UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICO

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES CUAUTITLN

DEPARTAMENTO DE CIENCIAS QUMICAS
SECCIN DE FIICOQUMICA
FSICOQUMICA FARMACUTICA

Elaborado por:
#Cuenta:
Solis Camacho Carlos
310308137
Fecha:
31/05/2015

PROTOCOLO DE INVESTIGACIN
Diseo de frmacos
Grupo: 2551
Semestre: 2015-Il

Calificacin

Profesor Teora: Juan Manuel Aceves

INTRODUCCIN
La lucha contra las enfermedades es uno de los desafos de la sociedad actual. La investigacin y el
descubrimiento de nuevos medicamentos es el reto global en el que la industria farmacutica tiene un papel
fundamental. El procedimiento para desarrollar un nuevo frmaco es muy largo y requiere una gran
inversin, sin olvidar que antes de que un medicamento llegue al mercado, ha de pasar por un largo proceso
que implica el descubrimiento y la experimentacin con la molcula elegida, ensayos en animales y pruebas
en humanos. La investigacin de nuevos medicamentos y el tratamiento y erradicacin de determinadas
enfermedades no puede olvidar aquellas patologas particularmente prevalentes y mortales en pases y
continentes como frica, Asia o Latinoamrica. En la lucha contra estas enfermedades el trabajo en
asociacin y paternariado pblico/privado es fundamental e imprescindible. Una muestra de los buenos
resultados de la colaboracin entre las instituciones es la lucha contra la malaria: esta enfermedad es una de
las primeras causas de muerte en los pases en los que es endmica, pero los avances en la investigacin y
el acceso de la sociedad a los tratamientos contribuirn a que en 2020 pueda llegar a erradicarse. En esta
erradicacin puede tener un importante papel Coartem (artemeter y lumefartrina), frmaco que ha
demostrado un 95 por ciento de xito en las malarias sin complicaciones severas. Novartis ha desarrollado
este medicamento en colaboracin con otras instituciones, colectivos y fundaciones. La OMS (Organizacin
Mundial de la Salud) lo aconseja como primer frmaco para la malaria, la FDA (Food and Drug Administration)
ha autorizado su comercializacin a Novartis que lo entrega a la sociedad sin beneficios. Sin embargo, este
avance no es suficiente en las zonas afectadas si no se ayuda a desarrollar una estructura sanitaria
adecuada, se forma a la poblacin y se asegura la administracin correcta del tratamiento.
El inters
de la Farmacologa como ciencia dinmica, va ms all de la simple seleccin de frmacos para los
tratamientos teraputicos; tampoco trata de limitarse a la descripcin de sus acciones farmacolgicas, sino
que pretende establecer los mecanismos por medio de los cuales estos actan. Lo que implica que su estudio
no se restrinja a los niveles celular y molecular, en los que el conocimiento y las tcnicas avanzan con gran
celeridad; necesariamente debe englobar los mecanismos fisiolgicos y las alteraciones patolgicas
(Goodman & Gilman, 2007). La Farmacologa se basa en la teraputica, con el objetivo de preservar la salud
y aminorar los sntomas de la enfermedad, considerando los efectos beneficiosos y perjudiciales que se
perciben en los sujetos que reciben los frmacos con fines teraputicos. En general los frmacos presentan
como caracterstica comn, una elevada tasa de desuso y que cada ao se comercializan y autorizan por las
agencias reguladoras nuevos productos. La accin farmacolgica se comprende siempre que se considere lo
que est ocurriendo en el interior del organismo, lo que justifica la necesidad de describir de forma concreta
los procesos fisiolgicos y bioqumicos que se van a ver implicados con la accin de los frmacos. La
Farmacologa, de forma similar a lo que ocurre con otras ramas de las ciencias biomdicas, se encuentra en
continua evolucin, con la adquisicin permanente de nueva informacin, el desarrollo de nuevos conceptos
y la introduccin de nuevos frmacos con aplicacin teraputica.
DESCUBRIMIENTO Y DESARROLLO DE FRMACOS.
INVESTIGACIN Y DESARROLLO
Con el avance de la industria farmacutica a finales del XIX, el desarrollo de frmacos se convierte en un
proceso muy orientado y gestionado; deja de ser parte de mdicos ingeniosos para pasar al terreno de

cientficos contrastados para ejecutar este propsito. La mayor parte de la teraputica y la farmacologa
modernas se basan en frmacos procedentes de los laboratorios de compaas farmacuticas, sin los cuales,
la teraputica clnica no sera lo que ha llegado a ser en la actualidad.

Un frmaco es cualquier producto que est destinado a ser utilizado en el diagnstico, el tratamiento o la
prevencin de enfermedades afectando la estructura o funcin del cuerpo. Los frmacos de venta bajo
receta, que deben obtenerse con la autorizacin por escrito de un profesional del cuidado de la salud que
cuente con licencia, son regulados por la FDA, as como algunos frmacos de venta libre que tambin son
regulados por la misma. La siguiente informacin no se relaciona con la mayora de las vitaminas, los
minerales ni los suplementos a base de hierbas.
Proceso de aprobacin de frmacos
Pruebas iniciales: Una vez que se descubre un posible frmaco nuevo, se lo somete a estudios de laboratorio
para evaluar la farmacologa (cmo interacta el frmaco con las clulas vivas) y la toxicologa (en qu forma
el frmaco podra ser txico para las clulas) del frmaco.
Pruebas en animales: Un frmaco que muestra potencial en las pruebas de laboratorio puede ser evaluado
en animales para investigar la seguridad (qu efectos secundarios puede tener el frmaco) del frmaco y
para proporcionar informacin sobre su eficacia (qu tan bien acta el frmaco en el tratamiento de lo que se
supone que debe tratar).
Solicitud de nuevo frmaco en investigacin (Investigational New Drug, IND)
Si los resultados de los estudios de laboratorio y los estudios en animales son alentadores, el patrocinador
del frmaco presenta una solicitud de IND a la FDA. La solicitud de IND resume la informacin de las pruebas
de laboratorio y las pruebas en animales, y proporciona una propuesta para obtener datos clnicos de los
pacientes humanos. El equipo de la FDA que revisa la solicitud puede estar compuesto por mdicos,
cientficos y estadsticos.
Ensayos clnicos: Si la FDA aprueba la solicitud de IND, se comienzan los ensayos clnicos (estudios que
incluyen participantes humanos). Los ensayos clnicos se dividen en fases.
Los ensayos de Fase 1 suelen incluir menos de 100 participantes y se enfocan en la seguridad del frmaco.
Por lo general, los participantes son voluntarios sanos.

 Los ensayos de Fase 2 incluyen cientos de participantes y se enfocan en la dosis ptima del frmaco y en
la capacidad de tratar una enfermedad o afeccin especficas. Por lo general, los participantes son pacientes
con la enfermedad o afeccin.
Los ensayos de Fase 3 incluyen cientos de miles de participantes y se enfocan tanto en la seguridad como
en la eficacia. Estos ensayos, generalmente, comparan el frmaco en investigacin con placebo (por ejemplo,
una pastilla de azcar inerte que no tiene actividad) o con un frmaco ya aprobado que se sabe que acta
para tratar la afeccin. Se examinan temas ms profundos, como los efectos en determinados grupos de
pacientes.
Adentrando un poco sobre la fase del estudio clnico de un frmaco nuevo vamos a explicar un poco ms
acerca de ste tema ya que es un aspecto muy importante en el desarrollo de un frmaco innovador.
Cuando un frmaco nuevo posee la autorizacin gubernamental para su investigacin en humanos, se inicia
el estudio clnico a travs de las fases de investigacin y descritas a continuacin.
Fase I. Los estudios son realizados principalmente en un pequeo grupo de voluntarios sanos (20-80), por
investigadores capaces de evaluar datos farmacolgicos y toxicolgicos. Los objetivos principales de esta
fase son: a) revisar la seguridad al valorar la presencia de efectos dainos, b) la tolerabilidad al establecer
los lmites probables de valores de dosis clnicas seguras y c) la farmacocintica al valorar la absorcin,
distribucin, metabolismo y excrecin del frmaco en estudio. En ocasiones en esta fase, las pruebas son
realizadas en voluntarios enfermos, sobre todo cuando se espera toxicidad del frmaco, como ocurre con los
agentes antineoplsicos, y no es tico exponer a voluntarios sanos a efectos txicos predecibles. En la fase I
las pruebas no son ciegas, es decir tanto los sujetos en estudio como los investigadores conocen el
medicamento que se est administrando.
Fase II. Cuando en la fase I son obtenidos resultados confiables, por primera vez el frmaco es estudiado en
pacientes con una enfermedad determinada a tratar. Los estudios de fase II en su mayora, son estudios
experimentales aleatorizados y tienen como propsito valorar la eficacia del frmaco nuevo en la
enfermedad para la cual es diseado. En esta fase, el frmaco es administrado a un nmero relativamente
reducido de pacientes con la enfermedad (20-80), revisin cuidadosa de personal calificado para determinar
la eficacia y seguridad del frmaco. En esta fase, el clnico necesita estar familiarizado con la patologa que
se est tratando, y disea con frecuencia un estudio ciego en donde los pacientes desconocen el
tratamiento. Adems del grupo que recibe el frmaco nuevo, se incluye otro grupo que recibe el frmaco de
referencia (control positivo). Probablemente esta fase es la prueba ms crucial en el desarrollo y evaluacin
de un frmaco nuevo. La decisin para proceder con ensayos clnicos en grandes poblaciones, se toma en
esta fase que emplea un nmero limitado de pacientes. La carencia de eficacia clnica es una razn comn
para continuar el estudio.
Fase III. Los estudios de la fase I y II proveen informacin razonable para descontinuar o continuar con el
desarrollo del nuevo frmaco. Si esto ltimo fuera el caso, el patrocinador se rene con personal de las
agencias regulatorias y discuten los planes para la fase III. En esta fase, los ensayos clnicos controlados son
conducidos por investigadores calificados que controlan una gran poblacin de pacientes, con el propsito de
obtener datos que sustenten o no la eficacia y la seguridad del nuevo frmaco con respecto a un frmaco de
referencia. Ms de 150 clnicos pueden participar y supervisarn a ms de 1,000 a 3,000 pacientes, por esta
razn los ensayos que se disean tratan de disminuir los errores ocasionados por el sesgo de ambos. En
consecuencia se disean estudios doble ciego y cruzado. Estos estudios son difciles de organizar y
extremadamente costosos, y a menudo duran de 2 a 10 aos con un promedio de cinco, particularmente si el
tratamiento es diseado para retardar la progresin de una enfermedad crnica. Algunas reacciones
adversas pueden observarse por primera vez en esta fase, como por ejemplo los efectos txicos producidos
por procesos inmunolgicos. El proceso completo de los ensayos clnicos se realiza apegado a guas
internacionales publicadas por la Conferencia Internacional de Armonizacin por sus siglas en ingls (ICH)
International Conference on Harmonization, en las cuales se logra un acuerdo sobre una buena prctica
clnica.
Fase IV. La responsabilidad del patrocinador y de las agencias regulatorias sobre el medicamento aprobado,
no termina con la comercializacin y venta del producto, sino que contina durante todo el periodo de su uso
clnico. Aunque no hay una definicin aceptada sobre la fase IV, este trmino comnmente se aplica a todos
los aspectos de investigacin que son posteriores al otorgamiento de la aplicacin NDA, y a la disponibilidad
del nuevo frmaco para su extenso uso clnico en poblacin abierta. Durante esta fase, las solicitudes del
patrocinador de que la eficacia y seguridad del nuevo medicamento aparezcan en folletos en ingls
(brochures) y anuncios, son revisadas y aprobadas por las agencias regulatorias. Pero ms importantemente,
esta fase se refiere a la vigilancia continua de la seguridad del nuevo medicamento en las condiciones reales
de uso en un gran nmero de pacientes. Es de gran importancia que el patrocinador informe a las agencias
regulatorias cada 3 meses, durante el primer ao, cada 6 meses durante el segundo y posteriormente cada
ao, sobre los estudios clnicos realizados con el nuevo medicamento, sobre la cantidad de medicamento

