angel

Terapia
gnica
contra cncer
To s h i b a

Lenin Muoz Carrillo

Oncologa

ABSTRACT
El amplio campo de la terapia gnica promete una serie de tratamientos
innovadores que puedan llegar a ser importante en la prevencin de las
muertes por cncer. En esta revisin, se discute la historia, luces y futuro de
tres diferentes enfoques de tratamiento de terapia gnica: la inmunoterapia,
Terapia vrica oncolitica y la transferencia de genes. La inmunoterapia utiliza
clulas modificadas genticamente y partculas virales para estimular el
sistema inmune para destruir las clulas cancerosas. Ensayos clnicos
recientes de segunda y tercera generacin

de vacunas han mostrado

resultados alentadores con una amplia gama de tipos de cncer, incluyendo

cncer de pulmn, cncer de pncreas, cncer de prstata y el melanoma
maligno. La terapia viricca oncolitica utiliza partculas virales que se replican
dentro de la clula del cncer para causar la muerte celular, es una modalidad
de tratamiento emergente que muestra una gran promesa, sobre todo en
cnceres metastsicos.
Los ensayos de fase inicial para varios vectores han generado entusiasmo por
el

potencial de esta tcnica. La transferencia de genes es una nueva

modalidad de tratamiento que introduce nuevos genes en una clula cancerosa

o el tejido circundante para causar la muerte celular o retardan el crecimiento
del cncer.
Esta tcnica de tratamiento es muy flexible, y se estn utilizando una amplia
gama de genes y vectores en los ensayos clnicos con resultados exitosos.

INMUNOTERAPIA

La inmunoterapia, o el concepto de impulsar el sistema inmunolgico para

atacar y destruir las clulas cancerosas, ha sido un objetivo de tratamiento
contra el cncer durante ms de 100 aos. Sin embargo, un xito limitado se
ha logrado con la inmunoterapia tradicional, las clulas del cncer tienden a
evolucionar los mecanismos que evaden la deteccin inmunolgica.

Actualmente la terapia gnica est siendo utilizada para crear vacunas

recombinante contra el cncer. A diferencia de las vacunas para los agentes
infecciosos, estas vacunas no estn destinados a prevenir la enfermedad, pero
para curar o contenerla mediante la formacin del sistema inmune del paciente
a reconocer las clulas cancerosas por medio de la presentacin altamente
antignica y restos celulares inmuno estimulados. Inicialmente las clulas
cancerosas son cosechadas del paciente (clulas autlogas) o de lneas
establecidas de clulas cancerosas (alognicas) y luego se cultivan en vitro.
Estas clulas son luego diseados para ser ms reconocible para el sistema
inmunolgico mediante la adicin de uno o ms genes, que a menudo son los
genes que producen citoquinas pro-inflamatorias molculas estimulantes
inmunes, o protena altamente antignica genes. Estas clulas alteradas se
cultivan in vitro y son destruidas, y la contenido celular se incorporan en una
vacuna para que se haga ms fcil al sistema inmune reconocer esta estirpe
celular.

La inmunoterapia tambin se est intentando a travs de la colocacin

de genes inmuno estimuladores, principalmente citoquinas, a tumor en vivo. El
mtodo de introduccin de un gen al tumor vara y se discute con ms detalle
en la seccin de transferencia de gen esta revisin. Una vez en la clula de
cncer, estos genes producirn protenas que desenmascaran las clulas de la
evasin inmune y fomentar el desarrollo de anticuerpos antitumorales

Otra

estrategia de

inmunoterapia facilitada

por

la terapia gnica es alterar

directamente el sistema inmunolgico del paciente con el fin de sensibilizar a

las clulas cancerosas. Uno de los usos de aproximacin son las clulas
mononucleares de sangre o de mdula sea circulantes

del paciente. Un

antgeno tumoral, o de otro gen estimulante, se aade entonces a el tipo de

clula seleccionado. Estas clulas alteradas estn preparadas para causar una
reaccin inmune a las clulas cancerosas que conduce a la erradicacin del.
Como alternativa, el gen puede aadirse in vivo usando un sistema de
administracin dirigida, tal como una partcula viral alterado

