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Capitulo 3

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Capitulo 3. Caracterizacin de los complejos


polielectrolito-frmaco

3.1 Introduccin
El producto de la interaccin entre un PE y un frmaco ionizable, puede dar lugar a la
formacin de complejos. Estos deben ser caracterizados en su estado slido, para
establecer si las uniones de tipo inico estn presentes o no y deben ser evaluados en
dispersin coloidal, para conocer su comportamiento y poderlo relacionar con la
composicin del mismo. Adicionalmente, toda informacin suministrada en esta etapa,
como lo es la determinacin de las propiedades farmacotcnicas en el estado slido o la
solubilidad de los complejos en diferentes condiciones, va a ser de gran utilidad para una
posterior formulacin de un sistema de entrega del frmaco.

En este captulo se presenta la caracterizacin realizada a diferentes composiciones de


complejos formados entre los polielectrolitos (EuE, ERL y ERS), el diclofenac (cido o
sdico, segn el mtodo empleado) y el cido clorhdrico en algunos casos. En un
principio, se muestra la caracterizacin en el estado slido de todos los complejos y a
continuacin, la caracterizacin en dispersin coloidal acuosa para algunos de los
obtenidos con EuE, que fueron los materiales que presentaron mayor afinidad por el
agua.

En el estado slido se realizaron los ensayos de IR, DRX, DSC, TGA y se

determinaron algunas propiedades farmacotcnicas como: la forma, la distribucin de


tamao de partcula, la densidad, la voluminosidad, la fluidez, la compresibilidad y los
equilibrios de humedad a diferentes condiciones. En dispersin coloidal, se evaluaron la
solubilidad cualitativa, el aspecto fsico y el pH de las dispersiones, la influencia de la
adicin de sales sobre el pH, la solubilidad cuantitativa de algunos de los complejos y el
porcentaje de frmaco complejado, mediante la determinacin de la distribucin de
especies.

Capitulo 3

3.2 Marco terico


Los complejos PE-F se pueden obtener de diferente manera, dependiendo del mtodo
empleado, como se explic en el captulo anterior. Inicialmente, se logra un producto
slido, que puede emplearse como tal o puede ser dispersado en un vehculo a nivel
molecular. La caracterizacin en el estado slido involucra, adems del IR, el DSC y el
DRX (requeridos para establecer la formacin del complejo), la determinacin de las
propiedades farmacotcnicas intrnsecas y derivadas de los materiales, las que son
inherentes a la forma y al tamao de partcula de cada uno (propiedades intrnsecas del
material). En este orden de ideas, se dispone de una informacin valiosa para la etapa de
formulacin, para el escalamiento del proceso de manufactura de un posible producto
basado en ellos, as como para el establecimiento de las condiciones de almacenamiento
tanto del material de partida (complejo) como del producto final.
La formacin de un complejo PE-F, involucra una reaccin de neutralizacin entre el
frmaco y el PE, y es conocida en el campo de la fisicoqumica como una condensacin
de contraiones en soluciones de polielectrolitos (Deserno et al. 2001). Esta se debe a un
balance entre la atraccin electrosttica de un contrain, por la cadena del PE y la
prdida de entropa traslacional del mismo, debido a su localizacin en la vecindad de la
cadena de la macromolcula (Dobrynin and Rubinstein 2005). Esta condensacin
conlleva a un cambio en las caractersticas iniciales del polielectrolito y del contrain
(diclofenac en el presente estudio), presentando un comportamiento que le es propio del
complejo formado y que depender del grado de neutralizacin por parte del contrain,
as como del tipo de contrain involucrado en la reaccin. Adicionalmente, hay factores
externos que tambin pueden afectarlo como son la presencia de sales en el medio, la
variacin en la constante dielctrica, entre otras (Dobrynin and Rubinstein 2005).

Existen diferentes modelos que interpretan las interacciones electrostticas en sistemas


coloidales (Sinko 2006) y que proporcionan las bases para analizar las propiedades de
las dispersiones PE-F en condiciones de equilibrio. Uno de ellos es el propuesto por el
Grupo de Investigacin en Tecnologa Farmacutica de la Universidad Nacional de
Crdoba, obtenido previamente a partir de sistemas dispersos PEF utilizando
carbmero como PE (Vilches et al. 2002; Jimenez Kairuz 2004) y caracterizado por
exhibir

valores

de

potencial

electrocintico negativos

altos.

Para

explicar

el

comportamiento de estos sistemas, denominados tambin hidrogeles por su viscosidad,

Captulo 3

se propuso un modelo para la interaccin PE-F en dispersin acuosa, considerando al


mismo constituido por dos fases interpenetradas: una fase macromolecular y una fase
fluida (Sinko 2006). El modelo propone que en condiciones de equilibrio, la concentracin
de las especies catinicas (H+ y FH+) es mayor en el entorno del PE que en el seno de la
solucin. Esto se da como consecuencia de la atraccin electrosttica, que ejercen las
cargas negativas de la fase macromolecular (complejo PE-F), debido a su alto potencial
electrocintico negativo. La concentracin de OH-, en cambio, es mayor en el seno de la
solucin debido a las fuerzas de repulsin entre las especies cargadas del mismo signo y
a los requerimientos de electroneutralidad propios de esta zona: [FH+] + [H+] = [OH-]. El
modelo, adems, supone que la concentracin de especies neutras es igual en ambos
compartimentos (en el entorno del PE y en el seno de la solucin). De acuerdo con este,
el entorno del PE se caracteriza por un valor de pH menor al del seno de la solucin y por
una alta proporcin de FH+ bajo la forma de pares inicos. La presencia de no
electrolitos, no afecta el equilibrio de la formacin del par inico, mientras que el
agregado de iones al sistema genera intercambios inicos y reagrupamientos de cargas,
provocando la disociacin parcial del mismo (Jimenez Kairuz 2004). Las diferentes
interacciones que pueden ocurrir tanto en el entorno del PE como en el seno de la
solucin son esquematizadas en la figura 3-1.

