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Orientador:
Professor Doutor F. Castro Poas
Mdico, Assistente Hospitalar Graduado de Gastroenterologia do Centro Hospitalar do Porto /
Hospital de Santo Antnio. Responsvel pelo Sector de Ultra-Sons do Servio de
Gastroenterologia do CHP / HSA. Professor Auxiliar Convidado do Instituto de Cincias
Biomdicas Abel Salazar, Universidade do Porto.
Afiliao: Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar Universidade do Porto
Endereo: Largo Prof. Abel Salazar 2, 4099-003 Porto.
ndice
Resumo/Abstract
Introduo
Reviso
Mecanismos Fisiopatolgicos
Histologia
14
Diagnstico
16
Concluses
31
Bibliografia
34
Resumo
A pancreatite crnica uma patologia pautada por dano progressivo e irreversvel
do pncreas, cuja degradao compromete permanentemente as funes endcrina e
excrina. Com o aumento do consumo de lcool per capita em todo o mundo e sendo
este agente a principal causa etiolgica da pancreatite crnica sabe-se que a
incidncia e morbilidade, bem como os custos relacionados com a doena, tm vindo
a aumentar de forma significativa. Tendo em conta a importncia crescente desta
patologia na sociedade actual so objectivos deste trabalho a reviso e compreenso
dos mecanismos fisiopatolgicos envolvidos, bem como os avanos diagnsticos
disponveis.
Abstract
Chronic pancreatitis is a disease ruled by progressive and irreversible damage of
the pancreas whose deterioration causes impairment of both exocrine and endocrine
functions of the organ. Increased alcohol consumption all over the world which is the
main etiology of chronic pancreatitis has raised the incidence of this condition as well
as associated morbidity and mortality. Also the costs directly and indirectly related with
this pathology have being increasing accordingly and represent a significant amount to
the society. Due to the great importance of chronic pancreatitis at the present time the
main goals of this review are: comprehension of the underlying mechanisms of the
disease and to get close with recent developments on diagnostic modalities.
Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar
Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar
14
16
17,18
pelo desenvolvimento desta patologia so devidos aos efeitos do lcool sobre duas
enzimas do suco pancretico, a litostatina e a glicoprotena GP2, cujas alteraes
promovem
aumento
da
viscosidade
das
secrees
pancreticas
19
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17,
20, 21
oxidativa
celulares,
acmulo
citoplasmtico
do
contedo
enzimtico
16
22, 23
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31, 32
mecanismo essencial pelo qual estes metabolitos causem dano celular. Talvez no um
mas sim um conjunto de mecanismos que tm vindo a ser comprovados recentemente
respondam pelos efeitos dos cidos gordos de etilster: interao direta com a
membrana, desestabilizao dos lisossomas por ao dos colesterilsteres, ativao
de fatores de transcrio e produo de citocinas inflamatrias, leso das mitocndrias
e alterao da homeostasia do clcio.
Outro componente de importncia crescente na fisiopatologia da pancreatite crnica
a clula estelar, que semelhana da clula estelar do fgado, se encontra
diretamente implicada no desenvolvimento de fibrose 33.
A clula estelar pancretica fisiologicamente existe na sua forma inativa, com
presena de agregados de vitamina A e lpidos no seu interior
34
. Quando ativada
36-38
. Tambm
algumas citocinas proinflamatrias libertadas durante a leso heptica pelo lcool (IL8,
IL1, IL6, fator de crescimento do tecido conjuntivo, factor de necrose tumoral , fator
de crescimento derivado das plaquetas, protena quimiottica dos moncitos e TGF-)
so capazes de ativao celular e promover fibrose no pncreas 22, 39, 40.