Los ensayos iniciales en los que se utilizaron vacunas de primera generacin

han producido resultados mixtos, destacando tanto el potencial de esta terapia
y las reas que an necesitan ser perfeccionados antes de que stas vacunas
contra el cncer de ingeniera gentica se convierten en parte del tratamiento
estndar de cncer. Modelos preclnicos de vacuna contra el cncer dieron
los primeros demostrado resultados positivos. Los modelos murinos utilizando
clulas

de adenocarcinoma

que expresan antgeno carcinoembrionario

humano (CEA) demostr reduccin tumoral y la respuesta inmune de larga

duracin cuando fueron inmunizados con un virus en vacuna por ingeniera

gentica para expresar CEA.24 Sin embargo, cuando se utiliz este tipo de
vacuna en pacientes con cncer de mama, no hay respuesta clnica
observada . Este tratamiento experimental temprano pone de relieve uno de las
limitaciones del uso de auto-antgenos para una vacuna.
Aunque las vacunas utilizadas para agentes infecciosos suelen dar lugar a
precursores de clulas T especficas de antgeno en el rango de 10%, con
autoantgenos de cncer de esta respuesta es a menudo <1% 0.26 Aun cuando
una respuesta inmune de xito est montado ensayos de clnica , puede ser
difcil de sostener. En un cncer de prstata el ensayo de una vacuna a un
paciente que logra especficar los niveles de antgeno prosttico (PSA) para el
ao de la prueba, desarrollada creciente Niveles de PSA despus de la
vacunacin se detuvo. Sus niveles de PSA fueron estabilizado de nuevo slo
con el reinicio de la vacuna. Estos resultados, aunque no del todo positivo,
tienen dado a los cientficos una mejor comprensin de la reaccin inmune al
cncer y han conducido al desarrollo de la siguiente generacin de vacunas
contra el cncer.
Ensayos clnicos en curso
La prxima generacin de vacunas ya est en ensayos clnicos para varios
tipos de cncer. La Tabla 1 proporciona una lista de los ms ensayos clnicos
avanzados en este campo, incluyendo fase, el tipo de clulas usada y el gen
utilizado para crear un mejor inmune respuesta. Estos ensayos fueron
recogidos para ilustrar el hecho de que existen amplias gamas de ensayos en
diferentes etapas de la eficacia la prueba utilizando una variedad de vectores
para muchos tipos de cncer.

Las vacunas utilizando clulas modificadas estn mostrando una gran promesa
para el tratamiento de muchos tipos de cncer que responden pobremente a la
terapia convencional. La terapia de vacuna de cncer de pulmn de clulas no
pequeas el cncer es un ejemplo de una terapia de vacuna autloga que ha
tenido buenos resultados en los ensayos clnicos. Ensayos clnicos recientes
con GVAX, una vacuna hecha a partir de clulas tumorales autlogas
modificado para expresar de granulocitos y macrfagos colonia-estimulante el
factor (GM-CSF) han dado lugar a nuevos ensayos clnicos. La fase inicial del
ensayo I / II result en 3 de 33 sujetos que experimentan remisin completa y
un adicional de 7 que logr estable enfermedad durante un promedio de 7
meses. Otro estudio de fase II comparando GVAX solo a GVAX combinado con
ciclofosfamida en pacientes en estado avanzado demostr una efecto clnico
con 14 de los 53 participantes que experimentaron estable enfermedad y 1
paciente que experimenta enfermedad estable durante ms de 2 aos.
La mediana de supervivencia global fue de entre 5,4 meses y 9,5 meses con
tiempos de supervivencia ms largos vistos en el brazo de ciclofosfamida en el
estudio. La vacuna est siendo probado en al menos dos ms grandes se
planea ensayos de fase II y las pruebas de fase III, efecto sobre la
supervivencia del paciente y, si los estudios de fase III continan mostrando
este impacto, tienen el potencial de convertirse en parte de un tratamiento
rgimen. Adems del cncer de pulmn, GVAX tambin est siendo probado

en otros tipos de cncer. Una vacuna GVAX alognico utilizando una

combinacin de lneas de clulas de la prstata que se han diseado para
expresar GM-CSF es se est probando como tratamiento para el cncer de
prstata. Esta vacuna ha demostrado que aumenta el tiempo de duplicacin de
PSA de los pacientes con cncer de prstata progresivo y aumento de tiempo
de la

progresin

grandes ensayos

de enfermedad por varios meses. Actualmente, varios

fase III Se estn realizando

para determinar si hay un

aumento en la esperanza de vida.