distribuido y anuncios de los mismos, sobre los efectos colaterales, daos, reacciones alrgicas o txicas y
fracasos que ha tenido el nuevo medicamento para ejercer su accin farmacolgica esperada. Tambin es
importante sealar, que las publicaciones peridicas indizadas en el Med Line son la principal fuente de
informacin clnica acerca de los nuevos medicamentos. Esta informacin puede incluir indicaciones,
contraindicaciones o datos nuevos de toxicidad grave que debe ser reconocida no slo por las compaas
farmacuticas y las agencias regulatorias, sino tambin por los clnicos que emplean el nuevo frmaco. El
profesional de la medicina debe estar familiarizado con estas fuentes de informacin y capacitado para
valorarlas. Toda la informacin recopilada por el patrocinador durante esta fase, debe ser transmitida a las
agencias regulatorias, la Secretara de Salud en la ciudad de Mxico a travs de COFEPRIS, tienen la
responsabilidad de asegurar que los nuevos medicamentos son eficaces y seguros en el uso clnico cotidiano.
El anlisis de la presentacin informada sobre la identificacin de importantes efectos adversos
(farmacovigilancia), puede limitar el uso del nuevo medicamento a un grupo de pacientes particulares, o
definitivamente retirarlo del mercado.
Plazos para la aprobacin del frmaco
Pasan alrededor de 8 a 10 aos desde que se realizan las
pruebas iniciales de un frmaco hasta que es aprobado por la
FDA. Algunos frmacos especiales ingresan en una va
acelerada o rpida si potencialmente pueden tratar
enfermedades graves o que representan un riesgo para la vida
para las cuales no hay buenos tratamientos actualmente. Es
posible que a estos frmacos no se les realicen determinadas
pruebas, como los ensayos de Fase 3, y puedan ser aprobados
en un plazo ms corto. Si un frmaco no es aprobado en el
primer intento, el patrocinador del frmaco puede volver a
presentar una NDA despus de haber tratado los motivos del
fracaso de la aprobacin.
Preformulacin de medicamentos

lquidos y a su vez mayor que gases.

En general la frecuencia con la que aparecen (salen al mercado)

los principios activos y medicamentos son: slidos mayor que

Consideraciones FQ en el desarrollo de un medicamento

Estado fsico
Entre los frmacos de naturaleza lquida que se emplean actualmente se encuentran la nitroglicerina
(antianginoso) y el nitrato de amilo (vasodilatador).
Los frmacos lquidos entraan algunos problemas adicionales en su preformulacin (se pueden volatilizar).
Forma y tamao de partculas
Forma de partculas (aciculares [aguja], esfricas, laminares, aspecto rugosa). Determinadas formas no
soportan determinados procesos de compresin.
Tamao medio de las partculas. Se correlaciona con la velocidad de disolucin y la solubilidad. A menor
tamao (aumenta la superficie especfica de contacto con el disolvente), mayor velocidad de disolucin y
solubilidad
Las tcnicas de anlisis granulomtrico habitualmente utilizadas son: la microscopa ptica, tamizacin
analtica, difraccin de rayo lser y espectroscopa de correlacin fotnica (estas dos ltimas son las ms
especficas)
Cristalinidad y polimorfismo
El hbito cristalino y la estructura cristalina interna de un frmaco pueden afectar a alguna de sus
caractersticas tales como fluidez y estabilidad qumica.

Hbito cristalino es la descripcin del aspecto externo de los cristales.

Estructura interna es la disposicin de los elementos dentro del slido. Un frmaco con la misma
estructura cristalina interna puede presentar distintos hbitos en funcin de las condiciones de
cristalizacin.

Polimorfismo es un trmino tcnico que se utiliza para significar que un frmaco se puede presentar en
diferentes formas. Si un frmaco se presenta en dos formas cristalinas a una temperatura dada, slo una es
estable y la otra es la forma inestable o metaestable que suele tender a pasar a la forma estable. Los
polimorfos son qumicamente idnticos, pero fsicamente diferentes. Por estas razones es fundamental saber
con qu forma se est trabajando.
Presentan distintos puntos de fusin, densidad, flujo, compresibilidad, calores de fusin y disolucin,
solubilidad.
La estructura interna de un compuesto qumico puede ser cristalina o amorfa (las amorfas
tienen diferente solubilidad respecto a las cristalinas - la forma amorfa no presenta ordenacin
de los tomos). En el caso de las formas cristalinas podemos tener otras dos posibilidades: un
polimorfo o un aducto molecular en el que siempre hay presencia de algn otro
componente (como el agua), estos aductos pueden ser no estequiomtricos o
estequiomtricos (a su vez pueden ser solvatos e hidratos dependiendo del
disolvente. El solvato implica que molculas de disolvente forman parte de la
estructura cristalina / el disolvente de cristalizacin entra a formar parte de la
estructura. Los hidratos suelen ser menos solubles que las formas anhidras, una
cosa es la solubilidad del frmaco puro en agua y otra que contenga en su
estructura cristalina molculas de agua: stas molculas son las llamadas
hidratos).
El polimorfismo es muy importante a la hora de preformular porque puede tener
influencia en la reproducibilidad del proceso de fabricacin. si el polimorfo afecta al
proceso de fabricacin, siempre se trabajar con el mismo polimorfo.
Fases para investigar el polimorfismo: se recristaliza a partir de un disolvente
(cloroformo, acetona, acetonitrilo, etc) y se forman diferentes formas polimorfas. Se
identifican estos cristales mediante microscopa, mtodos trmicos, difraccin de rayos
X, IR (picos caractersticos de cada forma polimrfica), etc.

Adems de estas dos tcnicas (IR y rayos X) existen los mtodos trmicos que miden el punto de
fusin (diferente para cada polimorfo).
La calorimetra diferencial de barrido (DSC): nos permite saber si el proceso es endo o exotrmico y
tambin identificar el grado de pureza del frmaco.
Termogravimetra: especialmente importante en solvatos e hidratos (cuando calentamos un
hidrato o solvato por encima del punto de evaporacin, al final tendremos un peso inferior que al
principio y por diferencia de peso podremos conocer si se ha metido disolvente o no: permite
diferenciar si es solvato o hidrato).
Tambin se pueden observar por microscopa ptica y electrnica de barrido (forma y aspecto
de las partculas)

Punto de fusin
Existen diferentes formas de determinar el punto de fusin:

Mtodo del capilar: no calcula la T exacta sino un intervalo.

Microscopa de platina caliente: calcula el punto de inicio de fusin, temperatura de fusin de la

mitad de la muestra y la fusin total.

Calorimetra diferencial de barrido (DSC): proporciona un punto exacto de fusin, el calor de fusin y
la presencia de impurezas.
Solubilidad
Los estudios de solubilidad no predicen la accin biolgica pero dan informacin para posteriores estudios in
vivo. Se pone un exceso de soluto (se satura) en contacto con el disolvente a una temperatura constante.
Se espera a que alcance el equilibrio. Se filtra el lquido y se determina la cantidad de frmaco que ha
pasado a disolucin. La solubilidad se determina a temperatura ambiente en agua o a 37C y pH 7.4
(fisiolgico). Los estudios de solubilidad en la etapa de preformulacin incluyen: determinacin del pKa, la
influencia de la temperatura, el perfil de solubilidad en funcin del pH, coeficiente de reparto.

Determinacin del pKa: se obtiene al representar el pH frente al log (A/AH) segn la ecuacin de
Henderson-Hasselbach: pH = pKa + log (A/AH). En los frmacos de carcter cido o bsico dbil, la
determinacin del pKa tiene gran importancia. La relacin del pKa del frmaco y el pH del medio
condiciona el grado de ionizacin. Solo las formas no ionizadas se absorben a travs de la
membrana.
Influencia de la temperatura en la solubilidad: a mayor temperatura, mayor solubilidad. Esto
ocurre siempre que se trate de un proceso endotrmico, es decir, que absorba calor (requiere

energa). Hay algunos principios activos que al aumentar la temperatura, disminuye la solubilidad,
esto ocurre en los procesos que son exotrmicos (liberan calor/energa). El conocimiento de la
influencia de la temperatura en la solubilidad es til para el diseo de una forma farmacutica y fijar
las condiciones de almacenamiento.
Perfil de disolucin del pH: el pH condiciona la relacin entre la forma ionizada y no ionizada y
por tanto condiciona la solubilidad fundamentalmente si el frmaco es cido y base dbil. La
solubilidad total ser funcin de la solubilidad de la forma no ionizada (independiente del pH del
medio) y la solubilidad de la forma ionizada (dependiente del pH del medio), segn la expresin:
solubilidad total: S=SAH + CA
Coeficiente de reparto: es la medida del grado de lipofilia de un frmaco. Se determina la
solubilidad del frmaco en fase acuosa y en fase oleosa (octanol) manteniendo contacto directo de
las dos fases, a temperatura constante y en agitacin para favorecer la saturacin. Una vez
alcanzado el equilibrio se determina, tras separacin de las fases la cantidad de frmaco disuelto en
cada una de ellas. La capacidad para atravesar la membrana biolgica est relacionada con el CR. Si
el CR es alto, es decir, favorable a la fase lipdica, cabe esperar un efecto teraputico sostenido,
porque el frmaco se disuelve en la fase oleosa.