Figura 3-1: Modelo de distribucin de especies en el equilibrio del sistema (CarbmeroFrmaco)x (Jimenez Kairuz 2004)
Este tipo de modelo es aplicable a la mayora de los complejos PE-F y aunque la
caracterizacin realizada en este trabajo, para los complejos con Eudragit, no aporta

Capitulo 3

todas las herramientas requeridas para revalidarlo, si es una base conceptual muy slida
que puede llegar a explicar los comportamientos encontrados en el presente estudio.
Como se mencion en la introduccin de este trabajo, los complejos son una opcin muy
verstil a la hora de disear sistemas de liberacin controlada, pues es factible
emplearlos en forma slida, semislida o lquida, segn la presentacin del producto final
(Jimenez Kairuz 2004; Ramrez 2006) Por esto es importante caracterizarlos tanto en su
forma slida como en dispersin, pues adems de suministrar la fundamentacin
necesaria para entender los mecanismos de liberacin del frmaco, brindan informacin
valiosa que puede orientar el diseo del producto. Un ejemplo de caracterizacin, es la
determinacin de la solubilidad aparente de los complejos en medios acuosos. De
acuerdo a la literatura (Quinteros et al. 2008; Breda et al. 2009), para varios principios
activos se ha demostrado un aumento de la compatibilidad con el medio y por ende de su
solubilidad, al compararlo con el compuesto sin complejar. Para frmacos muy insolubles
en agua, esto sera una gran ventaja puesto que posibilitara disolver dosis altas,
empleando vehculos acuosos y con la posibilidad adicional de lograr un control en la
liberacin.

3.3 Materiales, equipos y mtodos


3.3.1 Materiales
Diclofenac sdico (DNa), grado farmacutico, donado por Merck; diclofenac cido (D),
obtenido a partir del diclofenac sdico; eudragit E (EuE), eudragit RL (ERL), eudragit
RS (ERS), grado farmacutico, donado por Almapal-Bogot-Colombia; bromuro de
potasio, calidad espectroscpica (Merck); cloruro de calcio (grado farmacutico);
dicromato de sodio (grado farmacutico); sulfato de sodio (grado farmacutico); agua
destilada (conductividad < 2 Scm-1); cloruro de sodio (Carlo Erba Reagents); fosfato
monopotsico (Mallinckrodt Chemicals); cido clorhdrico (Mallinckrodt Chemicals);
acetona (Merck Chemicals); alcohol USP (Empresa de Licores de Cundinamarca);
ciclohexano (Mallinckrodt Chemicals).

Captulo 3

3.3.2 Equipos
Bao termostatado Magni Whirl Blue M. Electric Company
Montaje ngulo de reposo
Probetas para la determinacin de la densidad aparente y apisonada
Cmaras de humedad
Termohigrmetro Markson
Balanza sensibilidad 0,01g, OHAUS Adventurer
Potencimetro Thermo Scientific ORION 2STAR
Balanza analitica sensibilidad 0,1mg, Mettler Toledo AG 204
Espectrofotmetro infrarrojo ATI Mattson Genesis Series.
Equipo de difraccin de rayos X Panalytical XPert PRO MPD.
Equipo de calorimetra diferencial de barrido (DSC) acoplado a TGA, Simultaneous
Thermal Analyzer STA (Rheometric Scientific).
Espectrofotmetro UV-VIS Biomate3 Thermo Electrocorporation
Agitador de paleta Janke & Kunkel IKA-WERK.
Plancha de calefaccin y agitacin modelo 401-Ceif
Estufa secado al vaco FISHER SCIENTIFIC
Horno para secado MEMMERT
Prensa hidrulica CARVER LABORATORY PRESS Model C

3.3.3 Mtodos
3.3.3.1

Elaboracin de los complejos y caracterizacin en el estado slido

Teiendo en cuenta las condiciones establecidas para cada mtodo de obtencin (captulo
2), se elaboraron veinte complejos diferentes, empleando los tres PE definidos
anteriormente. Adems de la variacin del PE o del mtodo empleado, se modific la
composicin de los complejos cambiando el porcentaje de neutralizacin con el
diclofenac y en algunos de ellos, adems de la reaccin con el frmaco se emple una
neutralizacin parcial con el HCl. Para ello se consider el valor de los equivalentes de
los grupos amino o amonio por gramo del PE, determinados previamente. Los ensayos
que se presentan a continuacin, fueron realizados para los veinte complejos elaborados.

Capitulo 3

Caracterizacin por IR, DSC, TGA y DRX

Se realiz la caracterizacin de los complejos por espectroscopa infrarroja, calorimetra


diferencial de barrido acoplada a termogravimetra y difraccin de rayos X.

Las

metodologas empleadas se describieron en el captulo 2.

Determinacin de las propiedades farmacotcnicas

Se realizaron varios ensayos de caracterizacin de los materiales, enfocados a


suministrar informacin til, tanto para el anlisis del proceso de liberacin del frmaco
como para una futura formulacin de un sistema farmacutico. Estas pruebas incluyeron:
la determinacin de la distribucin de tamaos de partcula, su morfologa, las
densidades aparente y apisonada, la voluminosidad, los ndices de Hausner y Carr, la
compresibilidad, el contenido de humedad de cada material y las isotermas de sorcin en
diferentes condiciones de humedad relativa.

