacia clulas
efectoras tipo Th1 de la hipersensibilidad retardada. La
forma madura de esta molcula (p75) est compuesta de
dos subunidades, p35 y p40. La sntesis de ambas
subunidades est regulada diferencialmente, siendo
ambas necesarias para la actividad funcional del
heterodmero. Esta citocina incrementa la actividad
citotxica de las clulas NK e induce clulas LAK
(linfocitos asesinos activados por linfocinas). Incrementa
la produccin de IFN-g por linfocitos T y clulas NK y
activa linfocitos T citotxicos. Recientemente se ha
descrito un factor proteico denominado p19, sin actividad
biolgica por s mismo, que se combina con la subunidad
p40 de la IL-12 para dar lugar a una nueva citocina
biolgicamente activa denominada IL-23. Esta citocina es
producida por clulas dendrticas activadas, se une al
receptor de la IL-12 y comparte algunas de las funciones
biolgicas con ella.
Interferones tipo I. Los interferones fueron inicialmente
descritos como agentes producidos por clulas infectadas
por virus. Posteriormente se descubri que adems de su
capacidad antiviral ejercan efectos reguladores sobre la
proliferacin y la diferenciacin de varios tipos celulares y
tenan capacidad de modular el sistema inmune. Se
clasificaron en dos grupos. Los interferones tipo I, que
incluyen el IFN-alfa y el IFN-beta, con capacidad
principalmente antiviral y antiproliferativa, y el IFNgamma (tipo II), al que nos referiremos posteriormente,
con un mayor efecto inmunomodulador. El IFN-gamma es
producido
fundamentalmente
por
monocitos
y
macrfagos, mientras que el IFN-alfa es secretado por
fibroblastos y algunas clulas epiteliales. Ambos
incrementan la expresin de molculas de MHC de clase I.
Pgina 3
En algunos casos se ha observado que poseen actividad

antitumoral,
posiblemente
debido
a
su
efecto
antiproliferativo sobre las clulas tumorales, y modulador
sobre el sistema inmune.
7.2. CITOCINAS PRODUCIDAS EN LAS

RESPUESTAS INMUNES ADAPTATIVAS
En respuesta a una estimulacin antignica, los linfocitos T se
activan, proliferan y se diferencian hacia clulas efectoras especficas.
Estas clulas ejercen sus funciones produciendo una serie de
molculas solubles, verdaderas artfices de los mecanismos efectores
de la respuesta inmune adaptativa
IL-2. Es secretada por linfocitos T CD4+ y CD8+
activados en respuesta a un estmulo antignico.
Inicialmente se describi como factor de crecimiento de
clulas T, ya que es el principal agente que controla su
proliferacin. Ejerce otros muchos efectos sobre el
sistema inmune, teniendo un papel esencial en el
desarrollo de las respuestas inflamatorias crnicas, tanto
humorales como celulares. Es un factor estimulador del
crecimiento de linfocitos T , B y NK. Promueve la actividad
citotxica mediada por linfocitos T y clulas NK, as como
el desarrollo de clulas LAK (clulas asesinas activadas
por citocinas). Tras unirse a su receptor en linfocitos T,
activa la secrecin de IFN-alfa, linfotoxina, IL-4, IL-3, IL-5
y GM-CSF. Sobre los linfocitos B estimula su crecimiento
y diferenciacin e incrementa la expresin de molculas
de MHC de clase II.
IFN. Es producido por linfocitos Th1, LTC y por clulas NK.
Adems de su efecto antiviral posee una importante
actividad inmunomoduladora. Incrementa la expresin de
antgenos de HLA de clase I y II en varios tipos celulares,
lo que facilita su funcin presentadora de Ag y activa a los
macrfagos, incrementando su capacidad tumoricida y de
defensa contra las infecciones. Acta de forma autocrina
sobre las propias clulas NK que lo producen, aumentando
su
actividad
citoltica
y,
como
consecuencia,
incrementando su efecto antitumoral. Sobre los linfocitos
Th2 inhibe la proliferacin, de manera que su presencia
durante
la
estimulacin
antignica
induce
la
diferenciacin de linfocitos T hacia clulas efectoras tipo
Pgina 3
Th1 favoreciendo, por lo tanto, el desarrollo de las

respuestas inflamatorias
IL-4. Es producida por linfocitos Th2, mastocitos,
basfilos, clulas del estroma de la mdula sea y,
posiblemente, por determinadas subpoblaciones de
clulas NK. Es una citocina muy pleiotrpica, ya que
ejerce numerosos efectos en diferentes tipos celulares.
Promueve la diferenciacin de linfocitos T vrgenes hacia
clulas de tipo Th2, inhibiendo la generacin de clulas
Th1. Posee efectos inmunosupresores, ya que inhibe la
produccin de deteminados mediadores inflamatorios de
los macrfagos e induce la produccin de IL-1Ra, que
bloquea la accin de la IL-1.
Por otra parte, promueve el desarrollo de las respuestas
inmunes humorales a travs de la induccin del
crecimiento y diferenciacin de linfocitos B, produciendo
el cambio isotpico hacia IgG4 e IgE e incrementando la
expresin de molculas CD23 en linfocitos B, basfilos y
eosinfilos. Por todo ello, los efectos de esta citocina se
han relacionado con el desarrollo de los procesos
alrgicos y con el incremento de IgE en las infecciones
parasitarias
TGF. . Hay dos tipos de factores transformadores del
crecimiento, el TGF-alfa y el TGF-beta, que no poseen
ninguna similitud estructural ni comparten los mismos
efectos.
Solamente
el
TGF-beta
tiene
efectos
inmunomoduladores. Es producido por linfocitos T,
plaquetas y otros muchos tipos celulares.
Su nombre responde a la observacin inicial de que
induca cambios fenotpicos en los fibroblastos de rata.
Incrementa la proliferacin de fibroblastos, osteoblastos y
clulas musculares lisas e incrementa la sntesis de
protenas de la matriz extracelular, lo que favorece la
curacin de las heridas. Esta citocina tiene tambin
efectos inmunosupresores ya que se observ que inhiba
el crecimiento y la funcin de muchos tipos celulares. En
el sistema inmune inhibe la sntesis y/o el efecto del IFNgamma, TNF-alfa, TNFbeta, IL-1, IL-2 e IL-3, as como la
citotoxicidad natural y especfica.
7.3. CITOCINAS IMPLICADAS EN LA

DIFERENCIACIN HEMATOPOYTICO
Pgina 3
Comprenden un grupo amplio de citocinas que promueven el

crecimiento y diferenciacin de las clulas sanguneas maduras a
partir de clulas madre hematopoyticas. Son producidas por
clulas del estroma de la mdula sea o por linfocitos maduros
activados. Algunas de estas citocinas reciben el nombre genrico
de factores estimuladores de la formacin de colonias (CSF) por su
capacidad para estimular la formacin de colonias celulares en los
cultivos de mdula sea. A continuacin describimos las ms
relevantes:
IL-3. Es producida mayoritariamente por los linfocitos T
activados y tambin por mastocitos. Induce la
proliferacin
y
diferenciacin
de
progenitores
hematopoyticos tempranos de todas las series
sanguneas, por lo que tambin es conocida como multiCSF. Induce fundamentalmente la hematopoyesis en
situaciones de stress que requieren una respuesta rpida,
siendo menos claro su papel en la hematopoyesis
constitutiva.
IL-7. Es producida por clulas estromales de la mdula
sea. Promueve la maduracin de progenitores pro- y preB hacia linfocitos B maduros en la mdula sea y de
linfocitos T inmaduros en el timo fetal y adulto. Tambin
acta como factor de crecimiento para linfocitos T y B.
GM-CSF. Es producido por linfocitos T activados y por otras
clulas como fibroblastos, clulas endoteliales y
monocitos. Es un polipptido con varios posibles lugares
de glicosilacin. Induce la proliferacin de los progenitores
de granulocitos y macrfagos, producindose en
respuesta a estmulos especficos en situaciones que
requieren una elevada produccin de stas clulas.
Tambin puede actuar sobre granulocitos y macrfagos
maduros.
G-CSF. Es producido por fibroblastos, clulas endoteliales
y monocitos en respuesta a estmulos especficos. Acta
sobre los precursores hematopoyticos de los granulocitos
y sobre los granulocitos maduros. La granulocitosis
asociada a ciertas infecciones se debe a que el LPS de las
paredes bacterianas es un potente inductor de la
produccin de esta citocina. Se han descrito otras
funciones de este factor, como la estimulacin de la
fagocitosis y de la citotoxicidad mediada por Ac.
M-CSF. Es producido por monocitos y macrfagos maduros
activados y est implicado en el desarrollo de las clulas
Pgina 3
progenitoras de los macrfagos. Tambin se ha visto que

facilita el desarrollo de la placenta, siendo producido por
clulas del epitelio uterino en respuesta a los estrgenos.
7.4. CITOCINAS PROINFLAMATORIAS E

INMUNOSUPRESORAS
En relacin con la respuesta inflamatoria algunas citocinas favorecen
el desarrollo de la misma (citocinas proinflamatorias) mientras que
otras ejercen un efecto supresor de la inflamacin (citocinas
inmunosupresoras).
Las
citocinas
con
actividad
antiinflamatoria
e
inmunosupresora inhiben el crecimiento celular o suprimen la
secrecin de otras citocinas. Entre ellas se encuentran la IL-4, IL-13 e
IL-10, que activan las acciones de los linfocitos B a la vez que inhiben
las respuestas inflamatorias. Como ya comentamos, la IL-10 es la
citocina inmunosupresora por excelencia. Tambin se incluye en este
apartado el TGF-beta que, como se ha dicho anteriormente, inhibe el
crecimiento y la funcin de muchos tipos celulares, la sntesis de
determinadas citocinas y la actividad citotxica natural y especfica.
Finalmente, los interferones tipo I (alfa y beta), tambin se pueden
considerar
citocinas
supresoras
debido
a
su
capacidad
antiproliferativa y a su efecto regulador de la produccin de citocinas
proinflamatorias.
En el grupo de las citocinas con actividad proinflamatoria se
incluyen las producidas por los monocitos y macrfagos activados
durante las respuestas inmunes innatas, aunque tambin pueden ser
producidas por linfocitos activados (Th1 o citotxicos), y otras clulas
no pertenecientes al sistema inmune.
Las principales citocinas que participan en los acontecimientos
celulares y moleculares asociados con los fenmenos inflamatorios
son la IL-1, IL-6, TNF-alfa y algunos miembros de la familia de las
quimiocinas, que describimos ea continuacin. Otra importante
citocina proinflamatoria es el IFN-gamma, producido por linfocitos Th1
en las respuestas inmunes especficas y por clulas NK activadas.
1. QUIMIOCINAS
Su nombre proviene de citocinas quimiotcticas a que muchas de
ellas poseen propiedades quimioatrayentes, regulando el trasvase de
leucocitos hacia rganos y tejidos. Las quimiocinas secretadas se
unen a proteoglicanos y a protenas de la matriz extracelular donde
se cree permanecen inmovilizadas sin pasar a la circulacin. Esta
capacidad de unin a la matriz extracelular favorece la permanencia
Pgina 3
de las quimiocinas en su lugar de produccin y apoya el concepto de

