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Stereochemie

Vorlesung SS 2002
FU-Berlin
Professor M. Kalesse

Einfhrung in die Stereochemie


1) Molekulare Konnektivitt beschreibt, in welcher Reihenfolge
die Atome einer Substanz miteinander verbunden sind.
2) Verbindungen mit identischer Summenformel aber
unterschiedlicher Konnektivitt nennt man Isomere.
Z.B. fr C2H6O: CH3CH2OH oder CH3OCH3
3) Verbindungen mit identischer Konnektivitt aber
unterschiedlicher Anordnung der Atome im Raum werden
Stereoisomere genannt.

Verschiedene Isomere
Isomere
Stereoisomere

Konstitutions-Isomere
Diastereomere

Enantiomere

(keine Spiegelbilder)

(Spiegelbilder)

cis-trans-Diastereomere

Konfigurations-Diastereomere
3

Einfhrung in die Stereochemie


1) Zwei Strukturen werden Enantiomere genannt,
wenn sie Spiegelbilder von einander darstellen, die
nicht zur Deckung gebracht werden knnen.

2) Zwei Strukturen werden Diastereomere genannt,


wenn es Stereoisomere sind und sie keine nicht-zurDeckung-gebrachte-Spiegelbilder (Enantiomere)
voneinander darstellen.
H3C

CH3

H3C

H
Cl
Br

H
Cl
Br

OH

O
OH

HO

und

OH
OH

HO

OH O

OH

Weinsure

und
CH3

Buten

Symmetrieoperationen
Was sind Symmetrieoperationen?
Eine Symmetrieoperation ist eine Manipulation einer Struktur, bei der quivalente Bereiche ausgetauscht
werden. Nach einer Symmetrieoperation ist die Verbindung identisch mit der Verbindung vor der
Symmetrieoperation.
z

H
y

H
H

Drehung um 120
um die z-Achse
H

H
H

x
Wenn man die Augen whrend einer Symmetrieoperation schliet, lsst sich nicht feststellen, ob berhaupt
eine Symmetrieoperation stattgefunden hat.
180 Drehung um
die X-Achse

180 Drehung um
die Z-Achse

Symmetrieoperation

keine Symmetrieoperation

Symmetrieoperationen
1. Rotation: 1, Rotation um eine Achse (von 0 bis 360)
2. Reflektion: Reflektion in einer Ebene, die durch die Struktur verluft
3. Inversion aller Atome durch einen zentralen Punkt:
Die Operation verndert alle Punkte (x, y, z) zu (-x, -y, -z)
4. Rotation-Reflektion: 1Wiederholungen der folgenden Operationen:
Rotation um eine Achse, dann Reflektion in einer Ebene senkrecht zur Rotationsachse

Anwendung dieser Operationen auf molekulare Strukturen


Ein Symmetrieelement ist eine geometrische Einheit (Punkt, Linie, Ebene),
an welcher die Symmetrieoperation durchgefhrt wird.
Achse, um welche die
Symmetrieoperation
(Rotation um 120)
durchgefhrt wurde.

H
H

H
H

H
H

H
H
6

Symmetrieoperationen und Symmetrieelemente


Symmetrieelement
1. Drehachse = Cn

Symmetrieoperation
n Drehungen von (360/n)

2. Spiegelebene =

Spiegelung an einer Ebene

3. Inversionszentrum = i

Inversion

4. Dreh-Spiegel-Achse = Sn

n Wiederholungen von:
Drehungen um (360/n) dann
Spiegelung an einer Ebene
senkrecht zur Achse
7

Beispiele der Cn-Symmetrie


z

1. CH4

y
x

4 C3-Achsen
(Drehung um 120)

H
H

H
H
H

H
H

3 C2 Achsen
(Drehung um 180)

2. C2H4
3 C2 Achsen

unendliche Zahl C2 Achsen

3. C2H2
H

C
8

Beispiele fr Spiegelebenen
2. C2H4

1. CH4

y
x

6 -Ebenen
(jede mit einem C und zwei H)

3 -Ebenen
(jeweils senkrecht zueinander)
H

3. C2H2
H

1 -Ebenen und zustzlich eine unendliche Anzahl


von Spiegelebenen () durch alle 4 Atome des Molekls
9

Beispiele fr Inversionszentren
H

1. C2H6

2. C2H2
H

3. C2H2

10

Beispiele fr S-Symmetrie
1) CH4 hat 3 S4-Achsen. Drehung um eine 4zhlige Drehachse, dann Spiegelung senkrecht
zur Achse.
H

H
H

90

Spiegelung

Ha

wieder das Ausgangsmolekl.

C
Hb

H
Ha2 a1

Hc

C
Hb

Ha3

Hb1

Ha
Spiegelung

360

Hd

H
Hb2 b3

Ha

180 (Y)
Ha3

C
H

2) S1 = , die erste Rotation ergibt

3) S2 = i, Eine 2-zhlige
Drehspiegelachse entspricht
einem Inversionszentrum.

S4

Ha2

Ha1

Hc
Hd

Hb2
Hb3

Hb1

C
Hb

Spiegelung

Hd
Hc

Hb3

Hb2

Hb1

Ha3

Ha2
Ha1

11

Wann sind Molekle chiral ?


Generalisierung:
1. Molekle mit einer Spiegelebene () oder einem Inversionszentrum (i) sind achiral!
Merke: Das sind Sonderflle der S1- und S2-Achsen.
2. Molekle mit einer Drehspiegelachse (Sn) sind achiral!
3. Molekle ohne Sn-Achse sind chiral!
4. Chirale Molekle knnen Drehachsen (Cn) besitzen!!!!
5. Molekle ohne Symmetrieelement werden asymmetrisch oder chiral genannt.
Br

Br

achiral
(- und C2-Symmetrie)

O
HO

Cl

Cl

Cl

Cl

achiral
(-Symmetrie)

OH
OH

OH O
Weinsure
chiral
(C2-Symmetrie)

H3C

achiral
(i-Symmetrie)
H

CH3
H

Me
Me

chiral
(C2-Symmetrie)
12

Was sind chirale Molekle?


1) Molekle mit einem chiralen Zentrum:
Ein Chiralittszentrum ist ein Atom (meistens ein C-Atom) mit vier verschiedenen Substituenten;
auch oft stereogenes Zentrum genannt.
Achtung: Jedes Chiralittszentrum ist auch immer ein stereogenes Zentrum. Aber ein stereogenes Zentrum
muss nicht unbedingt ein Chiralittszentrum sein. Ein streogenes Zentrum ist dadurch definiert, dass der
Positionstausch von zwei Substituenten ein Enantiomer oder Diastereomer erzeugt.
Beispiele:
Chirale Verbindung mit Chiralittszentren (stereogenen Zentren)
O

OH
4 OH
HO 1
3
OH O
2

C2 und C3 sind Chiralittszentren oder auch stereogene Zentren. Das Molekl ist chiral.

Weinsure
O

OH
4 OH
HO 1
3
OH O
2

meso-Weinsure

C2 und C3 sind Chiralittszentren oder auch stereogene Zentren. Aber: Das Molekl ist achiral.
Meso-Verbindungen sind achirale-Verbindungen mit mehr als einem Chiralittszentrum aufgrund
der internen Symmetrie. Hier: Ein Beispiel fr ein Inversionszentrum (i, bzw. S2) oder eine
Spiegelebene nach Rotation.
O

OH
OH

HO

Rotation

OH O

HO

OH
OH

OH

meso-Weinsure
Spiegelebene (S1)
i = S2

13

Stereogene Zentren
Cl
Cl

Austausch von
2 Substituenten am
stereogenen Zentrum

H
F

Stereogenes Zentrum
Achirale Verbindung (Spiegelebene);
das stereogene Zentrum ist kein
Chiralittszentrum
(zwei Substituenten sind identisch).

Cl
Cl

H
F

Ebenfalls keine chirale Verbindung


Die achirale Verbindung ist ein
Diastereomer der ursprnglichen
achiralen Verbindung.

14

Molekle ohne Chiralittszentrum - axiale Chiralitt


Axiale Chiralitt

H
H3C

CH3

H3C

H
CH3

Me
1)

Allene
(C2-Symmetrie)

Me
H

Bestimmung der R/S-Nomenklatur fr Allene:

2)

3) 3

Me

Sa
oder
M

1 Me

Me

1 Me

Ra
oder
P

Die Methylgruppe hat eine hhere Prioritt als das H-Atom


(wie bei der CIP-Nomenklatur). Man schaut entlang der C-C-Achse
(Newman-Projektion) und dreht das Molekl derart, dass die Gruppe
mit der niedrigsten Prioritt nach unten und nach hinten zeigt.
Man beginnt mit der vorderen Gruppe (unten) und geht dann zur
Gruppe mit der hchsten Prioritt am hinteren (oben) C-Atom. Dann
zur niedrigeren Prioritt. Entsprechen den CIP-Regeln wird mit Ra
oder Sa (a fr axiale Chiralitt) oder M fr minus und P fr positiv
(im Uhrzeigersinn) bezeichnet.
15

Beispiele fr axial-chirale Verbindungen in der Synthese


R1
Bu3Sn

CH3
P

R1

CH3

R
Zn

BF3

O
+

R2

R2
R1

OH

O
+

R2
2

R1

OH

OMs

Ausgehend von chiralen Allenyl-Metall-Verbindungen knnen Lewis-Sure-katalysierte Additionen


(Aldol-artig) an Aldehyde vorgenommen werden. Die Wahl des Metalls bestimmt den bergangszustand
(chelatisiert oder offenkettig) und damit die Diastereoselektivitt der Reaktion (syn/anti).
J.A. Marshall et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 3812.
J.A. Marshall et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 7885.

OMs
Pd(PPh3)4
R1
R1
L

Synthese chiraler Allenyl-Metall-Verbindungen


R1
R
Zn
OMs

Pd

CH3
H

OMs

CH3
H
Et2Zn

16

Molekle ohne Chiralittszentrum - axiale Chiralitt


Die in diesen Beispielen vorliegende Art der
axialen Chiralitt, bei der es sich um eine gehinderte
Drehbarkeit um eine Einfachbindung handelt, wird auch
Atropisomerie (engl. Atropisomerism) genannt. Ein wichtiges
Beispiel ist das BINOL, ein Ligand fr die enantioselektive
Katalyse.