Mecanismos de solubilizacin del frmaco:

Modificando el frmaco: cambios en la estructura qumica (control del pH) o bien en la estructura
fsica.

Polimorfos (formas metaestables y ms solubles)

Modificar el tamao de partcula: pulverizar disminuye el tamao

Preparacin de una serie de dispersiones slidas (son estructuras que generalmente se disuelven
mejor que los principio activo slidos), cidos orgnicos, polietilenglicol, PVP (aumenta la
velocidad de disolucin).

Formacin de complejos: un complejo es una entidad que se forma cuando dos molculas, como
por ejemplo, un frmaco y un agente solubilizante (ligando) se unen entre s. nD S +mLS=(DnDLS)S
o
Ds es la concentracin de frmaco libre en disolucin
o
Ls es la concentracin de ligando libre en disolucin
o
Dn:Lm es la concentracin de complejo en disolucin
o
Entre los compuestos formadores de complejos estn las ciclodextrinas. Se llaman
complejos de inclusin porque el principio activo est incluido dentro de las ciclodextrinas.
Las ciclodextrinas son oligosacridos cclicos formados por un anillo de molculas de D +
glucopiranosa formando una estructura troncocnica con una cavidad interior apolar. La
superficie de la ciclodextrina es hidrfila (polar). Las ciclodextrinas aumentan la velocidad
de disolucin de frmacos poco solubles (aumentan su solubilidad). Dentro de las
ciclodextrinas hay 3 posibles: alfa, beta y gamma (tienen diferente tamao y diferente
solubilidad. La que ms se utiliza es la beta, sobre todo en frmacos antiinflamatorios)

Modificacin del disolvente (en funcin del disolvente se pueden preparar diferentes polimorfos).
Control del pH. Utilizacin de cosolventes (que pueden ser hidrfilos como el propilenglicol, el
sorbitol a 70%, o lipfilos como los derivados glicridos). Adems se pueden aadir aceites
tensioactivos (forman micelas que mejoran la solubilidad). La adicin de sustancias hidrtropas
(suelen ser ambiflicas) mejoran la solubilidad en agua.
Propiedades de flujo
Sustancias pulverulentas:

Clasificacin segn propiedades de flujo: sustancias de flujo libre y sustancias cohesivas.

Propiedades de flujo afectadas por cambios de tamao de partcula, densidad, forma, humedad
absorbida (fundamental para evitar que se formen aglomerados).
Parmetros relacionados con la fluidez: densidad aparente, ngulo de reposo,compresibilidad.

Estudios de estabilidad
Objetivos:

Establecer las causas de alteraciones o factores de inestabilidad del frmaco (luz, temperatura,
humedad, oxgeno, pH del medio).

Determinacin de las vas de degradacin y la cintica a las que cursan (orden cero, uno, etc conocer este orden nos da una idea de cmo va a ser la estabilidad de ese frmaco - es un
condicionante para poder definir la caducidad del medicamento)

Identificar la naturaleza de los posibles productos de degradacin

Asegurar la eficacia teraputica e inocuidad del frmaco

Obtener informacin para el diseo de posteriores estudios

Estos estudios nos permiten fijar la fecha de caducidad, determinar las condiciones de almacenamientos
(envasar en recipiente topacio si le afecta la luz, etc), precauciones en la manipulacin del frmaco
(posibilidad de paso entre forma cristalina y amorfa), el tipo de recipiente, el proceso tecnolgico
(determinadas sustancias con determinados procesos como la compresin, pueden alterarse. En el proceso
de compresin se produce un sobrecalentamiento en la muestra y tambin en el proceso de pulverizacin),
conocer cambios organolpticos.
Hay dos formas de realizar estos estudios: a temperatura normal y estudios acelerados de estabilidad, que
fuerzan las condiciones, de tal manera que puedan ser extrapoladas a las condiciones normales (tener en
cuenta que esta extrapolacin no siempre ser posible)
La degradacin de un frmaco puede tener lugar fundamentalmente por tres procesos: por hidrlisis, por
oxidacin o por fotlisis (por influencia del agua, del oxgeno o por la luz, respectivamente).

La hidrlisis es una reaccin de segundo orden porque la velocidad de reaccin es proporcional a la

concentracin de frmaco. Sin embargo, en soluciones acuosas, donde el agua se suele presentar
en exceso, la concentracin de agua es constante y las reacciones se ajustan a una cintica de
primer orden.

Oxidacin: es un proceso importante en la evaluacin preliminar de la estabilidad. Compuestos

como los fenoles, aminas aromticas, aldehdos, teres y compuestos alifticos insaturados
reaccionan fcilmente con el oxgeno. Este proceso se denomina autooxidacin. Ej: adrenalina,
vitamina A y vitamina C. Esto se evita con antioxidantes, gases inertes, envases hermticos y
agentes quelantes. Una oxidacin significativa se puede poner de manifiesto como una prdida de
actividad, un cambio en los caracteres organolpticos o de ambos. La oxidacin, y a veces la
hidrlisis, pueden ser catalizados por la luz.

Fotlisis: indica la alteracin/degradacin mediante la presencia de la luz. Hay sustancias

especialmente sensibles como la riboflavina y algunos esteroides. Esto se evita con envases mbar.
Slo las radiaciones UV (longitud de onda 290-320 nm) pueden causar fotodegradacin. La
fotodegradacin de frmaco sigue, en general, una cintica ms compleja que la de las reacciones
trmicas. El efecto de la luz se puede manifestar, adems de como una degradacin del frmaco,
como un cambio en el color, una precipitacin del producto o una modificacin en el pH.

Para saber cunto se degrada una cantidad de frmaco se utiliza el t50 y el t90. La velocidad de
degradacin se expresa en trminos de tiempo: t50 (tiempo en el que la cantidad de frmaco se reduce a la
mitad) y t90 (tiempo necesario para que un 10% se degrade, es decir, para que el 90% de producto est
inalterado).
La estabilidad del principio activo EN DISOLUCIN se obtiene mediante disolventes de distinta naturaleza.
La finalidad es conocer la estabilidad del frmaco en medios que se utilizan en preformulacin para aumentar
su solubilidad: PEG, propilenglicol, etanol. Las reacciones en disolucin son ms rpidas que en estado slido
Estabilidad en cuanto a pH: las reacciones en soluciones acuosas son generalmente catalizadas por el pH. Se
mide la velocidad de degradacin a diferentes pH, manteniendo constante la temperatura, fuerza inica y
concentracin de disolvente. En el estudio de la influencia del pH en la estabilidad qumica de un frmaco
son especialmente tiles los diagramas pH-degradacin, que representan la relacin entre el valor del pH y la
constante de velocidad de reaccin del principio activo. El punto mnimo de esta curva es el pH de mxima
estabilidad (grfica con forma de v)
Termolabilidad: los frmacos que son susceptibles de degradarse mediante temperatura se denominan
termolbiles. El frmaco en solucin se almacena a distintas temperaturas para calcular las energas de
activacin (Ea) de la reaccin de degradacin. La ecuacin de Arrhenius nos da la velocidad de reaccin
frente a la temperatura (conforme aumenta la temperatura, la velocidad de reaccin aumenta - aunque esto
depende del tipo de producto que sometemos a la prueba). Representando el ln de k frente al inverso de la
temperatura, si la relacin es lineal se puede asumir que el mecanismo de degradacin del frmaco es
constante a lo largo del intervalo de tiempo estudiado.
La estabilidad de frmaco EN ESTADO SLIDO son estudios mucho ms complejos que en disolucin. El
objetivo es establecer las condiciones de almacenamiento. Influyen en las propiedades FQ del frmaco:
solubilidad, pKa, punto de fusin, forma cristalina, pureza, contenido de agua, etc. Para determinar el perfil
de estabilidad en estado slido se toman muestras a distintas temperaturas, humedad, intensidad de luz,
exposicin al oxgeno. Se deben realizar los estudios de estabilidad al estado slidos cuando se detecte
labilidad del frmaco en solucin frente a algn factor estudiado, se pretende registrar el frmaco.
Mtodos analticos generales para el estudio de la termolabilidad: cromatografa, HPLC, fluorescencia
espectroscopia, rayos IR y X (determinamos los polimorfos), anlisis trmico (DSC, termogravimetra).
Aspectos cinticos: orden de reaccin y molecularidad
Entre los distintos criterios para valorar la calidad de un frmaco, se encuentra la estabilidad. La inestabilidad
de un medicamento conlleva numerosas repercusiones:

Estabilidad

Aspectos
de inters

Problemas que plantea

Qumica

Disolucin

Disminucin de dosis y consecuentemente la prdida de eficacia teraputica.

Adems, cabe la posibilidad de que se formen productos de degradacin que
pueden ser txicos.