que la migracin de los leucocitos se realiza a travs de un gradiente
slido.
La caracterstica bioqumica comn de estas molculas es la
conservacin de 4 residuos de cistena que se unen formando dos
puentes disulfuro, esenciales para la actividad de la molcula.
Dependiendo de si las dos primeras cistenas estn o no separadas
por otro aminocido se han clasificado enquimiocinas CXC (cis-Xcis), y quimiocinas CC (cis-cis). Hay otras 2 quimiocinas, la
linfotactina y la fractalkina, que pertenecen a otras subfamilias por
tener caractersticas bioqumicas diferentes.
La molcula ms representativa de la familia CXC es la IL-8
(CXCL8). Es sintetizada por todos los tipos de leucocitos, as como
por otros muchos tipos celulares (fibroblastos, clulas endoteliales,
hepatocitos, astrocitos. etc.) y clulas tumorales (melanoma,
carcinoma de ovario, pulmonar, etc.) en respuesta a una amplia
variedad de estmulos.
La primera actividad biolgica descrita fue la activacin de
neutrfilos, en los que induca degranulacin, cambios morfolgicos y
quimiotaxis. Luego se observ que tambin era quimiotctico para
eosinfilos y basfilos. Es tambin un potente factor angiognico.
Dentro de la familia CC se encuentran la eotaxina, importante en
los procesos alrgicos por ser quimiotctica para eosinfilos,
el RANTES que es quimiotctico para linfocitos T de memoria, y la
protena quimioatrayente de monocitos (MCP-1).
En general, las quimiocinas CXC son potentes quimioatrayentes para
neutrfilos mientras que las CC atraen ms eficientemente a los
monocitos. Dado que las respuestas inflamatorias se inician con la
migracin de estas clulas hacia el foco inflamatorio, dirigidas por la
accin de las quimiocinas, estas molculas son altamente inducibles
en una amplia variedad de clulas por estmulos proinflamatorios,
como el LPS bacteriano, IL-1, TNF e IFN-gamma. Algunas quimiocinas
CC son tambin potentes atrayentes de eosinofilos y basfilos e,
incluso, de clulas T de memoria, de tal forma que puede iniciar una
respuesta inflamatoria como consecuencia de una respuesta inmune
especfica.
CITOCINAS Y SU
APLICACIN A LA
MEDICINA
Pgina 3
8.LEPTINAS
La leptina fue descrita por primera vez en 1994 y desde entonces, se
ha sido el foco de atencin de numerosos investigadores, esto se
refleja en los cientos de trabajos publicados sobre este tema (1,2,3).
La importancia de esta protena radica en su relacin con la gnesis
de la obesidad en ratones, que resulta muy importante en la
bsqueda de una mayor comprensin de la obesidad en humanos,
uno de los problemas de salud ms extendidos en todo el mundo y
que afecta a ms de la tercera parte de la poblacin adulta de los
pases industrializados.
Desde 1978 los trabajos de Coleman (4) con animales parabiticos y
posteriormente los de Harris y colaboradores (5) hacan sospechar la
presencia de una sustancia en la circulacin sangunea responsable
de regular el contenido de grasa corporal y el balance energtico. Los
estudios de parabiosis utilizando un ratn genticamente obeso ob/ob
y un ratn normal resultaron en una disminucin del peso corporal del
ratn obeso, esto sugiri que los ratones ob/ob carecan de una
sustancia en la circulacin sangunea que es proporcionada en la
sangre del ratn sano.
1 Definicin
La leptina (del griego leptos: delgado), tambin conocida como
protena OB, es una hormona producida en su mayora por los
adipocitos, aunque tambin se expresa en el hipotlamo, el ovario
y la placenta.
Es una hormona proteica de 167 aminocidos perteneciente a la
familia de las citocinas, su estructura incluye un paquete de 4
hlices alfa antiparalelas y tres helices que conectan al paquete
anterior, tiene 4 giros beta y un enlace disulfuro entre los residuos
aminoacidos 117 y 167. Es procesada a un polipptido de 146
Pgina 3
residuos con un peso molecular de 16 kD antes de integrarse a la

circulacin sangunea.
2 Leptinas y el apetito
El hombre, en el transcurrir del tiempo, se ha encontrado con la
sensacin de hambre, con la necesidad de buscar alimento para
satisfacer su ansia de ingesta. Esto se debe a que el hombre
necesita energa para el desarrollo de sus actividades, ya sea
impulsar las vas metablicas (anabolismo), permitir la transmisin
nerviosa, permitir la contraccin muscular, entre otras; tomndose
esta energa de los alimentos.
Las necesidades energticas de un individuo son las dosis de
energa alimentaria ingerida que compensan el gasto de energa,
cuando el tamao y composicin del organismo y el grado de
actividad fsica de ese individuo son compatibles con un estado
fsico que sea econmicamente necesario y socialmente deseable.
En los nios y mujeres embarazadas o lactantes, las necesidades
energticas incluyen las asociadas con la formacin de tejido o la
secrecin de leche a un ritmo compatible con la buena salud.
La regulacin del balance energtico a largo plazo se realiza a
travs de dos hormonas segregadas en proporcin a la masa
grasa, la leptina y la insulina.
Se cree que la leptina acta como un lipostato: cuando la cantidad
de grasa almacenada en los adipocitos aumenta, se libera leptina
en
el
flujo
sanguneo,
lo
que
constituye
una
seal
(retroalimentacin negativa) que informa al hipotlamo que el

cuerpo tiene bastantes reservas y que debe inhibir el apetito.
Pgina 3
La produccin de leptina por el tejido adiposo es un proceso

complejo en el que intervienen diferentes estmulos como la
concentracin plasmtica de insulina (el grado de utilizacin de
glucosa inducido por insulina en el adipocito es el factor clave que
une
la
secrecin
de
leptina),
la
exposicin
crnica
glucocorticoides, estrgenos y citoquinas proinflamatorias y que

disminuye en respuesta a estados de hipoinsulinismo, estimulacin
adrenrgica o con testosterona. Estos permiten la activacin de
gen OB, gen constituido de 20kb ubicado en el cromosoma 7 que
transcribe un ARNm de 3500 nucletidos, cuyo producto es la
leptina o protena OB
Cuando aumenta la masa de tejido adiposo ms all del punto de
equilibrio, aumenta la sntesis y secrecin de leptina. Una vez
secretada al torrente circulatorio, la leptina circula parcialmente
unida a protenas plasmticas, siendo la proporcin de leptina
unida a protenas inferior en individuos obesos. El receptor OB-Re
circula unido a la leptina y funciona como un regulador de la
concentracin de hormona libre. Los niveles sricos de leptina en
personas con peso normal oscilan en el rango de 3-18 ng/ml,
existiendo niveles ms elevados en la mujer que el hombre;
aunque en individuos con un ndice de masa corporal (IMC)
superior a 30 se pueden encontrar valores de 30 ng/ml o incluso
superiores. Tiene una vida media similar en individuos obesos y no
obesos, de cerca de 25 minutos en el caso de la endgena y de 90
minutos aproximadamente en el caso de la leptina exgena.
La leptina es transportada hacia el interior del SNC por un proceso
saturable mediado por receptores, de manera que cuando las
concentraciones plasmticas de leptina son demasiado elevadas la
eficacia con la que sta penetra en el cerebro se reduce
considerablemente. Los receptores de la leptina localizados en las
clulas endoteliales de los capilares cerebrales mediaran en su
transporte desde la sangre al cerebro, lo que explica la correlacin
Pgina 3
directa existente entre las concentraciones de sta en el lquido

cefalorraqudeo y las plasmticas.
En consecuencia se estimulan varios efectos compensadores a
nivel del Sistema Nervioso Central (SNC), ms especficamente, en
el hipotlamo, en donde se inhiben los procesos anablicos
(inhibicin
del
orexgeno
NPY)
estimulan
los
catablicos
(activacin del anorexgeno POMC). Estas neuronas estimulan a su

vez la produccin de hormonas hipotalmicas como la TRH
(Tirotropina), la hormona orexgena concentradora de melanocitos
(HMC) o el orexgeno GABA. Estas actuaciones sobre diferentes
vas y no su accin directa podran explicar que en la mayor parte
de los individuos obesos no se encuentre un dficit de leptina
responsable de su obesidad, aunque en una minora de pacientes
su baja concentracin plasmtica o su ausencia se relaciona
claramente con sobrepeso.
En la actualidad se considera al cerebro como el principal objetivo
de la leptina en su efecto anorexgeno, efecto corroborado por el
hecho de que la administracin directa de leptina en el sistema
nervioso central (SNC) reduce la ingesta de alimentos y porque en
las reas hipotalmicas consideradas importantes en el control del
apetito se ha comprobado la expresin de receptores de leptina.
Adems de lo expuesto, tambin sucede un aumento el gasto
energtico, aumentando la tasa de metabolismo basal y la
temperatura corporal (Termognesis), adems de la modificacin
del punto de equilibrio hormonal para reducir la lipognesis y
aumentar la liplisis en el tejido adiposo.
La concentracin de leptina cae durante el ayuno lo que induce la
estimulacin del apetito, ya que adems modula el tamao de la
ingesta y la percepcin del gusto. Por otro lado, la leptina activa el
eje hipotlamo-hipofisiario-adrenal y suprime la produccin de
hormona tiroidea, estimula el sistema nervioso simptico y regula
Pgina 3
procesos
relacionados
con
el
metabolismo
lipdico
hidrocarbonado.
Un
aspecto
importante
de
la
respuesta
catablica
la
administracin de leptina es que la prdida de peso parece

deberse enteramente a la disminucin de grasa por un aumento
relativo del metabolismo basal, acompaado de una ingesta
energtica reducida. Curiosamente en animales con prdida
ponderal comparable pero motivada slo por restriccin calrica, la
tasa metablica desciende marcadamente por reduccin en la
actividad del sistema nervioso simptico. Ya que la leptina
aumenta la actividad simptica, ste puede ser el mecanismo de
accin sobre el metabolismo basal.
Tras todo lo expuesto, paradjicamente, la mayora de los
mamferos obesos (excepto en presencia de la mutacin ob/ob,
deficiente en leptina) tienen concentraciones plasmticas de
leptina e insulina elevadas y parecen ser resistentes a la anorexia
inducida por leptina. La existencia de dichas concentraciones
elevadas de leptina en seres humanos obesos sugiere que algunos
casos de obesidad fueran debidos a una menor accin de la leptina
en el cerebro. Entre los mecanismos que podran contribuir a la
resistencia a la leptina estaran los siguientes:
a La disminucin o disfuncin en el transporte de la leptina
circulante a travs de la clula endotelial de la barrera
hematoenceflica hacia el lquido intersticial cerebral (el hecho
de haberse encontrado en obesos concentraciones bajas de
leptina en el lquido cefalorraqudeo en comparacin con las
concentraciones plasmticas apoya esta posibilidad).
b Descenso en la transduccin de la seal del receptor de la
leptina que es producida tras la activacin del receptor.
c Fallo en uno o ms de los sistemas neuronales del circuito que
responde a la sealizacin de la leptina.
Pgina 3
Desde que se descubri la leptina se le consider como la seal

encargada de regular la ingesta y el balance energtico del
organismo para mantener el peso ajustado a un nivel constante. En
un principio se observ que la administracin de leptina a ratones
ob/ob ocasiona una disminucin del peso corporal, as como de la
ingesta. Actualmente se sabe que al entrar la leptina a la circulacin
sangunea de ratones normales, acta a nivel de sistema nervioso
central inhibiendo la produccin de neuropptidos hipotalmicos, que
incluyen el neuropptido Y, el ms potente factor estimulante del
apetito conocido. Debido a esto, los ratones dejan de comer ya que
su sistema de saciedad queda satisfecho y se produce una
disminucin de la ingesta que repercute en la prdida de peso
corporal. Estudios posteriores demuestran que la forma de actuar de
la leptina es en realidad bastante compleja.
9. FACTOR DE NECROSIS TUMORAL

El factor de necrosis tumoral (TNF) es una citoquina proinflamatoria,
descubierta inicialmente en el suero de ratones luego de la infeccin
con endotoxinas bacterianas. Ms tarde esta misma citoquina fue
encontrada igualmente en ratas, conejos y en el hombre (1).
Posteriormente
se
identificaron
dos
formas
moleculares,
denominadas TNF- o Caquexina y TNF- o Linfotoxina. El TNF
pertenece a la superfamilia de mediadores que llevan su nombre y a
la cual pertenecen al menos 15 citoquinas. Entre las similitudes que
comparten los miembros de esta superfamilia estn el ser protenas
monotrimricas (excepto la Linfotoxina), estar principalmente
expresadas en la membrana celular y participar en la regulacin de
la proliferacin celular y la apoptosis, aunque varios miembros, tal
como el TNF-, tienen una importante actividad proinflamatoria (3).
En esta revisin nos ocuparemos principalmente del TNF-,
citoquina secretada principalmente por clulas del sistema inmune,
tales como los monocitos, macrfagos, neutrfilos, clulas NK y
linfocitos T, principalmente CD4+. De la misma manera, otras clulas
pueden producirlo como respuesta a un estmulo, tales como
astrocitos, microglas, miocitos y fibroblastos.
El TNF- tiene una potente actividad citotxica, capaz de asesinar
clulas tumorales y de actuar como un mediador letal en la respuesta
inmune aguda o crnica de enfermedades inflamatorias crnicas e
Pgina 3
infecciosas. Las principales actividades biolgicas del TNF- han

podido ser reproducidas utilizando la protena purificada o
recombinante:
Producir necrosis hemorrgica de tumores, en injuria tisular y
shock, gracias a sus propiedades proinflamatorias sobre el
endotelio vascular.
Inducir apoptosis en algunos tumores y lneas celulares
transformadas.
Producir caquexia, al estimular la liplisis, inhibir la actividad de la
lipoprotena lipasa en los adipocitos y estimular la lipognesis
heptica.
La sntesis del TNF- puede ser inducida por virus, parsitos,
bacterias, clulas tumorales, isquemia, trauma e irradiacin, as como
por citoquinas tales como el interfern Gamma (IFN-), la
interleuquina (IL)-1, IL-2, IL-12, el factor estimulante de colonias de
granulocitos- macrfagos (GM-CSF), el factor activador de plaquetas
(PAF) y el mismo TNF- (1, 3). El efecto pleiotrpico del TNF- tiene
como resultado la sntesis de citoquinas (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL12, IL-18, IFN-, factor de crecimiento y trasformacin-beta [TGF-]),
PAF, leucotrienos, protenas de fase aguda y hormonas (cortisol,
epinefrina, glucagn, insulina, norepinefrina) (1-3). Muchos de los
mediadores inducidos por el TNF- actan a su vez como inhibidores
de su expresin, tales como la IL-6, IL-10, la prostaglandina E2 y el
cortisol (1-3). Las caractersticas moleculares del TNF- han generado
un inters particular en el desarrollo de nuevos medicamentos que
estn siendo empleados en el tratamiento de enfermedades
autoinmunes.
ESTRUCTURA PROTEICA DEL TNF-