Distribucin de tamao de partcula

Se determin la distribucin de tamao de partcula al diclofenac cido, al diclofenac


sdico y al EuE; para los dems materiales no fue necesario hacerlo por ser un
parmetro controlado, tal como se explica en los resultados. Se emple un microscopio
ptico de luz ordinaria, con un objetivo de 40x, haciendo uso de una escala calibrada
para la lectura. Se realizaron 500 mediciones y con los datos se calcularon los dimetros
estadsticos, segn lo recomendado en la literatura (Sinko 2006) y se elaboraron las
curvas de distribucin de frecuencias correspondientes.

Evaluacin de la morfologa de las partculas

Se efectu con un microscopio ptico de luz ordinaria, en todos los materiales, tomando
fotografas de las diferentes muestras analizadas.

Densidad aparente y apisonada

Se determinaron mediante el mtodo de peso constante-volumen variable (Calderon


1981), empleando una probeta certificada de 5 mL. Los materiales fueron pasados por
una malla 40, para eliminar los aglomerados que pudieran estar presentes y transferidos
por cada libre a la probeta previamente tarada, que posteriormente se pes para definir

Captulo 3

la cantidad del material procesado. Se tom el dato del volumen inicial para el clculo de
la densidad aparente; posteriormente el sistema se coloc sobre un vibrador por 15
minutos, con una intensidad de 5 en la escala, (condiciones previamente establecidas
para la determinacin de la densidad apisonada), y se registr el dato de volumen
aparente despus del apisonamiento. La densidad fue calculada como la relacin entre el
peso del material y el volumen aparente ocupado en cada caso. Los resultados son el
promedio de diez ensayos con su respectiva desviacin estndar. Con los valores de
densidad se calcularon la voluminosidad, el ndice de Hausner y el ndice de Carr o de
compresibilidad, como se presenta ms adelante.

Determinacin de la fluidez por el mtodo del ngulo de reposo (Staniforth


2002)

Como se ilustra en la figura 3-2, el material colocado en un embudo, cuyo vstago est a
5 cm de una superficie horizontal, se dej caer libremente y al cono formado se le
determin el dimetro y la altura. Cuando este no flua libremente, el aro que soportaba el
embudo estaba unido a un sistema de vibracin, que forzaba el material a fluir. Con la
misma cantidad (1g) se efectuaron 10 determinaciones, empleando una intensidad de
vibracin de uno en la escala del equipo. El ngulo de reposo se calcul, para cada
medida, empleando la siguiente expresin (ecuacin 3.1):
= tan1

(3.1)

Con los resultados se determin el promedio y la desviacin estndar.

d
Figura 3-2: Esquema del montaje para la determinacin del ngulo de reposo.

Capitulo 3

Compresibilidad (Kaplan and Wolf 1961)

Se evalu empleando una prensa hidrulica y aplicando una presin de dos toneladas y
media, por diez segundos, sobre 200 mg del material reducido a polvo. Para el ensayo se
utilizaron punzones planos de 13 mm de dimetro y a los comprimidos se les caracteriz
en cuanto a la uniformidad de su aspecto fsico, la facilidad de expulsin y la evidencia o
no de laminacin.

Determinacin del contenido de humedad

Esta prueba se realiz para los diferentes complejos, los polmeros y el frmaco, tanto en
su forma cida como su sal sdica. Para este ensayo se emple el mtodo de peso
constante por prdida por secado, reportado por Callahan et al (Callahan et al. 1982).
Consiste en tomar una muestra del material (aproximadamente un gramo) y llevarlo a
una estufa al vaco a 60C, durante un tiempo de 20 horas, hasta lograr un peso
constante.

Evaluacin del comportamiento, frente a la humedad relativa, de los complejos


como material particulado

Se expusieron muestras previamente pesadas de slido (~100 mg) a una secuencia


creciente de humedades relativas (HR), pesando las mismas a diferentes intervalos de
tiempo hasta alcanzar un peso constante. Para lograr las humedades relativas
requeridas, se emplearon soluciones sobresaturadas de diferentes sales, como se
presenta en la tabla 3-1 (Rowe et al. 2006). Estas soluciones se incluyeron en sistemas
cerrados (cmaras de humedad), que se ubicaron en una cabina de polimetilmetacrilato,
recubierta internamente por un material aislante (poliestireno expoandido), para mantener
la temperatura lo ms constante posible, 18 0,5C.
Los ensayos se realizaron por duplicado. Los datos fueron manejados estadsticamente
para establecer que no existieran diferencias significativas entre las rplicas. Con el valor
promedio en cada caso (prdida o ganancia mxima observada), se realizaron las
grficas de variacin de peso en funcin del tiempo; de humedad en el estado de
equilibrio en funcin del porcentaje de humedad relativa de cada condicin y de velocidad
de sorcin de agua en funcin de la humedad relativa, como se presenta en los
resultados.

Captulo 3

Tabla 3-1. Valores de humedad relativa de las soluciones saturadas empleadas


(determinadas experimentalmente).
Solucin saturada
Cloruro de Calcio
Dicromato de sodio
Cloruro de sodio
Sulfato de sodio

HR (%)
39
49
75
96

3.3.3.2 Caracterizacin de los complejos en dispersin coloidal


Las pruebas que se presentan a continuacin fueron realizadas para aquellos complejos
que mostraron mayor afinidad por el medio acuoso. El ensayo de evaluacin cualitativa
de la solubilidad permiti definir esta clasificacin. Es de aclarar, que para la
determinacin de la solubilidad de manera cuantitativa, se evaluaron algunos de los
complejos insolubles en agua, con fines comparativos.