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Citocinas
Clula Acinar
Necrose
Activao Clulas
Estelares
Stress
Oxidativo
Citocinas
GP2
Ca2+
Despolarizao
Mitocondrial
Stress
Oxidativo
CE eFAEE
Ac
NF-B
AP-1
ALCOL
mRNA
Posto isto, podemos afirmar que existem duas grandes linhas de pensamento. A
primeira baseada no estudo histolgico do pncreas defendendo que os efeitos
adversos do lcool advm do depsito aumentado de protenas nos ductos com
consequentes estenoses, obstrues, fibrose e calcificaes. A segunda, mais dirigida
para as alteraes moleculares e efeitos txicos do lcool e seus metabolitos ao nvel
das clulas acinares, defende que a depleo de ATP, a perda de regulao das vias
do clcio, a superproduo de mediadores inflamatrios e a libertao de espcies
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33,
44
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Associao
Referncia
No
No
Sim
Dieta
Tabagismo
No
Sim
Obesidade
No
Sim
Sim
No
Sim
No
No
No
No
Sim
Sim
No
No
Sim
Sim
Factores Genticos:
HLA
Deficincia 1-anti-tripsina
Gentipo da Fibrose Cstica
Polimorfismos do gene P4502E1
Gentipo ADH
Mutaes do Tripsinognio
Mutaes SPINK
Mutaes das enzimas
Glutationa-S-Transferase
UDP-glucoronil Transferase
Polimorfismos enzima ester
colesteril lpase
Adaptado de: Apte MV, Wilson JS. Alcohol-induced pancreatic injury. Best Pract Res Clin Gastroenterol
2003;17:593-612.
Alguns estudos sugeriam que uma dieta rica em gorduras e protenas poderiam
favorecer a leso das clulas acinares45. Sabe-se hoje, que ao contrrio do que se
pensava, os estados de mal nutrio que se verificam frequentemente nos doentes
alcolicos (essencialmente deficincias de macro e micro nutrientes como zinco e
selnio), esses sim favorecem o dano pancretico, isto porque vrias metaloprotenas
(superxido dismutase, catlase e glutationa peroxidase) so de extrema importncia
na destoxificao do pncreas aquando da produo de radicais livres45. No entanto
nenhuma relao direta foi encontrada entre uma dieta especfica e o desenvolvimento
de pancreatite crnica45.
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Figura 6. Pancreatite
Crnica
alcolica precoce. A imagem mostra
tecido pancretico com reas de
necrose gorda resultante da autodigesto enzimtica (lado esquerdo) e
reas de fibrose peri-lobular.
Retirado de: Beger HG. The pancreas : an integrated
textbook of basic science, medicine, and surgery.
Malden, Mass.; Oxford: Blackwell Pub., 2008.
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15
70
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16
21
. Contudo, estes
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clnica pode ser utilizado como primeiro passo na avaliao de doentes com alta
suspeita de pancreatite, mas a sua sensibilidade continua baixa em casos de doena
em estado precoce.
Existem
tambm
testes
respiratrios
(com
administrao
de
substratos
70
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17
74
75-77
. Tendo em conta
estes dados necessrio, no tanto para diagnstico mas sim para seguimento e
controlo, avaliar a funo endcrina do pncreas atravs dos valores de glicemia,
hemoglobina glicosilada e tolerncia oral glicose 62, 78.
Pelas prprias dificuldades inerentes aos testes e em grande parte pela otimizao
e desenvolvimento de novas tcnicas de imagem com resultados to bons ou
melhores, os testes de funo excrina do pncreas possuem uma aplicabilidade
diagnstica limitada na atualidade 70, 79.