1',1-Binaphthol (BINOL)

2,6,2',6'-substituierte Biphenyle

OH
OH

Cl
Cl

OR
OR

(S)-1',1-Binaphthol (BINOL)

OH
OH

Bestimmung der CIP-Nomenklatur: Wie im Fall der Allene wird das


Molekl derart gedreht, dass die Achse von oben nach unten verluft. Dann wird
am unteren Zentrum mit der Zhlung begonnen. Dann dreht man zur hheren
Prioritt am oberen Zentrum und schlielich zur niedrigeren Prioritt.
Ra oder P bzw. Sa oder M

2 OH

1 OH

17

Molekle ohne Chiralittszentrum - helikale Chiralitt


H

Helizitt ist die Chiralitt aufgrund einer Schrauben-artigen


Form des Molekls. Gezeigt ist (M)-Hexahelicen.
Zur Festlegung der Richtung knnen unsere Hnde benutzt werden.
H H
Dabei zeigt der Daumen nach unten in die Richtung der Helix-Achse.
Die brigen Finger sollten dann die Drehung in der vom
Daumen angegebene Richtung der Helix beschreiben.
In dem hier vorliegenden Fall beschreibt
nur die linke Hand korrekt die vorliegende Helix.
Daher ist es eine M-(minus) Helix; oder auch linkshndige
CIP, Angew. Chem. 1966,78, 413-447; Angew.
Helix genannt. Rechtshndige Helix = P (plus).
Chem. Internat. Ed. Eng. 1966, 5, 385-415.

Molekle ohne Chiralittszentrum - planare Chiralitt


Planare Chiralitt ist die Chiralitt aufgrund eingeschrnkter
konformativer Flexibilitt in gespannten Ringsystemen und der Anordnung von
H
Substituenten auerhalb einer Ebene. Als Beispiel ist (E)-Cycloocten
angefhrt. In einem Achtring ist die E-Doppelbindung stabil,
die Konformation jedoch bei Raumtemperatur fixiert. Daher
knnen zwei verschiedene Enantiomere isoliert werden.
H
Bestimmung der Chiralitt: Die Doppelbindungsebene wird
nach oben gelegt und dann bestimmt, in welche Richtungsich die
(P)
Reste wegdrehen. Im linken Fall im Uhrzeigersinn (P oder Rp), im
rechten Fall entgegen des Uhrzeigersinns (M oder Sp).

H
H
(M)
18

Homotope Gruppen
Im 1,3-Propandiol betrachten wir die beiden H-Atome an C2.
Werden beide H-Atome jeweils durch ein Deuterium ersetzt,
entstehen zwei neue Molekle, die jedoch beide achiral sind und
die ihre gegenseitigen Spiegelbilder darstellen. Man sagt, diese
Atome sind homotopisch (engl. homotopic).

HO

D Ha

OH
HO
identische Molekle

bH

HO

Ha

bH

OH

D
OH

Zwei Gruppen (hier H-Atome) sind homotopisch, wenn sie


durch eine Cn-Drehachse ineinander berfhrbar sind. Hier
berfhrt eine C2-Achse die beiden H-Atome ineinander.

19

Heterotope Gruppen
bH

Ha

HO

OH

Die beiden H-Atome sind NICHT durch eine Rotation um eine Cn-Achse austauschbar.
D.h.: sie sind heterotopisch.
Falls die beiden H-Atome durch eine Spiegelebene, ein Inversionszentrum oder eine
Drehspiegelung ineinander berfhrbar sind, werden sie enantiotopisch genannt.
Anders: Wird jeweils ein H-Atom gegen ein Deuterium ausgetauscht, handelt es sich um
Enantiomere.
Prochiralitt: Wenn der Austausch einer Gruppe an einem C-Atom in einer achiralen
Verbindung zu einer chiralen Verbindung fhrt, wird das betreffende C-Atom als
prochirales C-Atom bezeichnet.
bH

HO

D
OH

Enantiomere

HO

Ha
OH
20

Diastereotope Gruppen
bH

HO

Ha
OH

Ha und Hb sind heterotopisch und knnen NICHT durch eine


Spiegelung, Inversion, Drehspiegelung oder Drehung ineinander
berfhrt werden. Man nennt sie daher: Diastereotop
Oder anders: Der Austausch eines H-Atoms fhrt zu Diastereomeren.

bH

HO

D
OH Diastereomere

HO

Ha
OH

21

Prochirale Flchen
O
R

Nu-H
H

R Nu
R

Nu R

H
R
Enantiomere

Ein trigonal planares Molekl hat zwei prochirale Flchen,


wenn die Addition eines vierten Liganden ein chirales Molekl erzeugt.
Die beiden Flchen sind enantiotope Flchen.
1
O

1
O
2
R

Nu
Gegen den Uhrzeigersinn
= si Flche (engl. si face)

2
R

Nu
Im Uhrzeigersinn
= re Flche (engl. re face)
22

Dynamische Stereochemie
Molekle sind NICHT statisch. Sie unterliegen Rotationen und Streckungen.
Eine Konformation beschreibt die exakte Anordnung der Atome im Raum.
Verschiedene Konformationen knnen durch Drehungen um Einfachbindungen
ineinander berfhrt werden. Unter Konformationsanalyse versteht man die
Abschtzung der relativen Energie-Werte verschiedener Konformationen eines
Molekls und deren Einfluss auf die chemischen Eigenschaften.
Konformationsanalyse von Ethan:
Jede ekliptische-Anordnung (engl. eclipsed) zweier benachbarter H-Atome fhrt zu
einem Anstieg der relativen Energie um 1 kcal/mol. Daher hat die ekliptische-Konformation
eine um 3 kcal/mol hher Energie als die gestaffelte Konformation (engl. staggered).

H
Erel = 0 (kcal/mol)

Gestaffelte
Konformation

HH
H
H

H
H

Ekliptische
Konformation

Erel = 3 (kcal/mol)

23

Ethan Konformation
0

60
H
H

gestaffelt:
Erel = 0 (kcal/mol)

HH
H
H

H
H

ekliptisch:
Erel = 3 (kcal/mol)

Jede der drei ekliptischen H-H-Interaktionen trgt 1 kcal/mol zur Gesamtenergie bei.
3 kcal/mol

60

120

180

240

24

Butan Konformationen
120
H3C H
180
CH3
H
H
H

H
CH3
Me/Me anti
(0)

H
CH3

60
CH3
CH3
H

H
H
H
H
H
Me/H ekliptisch Gauche
(+3,4), chiral, C2 (+0,9), chiral, C2
H3C H
H3C
H

240
H
H

Me/H ekliptisch
(+3,4), chiral, C2

300
CH3
H3C
H
H

0
H3C CH3
H
H

H
H
Me/Me
ekliptisch
(+6)

H
Gauche
(+0,9), chiral, C2

Die beiden gauche- und Me/H-ekliptischen Konformationen sind Spiegelbilder voneinander.


25

Beitrge der sterischen Spannung


R1 R2 Beitrag zur Energie
H H
1,0 kcal/mol
CH3 H
1,4 kcal/mol
CH3 CH3 3,0 kcal/mol

R
1R 2

CH3
CH3

H
H

0 kcal/mol

CH3
CH3

CH3
H

CH3

+ 0,7 kcal/mol

CH3 H
0 kcal/mol
Konformation in Lsung

CH3
H
CH3 CH3

Hoffmann, R. W.; Angew. Chem. 1992,


104, 1147-1157; Angew. Chem. Int. Ed.
1992, 31, 1124-1134; Hoffmann, R. W.;
Angew. Chem. 2000, 112, 2134-2150;
Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 2054-2070.

+ 4 kcal/mol
26

Konformationsanalyse beim Cyclohexan


H
5

6
1

H
R
H
H
anti

quatorial R

1
3

2
R = quatorial

R = axial
H
H
H
R

gauche
axial R

Man schaut in Richtung der C1-C2-Bindung. Die gleiche


Sichtweise ist ebenfalls in der Newman-Projektion
dargestellt. Im quatorialen Fall steht die R-Gruppe zu
beiden Hlften des Ringes anti. Im axialen Fall kommt es
zu zwei gauche-Interaktionen und damit zu einer
Erhhung der Energie um zweimal 0,9 kcal/mol.
Daher ist die axiale Position gegenber der
quatorialen Position destabilisiert. Fr R = Me wren das
1,8 kcal/mol.
27

Die A-Werte fr Cyclohexane


H
R

Der A-Wert = - G

H
R

Fr den Fall, dass R vorzugsweise quatorial liegt, ist A positiv und somit G negativ.
Je grer der Rest ist, um so grer ist der A-Wert.

R
A-Werte (kcal/mol)
-CCH
0,45
-CH3
1,7
-CH2CH3
1,8
2,2
-CH(CH3)2
-Si(CH3)3
2,5
2,8
-C6H5
-C(CH3)3
4,8
28

Der Zusammenhang zwischen Energie und


Selektivitt
Betrachtet wird die Transformation von A zu B oder C.

B oder C

Thermodynamische Kontrolle:
Selektivitt = B/C = e (-G/RT)

R = Gaskonstante (1,99 cal/mol K)


T = Temperatur in Kelvin (Raumtemp. = 25C, 298 K)

Ein G von 1,4 kcal/mol ergibt ein Verhltnis von 10:1 fr B/C.
Ein G von 2,8 kcal/mol ergibt ein Verhltnis von 100:1 fr B/C.

Kinetische Kontrolle:
Selektivitt = B/C = e (-G+/RT)

R = Gaskonstante (1,99 cal/mol K)


T = Temperatur in Kelvin (Raumtemp. = 25C, 298 K)

Ein G+ von 1,4 kcal/mol ergibt ein Verhltnis von 10:1 fr B/C.
Ein G+ von 2,8 kcal/mol ergibt ein Verhltnis von 100:1 fr B/C.
29

Thermodynamische oder kinetische Kontrolle


1) B und C sind Diastereomere
G+B - G+C = G+

G+B

+
A G C

C wird schneller generiert.