Otros ensayos clnicos estn demostrando el potencial de desenmascarar el
tumor de la invasin inmune utilizando genes inmunoestimulantes insertados
directamente en el tejido tumoral . Por ejemplo, MDA-7 (IL-24), una citocina que
induce muerte de clulas cancerosas, se encuentra actualmente en ensayos
clnicos para su capacidad de causar una reaccin inmune sistmica en el
melanoma maligno.

En los melanomas

se han observado que se puede

provocar una respuesta inmune del paciente y muchos intentos han hecho en
los ltimos aos para reforzar esta reaccin para efectuar una cura. Despus
de de un incompetente replicacin de adenovirus, el gen MDA-7 se inyecta
por va intratumoral e induce la apoptosis. Un ensayo clnico demostr que este
ratamiento para completar la respuesta en 2 de 28 pacientes. En otros 22
pacientes, el sistema inmune

Se observ la activacin, as como

la

estimulaciona la apoptosis. la respuesta clnica observada en estos ensayos

ha dado lugar a una fase II de estudio para determinar si esta respuesta puede
inducir la apoptosis en metstasis a distancia a travs de una reaccin
sistmica inmune cuando elvector se inyecta por va intratumoral

TERAPIA VRICA ONCOLITICA

Las pruebas iniciales de terapias oncolticos han destacado tanto por su un
poder increble, as como los obstculos nicos a tratamiento implementacin.
Modelos de mamferos de la terapia gnica oncoltico han trabajado muy bien.
En modelos murinos, ambos de colon y el cncer de vejiga han demostrado

beneficios de supervivencia y menor metstasis usando agentes virales

oncolticos en un modelo canino, el uso de un virus oncoltico diseado para
destruir

osteosarcoma,

la

supervivencia

se

prolong

incluso

en

inmunocompetentes . Sin embargo, hay varios pronlemas para viroterapia

oncoltico en los seres humanos. Ms personas tienen anticuerpos frente a los
virus comunes utilizados para la terapia desarrollo que a menudo conduce a
una respuesta inmune que despeja el agente viral antes de que haya tenido
tiempo para infectar las clulas. En Adems, el uso de partculas virales
competentes de replicacin a menudo pide un aumento de las medidas de
seguridad, por lo que los ensayos clnicos

son ms caros. En un ensayo

usando un virus modificado en vacuna para tratar el cncer de mama y de

prstata, los pacientes eran necesaria para aislarse en un centro hospitalario
especializado para en unas semanas asegurar que el virus se haba limpiado
completamente antes de que se les permita volver a la poblacin general

Debido
a estas limitaciones, ha habido relativamente pocos ensayos con terapia
oncoltica. Sin embargo, se estn creando nuevos vectores y la experiencia
pasada se est incorporando en los ensayos actuales a mejorar los resultados
de modo que imitan los de los estudios en animales
La terapia viral oncoltico ha

demostrado cierto xito. Tanto adenovirus y

herpes virus tienen los ensayos clnicos en curso para cnceres intratables. La
terapia de adenovirus ms notable es el ONYX-015. ONYX-015 es un
adenovirus que ha sido diseado para carecer de la protena E1B viral Sin esta
protena, el virus es incapaz de replicarse en clulas con una normal de ruta de
p53. Adems, la protena E1B es esencial para Exportacin de ARN durante la
replicacin de la clula cancerosa. los agentes virales al tener deficiencias en
la va p53 debido a mutaciones y por lo tanto, permite ONYX-015 para replicar
y lisar las

clulas cancerosas tambin exhiben mecanismos de ARN de

exportacin alterados que permitir la exportacin de ARN viral, incluso en

ausencia de la E1B protena ONYX-015 ha sido probado en la fase I y II

ensayos sobre el carcinoma de clulas escamosas de cabeza y cuello que

resultado en la regresin del tumor que se correlacionaban con el estado de
p53 del tumor. Los tumores con una va inactiva demostraron una mejor
respuesta. la fase II de ensayos de ONYX-015, en combinacin con
quimioterapia, demostr an mejor la respuesta tumoral y han dado lugar a una
fase III del studio. Adems para el carcinoma de clulas escamosas, ONYX015 est siendo actualmente probado como un tratamiento preventivo para los
tejidos orales precancerosas, la teora es que incluso en el estado
precanceroso, hay ruta de p53 inactivacin de las mutaciones que permitan la
adenovirus oncolticos para replicar y eliminar las clulas antes de que se
vuelvan cancerosas.