Evaluacin cualitativa de la solubilidad de los complejos

A un tubo de vidrio con tapa rosca que contena 5 mL de agua, medidos con exactitud, se
agregaron 50 mg del complejo en estudio. Se agit hasta que se dispersara bien el
soluto, dejndolo luego durante una hora a una temperatura de 37 1C, con agitacin
intermitente. Mediante evaluacin visual, los complejos fueron clasificados como soluble
(S), si la dispersin del soluto era completa, sin presentar sedimento; parcialmente
soluble (PS), cuando el solvente presentaba turbidez y se observaba sedimento, o
insoluble (I), si el solvente permaneca transparente con presencia de sedimento.

Evaluacin del aspecto fsico y del pH de las dispersiones coloidales

Se seleccionaron aquellos complejos que eran solubles o parcialmente solubles en agua


para su evaluacin. Se prepararon dispersiones de cada uno de ellos al 0,10%, se
observaron sus caractersticas fsicas y se les determin el pH. Para la caracterizacin
fsica se estableci una escala arbitraria, as: +++ cuando se observaba una dispersin
turbia con sedimento y ++ si se apreciaba una dispersin turbia, comparable a la anterior,
sin sedimento, despus de trascurridos 10 minutos.

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Capitulo 3

Evaluacin del efecto de la adicin del cloruro de sodio

A las dispersiones al 0,10 % de los complejos solubles, se les adicion volmenes


crecientes de una solucin de NaCl 5,13 M, considerando el estudio realizado por
Quinteros et al (Quinteros et al. 2008) y se determin el pH posterior a cada adicin. Los
resultados fueron graficados como la variacin del pH en funcin del aumento de
milimoles de NaCl.

Determinacin cuantitativa de la solubilidad.

A un tubo de vidrio provisto de tapa rosca que contena 10 mL, exactamente medidos, del
solvente en estudio, se agreg un exceso del soluto correspondiente. Posteriormente, las
muestras fueron tapadas, termostatadas a 37 1C durante 72 horas y mantenidas con
agitacin manual intermitente. Se cuantific la concentracin total del frmaco disuelto,
mediante espectrofotometra al ultravioleta, (: 275 nm o 281 nm, para el diclofenac cido
o el diclofenac sdico, respectivamente) a partir del sobrenadante de la solucin
saturada, en cada uno de los casos. Se determin la solubilidad del diclofenac cido y se
compar con la solubilidad aparente (expresada en trminos de diclofenac) de los
complejos; adems, a cada una de las soluciones se les determin el pH. Los solventes
empleados, por ser de inters fisiolgico, fueron: agua y solucin de NaCl al 0,9%
(solucin fisiolgica). Los ensayos se realizaron por triplicado, por lo que cada valor de
solubilidad y pH se expresa como el valor promedio con su respectiva desviacin
estndar, como se presenta en los resultados.

Determinacin del porcentaje de frmaco complejado en los materiales PE-F


clasificados como solubles.

Un mtodo sencillo para realizar esta determinacin es el empleo del coeficiente de


reparto (Sinko 2006). Para ello se eligi una fase orgnica que permitiera la transferencia
selectiva del diclofenac libre y no disociado, mientras en la fase acuosa permanecieran
las especies con carga (diclofenac ionizado y el par inico correspondiente al complejo).
El solvente empleado fue el ciclohexano, referenciado en otro trabajo de investigacin
con este mismo objetivo (Quinteros et al. 2008). El procedimiento fue el siguiente: a un
frasco de 20 mL de capacidad con cierre hermtico, se adicion 4 mL exactamente
medidos, de una solucin acuosa del complejo en estudio (EuD50Cl25 o EuD50Cl35) a una
concentracin del 0,20 % referida al polmero y 8 mL de ciclohexano. Se dej equilibrar

Captulo 3

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durante 6 horas, a 25 C, con agitacin manual peridica. Se midi el pH a la fase


acuosa en un inicio y despus de alcanzado el equilibrio. Se determin la concentracin
de diclofenac en la fase acuosa mediante espectrofotometra UV. Los experimentos se
hicieron por triplicado. A partir de los datos experimentales se calcul el porcentaje de
frmaco complejado, como se explica en los resultados.

3.4 PRESENTACIN Y DISCUSIN DE RESULTADOS

3.4.1

Elaboracin de los complejos.

Se obtuvieron veinte complejos con los tres PE seleccionados, empleando los mtodos
de ES y P, como se presenta a continuacin:
-

Con EuE, se elaboraron catorce, empleando el mtodo de ES. En primera instancia


se vari el porcentaje de diclofenac cido que neutraliza al PE as: 25, 35, 50, 75 y
100%, denotados como EuD25, EuD35, EuD50, EuD75 y EuD100 respectivamente. En un
segundo grupo se encuentran los complejos en los que se neutraliz el EuE al 50%
con diclofenac y el 50% restante con porcentajes variables de HCl (10, 12.5, 15, 20,
25 y 35%), denominados: EuD50Cl10, EuD50Cl12.5, EuD50Cl15, EuD50Cl20, EuD50Cl25 y
EuD50Cl35. En un tercer grupo estn los complejos neutralizados con 50 % del HCl y
el porcentaje restante con proporciones variables de diclofenac (25, 35 y 50%),
denominados: EuD25Cl50, EuD35Cl50 y EuD50Cl50. Finalmente est el complejo
EuD75Cl25, necesario para realizar las comparaciones con el EuD75. La mayora de los
complejos elaborados presentan un porcentaje igual o superior al 50% de diclofenac,
considerando la dosis que se requerira en un producto final a base de este frmaco.

Con ERL, se obtuvieron tres complejos empleando los dos mtodos. Dos por el
mtodo de ES, en el que se neutraliz el PE con 50 y 100% de diclofenac cido y uno
por el mtodo de P, en el que la neutralizacin con diclofenac sdico fue del 100%.
Los complejos fueron denominados: ERLD50ES, ERLD100ES y ERLD100P.