G+ bestimmt die
kinetische Selektivitt
der Reaktion.

C
B

In diesem Beispiel ist C das kinetische Produkt


und B das Produkt thermodynamischer Kontrolle.
Beide Wege knnen fr die stereoselektive
Synthese benutzt werden.

GC - GB = G
G bestimmt die
thermodynamische
Selektivitt. ist das
thermodynamische Loch.

Reaktionskoordinate

2) B und C sind Enantiomere


G+B - G+C = G+

G+B

+
A G C

C wird schneller generiert.


G+ bestimmt die
kinetische Selektivitt

Lediglich die kinetische Kontrolle


gibt Produktselektivitt.

der Reaktion.

30
Reaktionskoordinate

Thermodynamische Kontrolle oder kinetische Kontrolle


Betrachtet wird die Transformation von A zu B oder C.

B oder C

Die Produktverteilung wird von einem der folgenden zwei Faktoren beeinflusst:
1. Thermodynamische Kontrolle: Die Reaktionszusammensetzung und Produktverteilung wird durch
die relative Energie der Produkte bestimmt.
Um eine Reaktion unter thermodynamischer Kontrolle durchzufhren, mssen entweder
a) die Produkte B und C reversibel A wiederherstellen knnen, oder
b) B und C mssen in einem direkten Gleichgewicht stehen, welches nicht notwendiger Weise ber
A gehen muss.
2. Kinetische Kontrolle: Die Reaktions- und Produktverteilung wird von der Geschwindigkeit
bestimmt, mit der B und C gebildet werden. Das Produkt, welches schneller gebildet wird, entsteht
im berschu.
Merke:
1) Diastereomere haben unterschiedliche Bildungsenthalpien. Wenn B und C Diastereomere sind,
dann kann sowohl die kinetische Kontrolle als auch die thermodynamische Kontrolle zu
Stereoselektivitten fhren.
2) Enantiomere haben identische Bildungsenthalpien: Wenn B und C Enantiomere sind, dann kann
lediglich die kinetische Kontrolle zur stereoselektiven Bildung eines Enantiomeren fhren. 31

Zusammenhang zwischen Temperatur und Selektivitt


G oder G+
1,4 kcal/mol
1,4 kcal/mol
1,4 kcal/mol
1,4 kcal/mol
1,1 kcal/mol
0,9 kcal/mol

Temperatur
25 C
-25 C
-78 C
25 C
-25 C
-78 C

Selektivitt
10:1
17:1
37:1
10:1
10:1
10:1

Eine Temperaturerniedrigung erhht die Selektivitt einer Reaktion.

32

Es gibt verschiedene Formen, eine Reaktion zu beschreiben


Betrachtet wird die Transformation von A zu B oder C.

B oder C

Wir nehmen an, dass B und C Diastereomere sind und in einem Verhltnis von 3: 1 fr B:C
entstehen.
Die Selektivitt kann dann wie folgt wiedergegeben werden.
a) Diastereomeren Verhltnis oder kurz er (engl. diastereomer ratio).
Selektivitt = B/C = 3:1 oder auch 75 : 25
b) Diastereoselektivitt oder kurz ds (engl. diastereoselectivity)
Hier wrde man von 75% Diastereoselektivitt sprechen.
c) % Diastereomerenberschuss oder kurz %de (engl. diastereomeric excess)
Hier wren es 50%de
%de = %Hauptprodukt - %Unterschussisomer = 75% - 25% =50%
Fr Enantiomere gelten die analogen Ausdrcke: Enantiomerenverhltnis, kurz er (engl.
Enantiomeric ratio; Enantioselektivitt, kurz es (engl. Enantioselectivity);
Enantiomerenberschuss oder %ee (engl. enantiomeric excess).

33

Stereochemische Kontrolle
1) Substrat-Kontrolle oder auch chirale Induktion: Die in einem Substrat vorhandenen chiralen
Zentren knnen zum selektiven Aufbau neuer chiraler Zentren genutzt werden.
Me
Me
O
Me +
OHC
B
Me
O

Me

Me Me

Me Me

OTBS

OTBS +

OTBS

OH

OH

61:39 Diastereoselektivitt

Roush et al. Acyclic Diastereoselective Synthesis Using Tartrate Ester Modified Crotylboronates.
Double Asymmetric Reactions with a-Methyl Chiral Aldehydes and Synthesis of the C(19)-C(29)
Segment of Rifamycin S, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 6348-6359.
2) Reagenz-Kontrolle: Hier wird eine chirale Hilfsgruppe eingefhrt, und das so erzeugte chirale Enolat
kann selektiv alkyliert werden.
Me
Ph
OH

N
Me

Me
Ph
OH

N
Me

Me

O
Ph
1

OH

NH + HO
Me

O
R1

Meyers et al. Pseudoephedrine as a Practical Chiral Auxiliary for the Synthesis of Highly
Enantiomerically Enriched Carboxylic Acid, Alcohols, Aldehydes and Ketones.
J. Am.. Chem. Soc. 1997, 119, 6496-6511.
34

Enzymatische kinetische Racematspaltung


OH
R1

enantioselektive
Veresterung

R2

OH
R1

R2

a:

R1
Alkyl

R2
Me

b:
c:
d:

CH2CH=CMe2
4-MeC6H4
PhCH=CH

Me
Me
Me

OAc
R1

enantioselektive
Hydrolyse

OAc

R2

R1

Biokatalysator
ANL, CRL,
MHL, PPL
PPL, PFL
PFL, SAMII
Penicillin
acylase

ee%
70-95
90-100
100
85

Andere Substrate, die ber eine enzymatische Racematspaltung erhalten werden knnen.
R2
R3

R1
OCOR4

OAcyl

OH
Ph

OH

OH

Boland et al. Esterolytic and Lipolytic Enzymes in Organic Synthesis. Synthesis, 1991, 1049-1072
35

Kinetische Racematspaltung: Chemische Methoden

Zwei Enantiomere, hier R+S genannt, werden mit einem chiralen Reagenz umgesetzt.
Chirales
Reagenz

R+S

R-D +(S-D)
S (+R)

R-D
derivatisiertes +
Produkt

Trennung

S
isolierte
Ausgangsverbindung

Dabei werden die beiden Enantiomere mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten umgesetzt.


kS

kR
R

Reagenz

R-D

Reagenz

S-D

Das Verhltnis der beiden Geschwindigkeitskonstanten wird S genannt: S = kR/kS


S=

ln[(1-C)(1-ee)]
ln[(1-C)(1-ee)]

C = Konversion
ee = Enantiomeren-berschu
des reisolierten Eduktes

Verhltnis zwischen S und C (%) fr eine kinetische


Razemattrennung mit 99% ee.
S C
S
C
1.5 99.999
5.0 86.6
1.9 99.86
7.0 79.2
2.4 98.9
10.0 72.1
3.0 96.4
4.0 91.3
36

Kinetische Racematspaltung durch Sharpless Epoxidierung


OH

OH
Ti(OiPr)4, L-(+)-DIPT

OH

OH

(CH3)3COOH, CH2Cl2, -20C


(R)

racemisch

erythro-

threo97:3

C = 0.55, S = 104, (R) wurde in > 96% ee isoliert. Die Epoxide wurden in einem 97:3
erythro/threo Verhltnis erhalten.
Die Sharpless Epoxidierung war eine der ersten generell einsetzbaren Reaktionen fr die kinetische
Racematspaltung. Die Reaktion kann unter katalytischen Bedingungen durchgefhrt werden. Beste
Ergebnisse ergeben Verbindungen mit groen Substituenten in der -Position.
OH

OH
TMS

S = 330

S = 700

S = 300

Sharpless et al. JACS 1981, 103, 6237-6240; JACS 1988, 110, 2978-2979
37

Kinetische Racematspaltung: Katalytische Acylierung


Chirales DMAP
Me2N

N
R

Fe

nicht umgesetzter
Alkohol

t-Amylalkohol
1% Kat. 0C

OH

99% ee bei
55 % Umsatz

Ph

Me

R
OH

Ph

OH

R
Fu et al. JACS 1997, 119, 1492-1493;
JOC 1998, 63, 2794-2795;
Somfai et al. ACIEE 1998, 36, 2731-2733.

t-Bu

95% ee bei
51 % Umsatz

Me

99% ee bei
54 % Umsatz

Cl

98% ee bei
56 % Umsatz

OH
Ph

OH
Me

99% ee bei
53 % Umsatz

OH
Me

95% ee bei
52 % Umsatz

38

Kinetische Racematspaltung durch Epoxid-ffnung


O
R

+ H2O

(S,S)-Kat
R

Konz.
Kat. (mol%)
H2O

CH3
CH2Cl
(CH2)3CH3
(CH2)5CH3
Ph
CH=CH2
CH=CH2

0.2
0.3
0.42
0.42
0.8
0.64
0.85

0.55
0.55
0.55
0.55
0.70
0.50
0.70

OH
R

OH

Zeit (h) Epoxid


Diol
ee (%), Ausbeute ee (%), Ausbeute
12
8
5
6
44
20
68

>98
98
98
99
98
84
99

44
44
46
45
38
44
29

98
86
98
97
98
94
88

50
38
48
47
39
49
64

+
H
N

H
N
Co

Jacobsen et al. Science 1997, 277, 936-938.

O
OAc-

39

Kinetische Racematspaltung durch Epoxid-ffnung


O
H
N

H
N

Cr
O N3 O

(R,R)

R
R

+ TMSN3
(0.5 eq.)

Kat.
1.0-2.0%

Ausbeute (%)

CH3
CH3(CH2)3
Ph
C6H11

98
89
94
84

OTMS
N3

ee (%)
97
97
93
97

Jacobsen et al. JACS 1996, 118, 7420.