Fase slida

Fsica

Fase slida

Se produce un cambio en las caractersticas organolpticas (afecta al

medicamento servido / no se puede dispensar) y mecnicas (hacen referencias
a las consecuencias para aplicar las tcnicas para comprimir, pulverizar, etc)

Biofarmacu
tica

Forma de
dosificaci
n

Modificacin de la biodisponibilidad del frmaco

Orden de reaccin
Existe una ecuacin que relaciona la concentracin de dos reactivos con la velocidad de la reaccin.
El orden total es la adicin de los rdenes de cada reactivo (orden n respecto al primer reactivo y orden m
respecto al segundo). El orden es el nmero de molculas que intervienen. La molecularidad mide el
nmero de molculas, tomos o iones que reaccionan en un proceso elemental.
Orden 0: implica que la velocidad es independiente de la concentracin de los reactivos. Tenemos un
determinado reactivo (A) que se degrada. La mejor manera de calcular la constante de velocidad es
mediante representacin de la concentracin con respecto al tiempo. La pendiente de la recta es el valor de
la constante (K0).
C = C0 - K0 t
Orden 1: la velocidad es proporcional a la concentracin del reactivo. En este caso representamos el
neperiano de la concentracin con respecto al tiempo: la pendiente sera la constante (K 1).
Orden 2: son mucho ms complejas e infrecuentes en medicamentos. La velocidad es dependiente de la
concentracin de dos especies (reactivos). Hay que tener en cuenta que una reaccin de degradacin puede
parecer que se comporta como una cintica de orden 0: esto se denomina orden de reaccin aparente, es
decir, una reaccin puede comportarse con una cintica de orden inferior, aunque sea de orden superior.
Ejemplo: en reacciones de hidrlisis en disoluciones acuosas diluidas.
Semivida de degradacin: tiempo requerido para disminuir la concentracin del reactivo a la mitad del
valor original (C = C0/2).
Perodo de validez de un frmaco (t90): es el tiempo necesario para que se degrade un 10% del
principio activo. Es til para determinar la caducidad. Podramos decir que un frmaco caduca cuando se ha
degradado ms del 10% de su cantidad.
Determinacin del orden de reaccin: el mtodo ms directo se basa en medir la cantidad de frmaco
degradado a distintos tiempos y luego ajustar los datos en ecuaciones derivadas para cada orden. El mejor
ajuste dar el orden de reaccin. Pero esto a veces da lugar a error, cuando se trata de rdenes fraccionarios.
Cuando esto ocurre, hay un trmino para calcular el orden de reaccin que se basa en el clculo de la
semivida de degradacin, que se determina para distintas concentraciones iniciales de frmaco y el orden se
calcula de la pendiente (log t1/2 respecto de C0 y la pendiente es 1-n)

Factores que afectan a la estabilidad de frmacos en disolucin

Temperatura
La energa de activacin es la energa necesaria para que un mol de sustancia, a una temperatura
determinada, alcance el estado de transicin. La ecuacin que mide el efecto de la temperatura en la
constante de velocidad es la de Arrhenius: ln K = ln A - E a/RT (A es el factor de frecuencia y es una
constante; K es la constante de velocidad, Ea es la energa de activacin). Al representar ln K con respecto a
la inversa del tiempo podremos calcular la Ea despejando de la pendiente, siendo: pendiente=-Ea/R.
La principal utilidad es predecir la estabilidad a temperatura normal a partir de datos a otras temperaturas .
En general las constantes de velocidad aumentan con la temperatura.

pH

Hidrlisis no catalizada (no bsico, no cido): A + H2O -> producto de degradacin (K 0)

Hidrlisis con catlisis cida: A + H3O+ -> producto de degradacin (KH+) (de tal manera que a
menor pH, la velocidad de degradacin aumenta)

Hidrlisis con catlisis bsica: A + OH- -> producto de degradacin (K OH-) (A mayor pH, mayor
velocidad de degradacin).

El objetivo de conocer la inestabilidad en presencia de un medio cido o bsico es el conocimiento del

pH de mayor estabilidad para el principio activo (recordar pH de mxima estabilidad: es aquel que es ptimo
para poder formular el medicamento en condiciones ms estables, este pH vena dado en funcin de la
velocidad de degradacin y en funcin del pH, e interesaba moverse en la base de la grfica, que tena forma
de V).
Sistemas Dispersos Homogneos. Disoluciones o soluciones
Introduccin y conceptos tericos
La preparacin de disoluciones es una de las preparaciones que ms se utilizan. Para cualquier medicamento
siempre hay algn momento en el que hay que preparar una solucin (puede ser como producto final: colirio;
o producto intermediario: por ejemplo cuando preparabamos en prcticas la emulsin con alantona, que
haba que disolverla en el agua). El agua es el disolvente universal por su baja toxicidad aunque la mayor
parte de los nuevos principios activos no son solubles en agua y habr que buscar alternativas.
Es importante la disolucin porque el hecho de tener una principio activo bien disuelto tiene repercusiones
biofarmacuticas y tecnolgicas. En cuanto a las repercusiones biofarmacuticas: aquellos que estn
disueltos pueden atravesar la membrana y pueden llegar a la circulacin sistmica. Si no est bien disuelto
tendremos cambios en su biodisponibilidad y por tanto el efecto del principio activo ser variable.
En cuanto a las repercusiones tecno-farmacuticas: nos encontramos frecuentemente con principios
activos poco solubles en agua, aunque tambin se puede dar el caso de que el principio activo no sea estable
en la solucin y la tecnologa farmacutica tendr que solucionar este problema. La tecnologa farmacutica
tambin se puede utilizar si queremos acelerar, disminuir o prolongar la accin del medicamento
modificando de alguna manera la solubilidad.
Disolucin, solvente y soluto
Una disolucin es una dispersin molecular constituida por 2 o ms componentes que forman un sistema
homogneo y monofsico. stos componentes de las disoluciones son el disolvente, el soluto y el
codisolvente. El disolvente es el componente que tengamos en mayor proporcin (generalmente estn en
estado lquido), el soluto es el componente en menor proporcin (generalmente se incorpora en estado slido

o lquido). En algunos casos necesitamos codisolventes o cosolventes que simplemente aumentan la

solubilidad del principio activo (los ms tpicos son la glicerina, el etanol y el propilenglicol)
La solubilidad se define como la concentracin mxima de soluto capaz de disolverse en un disolvente
determinado a una temperatura concreta. Si fijamos las condiciones de presin y temperatura, la solubilidad
va a ser una constante de equilibrio. El paracetamol presenta una solubilidad en agua de 12.78 mg/mL (a
20C y presin atmosfrica).
La farmacopea (Martindale) generalmente recurre a las expresiones de tipo cualitativo para expresar la
solubilidad de los principios activos. Clasifica los principios activos en funcin de cunto disolvente necesitan
para disolver una parte de soluto (partes de disolvente, en peso, necesarias para disolver una parte de
soluto):

Trmino

Partes de disolvente necesarias para disolver una parte de soluto

Muy soluble

Menor de 1 parte

Fcilmente soluble

1-10

Soluble

10-30

Poco soluble

30-100

Prcticamente insoluble

>1000

Solubilidad y expresin de la concentracin

La solubilidad se puede proporcionar de diferentes maneras:

En % en peso (%p/p): g de soluto por cada 100 gr de disolucin.

En %p/v: gramos de soluto por cada 100 mL de disolucin.

Molaridad: moles de soluto partido por 1000 mL de disolucin.

Molalidad: moles de soluto partido de 1000 g de disolvente. (molalidad-disolvente, dos palos

verticales)

Fraccin molar: moles de soluto entre moles totales en disolucin.

Estas tres ltimas son las ms precisas.

Anlisis termodinmico del proceso de disolucin
Estudiamos varios casos. En el primero tenemos un soluto lquido y un disolvente lquido. En el segundo caso
un soluto slido y un disolvente lquido. Se va a disolver un soluto X en un disolvente Y de manera
espontnea? La variacin del incremento de la energa libre de Gibbs es igual al incremento de la entalpa de
disolucin menos la temperatura por la variacin de la entropa de disolucin. La entalpa es la energa que el
sistema es capaz de intercambiar con el medio (puede ser absorcin o cesin de energa). La entropa es la
energa no disponible (da un grado del orden o desorden del sistema).
Gs=Hs-TS

En una primera parte tenemos que romper los enlaces entre molculas del mismo compuesto: tanto los
enlaces soluto-soluto como los disolvente-disolvente. Luego viene una segunda etapa en la que se forman los
enlaces soluto disolvente.
Proceso de disolucin (etapas)
El trmino disolucin se puede utilizar indistintamente con el proceso de mezcla (cuando tenemos solutos
lquidos y disolventes lquidos).
1.

En una primera etapa el soluto tiene que vencer las fuerzas de atraccin entre sus molculas
(proceso endotrmico). Para que esto suceda hay que aportar energa. Las partculas de solvente se
van a tener que separar para dejar que las partculas de soluto penetren (endotrmico).

2.

En la segunda etapa se produce la solvatacin del soluto generalmente por fuerzas de van der
Waals y/o enlaces de hidrgeno. Este proceso es exotrmico. Las partculas de soluto son atradas
por las partculas del solvente.

Segundo caso: soluto slido y disolvente lquido

En la primera etapa se produce la fusin del slido (el slido pasa de slido a lquido). Para que esto suceda,
de nuevo hay que aportar energa (proceso endotrmico). Una vez que tengamos el soluto en estado lquido
se va a mezclar con el disolvente y ste proceso de mezcla sera exactamente igual que el proceso de
mezcla que hemos visto para solutos lquidos y disolventes lquidos, en el cual tenemos una primera parte
que va a ser endotrmica y una segunda parte que va a ser exotrmica.
Resumiendo: cuando tengamos soluto lquido y disolvente lquido: nicamente se da el proceso de mezcla.
Si es slido (el soluto): primero una etapa de fusin y luego una segunda de mezcla.
Si queremos saber si se va a disolver de manera espontnea tenemos que conocer la entalpa y entropa de
la mezcla (se sustituye en la ecuacin de Gibbs) y si es negativa la energa de Gibbs entonces el proceso es
espontneo. Cuando tengamos un soluto slido: tiene que pasar por el estado lquido y despus disolverse.
Para poder sustituir los parmetros en la ecuacin de Gibbs, tendremos que considerar la entalpa de fusin y
la entropa de fusin.
Cundo el proceso es espontneo? Cuando el incremento de la energa de Gibbs sea negativo
Como se relaciona la energa libre de disolucin con la solubilidad X2? Gs=-RTlnX2
Tipos de disoluciones (ideales, regulares y reales)
Las soluciones pueden ser ideales, regulares y reales. Las soluciones ideales (Ley de Raoult) son un modelo
idealizado y simplificado en la cual para conocer la solubilidad ideal en la que la solubilidad solo depende de
las propiedades del soluto e independiente del disolvente que utilicemos. Es un modelo idealizado que no
considera las interacciones entre las molculas de los distintos componentes. La disolucin del soluto
depende nicamente de las propiedades del soluto y la solubilidad ideal es independiente del disolvente.
Para que el soluto se disuelva igual, independientemente del disolvente, hay que considerar que la entalpa
de la mezcla es 0 (no se absorbe ni se desprende calor). El incremento de la entalpa de disolucin va a ser
nicamente la entalpa de fusin
H=H+Hf=Hf
La solubilidad ideal es igual a:
lnX2=-HfR(1T-1Tf)