De manera similar con ERS, se obtuvieron tres complejos empleando los dos
mtodos. Dos por el mtodo de ES, en el que se neutraliz el PE con 50 y 100% de
diclofenac cido y uno por el mtodo de P, en el que la neutralizacin con diclofenac
sdico fue del 100%. Los complejos fueron denominados: ERSD50ES, ERSD100ES y
ERSD100P.

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Capitulo 3

Se aclara, que con los PE Eudragit RL y RS, no fue posible realizar neutralizaciones con
HCl, puesto que estos polmeros presentan en su cadena sustituciones con grupos de
cloruros de amonios cuaternarios. Por otra parte, no fue posible obtener los complejos
ERLD50P y ERSD50P, al estado slido, debido a que no se pudieron separar del solvente,
ni por filtracin ni por centrifugacin.
3.4.2

Caracterizacin de los complejos en el estado slido

Los resultados que se presentan a continuacin corresponden a los veinte complejos


elaborados.

3.4.2.1 Caracterizacin por IR, DRX, DSC y TGA.


Los resultados de los ensayos realizados se muestran en el anexo D. Los espectros IR,
respaldados por los DRX, demuestran la formacin del complejo en los diferentes
materiales evaluados, como se presenta en las figuras 3-3 y 3-4. Un caso particular se
observa en los DRX de los complejos que estn neutralizados con HCl al 50% (Figuras 35 y 3-6); en ellos se presentan seales, similar a lo ocurrido con los materiales cristalinos
(y a diferencia de lo ocurrido con los dems complejos que son de naturaleza amorfa),
pero no se evidencian las seales propias de los materiales de partida. Este
comportamiento puede deberse a que la alta protonacin que sufre el polmero le
imprime cierto grado de ordenamiento al complejo. Con los resultados del DSC se
present un comportamiento similar al explicado en el captulo anterior, en los que se
evidenci algn tipo de interaccin en la mezcla fsica del polmero y el frmaco,
posiblemente por el efecto del aumento de la temperatura, no constituyndose en una
herramienta confiable para esclarecer la formacin o no del complejo. El anlisis de los
resultados obtenidos a partir del TGA, tambin fue similar al presentado anteriormente,
en los que las prdidas de

peso son atribuibles a la humedad del material, con

excepcin de lo ocurrido para el diclofenac en el que se presenta el evento trmico


correspondiente al punto de fusin y por lo tanto, una mayor prdida de peso (Figura 37).

Captulo 3

13

Figura 3-3: Espectros IR de varios complejos obtenidos entre Eudragit E y diclofenac.


DH: diclofenac cido; EuE: Eudragit E; EuD50-MF: mezcla fsica a partes iguales de EuE
y DH; EuD50, EuD50Cl10, EuD50Cl25 y EuD50Cl35: complejos elaborados.

14

Capitulo 3

Figura 3-4: Difractogramas de varios complejos obtenidos entre Eudragit E y diclofenac.


D: diclofenac cido; Eu: Eudragit E; EuD50-MF: mezcla fsica a partes iguales de EuE y D;
EuD50, EuD50Cl10, EuD50Cl25 y EuD50Cl35: complejos elaborados.

Captulo 3

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Figura 3-5: Espectros IR de los complejos obtenidos entre Eudragit E y diclofenac. DH:
diclofenac cido; EuE: Eudragit E; MF: mezcla fsica de EuE y DH; EuD35, EuD25Cl50,
EuD35Cl50 y EuD50Cl50: complejos elaborados.

16

Capitulo 3

Figura 3-6: Difractogramas de los complejos obtenidos entre Eudragit E y diclofenac. D:


diclofenac cido; EuE: Eudragit E; EuD25-MF y EuD50-MF: mezclas fsicas a partes
iguales de Eu y D; EuD25Cl50, EuD35Cl50y EuD50Cl50: complejos elaborados.

Captulo 3

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4,80
4,70
4,60

Peso (mg)

4,50

DHH+
Diclo

4,40

Eu
E100

4,30

EuD50 MF

4,20
EuD50Cl50

4,10
4,00
3,90
3,80
0,00

50,00

100,00

150,00

200,00

250,00

Temperatura (C)

Figura 3-7. Comparacin del comportamiento termogravimtrico del complejo EuD50Cl50


frente a Eudragit E (EuE), diclofenac cido (DH) y su mezcla fsica (MF) a partes
iguales.

3.4.2.2

Determinacin de las propiedades farmacotcnicas

Estas incluyen tanto las propiedades intrnsecas como las derivadas. Las intrnsecas son
las inherentes a la naturaleza del material, a saber, el tamao y la morfologa de las
partculas. Las propiedades derivadas, como su nombre lo indica, dependen de las
primeras, dentro de las que se tienen: densidad global y apisonada, voluminosidad,
compresibilidad, etc. A continuacin se presentan los resultados obtenidos, tanto para los
materiales de partida como para los complejos elaborados.

Materiales de partida

Los resultados de los materiales precursores (frmaco y polmeros) se exponen a


continuacin y los datos primarios se muestran en el anexo E; en una primera parte se
presentan las propiedades intrnsecas: tamao (tabla 3-2) y morfologa (tabla 3-2 y figura
3-8) y en la tabla 3-3 lo correspondiente a las propiedades derivadas. Con relacin al
frmaco, tanto en su forma cida como su sal sdica y al polmero EuE, estos fueron

18

Capitulo 3

procesados tal como fueron suministrados por el proveedor, mientras ERL y ERS fueron
reducidos en su tamao para lograr la estandarizacin del proceso de obtencin de los
complejos, tal como se explic en el captulo 2.