40

Enzymatische Racematspaltung: Desymmetriesierung


Enzymatische Veresterungen knnen symmetrische, achirale Verbindungen in eine einzige
Enantiomeren-reine Verbindung berfhren. Dabei betrgt die theoretische Ausbeute der
Desymmetriesierung 100%. Meso-Verbindungen erzeugen dabei Produkte mit mehreren chiralen Zentren.
AcO

OH
PLE or PPL
90-95% ee

HO Me
MeO2C

CO2H

(Hydrolyse)
99% ee, 82%

CO2H

AcO

PFL (Hydrolyse)
95% ee, 79%

O
Bn
AcO

CO2Me

OH

Bn
OH

PLE (Hydrolyse)
92% ee, 76%

(Hydrolyse)
98% ee, 98%

O
CO2H
CO2Me
(Hydrolyse)
75% ee, 86%

Johnson et al. Biotransformations in Synthesis of Enantiopure Bioactive Molecules,


Acc. Chem. Res. 1998, 31, 333-341.

41

Enzymatische Racematspaltung mit vorgeschaltetem


Gleichgewicht
O

O
NH

HO
H

N
H

NH
HO

Agrobacterium
radiobacter

H2O

H2O

Bacillus
brevis
O
NH2

NH2
HO

N
H

NH2

HO
H

NHCONH2

Die Kupplung einer Racematspaltung an eine Epimerisierung (Gleichgewicht) kann


nahezu Enantiomeren-reine Verbindungen in Ausbeuten deutlich >>50% liefern.

42

Kinetische Racematspaltung: Parallele Kinetische


Racematspaltung
NMe2
t-Bu

N
Cl3C

OH

MgBr2
+

OH

CCl3

Et3N, CH2Cl2

OMe

58 %, 60% ee

42%, 91% ee

Einfache kinetische Racematspaltungen bentigen eine Selektivitt (S) mit > 150 fr hohe ee-Werte.
Mit fortschreitender Reaktion nimmt die Konzentration des unreaktiveren Enantiomeren zu. Daher
verndern sich die ee-Werte im Laufe der Reaktion. Eine ideale kinetische Racematspaltung erzeugt
beide Produkte enantiomerenrein in einem 1:1-Verhltnis. Dieses kann annhernd durch ein
vorgeschaltetes Gleichgewicht oder durch eine parallele Kinetische Racematspaltung erreicht werden.
In dem unten gezeigten Beispiel von Vedejs werden beide Enantiomere mit unterschiedlichen Reagenzien
derivatisiert.
O
O
CCl3
NMe2

t-Bu +

N
Cl3C

NMe2

OMe

t-Bu +

N
RO

OH

46%, 88% ee

Et3N, CH2Cl2

OMe

R = Fenchyl;

MgBr2
O

OR
O
49%, 95% ee

OH

Vedejs et al. JACS 1997, 119, 2584-2585.

43

Desymmetriesierung und Trennung

AcO

OAc
meso

langsame
Hydrolyse

schnelle
Hydrolyse

PLE

AcO

OH

HO

OAc

pH 7 Puffer
(Desymmetriesierung)
langsame
Hydrolyse

Eine zweite Hydrolyse des ersten kinetischen Alkohols fhrt


zu einer Trennung der beiden mono-funktionalisierten Enantiomere.
Der Enantiomerenberschuss steigt mit fortschreitender Reaktion.

schnelle
Hydrolyse

HO

OH

Sih et al. Bifunctional Chiral Synthons via Biochemical Methods, J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 3695;
Deardorff et al. Enantioselective Hydrolysis of cis-3,5-Diacetoxycyclopentene ...
Org. Synth. 1995, 73, 25-35.
44

Desymmetriesierung und Racematspaltung: Chemische Methoden


OH
OH

Ti(OiPr)4
tBuOOH

langsam

(-)-DIPT

OH

OH

schnell

O
langsam

schnell
plus threo-Isomere

top faces: enantiotopic


bottom faces: enantiotopic
left faces: diastereotopic
right faces: diastereotopic

Me

(Ipc)2BH
H2O2
NaOH

Me
OH

Schreiber et al. JACS 1987, 109, 1525.


45

Desymmetriesierung und Racematspaltung: Racematspaltung


multifunktioneller Substrate

OH

OH

OH

OH

OH

OH

AD-Mix-

ca. 9:1 face selectivity


fr jedes Olefin
Binomische Formel:
(a + b)2 = a2 + 2ab + b2
2ab ist eine Meso-Verbindung
und kann daher leicht abgetrennt werden.

OH

OH

OH
OH

OH

OH
81

18

1
Nach Umkristallisation:
>99% ee, 62% Ausbeute

OH
OH

OH
OH

Hoye et al. JACS 1996, 118, 1801-1802.

46

Epoxidierungen von Alkenen


"O"

Nu

HO

Nu

Epoxide
(Oxirane)

- 1,2-funktionalisierte Verbindungen
- vorhersagbare Stereochemie

Epoxy-Alkohole durch diastereoselektive Induktion


OR

O
+

Cl

OR
O

mCPBA

trans

R
CH3CO
H
O
H
O O

OR
O
cis

trans : cis
4 : 1
1 : 10

Ar
H
O

Wasserstoffbrckenbindungen zwischen der Persure und dem


Alkohol stabilisieren den bergangszustand.
Henbest et al. J. Chem. Rev. 1957, 1958-1965;
Hoveyda, Evans, Fu, Chem. Rev. 1993, 93, 1307-1370.

47

Gelenkte Epoxidierungen
O

O
NHCH2Ph

mCPBA

NHCH2Ph

cis:trans > 95:5

OH

mCPBA

OH

cis:trans = 90:10

O
Ph

O
PhHN

N
H

Ph
Me

Aber!

PhHN

PhHN

Me

N
H

PhHN

Me

Selektivitt = 50:50

Ph
Me

mCPBA

N
H

Ph

mCPBA

N
H

Selektivitt > 95:5


O

Warum? Allylspannung!
48
Hoveyda, Evans, Fu, Chem. Rev. 1993, 93, 1307-1370.

Gelenkte Epoxidierungen mit VO(acac)2


VO(acac)2 katalysiert die Epoxidierung von Alkenen mit t-BuOOH.
OH

OH
VO(acac)2
O

t-BuOOH

OH

98:2 Diastereoselektivitt

OH

VO(acac)2
t-BuOOH

>99:1 Diastereoselektivitt

Acyclische Stereokontrolle ist sehr oft wenig selektiv


Me
OH

Me
OH
Me
OH

VO(acac)2

t-BuOOH
VO(acac)2

t-BuOOH

4:1 Diastereoselektivitt

OH
O

t-BuOOH
VO(acac)2

Me

Me

2.5:1 Diastereoselektivitt

OH
O

Me
OH

2.5:1 Diastereoselektivitt

Hoveyda, Evans, Fu,


Chem. Rev. 1993, 93,
1307-1370.
49

Die Sharpless-Asymmetrische-Epoxidierung (SAE)


(Reagenz-kontrollierte Epoxidierung)
HO

CO2Et

HO

(+)-DET (fr die Synthese des


Enantiomers wird
CO2Et
(-)-DET benutzt.

6%

5% Ti(OiPr)4
R

OH

O
R

t-BuOOH, -20 C,
3A Molekularsieb

OH

69-89% Ausbeute
92->98% ee

Die SAE ist eine einfach durchzufhrende und verlssliche Reaktion. Alle Reagenzien
knnen kuflich erworben werden. Es ist wahrscheinlich die ntzlichste Reagenzkontrollierte enantioselektive Reaktion.
Beispiele sind:
BnO

BnO

O
OH

98% ee

Ph

OH
98% ee

O
Me

OH
92% ee

Wichtiges paper: Sharpless et al. JACS 1987, 109, 5765-5780.

OH
O

>95% ee

50

Die Sharpless-Asymmetrische-Epoxidierung (SAE)


(Reagenz-kontrollierte Epoxidierung)
Von der Vorderseite

Rtrans
Rgem

Rcis

Von der Rckseite

OH

HO

CO2Et

HO

CO2Et

HO

CO2Et

HO

CO2Et

(-)-DET (unnatrlich)

(+)-DET (natrlich)

Vereinfachter Mechanismus der SAE


EtO2C
EtO2C

O
Ti
O ORO
t-Bu

OH

EtO2C
EtO2C

H
O OO
Ti
O ORO
t-Bu

EtO2C
O

Corey et al. JOC 1990, 55, 1693-1694; Sharpless et al. JACS 1991, 113, 113-126;
Sharpless et al. JACS 1991, 113, 106-113.

OH +

O
Ti

EtO2C

OR
O
t-Bu

51

SAE-Beispiele fr substituierte Alkohole


2-substituierte Alkohole
86->96% ee

cis-3-substituierte Alkohole
66-95% ee

OH

OH

Me
92% ee

OH

OBn
>95% ee

Me

Me

H21C10

OH

Me

92% ee

91% ee

OH

66% ee

trisubstituierte Allylalkohole
86-98% ee
Me
Me

94% ee

Me
OH

O
95% ee

BnO
OH
91% ee

O
OH

OH
Me

90% ee
52

Kinetische Resolution durch die SAE


OH
R

t-BuOOH (<1 eq.)

OH
R

(+)-DET, Ti(Oi-Pr)4

OH
R

racemische Mischung

Wenn der Allylalkohol bentigt wird, lsst man die SEA zu 60% abreagieren.
Es werden 0.6 eq. t-BuOOH eingesetzt oder bei 60% Umsatz abgebrochen.
Wird der Epoxyalkohol bentigt, wird nach 45% Umsatz abgebrochen.
Beispiele fr eine Racematspaltung sind:
OH

OH

OH
SnBu3

>99% ee

BnO

SiMe3
>99% ee

HO

Et
98% ee

mit (-)DIPT
80% ee

53

Enantioselektive Epoxidierung von Enonen


OH

O
2

R1
Ph
Ph
Ph
Ph
t-Bu

+ Et2Zn

NM2

R2
Me
n-Pr
i-Pr
Ph
PhCH2CH2

Vorgeschlagener Mechanismus

*RO

O
EtOOZn-OR* +

R1

Me

Ph

O
2

Enders et al. ACIEE 1996, 35, 1725-1728.