No aparece en ningn lado el disolvente. En farmacia nunca nos vamos a encontrar este tipos de
disoluciones ideales. La mayora de los principios activos en farmacia forman soluciones reales no
ideales, donde se absorbe o se desprende calor durante el proceso de mezcla.
Otro modelo que podemos utilizar para estimar la solubilidad es la Ecuacin de Hildebrand (soluciones
regulares). Estas soluciones regulares son aquellas en las que hay un disolvente no polar y un soluto no
polar. En este caso podemos aplicar la ecuacin de Hildebrand para estimar la solubilidad del principio
activo. A diferencia de las disoluciones ideales, en stas el calor de la mezcla no es cero sino que es
endotrmico debido a la cohesin soluto-disolvente. Se tiene en cuenta el disolvente pero nicamente nos
sirve para predecir la solubilidad de principios activos no polares. En la ecuacin (que no hace falta aprender)
se tiene en cuenta la variable disolvente para preparar la disolucin (a diferencia de la ecuacin de
disolventes ideales en la que no poniamos el disolvente en ningn sitio de la frmula). En la realidad lo que
ocurre es que trabajamos con solutos polares y disolventes polares (el agua es el disolvente de eleccin).
Como no trabajamos en condiciones que se requieren, no merece la pena utilizar este mtodo para el clculo
de las solubilidad.
Por tanto, predecir la solubilidad de un principio activo es complicado utilizando frmulas. Lo que se hace es
estimar la solubilidad en agua a partir del coeficiente de reparto. que nos va a expresar la distribucin
de un compuesto entre dos fases inmiscibles entre s, una lipdica (octanol) y otra acuosa (agua). El
coeficiente de reparto octanol-agua (kow) es el ms utilizado. El principio activo se distribuye entre ambas
fases hasta que su concentracin en octanol y en agua alcanza el equilibrio. Nos dir si el principio activo
tiene afinidad por la fase acuosa o lipdica.
Factores que influyen en la solubilidad

Factores que dependen del disolvente (del medio), entre ellos: la temperatura, la constante
dielctrica/polaridad del medio y el pH.

Las propiedades del slido que queramos disolver: los polimorfismos, grado de cristalinidad,
hidratos y solvatos.

Factores que dependen de las interacciones que se producen en la disolucin

Otros factores que pueden afectar a la solubilidad como el efecto de los aditivos.

Factores dependientes del medio

La temperatura: los cambios bruscos de la temperatura durante el almacenamiento pueden afectar a la
solubilidad (frmacos poco solubles y en concentracin prxima a la solubilidad forman un sedimento en el
fondo). De forma general podemos decir que el aumento de temperatura mejora la solubilidad. La solubilidad
est relacionada con el calor de disolucin (incremento de entalpa de disolucin), que es igual a la variacin
de la entalpa de fusin ms la variacin de la entalpa de la muestra. Para la mayor parte de los principios
activos va a ser endotrmico. Un aporte de calor facilita la solubilidad, por lo tanto, la idea es que
generalmente la solubilidad de una sustancia slida en agua se ve afectada con la temperatura. En
disoluciones endotrmicas el aumento de temperatura aumenta la solubilidad PERO en disoluciones
exotrmicas, el aumento de la temperatura disminuye la solubilidad.
La polaridad: lo semejante disuelve a lo semejante. Los lquidos polares disuelven los slidos polares. El
agua disuelve estructuras polares (slidos cristalinos) e hidratos de carbono que presenten un elevado
nmero de funciones polares (sacarosa). En cuanto a los lquidos apolares, disuelven slidos apolares. Los
lquidos apolares son los disolventes orgnicos, los ms utilizados son el benceno, acetona, diclorometano,
tetracloruro de carbono, aceites y parafinas.
La constante dielctrica es un parmetro indicador de la polaridad del medio. Nos dice si nuestro
disolvente es polar o apolar. La constante dielctrica est relacionada con la capacidad del disolvente para
separar iones del soluto. Ms interesante que la constante dielctrica es el requerimiento dielctrico, que son
los valores de constante dielctrica que nos van a proporcionar la solubilidad ptima para un principio activo
concreto. Ej: el requerimiento dielctrico de la cafena est entre 40 y 40 ?, por tanto la mejor mezcla de
disolventes ser aquella cuya constante dielctrica est comprendida entre esos valores.

Los valores ms elevados de constante dielctrica corresponden a los compuestos ms polares (agua 80).
La influencia del pH del medio. Nos podemos encontrar dos tipos de principios activos: los ionizables y los no
ionizables. En caso de encontrarnos con uno no ionizable los cambios en el pH del medio no influyen mucho
en su solubilidad (da igual si lo tenemos disuelto a un pH de 4 o de 8). Si queremos mejorar la solubilidad de
estos principios activos ser ms recomendable jugar con la constante dielctricas o con el uso de codisolventes (pero no con el pH). Si tenemos sustancias ionizables (las que ms nos interesan porque la
mayora de los compuestos farmacuticos son cidos o bases dbiles: electrolitos dbiles). Cuando tengamos
estos principios activos en una disolucin acuosa habr un equilibrio entre las especies no disociadas y las
disociadas, en este sentido, el pH influye en el grado de ionizacin (y el grado de ionizacin influye en la
solubilidad porque las especies ionizadas son ms solubles en agua). Por tanto la solubilidad de los cidos
dbiles se incrementa a pH alcalino y la de bases dbiles a pH cido ya que a estos pH se incrementa el
porcentaje de la forma ionizada. Ej: el cido nalidixico (cido dbil), su solubilidad se incrementa cuando
trabajamos a pH 9 en vez de a pH 5 (pasa de 0.033 a 27.6 mg/mL). En principios activos anfteros (como las
protenas, aminocidos, sulfamidas y tetraciclinas): el comportamiento cido o bsico depende del pH. El
punto isoelctrico es aquel pH en que se produce la mnima solubilidad.
Factores dependientes del slido
Polimorfismo es la capacidad que tienen algunos compuestos para cristalizar en ms de una estructura
cristalina. Polimorfo es cada forma en que un compuesto es capaz de cristalizar. En el ao 95 estaban
descritos 500 principios activos que presentaban polimorfismo (este efecto es bastante usual). Los polimorfos
tienen la misma entidad qumica pero tienen diferente estructura interna. Este cambio en la estructura
interna hace que el comportamiento fisicoqumico sea diferente entre diferentes polimorfos. Ritonavir tiene 2
polimorfos, al analizar la solubilidad en diferentes mezclas hidroalcohlicas: se ve que una forma tiene
siempre ms solubilidad que la otra. La conclusin es que cuando diseamos una forma farmacutica lquida,
es necesario conocer si existen polimorfos de los compuestos que intervienen. Siempre que tengamos un
fenomeno de polimorfismo vamos a tener una nica forma que va a ser estable a cualquier temperatura y el
resto de las formas van a ser metaestables. La forma estable ser la menos soluble y las formas
metaestables las ms solubles. Si volvemos al ejemplo del ritonavir, la forma metaestable es la que ms
solubilidad tiene y la forma estable es la que menos solubilidad tiene. Con el tiempo y con los cambios de
temperatura, las formas metaestables tienen tendencia a convertirse en la forma estable (y como es menos
soluble vamos a poder encontrar fenmenos de precipitacin del principio activo) .
Cuestiones a resolver cuando tratemos con polimorfos: hay que conocer muy bien la estabilidad y solubilidad
de los distintos polimorfos. Si es la primera vez que trabajamos con un principio activo deberemos
determinar el polimorfo ms estable. Cmo determinamos si es estable? Determinando la solubilidad
relativa en un disolvente concreto con los dos polimorfos (el que sea menos soluble ser la forma estable). Si
decidimos trabajar con una forma metaestable (porque presenta una solubilidad que sea ms interesante)
tendremos que estabilizarla bien para que no pase a la forma estable y habr que conocer bien el intervalo
de temperatura en el que pasa a la forma estable (y no mantenerla en ese intervalo).
El segundo factor que estudiamos es la presencia de hidratos y solvatos. Hay sustancias que pueden
incorporar en su red cristalina el disolvente (pseudopolimorfismo). Si incorpora agua se denominan hidratos,
si es otro disolvente se denomina solvatos. cmo afecta esto a la solubilidad? los hidratos se disuelven mal
con el agua y los solvatos se disuelven bien en agua. Esto es as porque en los compuestos hidratados existe
una ntima interaccin de la estructura del cristal con el agua, encontrndose en un estado
termodinmicamente ms estable que el de los compuestos anhidros. Es decir, que los compuestos
hidratados son termodinmicamente ms estables que sus homlogos anhidros y por eso va a costar ms
disolverlos.
Si organizamos los compuestos de ms solubilidad a menor: solvatos > anhidros > hidratos.
El grado de cristalinidad. Hay compuestos farmacuticos que presentan una cristalizacin parcial, es decir,
que coexisten formas cristalinas y amorfas. Cundo nos encontramos con este fenmeno? Durante algunas
operaciones farmacuticas, por ejemplo cuando se da un cambio brusco de temperatura o pH, el principio
activo va a tener que cristalinizar y si el cambio de pH o temperatura es muy brusco, no le da tiempo a
cristalinizar en la forma adecuada y aparecen las dos formas: cristalinas y amorfas. Esto tiene un gran efecto
a nivel de la solubilidad y la velocidad de disolucin. La forma cristalina es la termodinmicamente ms
estable y tambin la menos soluble. Las formas amorfas tienen por tanto mayor solubilidad. La novobiocina
presenta formas amorfas y durante el almacenamiento tienden a recristalizar formando precipitados del
principio activo.

Factores dependientes de las interacciones en disolucin

De manera general podemos decir que las interacciones soluto-soluto o disolvente-disolvente disminuyen la
solubilidad mientras que las soluto-disolvente incrementan la solubilidad. Un ejemplo de interaccin solutosoluto que disminuya la solubilidad: un principio activo con una estructura hidrfila y otra hidrfoba
(reacciona consigo mismo)
Efecto de los aditivos
Los aditivos ms comunes son la presencia de sales. Producen o bien un incremento de la solubilidad (efecto
salino positivo) o bien una disminucin de la solubilidad (efecto salino negativo). En el caso de la presencia
de azcares, es frecuente la preparacin de formas lquidas orales: sacarosa, sorbitol, glucosa, etc. Pueden
producir un efecto negativo en la solubilidad. Estas molculas de azcar van a reaccionar con el agua y el
agua tendr menor hueco (sitio) disponible para establecer puentes de hidrgeno, etc.