Tabla 3-2. Propiedades intrnsecas de los materiales precursores.


Propiedades

Compuesto

Tamao y distribucin de
tamaos de partcula ()

Morfologa

D Na
<1
(no fue posible
determinarlo por el
mtodo microscpico)

D
134,24
(75% de las
partculas entre
29,08 - 152,67)

EuE
14,48
(75% de las partculas
entre 6,64 - 16,60)

ERL
180 - 425

ERS
180 - 425

Material muy fino,


pulvurulento
(Fig. 8a).

Material cristalino,
forma acicular
principalmente.
(Fig. 8b)

Forma irregular
(Fig. 8c)

Forma irregular
(Fig. 8d)

Forma irregular
(Fig. 8e)

Figura 3-8a. Diclofenac sdico (10X y 40X)

Figura 3-8b. Diclofenac cido (40X)

Captulo 3

Figura 3-8c. EuE (10X y 40X)

Figura 3-8d. EuRL (40X y 44X)

Figura 3-8e. EuRS (40X y 44X)


Figura 3-8: Morfologa de las partculas (micrsocopa ptica).

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Capitulo 3

Tabla 3-3: Propiedades derivadas de los materiales precursores.


Propiedades

Compuesto

Densidad aparente
(g/mL)
Densidad apisonada (g/mL)
Voluminosidad aparente
(mL/g)
Voluminosidad apisonada
(mL/g)
ndice de Carr
ndice de Hausner
Fluidez mtodo ngulo de
reposo ()

Caractersticas de
compresibilidad

D Na
0,258 (0,005)

D
0,238 (0,004)

EuE
0,301 (0,011)

ERL
0,536 (0,003)

ERS
0,534 (0,013)

0,306 (0,007)

0,275 (0,002)

0,357 (0,014)

0,599 (0,003)

0,627 (0,001)

3,866 (0,074)

4,208 (0,074)

3,321 (0,124)

1,866 (0,012)

1,873 (0,043)

3,268 (0,075)

3,638 (0,021)

2,804 (0,106)

1,669 (0,011)

1,594 (0,020)

15,47
1,183
48,02 (1,914)

13,52
1,157
50,12 (1,710)

15,56
1,184
25,64 (1,934)

10,53
1,117
13,40 (0,224)

14,85
1,175
12,27 (0,238)

Se adhiere a la matriz,
hay dificultad de
expulsin, el comprimido
formado es de forma
irregular y desprende
polvillo al tacto.

Se adhiere a la matriz,
el comprimido
formado se rompe
fcilmente.

Es adherente, se dificulta la
expulsin del comprimido,
la superficie del
comprimido es irregular.

Es menos adherente
que EuE, hay dificultad
en la expulsin del
comprimido formado,
la tableta queda con
rebaba.

Se adhiere a la matriz,
hay evidencia de
laminacin y la tableta
queda con rebaba.

Las propiedades mostradas, son importantes para la estandarizacin del proceso de


obtencin de los complejos, pero no tienen relacin alguna con las caractersticas que
van a presentar los complejos elaborados, debido a que los procedimientos empleados
para la preparacin de los mismos, parten de los materiales en dispersin molecular.

Complejos elaborados

A. Propiedades intrnsecas: evaluacin del tamao y la morfologa de las


partculas.
En cuanto al tamao de partcula para todos los complejos se utiliz la fraccin retenida
entre las mallas 40 y 80 (180 - 425 m, de acuerdo a la USP, recordando que los
mtodos de obtencin seguidos, involucraban como paso final la operacin unitaria de
molienda.
La morfologa de los materiales se evalu por observacin microscpica y los resultados
se muestran en la figura 3-9, correspondiendo a las microfotografas de seis de los veinte
ensayos efectuados sobre los productos resultantes. En el anexo E, se muestran las
imgenes para los dems materiales. Como se aprecia, las caractersticas morfolgicas
son similares para todos los complejos, no definindose una nica forma. Al comparar
estos resultados con los obtenidos para los materiales precursores, se observa que no se

Captulo 3

21

evidencian las caractersticas morfolgicas propias del diclofenac y en cambio s se


aprecia gran similitud con los polmeros.

Figura 3-9a: Complejo EuD100 (10X y 40 X)

Figura 3-9b: Complejo EuD25 (10 X y 44 X)

Figura 9c. Complejo EuD50Cl35 (20 X y 44 X)

22

Capitulo 3

Figura 3-9d: Complejo ERLD100 ES (30 X y 44 X)

E
E

Figura 3-9e: Complejo ERLD100 P (10 X y 44 X)

Figura 3-9f: ERSD100 ES (10 X y 20 X)

Figura 3-9g: ERSD100 P (10 X y 20 X)


Figura 3-9: Morfologa de algunos de los complejos obtenidos (Microscopa ptica).