R1

O2
R1

% (Ausbeute)
96
99
97
94
99
Zn

OEt
R2

R2

% ee
85
87
82
51
90

O
R1

R2 + R*OZnOEt

54

Enantioselektive Epoxidierung von unfunktionalisierten Alkenen


Ph

Ph

H
N

Mn
O Cl O
t-Bu

H
N

Mn
O Cl O

t-Bu

t-Bu

t-Bu

t-Bu

t-Bu

cis Olefine geben die hchsten Enantioselektivitten.

R1

R2

aq. NaOCl (Domestos)


CH2Cl2 (oder Toluol, MTB-Ether)
0.5-8 mol% Katalysator

Ph

O
Me

84%, 92% ee

Jacobsen et al. Org. Synth. 1997, 75, 1-11

O
67%, 86% ee

O
87%, 98% ee

O
63%, 94% ee

55

Weitere Substrate fr Jacobsen-Epoxidierung


1. Styrol

mCPBA, CH2Cl2
4 mol% Katalysator
Ph
O

Ph

Ph

Ph

Katalysator =

N
Mn
O Cl O

(i-Pr)3SiO

Me

t-Bu

(NMO)

OSi(i-Pr)3

t-Bu

NMO unterdrckt die Hintergrundreaktion von mCPBA mit Styrol.


Jacobsen et al. JACS 1994, 116, 9333-9334.

2. Trans-Alkene
Trans-Alkene werden unter den Jacobsen-Bedingungen ohne Selektivitt epoxidiert. Allerdings
knnen cis-Alkene stereoselektiv epoxidiert werden, jedoch mit geringer Stereospezifitt.

NaOCl, PhCl
4 mol% Katalysator
20 mol% Additiv

O
1

Katalysator =

(i-Pr)3SiO

H
N

Mn
O Cl O
t-Bu

Additiv =

OMe
Cl-

N
OH
N

H
N

t-Bu

OSi(i-Pr)3

R1

R2

trans:cis %ee trans

Ph
t-Bu
Ph
p-MeOC6H4

Me
Et
Ph
CO2i-Pr

95:5
69:31
>96:4
89:11

81
84
90
86

Ph

56

Enantioselektive Epoxidierung nicht-funktionalisierter Alkene


3. Trisubstituierte Alkene mit ungesttigten Substituenten.
Me
Ph

Ph
Ph

69%, 93% ee

Ph
Me

Ph

87%, 88% ee

91%, 95% ee

61%, 86% ee

Jacobsen et al. JOC 1994, 59, 4378-4380.


4. Tetrasubstituierte Alkene mit ungesttigten Substituenten werden mit ee-Werten
Zwischen 35-97% ee epoxidiert. Jacobsen et al. THL 1995, 36, 5123-5126.

Mechanismus der
Jacobsen Epoxidierung.
T. Linker, ACIEE 1997, 36.

R
O

Mn

Mn

H
R

Mn

H
R

R
H

H
R

cis

trans

57

Chirale Dioxirane fr die enantioselektive Epoxidierung


Katalysator (20-30 mol%), Oxon, K2CO3, +Na2B4O7xH2O + EDTA
Alken
Ph

Ph

Me

Ph

Ausbeute (%)
75
93

ee(%)
97
92

Katalysator O

O
O

O
aus Fructose

Ph

OH

Bu

Bu
Ph
Ph

C10H21

Ph
Me
Ph

70

90

70

91

66

94

90

24

81

28
Wang et al. JACS 1997, 119, 11224-11235.

58

Epoxidierungen mit chiralen Dioxiranen


+

O
O

R
+

O
R

Verwendung eines chiralen Ketons und eines Oxidationsmittels (Oxon).


(Oxon = 2 KHSO5 x KHSO4 x K2SO4)
X

Katalysator (10 mol%)


Oxon, NaHCO3

O
O
O

Keton =
O

X
H
Me
Et
i-Pr
t-Bu

%ee
84
88
91
91
95

Yang et al. JACS 1996, 118, 11311-11312; JACS 1998, 120, 5943-5952;
Furutani et al. JOC 2002, 67, 4599-4601.

O
O
O

59

Enantioselektive Dihydroxylierung von Alkenen mit OsO4 die Liganden


OsO4
H2O

HO

OH
OMe

MeO

OR

Pseudo-Enantiomere

RO

N
R = H, DHQD (Dihydrochinidin)
(engl. dihydroquinidine)

N
O

N N

R = H, DHQ (Dihydrochinin)
(engl. dihydroquinine)

MeO

OMe
N

N
(DHQD)2PHAL

Dihydrochinidin-Phthalazin

N N
O

H
OMe

MeO
N

N
(DHQ)2PHAL

Dihydrochinin-Phthalazin

Kolb et al. Chem. Rev. 1994, 94, 2483-2547; Bolm et al. ACIIE 1997, 36, 741-743.

60

Katalytische, enantioselektive Dihydroxylierung von Alkenen


+ Oxidationsmittel
K3Fe(CN)6

Ligand (1-2 mol%)


K2OsO2(OH)4 (0.2 mol%)
H2O, t-BuOH
K2CO3

HO

OH

Einfache Durchfhrung:
1. Reaktion kann ohne die Verwendung von Schutzgas durchgefhrt werden (an der Luft).
2. Der Reagenzienmix kann als solcher kuflich erworben werden und besteht aus:
K2OsO2(OH)4, K2CO3, K3Fe(CN)6 und einem Liganden.
AD-mix- beinhaltet den (DHQ)2-PAHL-Liganden ;
AD-mix- beinhaltet den (DHQD)2-PHAL Liganden.

RM
Angriff von der Oberseite
(AD-mix-)

Rkl

RL

Angriff von der Unterseite


(AD-mix-)

Der kleinste Substituent an der Doppelbindung bestimmt die Lage in der Tasche des Liganden.
Die schwarzen Felder entsprechen dem Raumanspruch des Liganden.
61

Die AD in Abhngigkeit vom Substitutionsmuster der Doppelbindungen


1. Monosubstituierte Alkene = gewhnlich hohe Selektivitten
C8H17
84% ee

Ph

PhO

Ph
97% ee

O
O
77% ee

88% ee

72% ee

2. trans-disubstituierte Alkene = ausgezeichnete Selektivitten


Bu

Bu

97% ee

Bu

CO2Et
99% ee

Me

Ph

97% ee

Ph

CO2Et

Ph

>99% ee

C13H27

93% ee

3. 1,1-Disubstituierte Alkene
Me
Bu
78% ee

Me

Me
Ph
94% ee

C13H27

79% ee

62

Die AD in Abhngigkeit vom Substitutionsmuster der Doppelbindungen


4. Trisubstituierte Alkene: gewhnlich gute Selektivitten
Me

Bu

Me

Ph
99% ee

98% ee

5. cis-substituierte Alkene: geringe Selektivitten


Ph

Me

72% ee

CO2Et

Ph

75% ee

6. Tetrasubstituierte Alkene: lediglich Silyl-Enolether haben eine praktische Bedeutung


R3SiO

O
OH

TBSO

Ph

TBSO

Me

Ph

Me

Ph

Ph

75% ee

Morikawa et al. JACS 1993, 115, 8463-8464.

53% ee

OTBS

67% ee

OTBS

85% ee

63

Was kann man mit den dihydroxylierten Produkten anfangen?


Folgereaktionen
1. Konversion in Epoxide
OH
R

OH

Cl

(MeO)3CH
R

Me3SiCl

K2CO3

OAc

2. Konversion einer OH-Gruppe in eine Fluchtgruppe und anschlieende SN-Reaktion


O2N

OH

SO2Cl

CO2Me

OH
R

OH

OH

NaN3

CO2Me

CO2Me

R
N3

ONs

3. Konversion beider OH-Gruppen in gute Fluchtgruppen


OH
R1

R2
OH

SOCl2
R1

O
O S
O

RuCl3
NaIO4
R1

O
O
O S
O

R2

Wang et al. JOC 1994, 59, 5104-5105; JOC 1994, 59, 8302-8303.

R2

OH

Nu
R1

R2
Nu

64

Die asymmetrische Aminohydroxylierung von Alkenen


- eine modifizierte AD-Vorschrift -

R1

"Stickstoff"
Ligand (5 mol%), H2O
K2OsO2(OH)4 (4 mol%)

R2

OH
MeO2C

66% ee, 49%

NHMs
CO2Me

OH
95% ee, 76%

Ph

NHCbz
Ph
OH

91% ee, 72%

Ph

R2

R1

Ligand = (DHQ)2-PHAL

Stickstoffquelle
Na+ CH3SO2N-Cl
Na+ BnO2CN-Cl
CH3CONHBr/LiOH
MsHN

"N"
OH

N
NHMs
NHCbz
NHAc
NHCbz
OH

93% ee, 60%

Ph

NHAc
CO2iPr
OH
99% ee, 81%

Rudolph et al., ACIEE 1996, 35, 2810-2813; Li et al., ACIEE 1996, 35, 2813-2817;
Bruncko et al., ACIEE, 1997, 36, 1483-1486.

AcHN

CO2Et
OH

89% ee, 46%

65

Aldol-Chemie: (E)-Borenolate geben anti-Aldol Produkte


1. R2CHO

R1

OH O

OH O

2. H2O

R2

OBuBn2

R1
Bu
syn

R2

R1
Bu

25:75

anti

Der Zimmerman-Traxler bergangszustand (Sessel-Anordnung) erklrt die anti-Selektivitt


Von (E)-Enolaten.

O
2

Bu
H

H
B

O
2

H
B

Bu

H
R2
Bu
H

R
R1

O
BBu2
O

Bu
H

H
B

R1

Bei Abweichungen von der idealen Sesselform


kann ein nicht-planarer oder verdrehter bergangszustand eingenommen werden (siehe unten). Dabei
kommt der sterischen Abstoung zwischen den
Resten Bu und R2 eine grere Bedeutung zu. Das
System weicht aus, indem es einen syn-Aldol-Z
einnimmt. Das erklrt das syn/anti Verhltnis von
lediglich 1:3. Bei kleinen Resten R1 und R2 erlangt der
syn-Z an Bedeutung.