Modelos fsico-qumicos que explican el transporte a travs de membranas

Ciertos procesos, como la filtracin, regulan el paso de sustancias a travs de los poros de la membrana. es
un proceso esencial para el transporte de molculas pequeas, como agua, iones y molculas hidrosolubles
de pequeo volumenlos frmacos son compuestos de peso molecular mayor, generalmente entre 250 y 500
u.m.a. Para valores del peso molecular del orden de 1000 u.m.a., la magnitud molecular puede condicionar el
paso de los frmacos a travs de las membranas biolgicas. Originan disoluciones coloidales en los fluidos
biolgicos. Tal es el caso de ciertos expansores del plasma, como la polivinilpirrolidona (PM 30000).
2.2.1. Difusin pasiva: Ley de Fick

Hidrosolubilizacin de frmacos
El agua es el principal vehculo farmacutico para preparar disoluciones. A menudo, los principios activos son
insolubles en agua a su concentracin teraputica. Aunque no hay una regla estricta, se puede considerar
que aquellos principios activos que se disuelvan en agua menos de 1 mg/mL en la zona de pH fisiolgico, van
a presentar problemas de biodisponibilidad.
Muy infrecuentemente lo que se hace es modificar la estructura qumica del principio activo para que sea
ms soluble. Otras veces se modifica su estructura fsica (polimorfos, solvatos) y a veces se recurre a
mtodos farmacotcnicos para aumentar la solubilidad (codisolventes, complejos, etc).
El mtodo qumico ms utilizado es la formacin de sales. Cuando tengamos un cido dbil lo
transformaremos en su sal sdica y si tenemos un principio activo que sea una base dbil deberemos
preparar sulfatos, fosfatos o clorhidratos. La morfina en su forma hidratada es una molcula poco soluble en
agua (apenas 1 g por cada 5 L de agua) lo que hacen las compaas farmacuticas es producir sulfato de
morfina que es 300 veces ms hidrosoluble que la molcula inicial.
Como mtodos fsicos: si tenemos un principio activo que presente polimorfismo, para mejorar la solubilidad
podemos usar la forma metaestable que sea ms soluble (recordar que dentro de los polimorfos la forma
metaestable es la menos estable pero la ms soluble). El nico problema es que durante la vida til del
frmaco debemos asegurarnos de que esa forma metaestable no va a pasar a la forma estable (todas las
formas metaestables tienden a la forma estable).
En cuanto a los mtodos farmacotcnicos: podemos usar codisolventes. Recordar que la solubilidad de un
compuesto no polar puede mejorarse si se altera la polaridad del medio, para ello utilizamos codisolventes
(que son disolventes que tienen una accin sinrgica con el agua y aumentan la solubilidad de los principios
activos). La condicin es que deben ser miscibles entre s (adems de con el agua), deben ser compatibles
con la formulacin e inactivos fisiolgica y farmacolgicamente. La eleccin depende de las propiedades del
principio activo y de la va de administracin. En va oral y parenteral se utiliza el etanol, la glicerina,
polietilenglicoles y propilenglicol.
Otro mtodo para mejorar la solubilidad de principios activos poco solubles en agua es la formacin de
complejos. En este caso se aade un ligando que se une al principio activo y forma un complejo que es
soluble. Las fuerzas atractivas del principio activo y ligando deben ser interacciones no covalentes porque
luego el principio activo tiene que separarse del complejo para ejercer su accin (slo el frmaco libre tiene
accin teraputica). Tenemos varios tipos de complejos: los metlicos (podemos utilizar quelatos, es una
molcula orgnica unida a un metal, como por ejemplo EDTA con hierro, que se utiliza para mejorar la
absorcin intestinal del hierro), moleculares (cafena con paracetamol mejora la absorcin y
biodisponibilidad de la cafena), inclusin (ciclodextrinas. Las ciclodextrinas son oligosacridos cclicos
formados por un anillo de molculas de D-glucopiranosa formando una estructura troncocnica con una
cavidad interior apolar -esto permite a los solutos poco solubles en agua acomodarse en su interior-. La
superficie es hidrfila debido a los grupos hidroxlicos orientados hacia el exterior lo que permite aumentar la
solubilidad de solutos solubles en agua).

Dispersiones slidas: son dispersiones del principio activo slido en una matriz inerte. Como soporte se
utilizan materiales hidrosolubles con alta capacidad de absorcin de agua como polietilenglicoles y azcares.
La preparacin se realiza mediante tcnicas de fusin, disolucin con un disolvente orgnico o una mezcla de
ambas. Lo que tenemos que conseguir es que nuestro principio activo se encuentre disperso en la matriz de,
por ejemplo, propilenglicol (en el fondo es interponer el principio activo en el vehculo). No es una simple
mezcla fsica de 2 componentes.
Uso de tensioactivos para mejorar la solubilidad de los frmacos. Los tensioactivos son molculas anfiflicas
que tienen una parte hidrfila y otra lipfila. Actan como molculas individuales, sin embargo, a una
concentracin determinada (concentracin micelar crtica o CMC) van a formar unas orientaciones
determinadas llamadas micelas. Las micelas tienen una parte lipfila orientada hacia el interior y otra parte
hidrfila orientada hacia el exterior, en contacto con el agua. Si el principio activo es muy liposoluble se
encontrar dentro de la micela y si es hidrfilo se encontrar por fuera. Para que ocurra esto tiene que estar
por encima de la CMC. Si est por debajo tambin tienen propiedades para mejorar la solubilizacin porque
disminuyen la tensin superficial, facilitan la humectacin de los principios activos y actan sobre la fraccin
lipdica de la membrana aumentando la permeabilidad de los principios activos.
Hay otros mtodos para mejorar la solubilidad como por ejemplo: el uso de sustancias alimenticias (aunque
se desconoce el mecanismo exacto por el cual favorece la solubilidad) pero s que se ha observado que la
leche aumenta la solubilidad de la hidroclorotiazida y los zumos de frutas aumentan la solubilidad de la
ciclosporina.

Sistemas Dispersos Heterogneos. Emulsiones

Sistemas dispersos heterogneos (SDH): bases fisicoqumicas
Sistemas dispersos heterogneos (SDH de ahora en adelante): son aquellos en los que una sustancia (fase
dispersa o fase interna) se encuentra dividida o dispersa en el seno de otra segunda (fase dispersante o
fase externa). Suponemos dos compuestos, A y B. A es insoluble en B, no podemos disolverlo y para poder
administrarlo podemos dividirlo en finas partculas o gotas dentro de la sustancia B.

Nos podemos encontrar varios tipos de sistemas heterogneos en funcin de la naturaleza de las fases.

Sistema disperso

Fase interna

Fase externa

Suspensin

Slida

Lquida

Emulsin

Lquida

Lquida

Aerosol

Slido o lquido

Gas

La principal caracterstica de estos sistemas dispersos es que se cortan o sedimentan. El principal problema
en los sistemas homogneos es que el principio activo no se disuelva en agua. En estos sistemas
heterogneos el principal problema es que la mezcla es inestable: el principio activo sedimenta
(suspensiones) o separacin de fases (emulsiones).Los sistemas son inestables principalmente por 3 motivos.
1.

El primero de ellos es la presencia de una interfase, en el caso de las emulsiones tenemos una
interfase lquido-lquido y en el caso de las suspensiones ser slido-lquido. La presencia de la
interfase depende de la tensin superficial y la tensin interfacial.

2.

Las partculas slidas o lquidas presentan una doble capa elctrica que influye (las interacciones
que se produzcan como consecuencia de estas capas van a estabilizar o desestabilizar los sistemas
heterogneos).

3.

Tambin influye el movimiento de las partculas (propiedades cinticas).

Ahora vemos una a una detenidamente

Fenmenos interfaciales: tensin superficial e interfacial
La tensin superficial se manifiesta en la interfaz lquido-vapor. En el seno del lquido, cada molcula est
sometida a fuerzas que en promedio se anulan. Las molculas que estn en la superficie estn sujetas a una
fuerza neta que las atrae hacia el interior del lquido. Las que estn en el interior del lquido tienen fuerza
neta 0 (porque se igualan). Pero las que estn en la superficie, como no se igualan todas las fuerzas,
presentan una fuerza neta hacia el interior (nadie les tira hacia arriba).
Todo lquido tiende de manera espontnea a disminuir su superficie hasta que su energa de superficie sea
mnima. Es este fenmeno el que confiera a la superficie unas caractersticas diferentes a las del resto de
lquidos y genera la tensin superficial y la energa libre superficial. En aquellos sistemas cuya relacin
superficie/volumen sea baja el sistema ser termodinmicamente estable.
La tensin superficial puede definirse como la cantidad de energa necesaria para aumentar la superficie del
lquido por unidad de rea. Por lo tanto, cualquier intento de aumentar la superficie va a requerir aportar
trabajo. El trabajo para expandir un lquido es diferente para cada uno de ellos.
La tensin interfacial es la energa libre existente en la zona de contacto de 2 lquidos. Se forma entre 2
lquidos. Las molculas de la interfase estn sometidas a fuerzas distintas a las que estn sometidas las
molculas en el seno de cada uno de los lquidos. Esta fuerza evita que los 2 lquidos emulsionen
espontneamente.
Cuando preparamos una emulsin tenemos dos fases lquidas. Dispersamos un lquido en forma de gotas
dentro de otro lquido. En este caso vamos a tener nicamente tensin interfacial alrededor de cada gota.
Para aumentar esa superficie se requiere un aumento en la energa libre de Gibbs (aumenta al aumentar la
superficie). Las partculas tienden a agruparse para reducir su rea interfacial, consiguiendo que la energa
libre de Gibbs sea mnima.

Todos estos problemas de la interfase se solucionan adicionando agentes tensioactivos. Son molculas de
naturaleza anfiflica y se localizan en la interfase y disminuyen la tensin superficial e interfacial. Existen
distintos mecanismos que se estudian ms adelante. Un ejemplo: impiden el trfico de molcula desde la
superficie hacia el interior del lquido en busca de un estado de menor energa.
Propiedades cinticas
Cmo afecta el movimiento de las partculas en la estabilidad de la emulsin? Las partculas siguen un
movimiento errtico sin responder a ningn tipo de patrn (de forma aleatoria). Las partculas que tienen
menos de 5 micras se mueven de esta forma. La velocidad con la que se mueven es inversamente
proporcional a su tamao y a la viscosidad del medio. Este movimiento errtico se llama movimiento
Browniano. Tambin puede fluir mediante la ley de difusin: desde las zonas de mayor a menor
concentracin.
Entonces, stas gotas colisionan y stas colisiones afectan a la estabilidad. La estabilidad depende de la
velocidad de colisin de las partculas y de la probabilidad de que queden unidas (agregados) aumentando su
tamao. Si aumenta el tamao de partcula, se produce una separacin de las fases. Por tanto, la formacin
de agregados nos va a condicionar la estabilidad, la redispersabilidad y la utilidad del sistema. Existen dos
tipos de agregados, los coagulados y los floculados. Los coagulados siguen un proceso de agregacin lento
y son agregados compactos con poco disolvente. Los floculados siguen un proceso de agregacin rpido y
sern voluminosos y poco rgidos.
La fuerza de la gravedad afecta a estos sistemas. Si nuestro sistema no est estabilizado, la fuerza de la
gravedad se manifiesta formando cremas (emulsiones) o un sedimento (suspensiones). La accin de la
gravedad sigue la ley de Stoke (se ve ms adelante).
Propiedades elctricas: potencial electrocintico y teora DLVO
Sobre la doble capa elctrica: introducimos una partcula en un disolvente polar como el agua. Nuestra
partcula presenta una carga elctrica superficial. El hecho de que la partcula adquiera una carga elctrica
superficial va a modificar la distribucin de los iones del medio en el que se encuentra dispersa (si tiene
carga negativa, retiene los iones de carga contraria). Por tanto, atraer iones de carga opuesta y repeler
iones de igual carga. Alrededor de la partcula se genera una capa compacta de contraiones (si la partcula es
negativa pues habr muchos iones positivos) y un poco ms lejos habr una electroneutralidad (habr cargas
positivas y negativas: bulk liquid). Por tanto, la partcula est rodeada de una capa de contraiones (o capa

Stern S) y otra capa difusa (D) con iones de todo tipo.