Captulo 3

23

B. Propiedades derivadas: densidad, voluminosidad, ndices de Carr y de Hausner,


fluidez y compresibilidad.
- Densidad aparente y apisonada
En la figura 3-10 se presentan de manera comparativa los resultados encontrados para
los diferentes complejos evaluados. Los datos primarios de las determinaciones
experimentales se presentan en el anexo E.

g/m
L
0,6

g/mL
0,7

0,5

0,6

0,4

0,5

0,3

0,4
0,3

0,2
0,2

0,1
0

0,1
0

Figura 3-10: Comportamiento de la densidad aparente (izquierda) y apisonada (derecha)


de los diferentes complejos.
Si se comparan de manera general, los valores de densidad para los complejos
derivados del EuE con los correspondientes al diclofenac cido y al polmero (tabla 3-3),
se observa un aumento significativo en el valor de la propiedad evaluada, atribuible a un
mejor acomodamiento de las partculas dado por su cambio en el tamao y en la forma,
respecto a los materiales precursores. Para el caso del diclofenac se pasa de una forma
acicular a una ms de tipo polidrico y el tamao se aumenta de manera importante para
los dos casos. En cuanto a los complejos derivados de ERL y ERS por el mtodo ES, los
valores de la densidad son muy similares al de los polmeros precursores, puesto que el
diclofenac que se encuentra neutralizando al polmero est en muy baja proporcin, lo
que parece no incidir de manera notoria en el resultado. En cambio, con los complejos
ERLD100 P y ERSD100 P, s se observan diferencias significativas (figura 3-10),
posiblemente asociado a la incidencia que el proceso de obtencin de estos complejos
pudo tener sobre algunas de las propiedades intrnsecas (diferentes a la forma y al

24

Capitulo 3

tamao), puesto que de acuerdo a las fotografas mostradas en la figura 3-9, no se


manifiestan variaciones importantes en cuanto a la forma entre los mtodos de
precipitacin (P) y evaporacin del solvente (ES) y el tamao de partcula se mantuvo
controlado dentro de un rango definido para los dos casos.
Al comparar los resultados de la densidad aparente y apisonada, se encuentra que estos
ltimos son mayores a los determinados para la densidad aparente, evidenciando la
efectividad del acomodamiento impartido a las partculas de los materiales al someterlos
a un proceso de vibracin.
Con el fin de evidenciar si existe algn tipo de tendencia entre las propiedades evaluadas
y el grado de neutralizacin en los complejos derivados del EuE, con el diclofenac o con
el cido clorhdrico, se realizaron las grficas que se presentan en las figuras 3-11y 3-12.

0,68

0,66
Densidad (g/mL)

0,64
0,62
0,6

0,58

Densidad aparente

0,56

Densidad apisonada

0,54

0,52
0,5
0

10

20

30

40

50

60

Neutralizacin con HCl (%)

Figura 3-11: Relacin entre las densidades aparente y apisonada con el grado de
neutralizacin del complejo EuE con HCl.
0,66

0,64

Densidad (g/mL)

0,62
Densidad aparente sin
cloruros

0,6

0,58

Densidad apisonada
sin cloruros

0,56

Densidad apisonada
cloruro constante

0,54

Densidad aparente
cloruro constante

0,52
0,5
20

30

40

50

60

70

80

Grado de neutralizacin con D (%)

90

100

Captulo 3

25

Figura 3-12. Relacin entre las densidades aparente y apisonada con el grado de
neutralizacin del complejo EuE con diclofenac.
De acuerdo con los resultados, no se evidencia una tendencia clara asociada a la
influencia del grado de neutralizacin del PE con el diclofenac o con el HCl sobre las
propiedades medidas, cuando estos factores se consideran de manera independiente
(figuras 3-11 y 3-12). Teniendo en cuenta que los valores correspondientes a la
evaluacin de una misma propiedad no difieren mucho entre ellos y que no se detectan
diferencias estadsticamente significativas al variar el grado de neutralizacin, no se
podra hablar de que se presenta alguna tendencia. Esto es lgico, si se considera que
las propiedades derivadas, como son la densidad aparente y apisonada, dependen en
gran medida del tamao, la forma y la carga superficial de las partculas (propiedades
intrnsecas), aspectos que seran muy parecidos entre los diferentes complejos
evaluados (Florence and Attwood 2006).

De otra parte, si se comparan los valores de densidad entre los complejos neutralizados
con HCl adems de diclofenac y los que slo presentan neutralizacin con el frmaco
(figura 3-12), se observa que se detectan diferencias estadsticamente significativas,
siendo los complejos con HCl los que presentan una menor densidad aparente y una
mayor densidad apisonada, lo que hace suponer que el factor adicional de neutralizacin
del complejo con el HCl tiene incidencia sobre algunas de las propiedades intrnsecas del
material, como podra ser la carga superficial de las partculas, generando repulsin entre
ellas dando como consecuencia un valor ms bajo en la densidad aparente evaluada.

Voluminosidad aparente y apisonada

Los datos primarios de la voluminosidad, tanto aparente como apisonada, con sus
correspondientes anlisis estadsticos se presentan en el anexo E y el comportamiento
se ilustra en las grficas de las figura 3-13. Las diferencias presentadas con respecto a la
densidad aparente y apisonada, se explican si se recuerda que estas propiedades son
recprocas.

26

Capitulo 3

mL/g

mL/g
3,500

3,000

3,000

2,500

2,500

2,000
2,000

1,500
1,500

1,000

1,000

0,500

0,500

0,000

0,000

Figura 3-13: Comportamiento de la voluminosidad aparente (izquierda) y apisonada


(derecha) de los diferentes complejos.
Las figuras 3-14 y 3-15, ilustran acerca de las posibles relaciones que se presentan entre
los valores de estas propiedades y el grado de neutralizacin de los complejos basados
en EuE. Considerando que la densidad y la voluminosidad son propiedades recprocas,
las explicaciones al comportamiento mostrado, seran las mismas dadas anteriormente.

2,10

Voluminosidad (mL/g)

2,00
1,90

1,80

Voluminosidad Aparente
Voluminosidad Apisonada

1,70
1,60
1,50
0

10

20

30

40

50

60

Grado de neutralizacin con HCl (%)

Figura 3-14: Relacin entre las voluminosidades aparente y apisonada con el grado de
neutralizacin del complejo EuE con HCl.