R1

O
BBu2

BBu2
2

H
Bu

Bu
H

R1

anti-Aldol-Produkt

O
R2

R1

syn-Aldol-Produkt

66

Aldol-Chemie: (Z)-Borenolate geben syn-Aldol Produkte


1. R2CHO
OBBn2

OH O

OH O

2. H2O

R2

R1
Bu
syn

R2

R1
Bu

> 95:5

anti

Der Zimmerman-Traxler bergangszustand (Sessel-Anordnung) erklrt die syn-Selektivitt


von (Z)-Enolaten.

O
R2
H
H

Bu
B

O
R2

Bu
B

R1

R2

Bu

R2
R1

H
H

Bu
B

Merke:
Z-Enolate sind selektiver als E-Enolate.

R1

O
BBu2
O

H
H

R1

67

Evans syn-selektive Aldol-Reaktion mit Oxazolidinonen


O

OBBu2
RCHO

N
O

N
O

O
N

Ph
O

OH

MeO

RCHO

NaOMe
MeOH

OBBu2
Ph

OH

OH
R

NaOMe
MeOH

OH

MeO

R = i-Bu, n-Bu, Ph, syn:anti > 99:1; > 99% de; in den meisten Fllen ca. 99.6% de.

Zimmerman-Traxler-bergangszustand.
Merke: Der Oxazolidinon-Carbonylsauerstoff ist nicht
an das Boratom koordiniert. Es herrscht DipolAbstoung zwischen dem Enolatsauerstoff und dem
Oxazolidinonsauerstoff.

L2B O

N
H

H
O

O
68

Anti-Evans Aldol-Reaktion mit zwei quivalenten TiCl4


O
Cl Bn
O

O
+

OH O
O

TiCl4, Amin

Cl
O

Cl

Bn
Evans syn

Bn

Ti

Cl O
+ Cl

- Cl

O
O

O
R

N
Bn

OH O
O

2eq. TiCl4, Amin


"TiCl5

+
TiCl3 "

Bn

Bn

Ti

O
O

Cl
Cl
Cl

anti-Evans syn

Durch das zweite quivalent TiCl4 wird im bergangszustand eine weitere Valenz in der Lewis-Sure frei.
Ein TiCl4 abstrahiert ein Chlorid aus dem komplexierenden TiCl4. Dadurch kann die Lewis-Sure den Enolat-O,
den Aldehyd-Sauerstoff UND den Carbonylsauerstoff des Auxiliars komplexieren.
Crimmins et al. JACS 1997, 119, 7883-7884; JOC 2001, 66, 894-902.
69

Enantioselektive Aldol-Reaktion mit chiralen Borenolaten


(-)-(Ipc)2BOTf
Et3N

1. (-)-(Ipc)2BOTf
Et3N
O

CHO

OTBS

90% ee (75%)
95:5 syn/anti

2. TBSOtf

CHO

OH O

OTBS

1. Me4NBH(OAc)3
2. 9-BBN; H2O2, OH-

OTf
B

HO
(Ipc)2B

(-)-(Ipc)2BOTf

OH

OH
OH OH OTBS

(Z)-Enolat

Rifamycin-Synthese

Paterson et al. THL 1989, 30, 1293-1296.


70

Enantioselektive Aldol-Reaktion mit Hilfe eines chiralen


Titan-Katalysators
O
R

Aldehyd
CHO

CHO
Ph
Ph

CHO
CHO

C6H11CHO
PhCHO

OSiMe3
OR

1. Kat. (2-5 mol%)


Et2O, 4h
2. Bu4NF, THF

OH O
R

ee: R = Et

ee: R = Me

92%
88%
93%
89%
94%
93%

97%
95%
97%
94%
95%
96%

OR

t-Bu

N
O Ti O
O
O

Br
O

t-Bu

Kat =
t-Bu

Carreira et al. JACS 1994, 116, 8837-8838; JACS 1995, 117, 3649-3650.
71

Masamunes chirale Borolane fr Acetat und anti-Aldol-Reaktionen

1.

BOTf

(i-Pr)2NEt

OH O

O
SCEt3

2. RCHO, -78C

1.

BOTf

(i-Pr)2NEt

OH

O
SCEt3

SCEt3

R
2. RCHO, -78C

O
SCEt3

Typisch:
30:1 anti:syn
>97% ee (anti)
80-95% Ausbeute

Typisch:
90% ee
75-95% Ausbeute

Masamune et al. JACS 1986, 108, 8279-8281.


72

Enders SAMP/RAMP-Hydrazon-Methode
OMe

OMe

N
NH2
SAMP

N
N

OMe

N
N

OMe

bersichtsartikel:
Enders et al. Synthesis 1995, 1, 178-182.

N
NH2
RAMP

1. LiN(i-Pr)2
2. n-PrI
3. MeI, 3N HCl

O
60%, > 99% ee

1. LiN(i-Pr)2
2. t-BuMe2SiO(CH2)3I
3. O3

Enders et al. ACIEE 1979, 18, 397-399.

O
OSi(t-Bu)Me2

85%, > 95% ee

Nicolaou et al. JACS 1981, 103, 6961.

1. t-BuLi
2. R1-X
3. t-BuLi

N
N
O

OMe
O

4. R2-X

O
R1

R2
O

85%, > 95% ee

Enders et al. Synthesis 1991, 1137-1141.

5. O3
29-78%

73

Acyclische Stereokontrolle: Das Felkin-Anh-Modell


?
si-Angriff

O
R

R > Me

Nu
H

OH
R

Nu

OH
+

Nu

re-Angriff
syn-Produkt

M O

anti-Produkt

O S

109
109
Der Felkin-Anh bergangszustand:
L
L
Der Angriff des Nukleophils erfolgt aus einem 109 Winkel
Nu
Nu S
(Dunitz-Brgi-Einflugschneise). Der grte Rest orientiert sich
H
HM
Senkrecht zur C=O Doppelbindung. Dabei ergeben sich zwei mgliche
F
AF
Konformationen (F und AF). Die Konformation F wird bevorzugt,
da sich hierbei nur eine geringe sterische Abstoung zwischen dem
Nucleophil und dem Rest S ergibt. Im Fall des bergangszustandes AF wrde eine
grere Abstoung zwischen dem Nucleophil und dem Rest M zum Tragen kommen. Es entsteht das Felkin-Produkt
(syn-Produkt).

74

Acyclische Stereokontrolle: Das Cram-Chelat-Modell


O

M
R O O
2

M
R1
S
OR2

Nu

HO Nu
M
S
R1
2
OR

S
R

Nu

Sind am benachbarten chiralen Zentrum Substituenten mit Heteroatomen vorhanden, so besteht die Mglichkeit
zur Chelatbildung mit Metallionen des Nucleophils. Werden Lithium-Organische Verbindungen oder GrignardVerbindungen eingesetzt, so wird das Metallion zwischen dem Heteroatom und dem Carbonylsauerstoffatom
chelatisiert. Dies fhrt zu einer Fixierung der Konformation bei der nun wiederum der Angriff des Nucleophils von
der am wenigsten gehinderten Seite erfolgt.
Bei Verwendung von einzhnigen, sterisch
anspruchsvollen Lewis-Suren kann ein vllig verndertes
Bild entstehen. Zur Vermeidung von sterischen Wechselwirkungen befindet sich der kleinste Substituent, hier ein
Proton, in der Nhe der Lewis-Sure. Die Lewis-Sure liegt
auf der von den brigen Substituenten abgewandten Seite.
Daher erfolgt der Angriff des Nucleophils nun von der
entgegengesetzten Seite.
MAT =

O
Al
Me

O
R1

O
R

R1

R2Al
MeMgBr
+

MAT

Me

HH

Me

OH

Me O

MeMgBr

OH

O Me

H
1

HR

sterisch ungnstiger
bergangszustand

Me

Me

Me
AlR2
R1

Me

HH

75

Acyclische Stereokontrolle:
Felkin-Anh-Kontrolle und Zimmerman-Traxler-bergangszustand
L

H
OBBu2
R

O
R1

R 1

OH
2

OBBu2
R

O
+

R 1

OH
2

4 R

anti-Felkin-Produkt
2,3-syn wg. Z-Enolat
3,4-anti wg. anti-Felkin-Z

4 R1

all-syn; Felkin-Produkt
2,3-syn wg. Z-Enolat
3,4-syn wg. Felkin-Z

gauche, gauche
Wechselwirkungen

R1 O
H

Me

L
Me

Me
geht noch fr "flache" Reste
Phenyl oder Vinyl

Me

Im Zimmerman-Traxler-bergangszustand werden Enol


und Aldehyd in einer Sesselkonformation angeordnet. Bei
Verwendung des Felkin-Anh-Modells ergeben sich gauche,
gauche Wechselwirkungen von ca. 5 kcal/mol. Zur Vermeidung
dieser ungnstigen Wechselwirkungen dreht sich der Rest
des Aldehydes und der Rest R1 wird nun gegen das Aldehyd-HAtom gedrckt. Diese geht nur mit relativ schmalen Substituenten.

Ist der Rest R1 recht gro (Verzweigung o..) dreht sich der
Rest derart, dass das Proton in die axiale Position gert und
die Methylgruppe nach auen zeigt. Das ist ebenfalls sehr
ungnstig und daher wechseln Aldehyd und Enolat ihre
Positionen und knnen nun eine Position einnehmen, bei der das
H-Atom die axiale Position einnimmt und zustzlich die relativ
kleine Methylgruppe zum Sessel zeigt.

H
1

Me
Me

Me

R1

O
H

Me
Roush-bergangszustand
anti-Felkin

76

Acyclische Stereokontrolle:
Addition von Crotylmetall-Verbindungen an Aldehyde

Br oder

CrCl2, RCHO

Br

THF, -25 C

CrL5
Z

CrL5
isomerisiert

RCHO
-L

CrL4
O

77

Acyclische Stereokontrolle: Crotylborierungen


H.C. Brown, JOC 1991, 56, 401-404
O
B O

RCHO
R

O
B O

RCHO

OH

O
B O
O

syn

Ph

Corey

N
Ph
B N
SO2Tol

CHO

JACS 1989, 111, 5495-5496

96% ee

H
B

OH

H
B

OH

90% ee

2
O

TolO2S

OH

2
IpcIsopinocamphenyl-

anti

H
B

OH

O
H
B O
O

96% ee

OH

Toluol, -78 C
97% ee, >90% Ausbeute
OH

Roush
THL 1990, 31, 7563-7566.