La glicoprotena TNF- madura se encuentra expuesta en la superficie
de la membrana celular, contiene 233 aa, pesa 26 kDa, es
biolgicamente activa y participa en la citotoxicidad e inflamacin por
interaccin celular. El TNF- soluble corresponde a una protena de 17
KDa, conformada por 157 aminocidos (aa), producida a partir del
TNF- de membrana, el cual es procesado por cortes a nivel del
residuo 76 por accin de la enzima convertidora del TNF- (TACE),
una metaloprotena que est tambin en la membrana celular.
Estudios cristalogrficos muestran que el TNF- est conformado por
tres monmeros asociados no covalentemente y cuyo extremo Nterminal se encuentra expuesto en la superficie. Esta fraccin NPgina 3
terminal no parece importante en

la interaccin con el receptor
(TNFR).
REGULACIN
DE
SNTESIS DEL TNF-
LA
Caractersticamente, los genes son

secuencias de ADN que de manera
unidireccional son utilizados para
produccin de protenas, previa
trascripcin en el ncleo, trasporte
hacia el citoplasma y traduccin a
protena en los ribosomas. Dentro
de estos mecanismos, la regulacin postrascripcional es el
mecanismo de regulacin ms importante en la sntesis de esta
citoquina. La mayor cantidad de protena del TNF- es elaborada en
clulas del sistema inmune, aunque su ARNm es expresado en otros
tipos de clulas, como fibroblastos, astrocitos, osteoblastos. La
regulacin trascripcional del gen del TNF- no tiene un papel
importante en la sntesis de la protena; en cambio, este gen tiene un
proceso de regulacin denominado represin de la traduccin, que
consiste en el control de la cantidad y estabilidad de ARNm antes que
ste sea convertido en protena en los ribosomas. La regulacin
postrascripcional es un sistema de control muy importante en el
sistema inmune y comn a muchas citoquinas. Este sistema de
control consta de una secuencia rica en Adenosina-Uridina (AU) y de
elementos de control en la regin 3 no-traducida (3UTR). Esta
regin 3UTR es la encargada de la regulacin por degradacin o
traduccin del ARNm a nivel del citoplasma celular. La regin 3UTR
est conformada por repeticiones de secuencias AUUUA, cuya funcin
es promover la fragmentacin rpida del ARNm en el citoplasma. La
rpida fragmentacin del ARNm busca limitar la produccin del TNF-,
para que ste se genere nicamente cuando el sistema inmune lo
necesite. Este proceso se da por la deteccin de seales celulares en
la regin AURE del ARNm. En los macrfagos, luego de una seal
extracelular adecuada, como el caso de la endotoxina bacteriana, el
ARNm para el TNF- puede acumularse e incrementarse hasta 100
veces y la biosntesis hasta en 10.000 veces, gracias a la habilidad
para hacer que el ARNm existente se estabilice, aumente y se
traduzca a protena. Cuando la seal extracelular ha pasado, se
reinicia la represin en la traduccin conduciendo a la clula a un
rpido decline en la tasa de biosntesis de TNF-.
Pgina 3
MECANISMOS EFECTORES DEL TNF- (TRANSDUCION)

El TNF- es una citoquina pleiotrpica, ya que posee receptores de al
menos una clase (ver ms adelante) en todos los tipos de clulas. El
efecto que puede desencadenarse por la unin ligando (TNF)-receptor
(TNFR) en los diferentes tipos de clulas ha sido ampliamente
estudiado. Se ha identificado una serie de protenas de seal que
participan en forma de cascada para enviar los mensajes del TNF- a
nivel intracelular (transduccin). Esto se logra por medio de al menos
uno de los receptores pertenecientes a la familia del TNF. Las
protenas que participan en esta cascada de seales no son
especficas; al contrario, pueden actuar con cualquier receptor de la
familia del TNF y, por intermedio de ellos, enviar sus seales. Estas
protenas pueden actuar como potenciadores de la respuesta celular
al TNF mediada por receptores (22, 24). La cascada de seales puede
iniciarse con la interaccin de varios miembros de la familia de
receptores del TNF, como son el CD14, CD40, Fc o los RTNF (24), junto
a factores de transcripcin, como son el NF-kB, el API, las protenas
quinasas activadas por mitgenos (MAPK), la quinasa reguladora de
seales extracelulares (ERK); la quinasa jun del extremo N-terminal
(JNK) y la p38. Tambin participan de esta cascada proteasas y otros
miembros conocidos como protenas de dominio mortal (24), las
cuales se unen a receptores que activan la apoptosis por la va de la
familia de las caspasas. Estos dominios mortales presentan una
interaccin protena-protena, causando un efecto apopttico
indistinguible del generado por la interaccin Fas-Fas ligando (FasL).
Por ltimo, se ha involucrado recientemente un grupo de protenas
denominadas factores asociados al receptor TNF (TRAFs), las
cuales parecen funcionar como activadores de las protenas quinasas.
REGULACION DE LA TRANSDUCCION DEL TNF-

Tal como se mencion anteriormente, una gran variedad de estmulos
pueden generar la sntesis del TNF-, tales como virus, bacterias y
citoquinas, entre otros, as como tambin el mismo TNF-, que de
manera autocrina puede comportarse como un estmulo para
potencializar su produccin. Estos estmulos ingresan a la clula a
travs de diferentes receptores, que incluyen a miembros de la
superfamilia del TNF y que convergen en seales intracelulares que
inician la sntesis de esta citoquina. Entre ellas estn la activacin de
factores de transcripcin, como el NF-kB y la va de las protenas
quinasas activadas por mitgenos (MAP quinasas). Es importante
Pgina 3
mencionar que estas vas de activacin intracelular son inespecficas

y participan tanto en la transcripcin del ARNm del TNF-, como en
las transduccin de la misma (ver mecanismos efectores del TNF-).
RECEPTORES PARA EL TNF-

La respuesta del TNF- depende directamente de la unin a sus
receptores.
Esta
citoquina
cuenta
con
dos
receptores
estructuralmente diferentes, denominados receptor tipo I (TNF-RI; p55
o p60) (Figura 4) y el receptor tipo II (TNF-RII; p80 o p75). Ambos
receptores son glicoprotenas transmembranales y forman parte de
los 21 miembros de la familia de receptores TNF. Esta familia se
caracteriza por tener mltiples regiones ricas en cistenas,
principalmente a nivel de su dominio extracelular N-terminal, adems
de la presencia de dominios mortales dentro de su estructura. Estos
receptores presentan una alta promiscuidad molecular con respecto a
sus ligandos.
Los
dos
los
de
clulas, excepto
eritrocitos.
receptores
para el TNF estn presentes en todos

tipos
en
Generalmente,
la distribucin
del TNF-RI es
mucho ms amplia que la
del TNF-RII. La
expresin del TNF-RI es generalmente constitutiva en muchos tipos
de clulas, mientras que la expresin del TNF-RII se da en forma
inducida.
Ambos receptores se conocen por mediar en forma
cooperativa o independiente un amplio rango de respuestas celulares,
como es el caso de proliferacin, diferenciacin, citotoxicidad o
apoptosis celular. Adems, se han identificado formas solubles de
ambos receptores (sTNF-R) en fluidos biolgicos que parecen afectar
de alguna manera la actividad biolgica y la biodisponibilidad del TNF a nivel sistmico.
Pgina 3
Las funciones y la cintica de los dos receptores para el TNF-

parecen diferir significativamente. Hasta el momento se ha podido
establecer que el TNF- RII responde principalmente a la forma
transmembranal del TNF, lo que le confiere un papel principal en la
respuesta inflamatoria local; sin embargo, la funcin del TNF-RII es
considerada como auxiliar en cuanto al control de la respuesta
celular, mientras que el TNF-RI presenta una funcin dominante en la
respuesta celular del TNF. De esta manera se encontr que slo un
estmulo adecuado de ambos receptores es capaz de causar una
actividad citotxica adecuada. En cuanto a la cintica de interaccin
ligando-receptor para el TNF, se encontr que los dos receptores
difieren significativamente en cuanto a su afinidad de unin al TNF-,
a pesar de que la unin ligando-receptor se lleva a cabo con una alta
afinidad y una rpida cintica de asociacin; no obstante, se observa
que la unin al TNF-RI es irreversible, mientras que la unin al TNFRII presenta una asociacin muy baja y una cintica bastante rpida;
esto ha llevado a explicar posibles diferencias en cuanto a la funcin
de los receptores para el TNF-. Recientemente se ha planteado la
posibilidad de que el TNF-RII pueda comportarse como un paseador
del ligando, ya que se ha observado que puede ligar el TNF- y luego
pasarlo al TNF-RI para potenciar la unin ligando-receptor, y por ende
la accin del TNF-, cuando las concentraciones de ste son muy
bajas. La actividad in vivo e in vitro del TNF-RI se ha asociado
primordialmente con la respuesta inflamatoria por intermedio del
TNF- soluble (sTNF-), bastante mayor que la que se presenta por
interrmedio del TNF-RII; adems, el receptor de p60 participa de
forma importante en los procesos apoptticos, mediados por las seales de dominio mortal, y por la va de las molculas Fas-FasL.
De otra parte, los dominios intracelulares del TNF-RI se unen a
protenas de interaccin con receptores (RIP), que con la ayuda de las
protenas de dominio mortal asociadas al receptor TNF-RI (TRADD)
pueden generar una bifurcacin en las vas de accin, bien sea hacia
apoptosis o hacia la va de seales proinflamatorias por intermedio
del factor NF-kB; asimismo, el TNF-RII tambin est involucrado en los
procesos apoptticos del TNF-, aunque por una va diferente a la del
p60, ya que en este caso participan las molculas TRAF. En resumen,
la funcin principal del TNF-RI es la de interactuar con la forma
soluble de 17 kD del TNF- y regular los procesos proinflamatorios y
apoptticos de esta citoquina.
El TNF-RII, en cambio, tiene su
interaccin principal con la forma de membrana del TNF- (26 kD),
cumpliendo un papel clave en la respuesta tisular local, como es el
caso de la hepatitis y la artritis reumatodea; adems, este receptor
tiene tambin participa- cin en la unin del sTNF-, aunque de forma
Pgina 3
menos significativa, y es el encargado de generar un intercambio de

ligando para potenciar la accin del TNF-RI.
INTERES DEL ESTUDIO DEL POLIMORFISMO DEL TNF

Y SU RELACIN CON EL SISTEMA HLA
Cerca del 60% de las variaciones en los niveles del TNF- estn
genticamente determinadas (1, 2, 4). Dada la ubicacin del gen
TNF- dentro del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), el
alto polimorfismo de los genes que all existen y su marcada
proximidad a los genes HLA-B y HLA-DR (Figura 2) se ha investigado
la posible existencia de haplotipos relevantes que influyan en la
expresin del TNF- . El CMH muestra un alto grado de desequilibrio
de enlace (ver glosario) entre algunos de sus genes. Tal es el caso del
haplotipo ancestral 8.1 (HLA-A1-B8-DR3-DQ2, TNF A) (28). Este
haplotipo est asociado a la predisposicin de enfermedades
autoinmunes e infecciosas. La interaccin entre los diferentes genes
de este haplotipo puede resultar en una potenciacin o epistasis,
responsable de las anomalas inmunolgicas asociadas a ste, tales
como una disminucin en la funcin de linfocitos T, aumento en la
sntesis de autoanticuerpos y en la produccin de citoquinas
proinflamatorias (28-30). De otra parte, y tal como se ha sealado
anteriormente, existen microsatlites dentro del locus TNF-,
segregados de manera independiente y cuyo polimorfismo se ha
encontrado asociado a enfermedades autoinmunes, tales como la
AR (31). Por lo tanto, el estudio del polimorfismo del TNF- es
importante tanto en enfermedades autoinmunes, infecciosas y
crnicas en donde esta citoquina es responsable de la patologa.
FUNCIONES BIOLGICAS DEL TNF-