La carga elctrica de las partculas se calcula midiendo el potencial Z. El potencial Z es la diferencia de
voltaje entre un plano cerca de la superficie de la partcula y el voltaje del disolvente en la zona de
electroneutralidad.
La teora DLVO o de potencial electrocintico. Esta teora nos va a servir para explicar los mecanismos de
estabilizacin de los SDH. Nos va a decir si un sistema va a ser estable en funcin de las cargas de las
fuerzas de atraccin y repulsin entre las partculas. Como fuerzas de atraccin tenemos las fuerzas de Van
der Waals. Como fuerzas de repulsin tenemos las fuerzas que son consecuencia de la doble capa elctrica
que rodea a cada partcula y las debidas al solapamiento de la doble capa elctrica.

Qu sucede cuando 2 partculas se acercan? Sus dobles capas elctricas chocan y, segn el potencial Z de
esas partculas, pueden pasar 2 cosas: si el potencial Z es pequeo (por debajo de 25 mV) la fuerza repulsiva
entre estas dos partculas no ser tan grande como para vencer las fuerzas atractivas de Van der Waals y las
partculas formarn agregados. Si el potencial Z es elevado ocurre lo contrario, este potencial previene las
uniones partcula-partcula y mantiene el sistema uniforme.
La teora DLVO explica la tendencia de las partculas a agregarse o permanecer separadas al combinar la
atraccin de Van der Waals y la repulsin electrosttica.

Reologadefluidos
La reologa estudia la deformacin y el flujo de un sistema cuando se le aplica una fuerza. Segn el
comportamiento reolgico, los fluidos pueden ser tanto newtonianos como no newtonianos. En los
newtonianos, al aplicar la fuerza, la viscosidad permanece constante y en los no newtonianos la viscosidad
cambia al aplicar la fuerza. Un ejemplo de fluido newtoniano seran las disoluciones y cuando cesa la fuera no
recupera la forma inicial. En los no newtonianos la viscosidad puede aumentar (fluidos dilatantes o
espesante) o disminuir (fluidos pseudoplsticos). El 90% de los fluidos son no newtonianos, ejemplo:
emulsiones, suspensiones y geles.
Emulsiones
Una emulsin es un sistema disperso de un lquido en otro con el que es inmiscible. Una fase est dispersa
en el seno de la otra. Tenemos una fase polar o acuosa y otra fase apolar, orgnica u oleosa. Para que este
sistema sea termodinmicamente estable nos va a hacer falta la presencia de agentes emulsificantes.
En una emulsin tenemos una fase interna, discontinua, glbulos, gotas (diferentes denominaciones), que es
la que se encuentra dispersa. Tambin vamos a tener una fase externa que es la fase dispersante o fase
continua. Y por ltimo el agente emulsificante, tambin denominado tensioactivo o surfactante.
Tipos de emulsiones
Podemos encontrar varios tipos de emulsiones, la primera parte corresponde a la fase interna y la segunda a
la fase externa: aceite en agua (O/A), agua en aceite (A/O), no acuosas (O/O), mltiples (A/O/A, O/A/O) y
microemulsiones.
Eleccin del tipo de emulsiones
A la hora de preparar una emulsin hay que tener en cuenta: si la emulsin es A/O o si es O/A, qu fase
oleosa elegimos y qu tensioactivos elegimos.

La eleccin del tipo de emulsin depende de la va de administracin. Las que se administran por va OrAl
sern emulsiones de aceite en agua (O/A) para mejorar las caractersticas organolpticas de principios
activos lipfilos.
En el caso de la va parenteral se utilizan emulsiones O/A. La fase interna va a presentar tamao de gota
inferior a 0.1 micras para evitar todo el tema de agregados con los posibles efectos secundarios que puede
conllevar.
Por va tpica: se utilizan emulsiones O/A y A/O. Las emulsiones O/A son ms fciles de eliminar y las A/O son
ms resistentes al agua. Las emulsiones A/O son ms oclusivas (impiden la evaporacin del agua) y las O/A
producen una sensacin ms fresca porque el agua se evapora ms fcilmente.
Eleccin de la fase oleosa
La fase oleosa puede tener actividad farmacolgica propia o bien puede ser simplemente el vehculo. En el
caso de administracin por va tpica, elegimos una fase oleosa que tenga propiedades emulgentes por
ejemplo. En cuanto al vehculo, no debe ser txico, hay que considerar las propiedades fisicoqumicas del
principio activo para elegirlo (si es soluble, termolbil, etc) y considerar las posibles modificaciones en la
absorcin del principio activo. Algunos ejemplos: aceites de origen vegetal, parafina lquida, ceras y alcoholes
grasos superiores.
Factores que determinan la fase externa: la solubilidad del emulgente: aquella fase en la que el
emulgente presente mayor solubilidad ser la fase continua. Esta regla se conoce como la regla emprica de
Bancroft, que no consigui demostrar cientficamente por qu suceda esto.
Concentracin volumtrica de la fase interna: tericamente es posible incluir hasta un 74% de una fase
interna aunque se produce una inversin de fase aproximadamente en el 60%. No es fcil estabilizar una
emulsin que contenga menos del 20% de fase interna. Se clasifican segn la concentracin de fase interna:
emulsiones diluidas (baja concentracin), emulsiones concentradas (concentracin elevada) y emulsiones
muy concentradas (70%).
Consistencia de las emulsiones para uso externo. En general, las emulsiones de fase externa oleosa
van a presentar mayor viscosidad que las de fase externa acuosa. Dependiendo de la viscosidad: los que
tienen viscosidad alta se les denominan emulsiones cremosas (crema), los que tienen viscosidad media son
emulsiones semifluidas y los que tienen viscosidad baja se denominan emulsiones fluidas (leche o locin). No
hay que ignorar la aceptabilidad del paciente o consumidor ante los preparados que se apliquen por va
tpica.
Estabilidad de emulsiones y mecanismos de estabilizacin
Una emulsin se considera que es estable cuando el tamao del nmero de gotas de fase interna por
unidad de volumen de fase externa permanece constante en el tiempo (25 gotas por 25 micras de fase
externa, a la hora tiene que ser constante para que sea estable). Hay muchas causas que pueden originar la
desestabilizacin de las emulsiones, tanto fsicas, como qumicas, como microbiolgicas. Nos centramos en
las fsicas, stas son: la formacin de cremas/sedimentacin, coalescencia de gotculas (ruptura de
emulsin), formacin de agregados (floculacin), inversin de fases y crecimiento de Ostwald o difusin
molecular. Inestabilidad
FSICA:En cuanto a la formacin de cremas, ocurre cuando nuestro sistema est en reposo y es debido a
la accin de la gravedad y a la diferencia de densidades entre la fase interna y externa. Si la fase interna es
menos densa que las de la fase interna, tienden a acumularse en la superficie de la emulsin y se formarn
cremas. Este proceso de formacin de cremas por sedimentacin no implica la coalescencia ni la agregacin
de las gotas. Es un proceso reversible y la emulsin se reconstituye por agitacin, el problema es que desde
el punto de vista farmacutico el aspecto de la emulsin no va a ser homogneo (al paciente no le gusta),
vamos a tener errores de dosificacin y aunque no implique agregacin de gotas, es posible que la emulsin
se rompa. Cmo podemos disminuir la velocidad de sedimentacin? Disminuyendo el tamao de gota en la
emulsin, trabajando con fase interna y externa con densidades lo ms parecidas posibles, aumentando la
viscosidad de la fase externa (metilcelulosa en emulsiones de tipo O/A-parafina o la parafina en emulsiones
A/O), almacenar las emulsiones a baja temperatura.