TRANSFERENCIA GNICA
Uno de los ms emocionantes tratamientos para salir del

concepto de la

terapia gnica es el de la transferencia de genes o de insercin.

Se trata de un nuevo paradigma en tratamiento que implica la introduccin de
un gen extrao en la clula de cncer o tejido circundante. Los genes con un
nmero de diferentes funciones se han propuesto para este tipo de terapia,
incluyendo genes suicidas (genes que causan la muerte celular cuando
expresadas), genes antiangiognicos y genes de estasis celulares.
Un nmero de diferentes vectores virales han sido utilizados en ensayos
clnicos para entregar estos genes, pero ms comnmente han utilizado un
adenovirus incompetente de replicacin. Mtodos no virales , incluyendo la
transferencia de ADN desnudo y oligodendroma Revestimientos de ADN, as
como la electroporacin tambin son viables El tipo de vehculo de reparto
elegido depende de la especificidad deseada de la transferencia de genes
terapia, as como la longitud de tiempo que el gen debe ser expresado con el
fin de ser eficaz. Por ejemplo, una replicacin vector adenoviral incompetente
que contiene el herpes simple timidina quinasa del virus (HSVtk) gen necesita
slo transitoria expresin para llevar a cabo la muerte celular y generalmente

se entrega a travs de un vector adenoviral Sin embargo, genes

antiangiognesis, como sFLT-1 y estatina-AE, necesitar expresin continua de
efecto teraputico y se han entregado usando plsmidos que contener un
transposn para insertar el gen en el ADN celular
Algunos enfoques innovadores emocionantes que resaltan an ms la promesa
de la terapia de transferencia gnica.
TNF es una de esas opciones de tratamiento que se encuentra actualmente a
finales fase II de ensayos clnicos. Este agente es un incompetente replicacin
vector adenoviral que entrega el factor de necrosis tumoral- (TNF-) de genes
bajo el control transcripcional de una radiacin promotor inducible. TNF- es
una citoquina con potente anticancergeno

propiedades y alta toxicidad

sistmica, y la terapia gnica de TNF- proporciona una manera de apuntar

esta molcula slo a las clulas cancerosas mediante el uso de inyecciones
intratumorales y un promotor que es activado por la radioterapia. Una vez TNF
se inyecta, el paciente recibe entonces la terapia de radiacin al tumor a activar
el gen. El gen produce entonces el TNF es molcula que en combinacin con la
terapia de radiacin promueve la muerte celular en las clulas cancerosas
afectados y clulas circundantes.
Otra emocionante agente de tratamiento de terapia gnica se est ejecutando,
la primer agente de terapia gnica inyectable para lograr medicamentos
hurfanos el estado de la Administracin de Alimentos y Medicamentos para el
tratamiento de cncer pancretico Este agente de terapia gnica contiene un
gen diseado para interferir con el gen de ciclina G1 y es entregado a travs de
un vector retroviral. El gen se integra en el el ADN de las clulas del cncer
para interrumpir el gen de ciclina G1 y causar la muerte celular o detencin del
crecimiento. En un ensayo de fase I, 3 de 3 pacientesexperimentado la
detencin del crecimiento tumoral con 2 pacientes experimentando enfermedad
estable. Estos resultados han llevado a la fase I y II ms grande Rexin-G
tambin est siendo evaluado para el cncer de colon que ha hecho metstasis
en el hgado.

Conclusiones
El campo de la terapia gnica del cncer est madurando rpidamente y sin
duda, ser parte del futuro de la teraputica del cncer. Varios muy emocionante
tratamientos vacuna contra el cncer estn en ensayos finales de etapa,
gracias a la llegada de la ingeniera gentica. Adems, el gen la transferencia
de tecnologa para el tratamiento del cncer es una gran promesa para
aumentar la eficacia de la quimioterapia actual regmenes de tratamiento.
Avances significativos se han hecho en el campo de la virotherapy oncoltico, y
los ensayos estn en progreso que incorporar esta tcnica para precancerosa,
as como tratamiento canceroso. Muchos de los ltimos obstculos para el
tratamiento estn siendo superados de manera activa y actual segundo y
tercero la teraputica generacin est siendo probada. Si bien no todos los
ensayos actuales conducen a un agente teraputico viable, hay gran esperanza
de que estos avances ayudaran a relegar a un cncer enfermedad crnica
manejable y sin sufrimientos graves y la muerte

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