El TNF- es una citoquina clave por su papel mediador en la respuesta
inflamatoria y la respuesta a la injuria o invasin de tejidos por parte
de microorganismos como parsitos o microbios; igualmente, es de
gran importancia en el control de procesos neoplsicos. Sin embargo,
la accin del TNF- sobre muchos tejidos algunas veces puede
generar confusin, dados sus efectos. Normalmente esta citoquina
puede actuar sobre muchos tejidos, como el endotelio vascular, el
sistema nervioso central, hgado, pulmn, tejido muscular, sistema
cardiovascular, los adipocitos, y asimismo generar efectos sobre el
sistema endocrino, hematopoytico y tener accin tumoricida. A nivel
del endotelio vascular, el TNF- presenta una actividad procoagulante
que estimula la expresin de factores tisulares y suprime cofactores
importantes para la actividad de la protena C anticoagulante.
Pgina 3
Adems, el TNF- activa clulas endoteliales para que produzcan IL-1;

asimismo, puede inducir la expresin de molculas HLA-A, B y activa
antgenos que participan en la adherencia de leucocitos y plaquetas a
la superficie del endotelio. La accin del TNF- a nivel vascular causa
una serie de manifestaciones de toxicidad, generando coagulacin
difusa, necrosis de rganos vitales, deshidratacin y falla pulmonar.
En el sistema nervioso central se han encontrado slo pequeas
cantidades de TNF-, que ha podido cruzar la barrera
hematoenceflica; sin embargo, es suficiente para que se produzca
fiebre, anorexia, ya que acta sobre la regin hipotalmica que regula
la temperatura corporal y el apetito; igualmente, durante procesos
infecciosos como la meningitis los niveles de TNF- en el lquido
cefalorraqudeo aumentan y se asocian con un mal pronstico de la
enfermedad. De otra parte, la accin inflamatoria del TNF- parece
estar implicada en la formacin de placas tpicas en los pacientes con
esclerosis mltiple. Adems, hay produccin de esta citoquina a nivel
neuronal, principalmente en la regin hipotalmica, donde el TNF-
parece funcionar como un neurotrasmisor. De otra parte, el TNF-
sobrerregula la expresin de protenas de fase aguda en los
hepatocitos, generando un incremento de estas protenas en el suero
y suprimiendo la sntesis de albmina; adems, produce las clulas
de Kuffer por s solo, aunque tambin induce la produccin de algunas
citoquinas, como la IL-1 e IL-6, que pueden aumentar la respuesta de
fase aguda.
Pgina 3
El TNF- acta como un estimulador directo de la sntesis de lpidos

circulantes, favorece la lipognesis y aumenta la trigliceridemia,
adems apresura el transporte de aminocidos en los hepatocitos,
acelerando la prdida de nitrgeno, lo cual puede generar enfermedad. Al igual que la IL-1, el TNF- es un poderoso inductor de
respuesta inflamatoria, la cual puede mediar directamente o por
intermedio de la IL-1 y otras citoquinas proinflamatorias. As, el TNF puede inducir la produccin de IL-2, IL4, IL-6, IL-10, IL-1, IL-18 IFN-,
factor de crecimiento y transformacin beta (TGF-), factor inhibidor
de la migracin (MIF), ntre otros. Igualmente, esta citoquina puede
estimular la produccin de hormonas como el cortisol, la epinefrina, el
glucagn, la insulina y la norepinefrina.
PAPEL PATOGENICO DEL TNF-

EN LA AR Hay suficiente evidencia que sustenta que el TNF es un
elemento clave en la patognesis de AR (32). El tejido sinovial normal
no expresa antgenos del TNF-, pero s se ha detectado en el suero y
lquido sinovial de pacientes con AR. Se ha encontrado expresado en
los macrfagos, clulas endoteliales y en la interfase pan- nuscartlago. Es el principal factor de crecimiento de los fibroblastos,
liberado espontneamente por las clulas mononucleares sinoviales
encontradas en la sinovial reumatodea. En las articulaciones
inflamadas, el TNF- tiene una variedad de efectos, que incluyen la
activacin de los osteoclastos y la estimulacin de la adhesin de los
neutrfilos a las clulas endoteliales. Adems, induce la produccin
desde los fibroblastos sinoviales de la IL-6, IL-8, MCP-1, protena
inflamatoria de macrfagos-1a (MIP-1a) y protena activadora de
neutrofilos derivada del epitelio (ENA-78), as como otras citoquinas,
IL-1 e IL-18, a travs de las cuales ejerce un papel destructor a nivel
del cartlago y hueso (33, 34) (Figura 6). La artritis inducida por
colgeno en ratones es acelerada por la inyeccin de TNF-, y se
caracteriza por la destruccin sea y del cartlago y por la infiltracin
de leucocitos. Esto es confirmado por las observaciones de Neidel et
al. (35), quienes reportaron que los pacientes con AR que presentan
destruccin sea tienen niveles ms altos de TNF- en el lquido
sinovial que los pacientes sin destruccin sea.
La TACE acta no slo en la molcula precursora del TNF, sino que
tambin cliva el dominio extracelular del ligando complementario,
formando receptores solubles
de TNF (sTNFR). Estos sTNFR se
Pgina 3
pueden unir a los complejos trimoleculares de TNF, dejndolos

biolgicamente inactivos. As, los sTNFR actan como inhibidores
naturales de los procesos inflamatorios mediados por TNF. Los dos
receptores solubles para el TNF se encuentran incrementados en el
lquido sinovial y en el suero de AR, comparado con pacientes OA; sin
embargo, no neutralizan completamente el TNF- producido por los
cultivos de clulas de las articulaciones de los pacientes AR (36, 37).
Estos receptores solubles tienen una media vida extremadamente
corta, slo de segundos o minutos. Debido a su papel proinflamatorio,
se ha considerado que el TNF- desempea un papel importante en
muchos trastornos inflamatorios crnicos, incluyendo AR, esclerosis
mltiple, enfermedad de Crohn, vasculitis sistmica, rechazos a los
injertos y la enfermedad de injerto contra husped, entre otros. Los
avances en tecnologa de ADN recombinante han permitido el
desarrollo de agentes inhibidores del TNF-, no slo en modelos de
artritis animal, sino en pacientes con AR activa. El xito de estos
agentes en humanos ha dado soporte inequvoco del papel de esta
citoquina en la mediacin de la inflamacin en la AR.
10.
LAS INTERLEUCINAS
Son protenas solubles de bajo peso molecular mediadoras de crecimiento

celular, inflamacin, inmunidad, diferenciacin y reparacin, entre otras
actividades. Adems de las clulas del sistema inmune, las citocinas son
producidas por diferentes tipos celulares durante la activacin de la
inmunidad innata y adquirida. Son el principal medio de comunicacin
intracelular ante una invasin microbiana. Las citocinas sirven para iniciar la
respuesta infamatoria, y para definir la magnitud y naturaleza de la
respuesta inmune especfica. En el cuadro 1, se enlistan las principales
caractersticas de las citocinas involucradas en la respuesta inmune
inespecfica.
Principales
caractersticas
de
inmunidad innata.
la
Interleuci Nombre
Fuent
Estmulos
Definici
na
Original
es
n
IL-1
Factor activador Fagocitos
mononucleares Bacterias
y
sus Mediador de
~17,5kDa Linfocitos (LAF) Clulas
epiteliales
y Citocinas IL-1 y TNF inflamatoria
endoteliales
en
Pgina 3
Contacto con clula T la inmunidad

CD4
innata
IL-6
Factor
conFagocitos
mononuclearesVirus, vacterias y sus Mediador de
actividad
la
antiviral secretadoactivados
Clulas de endotelio vascular productos IL-1,
respuesta de
por
y
PM 26 kDa fibroblastos
fibroblastos, otras clulas en TNF, IFN y PDGF
fase aguda
"Interferon beta respuesta a IL-1 y TNF
2"
Algunas clulas T activadas
IL-18
Factor inductor de Macrfagos

activados,
Microorganismos
Citocina
proinflamatoria
INTERLEUCINA-6
La IL-6 es producida por diversos tipos celulares: monocitos, macrfagos,
linfocitos T y B, fibroblastos, clulas endoteliales, sinoviocitos, clulas de
la gla, adipocitos y clulas epiteliales intestinales, entre otras. Los
principales estmulos para su sntesis y liberacin son las infecciones por
ciertos microorganismos, particularmente virus y bacterias (lipopolisacrido
bacteriano) y la accin de otras citocinas, como la IL-1, TNF- y el factor
de crecimiento derivado de las plaquetas. Asimismo, sus principales
objetivos o dianas celulares son los linfocitos T y B, las clulas epiteliales,
los monocitos/macrfagos y los hepatocitos. Es una citocina pluripotencial
ya que tiene acciones tanto proinflamatorias como antinflamatorias. En la
actualidad se la reconoce como el principal mediador de la respuesta de
fase aguda; tambin posee efectos antinflamatorios al ejercer un control
parcial sobre la produccin de IL-1 y TNF- . A diferencia de la IL-1 y el TNF , que poseen acciones proinflamatorias, los efectos
de la IL-6 en la
inmunidad dependen del contexto y de su concentracin local, as como de

la presencia o ausencia de otras protenas reguladoras que actan en la va
de transduccin de seales, o de la concentracin de su receptor soluble.
FUNCIONES DE LA IL-6
Esta citocina ejerce diferentes acciones hematolgicas, inmunolgicas, en
el hgado,
endocrinolgicas y metablicas. La IL-6 es la principal
estimuladora de la produccin de la mayora de las protenas de fase aguda,
Pgina 3
como, por ejemplo: protena C-reactiva, amiloide srico A, ceruloplasmina,

haptoglobina, hemopexina, ferritina, algunas protenas del sistema del
complemento, diferentes protenas de la cascada de la coagulacin y del
sistema fibrinoltico, etc.
La IL-6 es, junto con IL-1, TNF- e interfern gamma, un regulador
importante de la termognesis corporal y su papel como
pirgeno
endgeno est ampliamente demostrado. De hecho, se sabe que la IL-6

secretada en el tallo cerebral es indispensable para la produccin de las
etapas finales que conducen a la fiebre.
La IL-6 juega un papel importante en la patognesis de la anemia de las
enfermedades crnicas al inducir la produccin heptica de hepcidina, que
inhibe
la absorcin intestinal
(duodenal) de
hierro.
Adems, induce la
expresin de ferritina, que promueve el almacenamiento y retencin del

hierro
dentro de los macrfagos. La IL-6 coestimula el crecimiento de
diferentes
colonias
de precursores hematopoyticos; promueve el
crecimiento de colonias
de granulocitos y macrfagos e interviene en la
proliferacin y maduracin de la serie megacarioctica.

En el sistema
nervioso,
la IL-6 es importante en
la fisiologa
de
la
nocicepcin y en la fisiopatologa del dolor porque parece ser uno de los

estimulantes ms poderosos del eje hipotalmico-hipofisiario- suprarrenal
de los seres humanos
En el sistema inmune, la IL-6 promueve la diferenciacin y maduracin de
los linfocitos
T y B, estimula
la produccin
de
inmunoglobulinas por
parte de las clulas B, inhibe la secrecin de citocinas proinflamatorias

como
el
TNF- y la
IL-1. En
este sentido, la IL-6 tiene acciones
antinflamatorias y, junto con el aumento en la produccin del cortisol, ayuda

a controlar la respuesta inflamatoria. Tambin induce
la liberacin del
antagonista del receptor de la IL-1 y del receptor soluble del TNF-.

En los huesos la IL-6 promueve la diferenciacin de monocitos/macrfagos
en
osteoclastos,
potencia la
actividad
de
la agrecanasa lo cual
incrementa el rompimiento de los proteoglicanos; por consiguiente,

favorece
el desarrollo de osteoporosis yuxtarticular y el dao erosivo
observado en la AR. Tambin induce la expresin de RANKL (por la sigla en

ingls de receptor activator for nuclear factor B ligand), un factor esencial
Pgina 3
para la diferenciacin y estimulacin de la actividad y supervivencia de los

osteoclastos.
En las clulas del endotelio vascular, la IL-6 promueve la activacin
mediante el aumento en
la expresin de
selectina-E,
molculas de
adhesin intercelular (ICAM-1, por la sigla en ingls de intercellular adhesion

molecules), molculas de adhesin de las clulas vasculares (VCAM-1, por la
sigla en ingls de vascular cells adhesion molecules)
liberacin de
otros
mediadores proinflamatorios por
y promueve la
parte
de dichas
clulas. Tambin estimula la produccin por parte de fibroblastos sinoviales

del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF, por la sigla en ingls
de vascular
endothelial growth
factor), que es importante en la
fisiopatologa de la AR.
La IL-6 se encuentra tambin involucrada en la patognesis de ciertos
fenmenos asociados con sepsis grave y otras enfermedades crticas,
como, por ejemplo, alteracin del estado mental y fatiga, hiperglucemia,
resistencia a
la
insulina,
disfuncin miocrdica,
esqueltica, anorexia y caquexia

concentracin
circulante
significativamente con
un
del
elevada
atrofia
muscular
cncer. En pacientes spticos, la

de
IL-6
se
correlaciona
incremento en el riesgo de muerte. La
administracin temprana y a dosis intermedias de un
anticuerpo
monoclonal anti-IL-6, mejora la sobrevida en modelos animales de sepsis

inducida por la ligadura y perforacin del ciego.
Por ltimo, evidencias recientes indican que IL-6 promueve el desarrollo
de
clulas
T-ayudadoras. Dichas clulas producen la citocina IL-17, una
citocina proinflamatoria que ayuda al reclutamiento de otras clulas del

sistema inmune en los tejidos perifricos y ejerce un efecto patognico en
diferentes enfermedades autoinmunes.
INTERLEUCINA - 18
La IL-18 es una citocina con actividad antiviral y antitumoral,
juega un
papel importante en la respuesta de tipo Th1 a travs de la induccin de