Assim vrias tcnicas de imagem tm sido propostas para deteo precoce da
pancreatite crnica: raio-X, ultrassonografia abdominal, tomografia computorizada
(TC),
ultrassonografia
endoscpica
(USE),
colangiopancreatografia
retrgrada
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bem como na
82
. As desvantagens
83,
84
85
, nomeadamente:
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Cambridge 1
(Normal)
Cambridge 2
(Equivoco)
Cambridge 3
(Ligeira)
Cambridge 4
(Moderado)
Cambridge 5
(Severo)
Adaptado: Hernandez LV, Catalano MF. EUS in the diagnosis of early-stage chronic pancreatitis. Best Pract Res Clin
Gastroenterol 24(2010)243e249
62
. De facto, at h
85, 87
83
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Figura 10. Imagens obtidas por CPRE. As imagens mostram doentes com pancreatite
crnica em diferentes graus na classificao de Cambridge. Imagem A doente classe II de
Cambridge com ducto principal normal e menos de 3 ramificaes suspeitas. Imagem B
doente classe III de Cambridge com ducto principal de contornos ligeiramente irregulares e
mais de 3 ramificaes sugestivas de anormalidade. Imagem C doente classe IV de
Cambridge com ducto pancretico principal dilatado e inmeras ramificaes irregulares.
Imagem D, doente classe V de Cambridge com ducto principal dilatado, estenoses marcadas e
saculaes.
Retirado de: Mullady DK, Early D. Endoscopic methods for the diagnosis of chronic pancreatitis. Techniques in Gastrointestinal
Endoscopy 2009;11:19-25.
21
Figura
12.
Imagem
de
ecoendoscopia,
visvel
ducto
pancretico dilatado e com marcada
irregularidade nos seus contornos.
Retirado de: Catalano MF, Sahai A, Levy M, et al. EUSbased criteria for the diagnosis of chronic pancreatitis: the
Rosemont classification. Gastrointestinal Endoscopy
2009;69:1251-1261.
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22
Figura
13.
ecoendoscopia,
pancretico dilatado
respectivo cone de
interior.
Imagem
de
visvel
ducto
com clculo e
sombra no seu
Retirado de: Catalano MF, Sahai A, Levy M, et al. EUSbased criteria for the diagnosis of chronic pancreatitis:
the Rosemont classification. Gastrointestinal Endoscopy
2009;69:1251-1261.
Figura
14.
Imagem
de
ecoendoscopia, vivvel pseudocisto
pancretico comunicante com o
ducto pancretico principal.
Retirado de: Catalano MF, Sahai A, Levy M, et al.
EUS-based criteria for the diagnosis of chronic
pancreatitis: the Rosemont classification.
Gastrointestinal Endoscopy 2009;69:1251-1261.
Figura
15.
Imagem
de
ecoendoscopia, visveis alteraes
do parnquima em padro de favo
de mel.
Retirado de: Catalano MF, Sahai A, Levy M, et al.
EUS-based criteria for the diagnosis of chronic
pancreatitis: the Rosemont classification.
Gastrointestinal Endoscopy 2009;69:1251-1261.
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Ainda dentro desta tcnica existe uma nova modalidade que se encontra em estudo
para aplicao ao diagnstico da pancreatite crnica, trata-se da anlise digital da
imagem (ADI). Atravs de operaes matemticas o objetivo desta modalidade , por
extrao de dados quantitativos de imagens digitais melhorar a imagem corrigindo
defeitos de adquisio ou realando detalhes de interesse e desta forma facilitar a
visualizao da imagem. De uma forma geral a ADI permite retirar das imagens
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24
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desenvolvido para esta aplicao mas quando isto for feito a EUS com anlise digital
ser certamente uma grande arma diagnstica para esta patologia.
Assim a ultrassonografia endoscpica cada vez mais reconhecida como sendo
um mtodo minimamente invasivo que produz imagens de boa resoluo no
diagnstico da pancreatite crnica com menor risco de morbilidade e mortalidade que
a CPRE, com a possibilidade de avaliar de uma forma fivel o parnquima.
A elastografia ecoendoscpica uma nova aplicao na rea da ecoendoscopia
que parece ser capaz de diferenciar tecido normal de tecido fibroso e de tecido
maligno.
Esta capacidade da elastografia baseia-se nas diferentes propriedades de
deformao dos tecidos consoante a sua composio e consequente rigidez. Para tal
a elastografia obtida por ultrassonografia com aplicao de ligeiras presses sobre o
tecido em questo e subsequente avaliao de imagens antes e depois da aplicao
destas foras.