+ ROMe2Si

B O
O

CO2iPr

CO2iPr

SiMe2OR

H2O2
KF, KHCO3

OH
OH
88% Ausbeute
> 95:5 anti:syn
72% ee

78

Diels-Alder-Reaktionen
OR
LUMO Dienophil

OR

Das endo-Produkt ist oft sterisch berfrachtet.


Das exo-Produkt ist gegenber dem endo-Produkt durch
sekundre Orbitalwechselwirkungen begnstigt.

O
HOMO Dien
endo-Z

exo-Z

Regiochemie:
Et

Et

Et
CO2Et

20C

Die Atome mit den grten Koeffizienten der


Grenz-Orbitale beginnen den Prozess der
Bindungsbildung.

Et
CO2Et

1
EWG

4
Einziges Produkt mit 94% Ausbeute

160C

EtO
+
CO2Et

EtO
CO2Me

ERG

4>1
ERG = -OR,
-SR, -OSiR3

groer Koeffizient
EWG = -C(O)R,
-NO2, -CN

ERG

Einziges Produkt

1
1>4

79

Diels-Alder-Reaktionen
Die s-syn-Konformation muss fr die Diels-Alder-Reaktion eingenommen werden. Daher reagieren E,E-Olefine
schneller als E,Z-Olefine. Z,Z-Olefine reagieren praktisch nicht. Ausnahmen sind cyclische Verbindungen wie etwa
Cyclopentadien.
2x
s-syn-Konformation
von E,E-Butadien

gutes Dien, liegt als Diels-Alder-Dimer vor

27 mal schneller in
Diels-Alder-Reaktinen als

s-syn-Konformation
von Z,Z-Butadien.
Schlecht in Diels-Alder-Reaktionen
wegen der sterischen Abstoung

Die s-anti-Konformation ist wegen der


sterischen Abstoung ungnstig.
Dieses Butadien liegt daher in der
s-syn-Konformation vor.

CO2Me
+

+
CO2Me

CO2Me
Unkatalysiert: 120C, 6h
AlCl3-katalysiert: 20C, 3h,

70%
95%

30%
5%

80

Synthese der Cyclopentanoneinheit von Prostaglandinen durch


Diels-Alder-Reaktionen (I. racemisch)
Cl

MeO
0C

CN

OMe

Cl

Cu(BF4)
CN

Keten-quivalent
Hydrolyse

MeO

CO2H

1.mCPBA

OMe

2. Verseifung

HO
Bildung diastereomerer
Salze dann Racemat-Trennung

O
O

(CH2)3CO2H
OMe

HO

HO

OH

81

Synthese der Cyclopentanoneinheit von Prostaglandinen durch


Diels-Alder-Reaktionen (II. chirales Auxiliar)

Ph

BnO

Ph

+
O

OH
8-Phenylmenthol
als chirales
Auxiliar

OBn
O

AlCl3

O
MeO

O
I

OBn

O
HO

CHO
RO

82

Synthese der Cyclopentanoneinheit von Prostaglandinen durch


Diels-Alder-Reaktionen (III. enantioselektive Katalyse)
Ph
O

F3CO2SN

O
+

Ph

Al

NSO2CF3

BnO
O

Me
OBn

-78C, 10h, 10 mol% Kat.

96% ee, 94% Ausbeute


O

BnO
N

O
N

O2
S

Al CF
3

Diazaaluminium-Katalysator

SO2
CF3
83

Katalysatoren fr die enantioselektive Diels-Alder-Reaktion


+

Br

CHO

5 mol% cat.

(R)

-78 C, 1h

CHO

Br

95%, 99% ee
96:4 endo:exo

BnO
+

Br

CHO

5 mol% cat.
-78 C, 8h

Br

CHO

5 mol% cat.
-40 C, 48h

BnO

(R)

CHO

Br

81%, 92% ee
95:5 endo:exo

CHO
Br

76%, 92% ee
H
N

Vorgeschlagener bergangszustand

SO2
N
Bn

O
Katalysator

N
H

HO

Br

O
B

N
S

O
n-Bu

Corey et al. JACS 1991, 113, 8966-8967;


THL 1997, 38, 37-40.

Wichtige paper: E. J. Corey; Angewandte Chemie 2002, 114, 1724-1741;


K. C. Nicolaou et al. Angewandte Chemie 2002, 114, 1742-1773.

84

Stereoselective Diels-Alder-Reaktion
Evans Oxazolidinone
O

O
N

O
O

2 eq. Et2AlCl

- 100 C

Bn

Bn

95:5 85%
O

O
N

O
O

2 eq. Et2AlCl

- 100 C

Bn

Bn
95:1:2:2 91%
Et

Et2ClAl

Bn

Et
Al

Et2AlCl
N

Et2AlCl2

O
O
endo : exo = 20:1
endo1:endo2 = 4:1

Bn
endo : exo = 50:1
endo1:endo2 = 20:1

Evans et al. JACS 1988, 110, 1238-1256

C si-face

C re-face

Et
O Al O
Et
N O
H
Bn

85

Katalysatoren fr die enantioselektive Diels-Alder-Reaktion


Ph

O
MeO2C

O
N

O +

Ph

OH

Me

OH

Me

O
N

O +

CO2Me

5 mol% Ph Ph

TiCl2(OiPr)2
4 A MS, 0 C
Toluol, Petrolether
Ph

Ph

Ph

Ph

OH

Me

OH

10 mol% Ph

94% ee,
94% Ausbeute

Me

Ph

TiCl2(OiPr)2
4 A MS, 25 C
Toluol

Me X
O

X
endo

92:8

exo

91% ee,
87% Ausbeute

Narasaka et al. JACS, 1989, 111, 5340-5345.


86

Kupfer-katalysierte Hetero-Diels-Alder-Reaktionen
OEt
O
OEt

OEt
+

-78 C, THF

10 mo% Kat.
Me

99,7% ee (89%)
CO2Et

O
O
OEt
O

O
+

10 mo% Kat.
-78 C, THF

99,5% ee (89%)
CO2Et

Me

O
N

t-Bu

Thorhauge, Jorgensen et al. ACIEE 1998, 37, 2404-2406.

N
Cu
X X

t-Bu

X = OTf

87

Katalysatoren fr die enantioselektive Diels-Alder-Reaktion


2+
O
O

O
N

t-Bu

Cu

+ 2 SbF6-

N
t-Bu

99% ee

10 mol%, CH2Cl2, -78 C

COX
9:1 endo:exo

2+
O

O
N

t-Bu
O

Cu
N

+ 2 SbF6-

N
O

O
O

t-Bu
94% ee
70% Ausbeute
(endo:exo = 91:9)

93% ee
59% Ausbeute
(endo:exo = 77:23)

O
O

93% ee
90% Ausbeute
(endo:exo = 95:5)

Evans et al. ACIEE 1995, 34, 198-800; JACS 1993, 115,6460-6461.


88

8-Phenylmenthol als chirales Auxiliar


BnO
O

Ph
O

BnO
AlCl3, CH2Cl2
-55 C, 1h, 89%
RO

BnO
O

Ph
O

BnO
Lewis-Sure
LiAlH4
OH
1,5 eq. SnCl4, 95%; 89% ee
1,5 eq. TiCl4, 83%; 90% ee

Ph
O

1. 1.5 eq. TiCl4

HO

2. LiAlH4

Corey at al. JACS 1975, 97, 6908-6909.


89

Diastereoselektive Hydroborierungen: 1,3-Allylspannung


OH
B2H6, THF

OBn

OBn

NaOH, H2O2
85%

OH
OBn

8:1

via
Still-Gennari
OH
O

OH
B2H6, THF

NaOH, H2O2
OH

OH

12:1, 80%

OH

CH2OBn

OH
OH

Me
H

Me

OH

Der kleinste Substituent, hier das Proton, liegt in der Ebene der
Doppelbindung. Der Furanring schirmt die Oberseite strker ab als
die relativ kleine Methylgruppe.
Schmid, Kishi et al. JACS 1979, 101, 259;
Houk et al. Tetrahedron 1984, 40, 2257.
90

Diastereoselektive Hydroborierungen: Allylalkohole


9BBN

Bu

NaOH, H2O2

OH

Bu

Bu

9BBN

Bu

ThBH2

Bu
OH

Bu

OH

H
Inside

Bu
OH

Bu
OH

8:1
72%

OH

Bu

ThBH2 dann BH3


TrO

R
R B

Bu

NaOH, H2O2

NaOH, H2O2

11:1
80%

OH

NaOH, H2O2

OH

OH

Outside

OH
Me
Et(Bu)

15:1
92%

OH

TrO

OTr
OH

OTr

OH
90%

OH

Fragment von Rifamicin


H
B

9-BBN =

Still et al. JACS 1983, 105, 2487-2489.

oder

B
H

+ BH3

91

Enantioselektive Hydroborierungen: Ipc2BH


BH

BH3

H2O2,
NaOH

Vorteile:
1. Beide Enantiomere des Pinens sind preiswert und gut erhltlich.
2. Die Enantioselektivitt fr cis-Alkene ist sehr hoch.
3. Die Enantiomerenreinheit des kuflich erhltlichen Pinens kann
leicht erhht werden.

HO

OH
+

87% ee

Nachteile:
Geringe Selektivitt mit 1,1-disubstituierten Olefinen.
Trans- und tri-substituierte Olefine sind unreaktiv.

Zweifel et al. JACS 1961, 83, 486-487; JACS 1964, 86, 1076-1079.
92

Enantioselektive Hydroborierungen: Ipc2BH


BH3

H
B

BH2
+

(+),(+)-Ipc2BH

+
berschuss

Kristallisiert aus einer


THF-Lsung aus
H
B

BH2

(+),(-)-Ipc2BH

+
Lslich in THF

Et

HO

Ph

HO

HO
Et

98% ee

Et

Et

93% ee

HO

Ph
63% ee

83% ee

Brown et al. Israel J. Chem 1976/1977, 15, 12-16; Eliel et al. Stereochemistry of Organic Compounds,
John Wiley & Sons: New York, 1994, pp 386-387.