la sntesis
de interfern gamma (IFN-) y el aumento de la actividad
citotxica de los LTC y de las clulas NK. Posee tambin la capacidad de

inducir la produccin de otros mediadores proinflamatorios, tales como el
factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), IL-1, IL-6 e IL-8, que
aumentan la
Pgina 3
proliferacin de clulas T, y la activacin de los LTC. La IL-18 cumple sus

actividades biolgicas a travs de un receptor heterodimrico compuesto
por una cadena y una cadena (IL-18R y IL-18R). La IL-18R se une al
ligando, mientras que la IL-18R es la cadena transductora de seal. El
papel de la IL-18 en la patognesis por VPH no se ha determinado. La falta
de produccin de IL-18 bioactiva inducida por las clulas tumorales, se ha
propuesto como un mecanismo probable a travs del cual las clulas
transformadas pueden inhibir la sntesis local de IFN- y as la respuesta de
tipo Th1. Se ha reportado que la protena E6 del VPH se une a la IL-18 y la
degrada por la va de la ubiquitinacin,
o por cualquier
otra, y que
las oncoprotenas E6 y E7 del VPH 16 se unen de forma competitiva a la

cadena del IL- 18R e inhiben as la produccin de IFN- inducida por IL-18
en clulas NK y clulas mononucleares de sangre perifrica humana, al
reducir
la
unin
oncoprotenas
del
de
VPH
la
IL-18
contribuyen
su receptor. De esta forma las

a
la
patognesis
viral
la
carcinognesis cervical.
11.
FACTOR NEUROTRFICO CILIAR
Factor neurotrfico ciliar es una protena que en los humanos est codificada
por el gen de CNTF.
La protena codificada por este gen es una hormona polipeptdica y factor
de crecimiento nervioso cuyas acciones se han estudiado principalmente en
el sistema nervioso en la que promueve la sntesis de neurotransmisores y
el crecimiento de neuritas en determinadas poblaciones neuronales
incluyendo astrocitos. La protena es un potente factor de supervivencia
para las neuronas y oligodendrocitos y puede ser importante en la reduccin
de la destruccin del tejido durante los ataques inflamatorios. Una mutacin
en este gen, que se traduce en corte y empalme aberrante, conduce a la
deficiencia de factor neurotrfico ciliar, pero este fenotipo no est
causalmente relacionado con la enfermedad neurolgica.. CNTF tambin se
ha demostrado que se expresa por las clulas en la superficie del hueso, y
para reducir la actividad de las clulas formadoras de hueso, los
osteoblastos.
Pgina 3
11.1. APLICACIONES TERAPUTICAS

Efectos de saciedad
En 2001, se inform que en un estudio humano examinar la utilidad de
CNTF para el tratamiento de la enfermedad de la motoneurona, CNTF
producido una prdida de peso inesperado y sustancial en los sujetos de
estudio. Investigaciones posteriores revelaron que el CNTF podra reducir la
ingesta de alimentos sin causar hambre o el estrs, por lo que es un
candidato para el control de peso en sujetos resistentes a la leptina, como
se cree CNTF para operar como la leptina, pero por una va no-leptina.
Axokine contra el sobrepeso
Un medicamento inicialmente desarrollado para tratar enfermedades como
la esclerosis mltiple, est demostrando su eficacia en tratamientos contra
la obesidad.
El Axokine, una versin obtenida por ingeniera gentica de una protena
llamada CNTF, presente en el ser humano de forma natural, se encuentra en
fase de prueba por parte del laboratorio norteamericano Regeneron. El
medicamento tiene el mismo mecanismo de accin que la leptina, actuando
sobre el centro de saciedad del cerebro para reducir la cantidad de
alimentos ingeridos.
Durante los ensayos clnicos, los pacientes que recibieron una inyeccin
diaria de Axokine durante un periodo de 12 semanas adelgazaron por
trmino medio 4 kilos ms que el grupo que recibi nicamente placebo.
Adems, tras dejar de recibir el
medicamento,
los
pacientes
tardaron 8 meses en recuperar el peso perdido y no experimentaron el

tpico "efecto rebote" que presentan otros tratamientos y regmenes de
adelgazamiento tras ser abandonados.
Sin embargo, como la mayora de medicamentos, tambin este tiene
efectos secundarios indeseados. Aunque an no se han podido determinar
con precisin, dado que no ha concluido la fase de pruebas, parece que
bsicamente pueden consistir en una inflamacin local suave en el lugar de
la inyeccin que, a dosis mayores, puede verse acompaada por nuseas,
vmitos y tos.
NT-501
Pgina 3
NT-501 es un producto que est siendo desarrollado por Neurotech que

consiste en clulas humanas encapsuladas modificadas genticamente para
secretar factor neurotrfico ciliar. En un ensayo clnico, NT-501 demostr
una reduccin estadsticamente significativa de la degradacin de los
fotorreceptores en pacientes con retinitis pigmentosa.
FACTOR TRANSFORMADOR DEL

CRECIMIENTO- (TGF-)
12.
Historia
La historia del descubrimiento y el aislamiento original del factor de

crecimiento (TGF-b) describe la actividad de esta molcula en
trminos simplistas. Durante los aos 70 hubo grandes inquietudes
por definir factores de crecimiento peptdico individuales que podan
conferir un fenotipo transformado en clulas no malignas; dicha
transformacin era posible en clulas que crecan en cultivo de una
manera independiente del anclaje. Lo ms prominente fue la
descripcin en 1978 de un factor de crecimiento del sarcoma, el cual
provena de un extracto de clulas transformadas por virus, que
causaba que los fibroblastos de rin de rata normal (NRK, por sus
siglas en ingls) crecieran en medio con agar. Cuando este extracto
fue purificado, se encontr que la habilidad para causar el
crecimiento era el resultado de dos pptidos nombrados
posteriormente TGF-a y TGF-b; pero no fue sino hasta 1981 cuando
Anita Roberts y colaboradores en su laboratorio de los Institutos
Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en ingls) identificaron al
TGF-b como una molcula involucrada en un sinnmero de procesos
biolgicos. Originalmente el TGF-b1 fue el primero en purificarse de
plaquetas y placenta humanas, y rin de bovino, y ser caracterizado
como un homodmero de 25 kDa.
El TGF-b es una superfamilia de protenas integrada por ms de 35
citocinas que incluye a las activinas, inhibinas, protena morfognica
de hueso (BMP, por sus siglas en ingls), hormona anti-mleriana y al
factor de crecimiento transformante b propiamente dicho, que
regulan una gran cantidad de actividades biolgicas como
proliferacin, migracin y apoptosis en diferentes tipos celulares,
tanto en el estado adulto como durante el desarrollo embrionario.
Pgina 3
Todos estos factores de crecimiento comparten un grupo de residuos

de cistena altamente conservados que forman una estructura comn,
sostenida por enlaces disulfuro intramoleculares.
Las activinas y las BMP juegan un papel importante durante el
desarrollo embrionario; las activinas inducen el mesodermo dorsal en
embriones de Xenopus laevis, y las BMP tambin desempean
importantes funciones al inducir el mesodermo ventral en este mismo
organismo.
El TGF-b es considerado como una citocina multifuncional
(pleiotrpica) debido a los efectos que tiene sobre los diferentes tipos
celulares. Es el inhibidor ms potente de proliferacin en clulas
mieloides, mesenquimales, epiteliales, linfoides, endoteliales y en
varios tipos de clulas malignas. Alternativamente, puede estimular la
proliferacin de fibroblastos normales en clulas no epiteliales y cierto
tipo de clulas mesenquimales. Es un fuerte estimulador de la sntesis
y depsito de protenas de matriz extracelular por parte de
fibroblastos, osteoblastos y clulas endoteliales; adems, induce la
expresin de integrinas y receptores que median las interacciones
celulares con protenas de matriz extracelular. Particularmente el
TGF-b1 tambin induce otros eventos intracelulares como la
regulacin de factores de crecimiento que intervienen en la
diferenciacin celular; induce cambios de expresin de los genes junB, c-fos y c-myc; induce recambio de IP3; evita la fosforilacin de la
protena Rb (retinoblastoma), dependiente del contacto clula-clula
e induce la activacin de protenas G.
Estructura
Existen cinco isoformas del TGF-b en diferentes organismos.

Adicionalmente, un heterodmero del TGF-b (TGF-b1.2) se ha
identificado en plaquetas porcinas. En mamferos se han descrito tres
formas del TGF-b (-b1, -b2 y -b3), las cuales residen en diferentes
cromosomas (19q13, 1q41 y 14q24 en humanos, respectivamente),
pero poseen 80% de homologa en secuencia de aminocidos,
mientras que las isoformas 4 y 5 se han identificado en aves y
anfibios, respectivamente. El TGF-b es producido como un precursor
dimrico de 25 kDa, secretado en forma latente (anclado a superficie
celular o a la matriz extracelular), que posee 390 aminocidos, en el
cual la porcin C-terminal de 112-114 aminocidos posee nueve
residuos de cistena, y es la regin activa despus de que es cortada
proteolticamente en el aminocido 278.
Pgina 3
La activacin del TGF-b es dada por varios factores, incluyendo pH

extremo, altas temperaturas, proteolisis limitada o desglucosilacin
del pptido asociado a la latencia (LAP, por sus siglas en
ingls). Tambin existe un mecanismo particular de activacin,
iniciado por la unin del complejo latente del TGF-b1 a la
glucoprotena de matriz extracelular llamada trombospondina 1 (TSP1).
Muchos tipos celulares expresan los TGF-b1 y TGF-b2 con 70% de
homologa en su secuencia de aminocidos, mientras que el TGF-b3
es sintetizado por clulas mesenquimales y posee 79% de homologa
con el TGF-b2. Entre los mamferos, la secuencia de aminocidos del
TGF-b1 es altamente conservada (100%), ya que es idntica en
humanos, cerdos, vacas y monos y difiere slo en un aminocido en
ratones. La estructura tridimensional de la protena del TGF-b1
comienza en el extremo N-terminal con una cadena a-hlice (a1)
seguida por una cadena b-plegada (b1) y una cadena b-plegada
antiparalela irregular. En segundo trmino, sigue una segunda
cadena a-hlice (a2) y un asa larga con numerosos contactos
hidrofbicos. Se contina con una segunda cadena b-plegada (b2),
otra asa larga y una tercera cadena a-hlice (a3), la cual termina con
un giro b-tipo II y un asa larga. El extremo C-terminal de la molcula
forma una estructura b-antiparalela extensa con un giro b tipo II. Las
Pgina 3
cadenas b3, b4, b5, b6 y b7 plegadas se forman por apareamiento de

residuos intercatenarios del extremo C-terminal de la protena.
Papel inmunolgico
Algunos estudios enfocados en descubrir el papel del TGF-b indican

una funcin en procesos inmunes e inflamatorios, ya que suprime el
crecimiento y diferenciacin de muchos linajes de clulas inmunes,
incluyendo clulas T y B. El TGF-b es producido por todas y cada una
de las clulas de linaje inmunolgico y acta de una manera
autocrina y paracrina. Adems de la regulacin de la proliferacin de
clulas del sistema de defensa, regula la expresin de molculas de
adhesin, especialmente en la mdula sea y en el microambiente
tmico. Este tambin acta como un quimioatrayente para
fibroblastos, monocitos y neutrfilos e inhibe la activacin del sistema
inmune por presentacin antignica o de interleucinas (IL). Adems,
las clulas T que entran en apoptosis normal son el mayor objetivo
del TGF-b, con una accin inmunosupresora drstica, e in
vivo aumenta las funciones efectoras y de memoria de los linfocitos T
CD4+ antgeno-especficos, inhibe la secrecin de IgG e IgM, suprime
la hematopoyesis dependiente de IL-3. De manera importante y
relevante, el TGF-b tambin controla la proliferacin y maduracin en
clulas B y tiene un papel regulatorio crtico en la expresin de IgA.
TGF-b en patologas
Se sabe que el TGF-b tiene un importante papel en la regulacin del

ciclo celular. En muchas clulas epiteliales, endoteliales y
hematopoyticas acta inhibiendo la progresin de la fase G1 del
ciclo mittico, ya que estimula la produccin de p15, un inhibidor de
cinasas dependientes de ciclinas (CDC). Estos cambios resultan en un
decremento en la fosforilacin de la protena Rb, la cual se une y
secuestra miembros de la familia de factores de transcripcin E2F e
inhibe, de esta forma, la expresin de genes que regulan el ciclo
celular como los c-mycy c-myb. En las clulas cancerosas, mutaciones
en la va de sealizacin del TGF-b confieren resistencia a la inhibicin
del crecimiento y, consecuentemente, disparan un crecimiento celular
descontrolado. Adems de los efectos antes mencionados, el TGFb tambin juega un importante papel en la metstasis, ya que induce
la expresin, tanto de matriz extracelular como de protenas de
Pgina 3
adhesin celular, as como tambin decrece la produccin de enzimas

que degradan la matriz, o incrementa los inhibidores de dichas
protenas. Por todo lo anterior, es de suponerse que el TGF-b puede
incrementar la invasin de las clulas malignas. Adems, el TGFbtambin induce la formacin de nuevos vasos sanguneos
(angiognesis) y la motilidad celular, y suprime al sistema inmune. La
sobreproduccin del TGF-b puede inducir la acumulacin de una
cicatriz fibrosa en diferentes rganos (hgado, rin, pulmn),
culminando con un estado patolgico muy grave que en muchos
casos lleva a la muerte. El TGF-b inhibe la proliferacin y migracin de
clulas endoteliales y de msculo liso. Aunado a todo lo anterior,
parece haber una relacin entre el grado de expresin del TGF-b y la
hipertensin arterial, debido a varios factores como elevacin en la
concentracin de angiotensina II, incremento en la presin sangunea
sistmica y polimorfismos en el promotor del TGF-b.
13. RESISTINA Y SU POSIBLE