Coalescencia de gotculas (ruptura de emulsin): es un proceso por el cual las gotculas se unen para
formar gotas mayores. Tiene su origen en la tensin interfacial entre las fases acuosas y oleosas. Si el
proceso contina se produce la separacin de las fases. Es un proceso irreversible porque se destruye la
pelcula de tensioactivos.
Agregacin: se pueden formar 2 tipos de agregados (floculados, que son fcilmente redispersables y los
coagulados, que son difcilmente redispersables y originan problemas de estabilidad importantes). La
formacin de agregados consiste en la unin de los glbulos de la fase dispersa en agregados. La diferencia
con la coalescencia es que la agregacin es reversible (la pelcula de tensioactivos permanece intacta) y en
la coalescencia esa pelcula se destruye.
Inversin de fases: la emulsin se nos puede cortar por este fenmeno. Ocurre en emulsiones que tienen
una elevada concentracin de fase interna, por cambios bruscos de temperatura o por adicin de otros
compuestos. Existe una temperatura de inversin de fases (especfica para cada emulsin) y es la
temperatura a la cual la emulsin cambia de signo. Para cada emulsin hay una temperatura para la cual se
produce la inversin de fases. Ocurre principalmente durante la preparacin de las emulsiones y es poco
probable que durante el momento de almacenamiento se nos invierten las fases (a no ser que la emulsin
interacte con algn componente del envase).
Crecimiento de Ostwald o difusin molecular: en este fenmeno lo que sucede es que las gotas ms
pequeas se disuelven en otras mayores aumentando su tamao. Debido a la diferencia de las presiones
internas entre glbulos de distinto tamao.
Resumiendo todos estos fenmenos, encontramos fenmenos reversibles (formacin de agregados,
estratificacin: formacin de crema) y fenmenos irreversibles (inversin de fases y coalescencia). Pero hay
que tener en cuenta que es posible que los reversibles se conviertan en irreversibles con el tiempo.
Inestabilidad QUMICA: producida por incompatibilidades entre los componentes (tensioactivos con carga
opuesta). Tambin puede deberse a precipitacin de emulsificantes por adicin de compuestos en los que
son insolubles en presencia de electrolitos. Hay un tipo de reacciones qumicas (enranciamiento-oxidacinhidrlisis), que son reacciones con el oxgeno atmosfrico o por la accin de microorganismos.
Inestabilidad MICROBIOLGICA: Las emulsiones se pueden romper por contaminacin
microbiolgica. Las
emulsiones de fase externa acuosa van a ser ms sensibles a la contaminacin. La contaminacin se manifiesta en
aspectos externos de la emulsin.
Emulsificacin y agentes emulsificantes
Eleccin del emulgente
No hay ninguna regla emprica que diga que un determinado tensioactivo o una mezcla de emulgentes nos
va a dar una emulsin estable. Hay que hacerlo de forma emprica. Los emulgentes se eligen de forma
particular para cada emulsin y deben ser estables, con inercia qumica, inocuos, adecuados al tipo de
emulsin (O/A o A/O), adecuados a la va de administracin (hay muy pocos para va parenteral), no puede
modificar la velocidad de absorcin del principio activo. Los tensioactivos son un tipo de emulgentes, pero
hay otros tipos de emulgentes.
Tipos de emulgentes: coloides hidrfilos (materiales naturales), tensioactivos y slidos finamente divididos.
El mecanismo de accin entre ellos es diferente. Los coloides hidrfilos afectan a la viscosidad y los slidos
finamente divididos actan como una barrera mecnica.
Todos ellos tienen en comn que se van a colocar en la interfase, pero de distinta forma. Los coloides
hidrfilos se colocan formando un pelcula multimolecular. Las partculas slidas forman una capa de
adsorcin y los tensioactivos forman una pelcula monomolecular.
1.

Los tensioactivos, segn la carga que presenten, van a ser tensioactivos aninicos, catinicos,
anfteros y no inicos.

2.

Los coloides y materiales de origen natural pueden ser: derivados de esterol (cera abeja,
lanolina
-grasa/alcoholes
de
lana-)
y
coloides
hidrfilos
(O/A)
(polisacridos
vegetales/semisintticos). Ejemplo: carboximetilcelulosa sdica y goma acacia. La mayora de estos
compuestos hay una gran variabilidad interlote y mayor contaminacin por uso de compuestos
vegetales.

3.

Las partculas slidas finamente divididas tenemos los hidrxidos de metales pesados, arcillas
y pigmentos. Se administra junto con otros emulsificantes que aumenten la viscosidad.

Los tensioactivos no inicos son los ms importantes de los tensioactivos por no poseer carga:
presentan pocos problemas de compatibilidad, no interaccionan con otros componentes de la
formulacin, presentan baja toxicidad y se pueden administrar por va oral, tpica y parenteral.
Ejemplos: los steres del sorbitn (span), los polisorbatos (tween) y los alcoholes grasos (alcohol
cetlico). El inconveniente que tienen es que su solubilidad es sensible a cambios de temperatura.

Los tensioactivos aninicos tienen una cabeza polar negativa. El problema que presenta es que son
muy txicos (demasiado irritante para uso interno y solo se destinan para uso tpico). No obstante
son muy econmicos. Los ms tpicos son jabones y compuestos sulfonados y sulfatados.

Los tensioactivos catinicos tienen una cabeza polar positiva. Tambin presentan toxicidad pero la
ventaja que tienen es que son bactericidas (se utilizan para formulaciones desinfectantes). Son
incompatibles con los tensioactivos aninicos y tienen pH alcalino. Los ejemplos tpicos son sales de
amonio cuaternario y de piridinio.

Los tensioactivos anfteros tienen cabeza polar positiva o negativa en funcin del pH. Ej: lecitina
(fosfolpido) indicada en nutricin parenteral.

La ley de Bancroft deca que aquella fase en la que el tensioactivo sea soluble, ser la fase externa. La escala
HLB (Griffin) clasifica los emulgentes segn su balance hidrofilia-lipofilia. Informa sobre el tipo de emulsin
que se nos formar. No informa sobre la cantidad de emulgente para formar emulsin estable. Por encima de
8, emulsiones O/A, por debajo de 8 emulsiones A/O. Una forma de aumentar la solubilidad de los principios
activos en agua es aadir tensioactivos (pero de HLB elevado).
Tenemos un HLB final (tambin llamado crtico, ptimo o de requerimiento) que es el valor de HLB de una
fase lipfila que permite obtener la emulsin ms estable. Si utilizamos una mezcla de emulgentes o de fases
lipfilas, el HLB crtico depende del HLB de cada uno de ellos y del % en que se encuentran.
Las emulsiones mltiples son sistemas complejos (O/A/O, A/O/A) y se utilizan como sistemas de liberacin
controlada de principio activo.
Las microemulsiones comparten propiedades con las micelas y con las emulsiones. Con las micelas porque
se van a producir de manera espontnea. Estn formadas por una fase acuosa y oleosa, emulgente y
coemulgentes (alcoholes de cadena corta). Se utilizan sobre todo por va transdrmica y tpica y se utilizan
ampliamente en cosmtica. Tambin se usan en la administracin oral de sustancias liposolubles.
Son sistemas termodinmicamente estables por el tamao que tienen las gotas (menor a 0.1 micra).
Comparativa emulsin-microemulsin:

Emulsin

Microemulsin

Opaca

Transparente

Tamao de gota mayor de 1 micra

< 0.1

Homogeneizacin

Espontnea

No estable termodinmicamente

Estable

Nuevo frmaco que ayuda al tratamiento de la esclerosis mltiple

Un nuevo medicamento para la esclerosis mltiple, basado en el principio activo alemtuzumab, permite
sustituir el actual tratamiento permanente y continuo por solo dos dosis en dos aos, por lo que el 70 % de
los afectados no necesitar ms frmacos.
Este tratamiento retrasa las recadas y mejora la disfuncin neurlogica, segn dos estudios sobre la
repercusin del medicamento en la esclerosis mltiple. El medicamento, que la farmacutica Genzyme
comercializa como Lemtrada, supondr una nueva respuesta para pacientes con manifestaciones clnicas
de una enfermedad que afecta a 45.000 personas en todo el mundo.Cada ao se producen 2.300 nuevos
casos de esclerosis mltiple, patologa crnica del sistema nervioso que provoca trastornos motores y
sensitivos. En pacientes con estas dificultades, frente a los tratamientos diarios y semanales, el
alemtuzumab se les administra por va intravenosa durante cinco das, en una primera fase, y durante tres,
doce meses despus. Tras estas dos dosis, cerca de tres cuartas partes de los pacientes no necesitarn
nuevos frmacos, debido a la capacidad del anticuerpo monoclonal para bloquear las clulas vinculadas a la
enfermedad y regenerar el sistema inmunolgico.
Esta accin permite retrasar las tasas de recadas anuales, de 3 a 7 aos en los pacientes nuevos, y de 2 a 4
aos en casos en los que ya se haba utilizado otro frmaco.
Propiedades farmacocinticas: la farmacocintica se determin en pacientes con leucemia linfoctica
crnica de clulas B (LLC-B) que no haban recibido Alemtuzumab y quienes no haban respondido a un
tratamiento previo con anlogos de las purinas. Se administr Alemtuzumab como infusin intravenosa en 2
horas, de acuerdo con el esquema posolgico recomendado: comienzo con 3 mg y aumento hasta 30 mg, 3
veces a la semana durante hasta 12 semanas. La farmacocintica de Alemtuzumab se comport de
acuerdo con un modelo de 2 compartimentos y mostr una cintica de eliminacin no lineal. Despus de
la ltima dosis de 30 mg, el volumen medio de distribucin en condiciones de equilibrio fue de 0,15 l/kg
(rango: 0,1 a 0,4 l/kg), lo cual indica que la distribucin es ante todo hacia el lquido extracelular y a los
compartimentos plasmticos. La depuracin sistmica se redujo con la administracin repetida, debido a la
reduccin de la depuracin mediada por receptores (esto es, prdida de receptores CD52 en la periferia). Con
la administracin repetida y la consecuente acumulacin plasmtica, la tasa de eliminacin se acerc a una
cintica de orden 0. Como tal, la vida media fue de 8 horas (rango: 2 a 32 horas) despus de la primera
dosis de 30 mg y de 6 das (rango: 1 a 14 das) despus de la ltima dosis de 30 mg. Se alcanzaron las
concentraciones en estado de equilibrio despus de aproximadamente 6 semanas de la administracin
posolgica. No se observaron diferencias aparentes en la farmacocintica entre hombres y mujeres ni
debidas a factores de edad.

ste frmaco tuvo que pasar por las etapas antes mencionadas para que pudiera salir al mercado.
Para todo estos procesos se utiliza la fisicoqumica, para evaluar las propiedades de un frmaco en todas sus
formas farmacuticas en las que se pueda encontrar estable a un frmaco; ya sea en tabletas, cpsulas,
elixires; teniendo ms importancia en soluciones, suspensiones y emulsiones, ya que en stas formas
farmacuticas se deben tomar en cuenta diferentes parmetros fisicoqumicos para poder evaluar a los
medicamentos.
Otra rea donde se utiliza mucho la fisicoqumica es la Biofarmacia ya que es la ciencia farmacutica que
estudia la relacin que existe entre las propiedades de los medicamentos y el efecto que se observa cuando
se administra con el fin de evaluar su eficacia; Es muty importante la fisicoqumica en sta rea ya que aqu
se estudia la farmacocintica, como los procesos de absorcin y aqu es donde se puede hablar de qu
cintica se puede estar dando en los diferentes procesos de LADME.
REFERENCIAS

LEVINE, I.N., Principios de fisicoqumica, 6 Ed., McGraw-Hill, 2014. Este libro se puede alquilar en
formato electrnico en http://www.ingebook.com/ib/NPcd/IB_BooksVis?
cod_primaria=1000187&codigo_libro=4441
ATKINS, P.W., Qumica Fsica, 8 Ed., (en papel). Panamericana 2008.

CASTELLAN, G.W., Fisicoqumica, 3 Ed., Addison-Wesley Iberoamericana, 2000.