No entanto, as reas onde sero exercidas estas presses (reas de interesse)
devero ser cuidadosamente escolhidas pelo operador e devem incluir a leso e tecido
circundante de caractersticas aparentemente normais em quantidade suficiente, pois
o sistema calcula os diferentes graus de elasticidade tendo como referncia a mdia
de resilincia dos tecidos dentro da rea escolhida. Aps estes clculos so
construdas imagens em que a diferentes graus de elasticidade so atribudas cores
tambm diferentes.
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Figura
16.
Elastografia
pancretica. Na imagem
detectada alguma rigidez
anormal do tecido pancretico
representada pela cor azul
dispersa (devido fibrose em
doente
com
pancreatite
crnica)
Retirado de: Saftoiu A, Cazacu SM.
Gastroenterology Department, University of
Medicine and Pharmacy Craiova, Romnia.
EUS Atlas- endoscopic ultrasound atlas.
[ltima actualizao Outubro 2011; citado
Junho 2012].
Dsponvel em:
http://www.eusatlas.ro/page148~Pancreas_Chronic+pancreatitis.html
26
83
98
. Desta forma um
Figura 17. Imagens obtidas por Ressonncia magntica. Para a obteno destas imagens foi
utilizada a ponderao T1 com supresso de gordura. Na sequncia a verifica-se um pncreas
atrfico com baixa fora de sinal. Na sequncia b avalia-se a ausncia de reforo do sinal na
fase venosa comparativamente com o seu aumento na fase arterial na sequncia c.
Retirado de: Balci C.MRI assessement of chronic pancreatitis. Diagn Interv Radiol 2011; 17:249254
Retirado
de: Balci
C.MRI Alves
assessement
of chronic
Diagn
Interv Radiol
2011; 17:249254
Vanessa
Susana
da Cunha
da Silva
Alejos pancreatitis.
Instituto de
Cincias
Biomdicas
Abel Salazar
27
83
. O
98
98
alteraes nesta fase de evoluo da doena so muito subtis e ocorrem nos ductos
pancreticos secundrios muitas vezes com dimetro inferior a 1mm que no so
facilmente visveis na MRCP.
No sentido de minimizar esta limitao nova tecnologia foi aplicada a este mtodo
de imagem: MRCP com estimulao pela secretina e MRCP por difuso.
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79
medida quantitativa101.
Tendo em conta que o seguimento de doentes com alteraes da funo excrina
pancretica e CPRE sem alteraes mostra na maioria das vezes evoluo para
pancreatite crnica claramente vantajoso a existncia de um exame que conjugue a
possibilidade de avaliar quer as alteraes estruturais quer as alteraes funcionais.
No entanto a sensibilidade da RMCP para avaliao da funo excrina do pncreas
continua a ser significativamente mais baixa do que a sensibilidade apresentada pelo
teste da secretina propriamente dito 98.
Pode ainda ser utilizada a ressonncia magntica por difuso com estimulao por
secretina. Esta nova modalidade de ressonncia magntica permite avaliar a funo
pancretica baseada em ligeiras alteraes focais na capacidade de difuso das
molculas, essencialmente da gua, ao nvel do parnquima 98.
A capacidade de difuso das molculas nos tecidos no livre, refletindo as
interaes com diversos obstculos (macromolculas, fibrose, membranas, etc.).
Assim as molculas de gua e sua capacidade de difuso em determinado momento
funcionam como uma forma de inferir pormenores estruturais dos tecidos quer em
casos fisiolgicos quer em casos patolgicos. Ao demonstrar o movimento das
molculas de gua tambm possvel avaliar o fluxo sanguneo na rede capilar.
Quando realizamos uma RM por difuso com estimulao por secretina calculado
o coeficiente de difuso (velocidade de difuso)
102
aumenta com a administrao de secretina e atinge o seu mximo aos dois minutos
102
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