ACCIN SOBRE LA INSULINA
La resistina tambin conocida como factor de tejido adipososecretora especfica o C/protena mieloide especfica secretada
rica en cistena EBP-psilon-regulado es una rica en cistena
hormona peptdica derivadas de tejido adiposo que en los
humanos est codificada por el gen RETN.
En los primates, cerdos, y perros, la resistina es secretada por

las clulas inmunes y epiteliales, mientras que, en roedores, que
es secretada por el tejido adiposo. La longitud de la resistina
pre-pptido en humanos es de 108 residuos de aminocidos y
en el ratn y la rata es 114 aa; el peso molecular es de ~ 12,5
kDa. La resistina es una citoquina cuyo papel fisiolgico ha sido
objeto de mucha controversia en cuanto a su relacin con la
obesidad y la diabetes mellitus tipo II.
La resistina se ha demostrado que causa "altos niveles de

colesterol" malo ", aumentando el riesgo de enfermedades del
corazn resistina aumenta la produccin de LDL en clulas de
hgado humano y tambin degrada receptores de LDL en el
hgado. Como resultado, el hgado es menos capaz de claro
Pgina 3
colesterol "malo" del cuerpo. resistina acelera la acumulacin de

LDL en las arterias, lo que aumenta el riesgo de enfermedades
del corazn. resistina impacta de manera adversa los efectos de
las estatinas, el principal medicamento para el colesterolreductor utilizado en el tratamiento y la prevencin de la
enfermedad cardiovascular, recientemente descrita, puede ser
la clave en esta relacin (resistencia la insulina/IMC). Derivada
prcticamente en exclusiva del tejido adiposo blanco est
implicada en la regulacin de la resistencia a la insulina y la
obesidad inducida por la dieta. Aunque algunos datos
registrados en humanos son controversiales, el incremento de
IMC parece relacionarse con niveles elevados de resistina.
Se le atribuyo gran importancia tras una primera publicacin de
Steppan, al sugerir que era el nexo de unin entre la obesidad y
diabetes. Sin embargo, estudios posteriores avalan la idea de
que la resistencia insulinica y obesidad se asocian con la
reduccin de la expresin del mRNA de resistina; precisamente,
el TNF alfa, cuya produccin aumenta en el tejido adiposo de
personas obesas regula la baja de expresin de resistina, y
varias publicaciones no han mostrado diferencias entre la
expresin del mRNA de resistina de sujetos normales,
insulinorresistentes y diabticos tipo 2, la produccin de
resistina se halla regulada a la baja y tras la prdida de peso,
sufre un descenso adicional.
La expresin del gen resistina (localizado en el cromosoma
19p13) y su secrecin por el tejido adiposo est regulada por las
tiazilidinodionas, que son ligando especficos de PPARY, que
podra explicar el estado de resistencia a la insulina.
Se ha observado que los niveles de resistina en sangre de
roedores disminuyen tras 48 horas de ayuno y se normalizan
tras la ingesta. Los datos disponibles de estudios experimentales
en ratones indican que la resistina es una molcula seal
segregada por los adipocitos con un impacto significativo sobre
la sensibilidad de la insulina y la homeostasis de la glucosa.
As se ha demostrado que la administracin de resistina en
ratones produce hiperglicemia y resistencia a la insulina, si bien
los tejidos diana especficos de la resistina no han sido todava
confirmados, podra aceptarse que los tejidos preferentes son: el
tejido adiposo, el musculo esqueltico y quizs el hgado y
cerebro.
Pgina 3
La obesidad y la resistencia a la insulina

Los argumentos a favor
Mucho de lo que es la hiptesis sobre un papel de la resistina en
el metabolismo energtico y DM2 se puede derivar a partir de
estudios que muestran una fuerte correlacin entre la resistina y
la obesidad. La creencia subyacente entre las personas a favor
de esta teora es que los niveles de resistina srica aumentan
con el aumento de la adiposidad. A la inversa, se ha encontrado
que los niveles de resistina suero a disminuir con la disminucin
de la adiposidad despus de un tratamiento mdico.
Especficamente, la obesidad central parece ser la regin ms
importante de tejido adiposo que contribuye al aumento de los
niveles de resistina suero. Este hecho adquiere implicaciones
significativas teniendo en cuenta el vnculo bien entendida entre
la obesidad central y la resistencia a la insulina; peculiaridades
notables de la DMT2.
Aunque parece que los niveles de resistina aumenta con la

obesidad, se puede concluir entonces que tales aumentos de
resistina srica son responsables de la resistencia a la insulina
que parece estar asociada con un aumento de la adiposidad?
Muchos investigadores en sus respectivos estudios han
demostrado que este es el caso, encontrando una correlacin
positiva entre los niveles de resistina y la resistencia a la
insulina. Este descubrimiento est respaldada por estudios que
confirman una correlacin directa entre los niveles de resistina y
los sujetos con DM2. Si la resistina no contribuyen a la
patognesis de la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2,
a continuacin, el diseo de frmacos para promover la
disminucin de la resistina en suero en sujetos con DM2 podra
entregar inmensos beneficios teraputicos.
Los argumentos en contra

La cantidad de evidencia que apoya la teora de enlace de la
resistina entre la obesidad y la DM2 es muy amplio y puede
seguir creciendo. Sin embargo, esta teora no tiene el apoyo de
toda la comunidad cientfica, ya que el nmero de estudios que
presentan evidencia en contra de esta teora sigue creciendo.
Tales estudios han encontrado disminuy significativamente las
Pgina 3
concentraciones sricas de la resistina con mayor adiposidad

que sugiere no slo que la resistina es downregulated en sujetos
obesos, pero tambin que disminuyeron los niveles de resistina
puede contribuir a la relacin entre la obesidad y la diabetes
tipo 2. Los datos que contradicen la idea de que la prdida de
peso coincide con la disminucin de las concentraciones sricas
de resistina tambin se han presentado, este tipo de estudios en
lugar informan que la prdida de peso se asocia con aumentos
notables en la resistina srica. En realidad, casi todos los
hallazgos reportados por los grupos opuestos a la teora de
enlace de resistina son exactamente lo contrario de los
observados por los grupos que apoyan la teora. La idea de que
la resistina enlaces de la obesidad a la diabetes tipo 2 est
ahora bajo escrutinio an ms, ya que las investigaciones
recientes han confirmado una gran expresin en lugar de la
resistina en muchos tejidos, en lugar de aquellos nica
caracterstica de la obesidad, tales como adipocitos.
Con tan muchos cientficos en contra de esta teora como

aquellos a los que la apoyan, la probabilidad de que la resistina
siempre ser visto como el nodo central de articulacin entre la
obesidad a la diabetes tipo 2 en el futuro cercano es muy baja.
La misma medida en la que estos dos puntos de vista se oponen
entre s plantea preguntas acerca de la sincrona de la
metodologa utilizada en estos grupos respectivos, que se
tradujo en resultados opuestos polares. Es sorprendente, sin
embargo, que un "descubrimiento" que une DM2 a la obesidad a
travs de vas mediadas por la resistina no quedar sin respuesta
en un mundo cientfico altamente competitivo. Sin embargo, se
puede concluir que entre este gigante de debate se encuentra
suficiente evidencia para apoyar la idea de que la resistina tiene
algn papel incompletamente definidos en la homeostasis de la
energa a la vez que demuestra propiedades que ayudan a
incitar a respuestas inflamatorias a los sitios de infeccin.
Desafortunadamente, el rol preciso de la resistina ha sido difcil
de definir en humanos y resulta complejo estudiarlos en
modelos animales por su nmero de isoformas de la resistina
identificada en roedores y en seres humanos diferentes.
Algunas evidencias indican que la obesidad es un estado
inflamatorio. La familia molecular de la resistina se identific
primero en modelos inflamatorios como el asma. Este pptido
Pgina 3
puede, de hecho, constituir una nueva clase de citosinas. Se han

demostrado elevaciones de protenas c- reactivas y las
interleuquinas 6 en los pacientes obesos. Las elevaciones de la
protena c-reactiva tambin se ha asociado con el nmero de
patologas asociadas a obesidad que un paciente besa presenta.
14.
ANGIOPOYETINAS
INTRODUCCIN
El reconocimiento de la hipertrigliceridemia (HTG) como un factor de riesgo
independiente de la enfermedad cardiovascular debido a su potencial
aterognico ha hecho necesaria la investigacin para identificar los diversos
factores involucrados en la regulacin de la concentracin plasmtica de
triglicridos (TG). Sin embargo, la patofisiologa de la HTG no se conoce con
exactitud en la actualidad. Los TG constituyen, junto con el colesterol
esterificado, el ncleo lipdico de quilomicrones, lipoprotenas de muy baja
densidad (VLDL) y sus correspondientes lipoprotenas remanentes. La
enzima lipoproteinlipasa (LPL) es la principal involucrada en la degradacin
de los TG plasmticos. Su accin lipoltica requiere de la presencia del
cofactor apo C-II, y est modulada por diversos factores. Un importante
regulador negativo de LPL es apo C-III, y las recientemente identificadas
protenas angiopoyetina-like ANGPTL3 y ANGPTL4.
ANGIOPOYETINAS
Las angiopoyetinas factores de crecimiento de protenas que promueven la
angiognesis. Estas parecen funcionar de manera complementaria y
coordinada con VEGF, donde el VEGF acta en el desarrollo vascular,
mientras que las angiopoyetinas actan ms probablemente mediante la
modulacin de la remodelacin, maduracin y estabilizacin de la
vasculatura. En la actualidad hay cuatro angiopoyetinas identificadas: Ang1,
Ang2, ang3, ang4. Se requieren Ang1 y Ang2 para la formacin de vasos
sanguneos maduros, como se demuestra por los estudios del ratn knock
out.
Angiopoyetina 1, angiopoyetina 2 que se unen a los receptores tirosina
quinasa Tie2 (tambin conocidos como Tek), que son receptores que se
encuentran en las clulas endoteliales.
Las angiopoyetinas (Ang-1 y Ang-2) son protenas que son codificadas por
los genes ANGPT1 y ANGPT2 respectivamente. Ambas son ligandos del
receptor Tie-2 (un receptor tirosina quinasa, que se expresa en las clulas
endoteliales y hematopoyticas).
Las angiopoyetinas estn involucradas en la estabilizacin y remodelacin
del plexo capilar primario y son responsables de la supervivencia de las
Pgina 3
clulas endoteliales. La Ang-1 se expresa en el cito y sinciciotrofoblasto,

mientras que la Ang-2 y Tie-2 se expresan predominantemente en el
citotrofoblasto.
Ang-1 interviene en la estabilizacin del desarrollo de los vasos sanguneos
mediante la contratacin y la interaccin con las clulas peri endotelial.
Ang-1 por s no estimula la proliferacin in vitro de las clulas endoteliales, a
pesar de Ang-1 ha sido descrita como estimular la migracin de las clulas
endoteliales.
En presencia de VEGF, Ang-1 potencia y sostiene el
crecimiento capilar en un sistema in vitro.
En contraste con Ang1, Ang2 no conduce a la activacin del receptor TIE2
pero es un antagonista natural del receptor TIE2. Ang2 logra la
desestabilizacin de los vasos maduros mediante el bloqueo de los efectos
de Ang1.
ANGIOGNESIS
Los vasos sanguneos se originan mediante dos
procesos,
denominados
vasculognesis
y
angiognesis. El primero se inicia en el periodo
embrionario a partir de clulas progenitoras
multipotentes. Mientras que en la angiognesis,
se crean nuevas redes vasculares a partir de las
preexistentes.
Estos mecanismos estn controlados por
factores originados en clulas vecinas que
contribuyen a la proliferacin y desarrollo de las
clulas endoteliales que forman el lecho de los vasos sanguneos. Este
proceso es mediado en condiciones normales y patolgicas por estmulos
pro y anti-angiognicos. Especficamente ligado a la proliferacin tumoral la
abundante vascularizacin observada en los tumores permite la llegada de
elementos nutritivos y la diseminacin de clulas neoplsicas dando lugar a
la metstasis. Numerosos resultados indican que las nuevas terapias
basadas en la inhibicin de la angiognesis tumoral juegan un papel
importante en el control de la enfermedad.
En adultos, la angiognesis es un evento infrecuente excepto durante la
cicatrizacin de heridas o en procesos asociados con el ciclo menstrual y la
implantacin del vulo. En cambio, en ciertas patologas como en la
aparicin de tumores, la retinopata diabtica y la artritis reumatoidea, se
generan estmulos pro-angiognicos.
PROCESOS DE LA ANGIOGNESIS.
Pgina 3
Qu relacin existe entre microbitica intestinal y