93

Hydroborierung und C-C-Verknpfung


Ph

Ph

H
B

BH2

Ph

C3H7

EtO

- Pinen

2. H2O2, OH-

Ph

90% ee

Ph

B
H

Ph

1. LiOCEt3
Cl2CHOMe

Ph

CH3CHO

EtO

Ph
EtO
Cl

via
Cl

OMe

Cl

Cl OMe

via
Cl
EtO

Brown et al. JACS 1982, 104, 6844-6846

EtO
B

Cl
MeO

Ph

Cl
B

Ph

MeO

94

Stereochemie von Kohlenstoff-Lithium-Bindungen


N

C
ist isolobal mit

Zwei Strukturen sind isolobal, wenn ihre hchsten besetzten und tiefsten nichtbesetzten Molekl-Orbitale
die gleiche Symmetrie besitzen. Trisubstituierte Amine sind nicht konfigurationsstabil, da sie ber sp2Hybridisierung (Durchschwingen) invertieren.
R1

R1
R2

N
R1 R3

R1

N R

R3 R

Inversion am Stickstoff

Dieses Durchschwingen findet nicht bei Phosphor statt! Fr diese Beobachtung gab es 2001
den Nobel-Preis fr Knowless.

Li

R1

R1 R3

C
R3

R1

Die Inversionsbarriere fr Carbanionen betrgt


ebenso wie bei Aminen 3 kcal/mol.

R1

Li
R2

R1

R2

Allerdings erhht sich die Inversionsbarriere


fr Alkyllithium-Verbindungen auf 15 kcal/mol.
Alkyllithium-Verbindungen sind keine Carbanionen.
95

Enantioselektive Synthese mit chiralen Carbanionen


-Alkoxy-Carbanionen sind stabil und knnen durch enantioselektive Deprotonierung hergestellt werden.

H H

s-BuLi

(-)-Spartein

H3O+, OH-

OH
H

O
E+ = MeI, R2CO, CO2, SiR3, D, etc.

H
N =

R
E

E+

E
N Li

Kuflich erhltlich,
allerdings nur das gezeigte
Enantiomer.

H
Cby-Cl =

Cl

Hoppe et al. Pure Appl. Chem. 1994, 66, 1479-1486; Pure Appl. Chem. 1996, 68, 613-618.
96

Stereochemie der Kohlenstoff-Lithium -Bindung

Li

Li

Li

Li

Li

Li

-Alkoxylithium-Verbindungen sind konfigurations-stabil und reagieren schneller als sie invertieren.

O
SnBu3

SnBu3

n-BuLi

- Bu4Sn
O

O
E

Li

Li

- Bu4Sn

n-BuLi

E+

E+

E
O

O
O

Die obigen Experimente zeigen, dass Alkyllithium-Verbindungen ohne Racemisierung mit Elektrophilen reagieren.

JACS 1988,110, 842-853.


97

Diastereoselektive Reduktionen: Gelenkte Hydrierungen


CH2OH

CH2OH
Rh(PPh3)3Cl

> 98% cis, 68% Ausbeute

KOtBu

PPh3
O
PPh3
Rh H
H
H

Hufig verwendete Katalysatoren

PPh3
Ph3P Rh Cl
PPh3

PPh2
Rh
PPh2
BF4

Thompson et al., JACS 1974, 96, 6232-6233; Brown, ACIEE 1987, 26, 190-203;
Hoveyda, Evans, Fu, Chem. Rev. 1993, 93, 1307-1370.

(C6H11)3P

Ir

N
PF6

98

Diastereoselektive Reduktionen: Gelenkte Hydrierungen


OH
OH

OH

OH

96:4

74:1
O
OH

OH

O
OH

OH

>100:1

OH

[Ir(cod)PCy3(py)]PF6
CH2Cl2, 1ATM H2

OH

100:1

6:1

77:23

OH

OH

Stork, JACS 1983, 105, 1072-1073; Crabtree et al., JOC 1986, 51, 2655-2661; Brown, ACIEE 1987, 26, 190-203.
99

Gelenkte Hydrierungen: Acyclische Alkohole


OH

OH
Ir-Katalysator: 74:1
Rh-Katalysator: 290:1; Rh(DIPHOS-4)+X650 psi H2, CH2Cl2

HO

OTBS

OBz

HO

OTBS

95:5
Y

OBz
OBz

OBz

HO

97:3

HO

OH

H
L

O Rh
H L
H

R2
R3

OH
CO2Me

CO2Me
94:6

Evans et al. JACS 1984, 106, 3866-3868; THL 1985, 26, 6005-6008; Brown ACIEE 1987, 26, 190-203.
100

Gelenkte Hydrierungen: Ester und Amide

CO2Me

OH
41:1

N
ca. 1000:1
H
O

O
N
O

O
170:1

100:1
[Ir(cod)PCy3(py)]PF6
CH2Cl2, 1 ATM H2

Schultz et al. JOC 1985, 50, 5905-5907; Brown ACIEE 1987, 26, 190-203.
101

Enantioselektive Hydrierungen: Allylalkohole


OH + H2
Geraniol

Nerol

(S)-BINAP-Ru(II)
OH
II)
u(
R
PA
IN
-B
)
(R

+ H2

(R)-Citronellol

(S)-BINAP-Ru(II)

OH
(S)-Citronellol

OH

ca. 100% Ausbeute


96-99% ee

BINAP-Ru(II) =

Ar2 O
P
O
Ru
O
P
Ar2 O

Ar2 O
P
O
Ru
O
P
Ar2 O

Noyori et al. JACS 1987, 109, 1596-1597.


102

Enantioselektive Hydrierungen: Aminosuren

Chirales Phosphin-Rh

COOH
NHAC

+ H2

COOH

NHAC

PPh2
PPh2

(R,R)-DIPAMP
(S,S)-CHIRAPHOS
(S,S)-NORPHOS
(R,R)-DIOP
(S,S)-BPPM
(S)-BINAP
(S)-(R)-BPPFA
(S,S)-SKEWPHOS
(S,S)-CYCPHOS
(S,S)-Et-Du-PHOS

ee% der Produkte


R= C6H5
R=H
96 (S)
94 (S)
99 (R)
91 (R)
95 (S)
90 (S)
85 (R)
73 (R)
91 (R)
98.5 (R)
100 (R)
98 (R)
93 (S)
92 (R)
88 (R)
99 (S)
99.4 (S)

N(CH3)2
PPh2
PPh2

DIOP

Phosphin-Ligand

OCH3
Ph

Ph
H3CO

BPPFA

DIPAMP
Ph2P

PPh2

PPh2

PPh2

N
CO2t-Bu

PPh2
CHIRAPHOS

BPPM

PPh2

PPh2
PPh2

PPh2
NORPHOS

PPh2
PROPHOS

C6H11

PPh2
PPh2

CYCPHOS
BINAP
R

PPh2
PPh2
SKEWPHOS (BDPP)

PPh2

R
R

R N
PPh2
DEGPHOS

P
R
DuPHOS

Noyori et al. JACS 1987, 109, 1596-1597.


103

Mechanismus der enantioselektiven Hydrierungen von Aminosuren


Ph
P (I)

Rh
P

COOH

P (I)
Rh

NHAC
P

HN

COOH

H2
Ph
CH2

H
P

(III)Rh

(III)Rh

COOH
O

Ph

NH

HN

COOH

CH2Ph
P (I)

COOH

Rh
P

NH

104

Enantioselektive Hydrierungen ungesttigter Carbonsuren

CO2H

135 atm H2; MeOH


0.5% Ru(OAc)2[(S)-BINAP]

CO2H

MeO

MeO
97 % ee, 100% Ausbeute

H
Me

COOH

(R)-

Me

COOH
Ph

COOH

Me
Me
91% ee

(R)-

COOH
Ph
93 % ee

Me

COOH

(R)O
O
93 % ee

HO

Ph
Me

COOH

(R)-

Ph

COOH

Me
85 % ee

Ohta, Noyori et al., JOC 1987, 52, 3174-3176.

105

Enantioselektive Isomerisierungen von Allylaminen


R

NEt2

(S)-BINAP-Rh*
R

*
Rh
AP
IN
B
)(R

NEt2

NEt2
95 % ee

(S)-BINAP-Rh*

NEt2

NEt2

95 % ee

NEt2

95 % ee

NEt2

N
H

95 % ee
HO

Otsuka et al. Synthesis 1991, 665-680.

NEt2
95 % ee

NEt2
95 % ee

NEt2

Li, Et2NH

(S)-BINAP-Rh*
NEt2

Myrcen

Diethylgeranylamin

H2O

ZnBr2
CHO

(R)-Citronellal
96-99% ee

(R)-Citronellalamin

H2, Ni-Kat.
OH
Isopulegol

OH

Die jhrliche Produktion von Menthol nach dem


Takasago-Verfahren betrgt ca. 1500 Tonnen.

(-)-Menthol

106

Enantioselektive Reduktion von ungesttigten Carbonsuren

CO2Et

NaBH4 (2 eq.)
1 mol% CoCl2
EtOH/DMF, 23C

CO2Et
(R) 94 % ee

CN

H
N
R
CO2Et

N
R

CO2Et

R = CH2OSiMe2tBu

R1

R2

EtO2C
R

H
R

R1

R2

(S) 94 % ee

> 95 % Ausbeute

O
Ph

CO2Et
R
N

O
N
H

Me

Ph

N
H

99 % ee

Me

O
N
H

Me
97 % ee

N
H

Me

Pfaltz et al. ACIEE 1989, 28, 60-61;


Acc. Chem. Res. 1993, 26, 339-345;
Helv. Chim. Acta 1996, 79, 961-972.

107

Enantioselektive Hydrierung von trisubstituierten Alkenen


MeO

1 % Kat. 50 bar H2,


CH2Cl2, 23C

MeO

98% ee, 99% Ausbeute

MeO

MeO

MeO
OAc

42% ee, 97% Ausbeute

Ar2P

Ir

61% ee, 99% Ausbeute

91% ee, 99% Ausbeute

N
t-Bu

108