obesidad?
Investigadores genetistas de la Universidad Washington, en San Louis,
liderados por Jeffrey Gordon, han descubierto que los humanos y
ratones obesos poseen, en comparacin con sus congneres
delgados, una proporcin diferente de determinadas bacterias
intestinales (Firmicutes y Bacteroidetes) encargadas de la digestin y
el equilibrio energtico. Ms an, este mismo grupo de investigadores
analizando en 12 sujetos obesos el impacto que tiene la reduccin de
peso sobre la microbitica intestinal despus de 1 ao de
tratamiento, aplicando diferentes regmenes dietticos, observan
estudiando las heces, que en la medida que estos reducen peso
corporal, la proporcin de Firmicutes y Bacteroidetes tiende a
normalizarse y asemejarse a los sujetos de normopeso.
El conjunto de bacterias intestinales, calculadas entre 10 y 100
trillones, constituye la denominada microbitica intestinal y esta
compuesta por 2 grandes grupos de bacterias, los Firmicutes y los
Bacteroidetes, que en conjunto normalmente abarcan el 90% del
total, tanto en humanos como en animales.
La microbitica intestinal de humanos y animales obesos, se
caracteriza por tener una mayor proporcin de Firmicutes (50% ms)
y una menor de Bacteroidetes (50%), en comparacin a sujetos y
animales de normopeso. Estos Firmicutes tienen ms capacidad de
obtener energa (caloras) a partir de los mismos alimentos, ya que
son ricos en genes que codifican enzimas que degradan polisacridos
indigeribles de la dieta, produciendo carbohidratos simples y cidos
Pgina 3
grasos de cadena corta, por tanto incrementando la eficiencia de la

digestin y absorcin de los alimentos. Por otra parte, se ha visto que
tambin son capaces de favorecer la lipognesis e inhibir la liplisis,
es decir la microbitica a travs de regulacin de ciertas sustancias
sintetizadas por la pared intestinal como lo es suprimiendo la
produccin de Fiaf (Fasting induced adipose factor, Factor adipocitario
inducido por el ayuno, tambin conocida como pptido similar a la
angiopoyetina-4), una hormona que en condiciones normales inhibe la
lipognesis (inactiva la lipoproteinlipasa) y estimula el metabolismo
graso (activa la AMPK heptica y muscular), puede regular tambin
los depsitos grasos. Lo anterior es consecuente con los hallazgos
que ratones carentes de microbitica intestinal son resistentes a la
obesidad inducida por la dieta y producen mayores concentraciones
de fiaf, situacin que cambia radicalmente cuando se vuelve a
colonizar su intestino con la microbitica normal, aumentando de
peso corporal.
La importancia de la microbitica intestinal sobre el peso corporal,
queda de manifiesto en los experimentos realizados en ratones
normales, a los cuales despus de dejarles el intestino libre de
bacterias (estril), se les implanto la microbitica intestinal
provenientes de ratones genticamente obesos (ratn ob/ob),
observndose rpidamente entre los 10 a 14 das una ganancia de
peso mayor (grasa corporal) en estos animales, a pesar de no comer
ms, en comparacin a ratones a los cuales se les implant una
microbitica intestinal proveniente de ratones de peso normal.
Las angiopoyetinas (Ang-1 y Ang-2) son protenas que son codificadas por
los genes ANGPT1 y ANGPT2 respectivamente. Ambas son ligandos del
receptor Tie-2 (un receptor tirosina quinasa, que se expresa en las clulas
endoteliales y hematopoyticas).
Las angiopoyetinas estn involucradas en la estabilizacin y remodelacin
del plexo capilar primario y son responsables de la supervivencia de las
clulas endoteliales. La Ang-1 se expresa en el cito y sinciciotrofoblasto,
mientras que la Ang-2 y Tie-2 se expresan predominantemente en el
citotrofoblasto.
ANGPTL3
La Angptl3 es una protena heptica miembro de la familia de las
angiopoyetinas, una familia de factores de crecimiento especficos del
endotelio vascular, que modulan el metabolismo lipdico y que se
requieren para que se desarrolle la hiperlipidemia de la diabetes tipo
Pgina 3
2 y del sndrome X metablico. La inhibicin de su actividad puede ser

un importante objetivo para reducir los lpidos en estos procesos.
Pertenece a una familia de 7 angiopoyetinas, implicadas en el
metabolismo de lipoprotenas y angiognesis.
Inhibe la actividad cataltica de la LPL
Abundante en plasma
Regulada por elementos de respuesta del promotor del receptor X

del hgado.
ANGPTL3 contiene los 4 residuos de cistena conservados implicados
en los enlaces disulfuro intramoleculares dentro de la FHD, pero que
no contiene otros 2 cistenas que se encuentran dentro de los DTF de
ANGPT1,ANGPT2, ANGPT4.
Se determin que ANGPTL3 se une a clulas endoteliales vasculares
humanas; sin embargo, no se une al receptor de Tie2 (TEK) que es
utilizada por otros miembros de la familia angiopoyetina para regular
la formacin de vasos sanguneos. Los estudios cristalogrficos y
anlisis de la secuencia revel que el dominio de tipo fibringeno de
acciones ANGPTL3 posee una similitud significativa con el extremo C
terminal de la cadena gamma de fibringeno humano lo que sugiere
que ANGPTL3 se puede unir a las integrinas. Tambin ANGPTL3 no
contiene el motivo de unin a calcio caracterstica encontrado en los
otros angiopoyetinas. Por mapeo de hbridos de radiacin y el uso de
genes circundantes, ANGPTL3 humana se asigna a la regin 1p31.
La Angptl3 derivada del hgado interacciona con la lipoproteinlipasa

sintetizada en los miocitos y en el tejido adiposo y elimina
triglicridos de las VLDL y de los kilomicrones.
ANGPTL4
El trmino ANGPTL4 o Angptl4 se refiere al polipptido o protena
angiopoyetina de tipo 4, junto con las formas allicas naturalmente
producidas, segregadas, y procesadas del mismo. Por ejemplo,
ANGPTL4 de humanos es una protena de 406 aminocidos, mientras
que el ANGPTL4 de ratn es una protena de 410 aminocidos.
Protena relacionada con angiopoyetina 4 es una protena que en los
humanos est codificada por el gen ANGPTL4. Se han descrito variantes de
la transcripcin alternativa empalmados que codifican diferentes isoformas.
Este gen se denominaba ANGPTL2, HFARP, PGAR o FIAF, pero se ha
cambiado el nombre ANGPTL4.
Pgina 3
Significado clnico
La protena codificada puede desempear un papel en varios tipos de
cncer y tambin se ha demostrado para prevenir el proceso
metastsico por la actividad vascular, as como la inhibicin de la
motilidad celular y la invasin del tumor. ANGPTL4 funciona como una
protena de matricellular facilita la cicatrizacin de heridas. ANGPTL4
inhibe la lipoprotena lipasa, LPL, rompiendo la molcula de dmero. se
ha establecido de forma inequvoca como un potente inhibidor de la
sangre aclaramiento de triglicridos en plasma, causando la elevacin
de los niveles de TG en plasma. La reduccin de la actividad de la LPL
en el tejido adiposo durante el ayuno es probablemente causado por
el aumento de la produccin local de ANGPTL4 - En otros tejidos, tales
como corazn, la produccin de ANGPTL4 es estimulada por los
cidos grasos y puede servir para proteger a las clulas contra el
exceso de la absorcin de grasa.
Protena 4 asociada a angiopoyetina (ANGPTL4)

La ANGPTL4 inhibe a la lipoprotena lipasa (LPL), bloqueando as la
disociacin de cidos grasos de los triglicridos para su captura en los
tejidos y aumentando la oxidacin de cidos grasos y las protenas
desacoplantes, reduciendo potencialmente la cantidad de reservas de grasa
en los ratones GF. La ANGPTL4 tambin juega un papel en la adaptacin
metablica al ayuno va activacin de PPAR. La importancia de ANGPTL4
como un mediador por el cual la microbiota intestinal regula el peso
corporal fue demostrada en ratones GF noqueados en ANGPTL4.
Estudios iniciales caracterizando ANGPTL4 mostraron que est localizada
primariamente en el tejido adiposo blanco y en el tejido adiposo marrn, as
como en el hgado durante el ayuno, y tiene una expresin muy baja en el
intestino delgado.
Recientemente, el anlisis de los mecanismos reguladores de la expresin
gnica asociada con la diferenciacin y desarrollo de adipocitos ha
progresado rpidamente. Como resultado, se ha encontrado que los
receptores activador por proliferador de peroxisoma (PPARS), factores de
transcripcin nuclear tipo receptor con cidos grasos de cadena larga y sus
metabolitos como el ligando, son los reguladores maestros que interactan
con otros factores de transcripcin en la formacin de una red. Es
interesante que los cidos grasos mismos regulen la transcripcin de los
genes requeridos para la formacin de los adipocitos.
Pgina 3
15.
CITOQUINAS QUE RECLUTAN
MACRFAGOS HACIA EL TEJIDO ADIPOSO
Son en realidad de manera ms especfica quimioquinas; ya que
tienen la capacidad de inducir la quimiotaxis. Son importantes ya que
estudios recientes han relacionado estas con la inflamacin, que se
da con la obesidad, y la resistencia a la insulina.
En el tejido adiposo se encuentran adems de adipocitos:
Fibroblastos, preadipositos, macrfagos y constituyentes vasculares.
Los macrfagos son constituyentes esenciales en el proceso
inflamatorio sistmico general. Estos estn implicados en el desarrollo
y mantenimiento del proceso inflamatorio en la obesidad, ya que
producen muchas de las molculas pro inflamatorias que se secretan
en el tejido adiposo.
Los adipocitos humanos mediante la produccin de factores solubles
estimulan la diapdesis de monocitos sanguneos. Los adipocitos
secretan los factores quimiotcticos atrayentes de monocitos y
macrfagos tales como MCP1, MIP y GM-CS.
MCP1
Pertenecen a la familia ms grande: Las Quimiocinas CC. Estas
Pgina 3
tienden a atraer a las clulas mononucleares y se encuentran en los

sitios de inflamacin crnica. La quimiocina CC ms caracterizada es
la Protena Quimioatrayente de Monocitos 1 (MCP1).
Tambin se le conoce por las siglas CCL2, es la primera quimioquina
de la familia CC humana en descubrirse. La MCP1 consta de 76
aminocidos y es de 13 kD en tamao. La MCP pertenece a una
familia compuesta por al menos 4 miembros (MCP1, 2, 3, 4).
La MCP 1 es producida por una variedad de clulas, ya sea

constitutivamente o despus de la induccin por el estrs oxidativo,
citoquinas o factores de crecimiento. Se ha logrado la identificacin
de dos regiones de la estructura primaria que son crticos para la
actividad biolgica (Gracias al anlisis mutacional). La primera regin
consiste en Thr-Tyr-10 a 13, mientras que la segunda regin que
parece ser funcionalmente importante tambin consiste en los
residuos 34 y 35. La mutacin de cualquiera de los residuos (10 o 13)
causa una disminucin en la actividad del MCP 1.
La importancia de la segunda regin se define por los resultados de
dos mutaciones: Introduccin de prolina entre Ser-Lys-34 y 35, y el
otro un reemplazo de esos dos residuos con la secuencia Gly-Pro-His.
Cualquiera de estas mutaciones disminuye severamente la actividad
de MCP 1.
Como se dijo la MCP 1 es producida por diversas clulas, entre ellas
tenemos: Clulas endoteliales, fibroblastos, epiteliales, de msculo
liso, mesangial, los astrocitos, monoctica y las clulas microgliales.
Pgina 3
Estas clulas son importantes para la respuesta inmune contra los

virus en la circulacin perifrica y en los tejidos. Sin embargo los
monocitos son las principales fuentes de MCP 1. La MCP 1 regula las
clulas NK, la migracin y la infiltracin de monocitos. La MCP 1 es un
punto de intervencin potencial para el tratamiento de diversas
enfermedades como son la esclerosis mltiple, la artritis reumatoide,
la aterosclerosis y la diabetes insulino resistente.
La estructura de la MPC 1 se ha identificado, la estructura secundaria
consta de 4 regiones de hoja Adems consta de dos regiones
helicoidales. Una hlice larga se extiende desde aproximadamente el
residuo 58 hasta el 69.
En las personas obesas la expresin en el tejido adiposo de al menos

un MCP est incrementada en proporcin a la obesidad. Tanto su
expresin en el tejido adiposo como las concentraciones circulantes
de MCP 1 se encuentran aumentadas en la obesidad, esto lo explican
estudios recientes que relacionan la MCP1 y su receptor CCR2 en la
regulacin de la funcin de los adipocitos. Tambin se ha encontrado
que el MCP 1 impide la captacin de glucosa que fue estimulada por
la insulina. Tambin inhibe la expresin de genes metablicamente
importante como es el Glut4, PPAR-g y FABP4. El CCR2 es un receptor
para las vas MCP y es esencial en el reclutamiento de macrfagos en
modelos murinos de aterosclerosis, artritis reumatoide e infecciones
mico bacterianas.
Tenemos la evidencia que indica que los procesos inflamatorios se
encuentran involucrados con la patognesis de la aterosclerosis y los
problemas cardiovasculares. Al experimentarse con ratones y el
bloquersele el gen MCP1 por medio de la transfixin de una delecin
mutante de la porcin N- terminal, del gen MCP1; disminuye
dramticamente la progresin a la aterosclerosis.
Es interesante entender como el aumento de grasa corporal da lugar
al reclutamiento de clulas inmunes hacia el tejido adiposo. El MCP 1
es un potente quimioatrayente para los monocitos, este es producido
por los adipocitos. Por lo tanto, al aumentar la cantidad de grasa
corporal, aumentan los adipocitos, en consecuencia, aumenta la
Pgina 3
produccin de esta quimiocina. La MCP 1 es considerada la

quimiocina ms importante en el reclutamiento de macrfagos.
Otro aspecto que contribuye a que todo este sistema funcione
correctamente es el receptor de MPC 1 que es CCR2. En los
experimentos con ratones, a los que se les haba eliminado el CCR2,
presentan poca resistencia a la accin de la insulina y tambin est
disminuido el reclutamiento de macrfagos hacia el tejido adiposo
Mecanismos y vas para el reclutamiento de monocitos
El MPC 1 recluta monocitos en los focos de inflamacin activa. La
mayora de los macrfagos del tejido adiposo proviene de la mdula
sea -(85%), el resto se forman en el mismo tejido a partir de clulas
progenitoras locales. La MCP 1 es producida por los adipocitos con la
ayuda de las clulas endoteliales SVF, la MCP 1 se encarga de que los
macrfagos sean llamados.
La MCP 1 es estimulada por la leptina, con lo que el adipocito
participa doblemente en el proceso. La MCP 1 activa al monocito
aumentando la expresin de CD11-b, que es una integrina que se
expresa es los leucocitos cuya funcin es regular la adhesin y
migracin. Una vez llamado, el monocito circulante abandona el vaso
y llega al tejido graso. Aqu precisa de factores especficos que
promueven la permanencia del macrfago en el tejido graso, estos
son el MIF (Factor inhibidor de la migracin de macrfagos) y el GMCSF (Factor estimulador de colonias de granulocitos y macrfagos).
La sobreexposicin del gen MCP1 en el tejido adiposo podra constituir
un marcador biolgico de alteracin del metabolismo glucosdico. La
MCP 1 est implicada en la inflamacin crnica asociada a la
obesidad, la resistencia a la insulina y la aterosclerosis.
FACTOR ESTIMULADOR DE COLONIAS DE GRANULOCITOS Y
MACRFAGOS (GM-CSF)
Este fue uno de los primeros factores de crecimiento hematopoytico
en ser descrito y molecularmente clonado. Tienen la capacidad de
estimular las clulas progenitoras de la mdula sea, en cultivos
semislidos, para proliferar y diferenciarse en colonias de granulocitos
o macrfagos.
Acta como un potente factor de crecimiento tanto in vitro como in
vivo, estimulando la proliferacin y diferenciacin de precursores
mieloides y dando origen a granulocitos neutrfilos, eosinfilos y
monocitos. El GM-CSF es esencial para el crecimiento de clulas
progenitoras de mdula sea del linaje granulocito-macrfago.
Los macrfagos reclutados estimulados por interferon ganma,
lipopolisacrido, o TNF.alfa tienen alta actividad bactericida como
tambin respuesta inflamatoria. Estos macrfagos se denominan M1 o
Pgina 3
macrfagos clasicamente activados. Son diferentes a los macrfagos

M2 que se encargan de la reparacin de tejidos. Se ha informado que
la inflamcin se agrava cuando lo macrfagos activados
alternativamente (M2) se reducen en el tejido adiposo de ratones de
peroxisomas especficos de macrfagos activados por el proliferador
de los receptores-alfa. En un estudio hecho por la National Center for
Biotechnnology Information los investigadores sugieren que como los
macrfagos conducen a mayores niveles de inflamacin en diferentes
cirtunstancias, la hipotesis sera que el GM-CSF trabajara para
reclutar y activar los macrfagos M1 y as contriuir a la inflamacin
del tejido adiposo.
PROTENA INFLAMATORIA DE MACRFAGOS 1 (MIP1)

Protenas inflamatorias de macrfagos 1 alfa y beta (MIP-1 alfa y beta)
y la protena inflamatoria de macrfagos 2 (MIP-2) son de
aproximadamente 6-8 kd, protenas de unin a heparina que
presentan
una
serie
de
actividades
inflamatorias
e
inmunorreguladoras. Las protenas MIP son miembros de una
superfamilia de citoquinas denominadas quimiocinas, muchas de las
cuales se ha demostrado que poseen actividad quimiotctica para
clulas inflamatorias e inmunes efectoras. Las protenas MIP se
identificaron originalmente como productos de secrecin de los
macrfagos de ratn estimulados con endotoxina, estas quimiocinas
son producidas por una variedad de tipos de clulas incluyendo
neutrfilos, fibroblastos y clulas epiteliales. Las protenas MIP
tambin son secretadas por las clulas del tejido adiposo.
Pgina 3
Adems, las protenas con un alto grado de homologa estructural y

funcional a murino MIP-1 alfa y beta y MIP-2 han sido identificados en
otras especies, incluyendo los seres humanos. MIP-1 alfa y beta son
quimiotcticas para monocitos y linfocitos y MIP-2 es un potente
factor quimiotctico para los neutrfilos. Las protenas MIP
probablemente que tambin juegan un papel en la regulacin de la
hematopoyesis y la estimulacin de la produccin de otros
mediadores inflamatorios tales como IL-1, TNF alfa, e histamina. Los
estudios que utilizan modelos animales de lesin pulmonar y la
inflamacin han implicado MIP como mediadores importantes de
defensa pulmonar. El aumento de la expresin de MIP se ha
observado en modelos de sepsis bacteriana, silicosis, y la lesin
pulmonar inducida por el oxidante. Los estudios en humanos indican
MIP-1 alfa contribuye a la respuesta celular inflamatoria asociada con
la sarcoidosis y fibrosis pulmonar idioptica. Dadas las bioactividades
de MIP-1 alfa y beta y MIP-2 y los estudios recientes que demuestran
su asociacin con la inflamacin del pulmn, es probable que estas
quimiocinas desempean un papel importante en las defensas del
tracto respiratorio y pueden contribuir a la patognesis de la
enfermedad pulmonar inflamatoria. Las protenas MIP tambin son
secretadas por las clulas del tejido adiposo.
Pgina 3
16.
BIBLIOGRAFA
Jos Saban Ruiz. Insulinresistencia E Inflexibilidad Metablica.

1er Ed. Madrid; 2012.
Dong-Hoon Kim , Darleen Sandoval , Jacquelyn A. Reed , Emily
K. La Materia , Emeline G. Tolod ,Stephen C. Maderas ,Y Randy J.
Seeley. The role of GM-CSF in adipose tissue inflammation.
American Physiological Society (Revista en Internet). Setiembre
2, 2008 (Acceso 10 de noviembre del 2014). 295(5). Disponible
en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2584818/?
report=classic
J Clin Endocrinol Metab 92(7):2688-2695, 2007. Editora Mdica
Digital.
Ral A. Bastarrachea, Juan Carlos Lpez-Alvarenga, Victoria
Eugenia Bolado-Garca, Jorge Tllez-Mendoza, Hugo LaviadaMolinad, Anthony G. Comuzziea. Macrfagos, inflamacin, tejido
adiposo, obesidad y resistencia a la insulina. Medigraphic
Artemisa (Revista en Internet). Abril del 2007. (Acceso 10 de
noviembre del 2014). ; 143(6). Disponible en:
http://www.medigraphic.com/pdfs/gaceta/gm-2007/gm076h.pdf
Satish L. Deshmane, Sergey Kremlev, Shohreh Amini, Bassel E.
Sawaya. Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1): An
Overview. Journal of Interferon & Cytokine Research (Revista de
Pgina 3
internet). Jun 2009. (Acceso 10 de noviembre del 2014). 29(6).

Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2755091/?
report=classic
Isabel Soto Cruz , Julio R. Cceres Corts , Jorge F. Mendoza
Rincn , Benny Weiss Steider. Las citosinas en la hematopoyesis
y el sistema inmunolgico: Mecanismos celulares y moleculares.
1ra Ed.Mxico. 1999
Pgina 3

Seminario de Citoquinas

Hochgeladen von

Dokumentinformationen

Copyright

Verfügbare Formate

Dieses Dokument teilen

Dokument teilen oder einbetten

Freigabeoptionen

Stufen Sie dieses Dokument als nützlich ein?

Sind diese Inhalte unangemessen?

Copyright:

Verfügbare Formate

Seminario de Citoquinas

Hochgeladen von

Copyright:

Verfügbare Formate

CURSO:

DR. MIGUEL MEZA DAZ

2. CARACTERSTICAS DE LAS CITOQUINAS............................................5

MECANISMO DE REGULACIN DE CITOQUINAS......................................10

CLASIFICACIN FUNCIONAL DE LAS CITOQUINAS..................................11

CITOCINAS Y SU APLICACIN A LA MEDICINA

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL...........................................................21

FACTOR NEUROTRFICO CILIAR..........................................................33

11.1. APLICACIONES TERAPUTICAS.........................................................33

FACTOR TRANSFORMADOR DEL CRECIMIENTO- (TGF-)..................34

RESISTINA Y SU POSIBLE ACCIN SOBRE LA INSULINA.......................39

CITOQUINAS QUE RECLUTAN MACRFAGOS HACIA EL TEJIDO ADIPOSO

Las citoquinas son un conjunto de protenas de pequeo peso

La familia de las citoquinas inflamatorias.

La familia de las citoquinas hematopoyticas.

La familia de las citoquinas producidas por linfocitos Th1.

La familia de las citoquinas producidas por linfocitos Th2.

La familia de las quimioquinas, con efecto quimiotctico.

Tambin se pueden agrupar por familias segn su estructura

Familia de estructura de tipo hematopoyetina.

Familia de los interferones.

Superfamilia de las inmunoglobulinas.

Familia de estructura tipo TNF (Tumour Necrosis Factor: factor

2. CARACTERSTICAS DE LAS CITOQUINAS

pueden inducirse las unas a las otras

pueden modular el receptor de otra

pueden tener efectos sinrgicos, aditivos o antagonistas

Existe, pues, una considerable superposicin y redundancia de

en el nivel local (accin autocrina), activando receptores

en el nivel de receptores de clulas que se encuentran en la

sobre clulas distantes (efecto endocrino), en el caso de que las

La respuesta celular a las citoquinas tambin es lenta (horas), pues

La accin de las citoquinas se produce por unin a receptores

un dominio extracelular, el cual provee la regin de

una regin transmembrana expandida a lo largo de la bicapa

dominio intracelular responsable de generar la seal de

Asimismo existen receptores solubles que surgen del clivaje

de los ARNm, cuya principal funcin sera regular los efectos

hacen falta cantidades muy pequeas de citocinas para saturar los

g) La expresin de muchos de los Rc de las citocinas se regulan por

productora. Tambin pueden tener un efecto paracrino, actuando

Fase de activacin de los aminocidos.

Fase de traduccin que comprende:

Inicio de la sntesis proteica.

Elongacin de la cadena polipeptdica.

Finalizacin de la sntesis de protenas.

Asociacin de cadenas polipeptdicas y, en algunos casos,

4.2. INDUCTORES DE LA SNTESIS DE

Receptores de la superfamilia de las inmunoglobulinas: que poseen

granulocitos-monocitos) y G-CSF ( Factor estimulador de colonias de

La mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune

5.1. TRANSDUCCIN DE SEALES

tirosinas fosforiladas de las colas del receptor, quedando cerca de

TH2 determina los efectos biolgicos diferenciales durante el curso

7.CLASIFICACIN FUNCIONAL DE LAS

ser producidas por linfocitos activados y otras clulas no

y estimula la produccin de IL-8 por clulas del endotelio

En algunos casos se ha observado que poseen actividad

7.2. CITOCINAS PRODUCIDAS EN LAS

Th1 favoreciendo, por lo tanto, el desarrollo de las

7.3. CITOCINAS IMPLICADAS EN LA

Comprenden un grupo amplio de citocinas que promueven el

progenitoras de los macrfagos. Tambin se ha visto que

7.4. CITOCINAS PROINFLAMATORIAS E