Captulo 3

27

2,00
1,95

Voluminosidad (mL/g)

1,90
1,85

Voluminosidad aparente sin


cloruros

1,80
1,75

Voluminosidad apisonada sin


cloruros

1,70

Voluminosidad aparente cloruro


constante

1,65
1,60

Voluminosidad apisonada
cloruro constante

1,55
1,50

20

40

60

80

100

120

Grado de neutralizacin con D (%)

Figura 3-15: Relacin entre las voluminosidades aparente y apisonada con el grado de
neutralizacin del complejo EuE con diclofenac.
-

ndices de Carr y de Hausner (Staniforth 2002)

A partir de los valores de voluminosidad y densidad (global y apisonada), se calcularon


los ndices de Carr (tambin llamado de compresibilidad) y de Hausner, mediante las
ecuaciones 3.2 y 3.3.

% =

100

(3. 2)

(3.3)

Los resultados correspondientes, se muestran en el anexo E y se ilustran en las grficas


de la figura 3-16.

28

Capitulo 3

1,400

18,000

1,200
16,000
14,000

12,000

1,000
0,800

10,000
8,000
6,000

0,600
0,400

4,000

0,200
2,000
0,000

0,000

Figura 3-16: Comportamiento de los ndices de Carr (Izquierda) y de Hausner (derecha)


de los diferentes complejos.
De acuerdo a lo reportado en la literatura (Staniforth 2002), para el ndice de Carr, un
flujo excelente corresponde a valores comprendidos entre el 5 y el 15%, mientras un flujo
bueno est entre 12-16%. Segn la figura 16 la totalidad de materiales evaluados se
encuentran en estas dos categoras. En cuanto al ndice de Hausner, un flujo bueno sera
aquel valor menor a 1,25. De acuerdo a la misma figura, todos los materiales estudiados
presentan este comportamiento.

Fluidez por el mtodo del ngulo de reposo

Los datos primarios se muestran en el anexo E y su representacin grfica en la figura 317. Se observa que todos los materiales presentaron valores de ngulos menores o
iguales a 25, mostrando tener un buen flujo, de acuerdo a lo referenciado en la literatura
(Staniforth 2002) y al compararlos con los valores del frmaco (tabla 3-3), se evidencia el
mejoramiento en esta propiedad por efecto de la formacin del complejo, en los
diferentes casos, lo que hace a estos materiales aptos para su empleo en una futura
formulacin, en la que se tenga como mtodo de elaboracin la compresin directa,
similar a lo presentado por otros autores (Fernandez-Arvalo et al. 2004; Bermudez et al.
2008). Este cambio favorable en la fluidez est asociado a la variacin en las
propiedades intrnsecas del material, debido al mayor tamao de partcula del complejo
en comparacin al frmaco y una forma ms regular respecto a la de tipo acicular que
presenta el principio activo.

Captulo 3

29

Grados
30

25

20

15

10

Figura 3-17: Comportamiento del ngulo de reposo de los diferentes complejos en


comparacin al frmaco y a los PE.
Al relacionar la fluidez por este mtodo con el grado de neutralizacin con el HCl o con el
diclofenac, no se encontr alguna tendencia clara entre dichas variables.
-

Compresibilidad

Todos los complejos evaluados fueron directamente compresibles en las condiciones


definidas en la metodologa. No presentaron adherencia a la matriz, dificultad en la
expulsin, ni laminacin. Adicionalmente, los polmeros y el frmaco, tanto en su forma
cida como su sal sdica, fueron evaluados en las mezclas fsicas correspondientes,
elaboradas en las mismas proporciones utilizadas para los complejos. Estas mezclas
fsicas fueron tambin compresibles, pero presentaron problemas como dificultad de
expulsin, adherencia, laminacin, entre otros, como se presenta en la tabla 3-4. Este
comportamiento refleja la ventaja tecnolgica que conlleva la formacin del complejo
frente a la mezcla fsica de los materiales precursores, similar a lo obtenido en otros
estudios (Bermudez, Jimenez-Kairuz et al. 2008).

30

Capitulo 3

Tabla 3-4: Aspectos relacionados con la compresibilidad de las mezclas fsicas de los
PEs y el frmaco.
Mezcla
fsica
EuE + D
EuE + DNa

Hay una pequea adherencia a la matriz, se observan los cristales en la superficie y el comprimido tiende a
romperse en los bordes.
El material se adhiere fuertemente a la matriz, hay dificultad de expulsin y evidencia de laminacin.

ERS + D

Hay una pequea adherencia a la matriz, se observan los cristales en la superficie y el comprimido tiende a
romperse en los bordes.

ERS + DNa

El material se adhiere fuertemente a la matriz, hay dificultad de expulsin y evidencia de laminacin.

ERL + D

Hay una pequea adherencia a la matriz, se observan los cristales en la superficie y el comprimido tiende a
romperse en los bordes.
El material se adhiere fuertemente a la matriz, hay dificultad de expulsin y evidencia de laminacin.

ERL + DNa

Observaciones

Determinacin del contenido de humedad

Los resultados correspondientes al promedio de tres determinaciones, con su variacin,


se presentan en la tabla 3-5 y el comportamiento se ilustra en la figura 3-18.
Tabla 3-5: Valores del contenido de humedad para los complejos
Desviacin
estndar

EuD100

Humedad
promedio
(%)
2,13

EuD50

3,18

0,12

EuD25

2,23

0,19

EuD25Cl50

11,4

0,41

EuD35Cl50

10,7

0,30

EuD50Cl50

8,62

0,15

EuD50Cl35

7,71

0,25

EuD50Cl25

6,66

0,20

EuD50Cl20

4,94

0,13

EuD50Cl15

4,83

0,13

EuD50cl12,5

4,28

0,23

EuD50Cl10

3,69

0,25

Complejo

0,15

EuD75

5,77

0,21

EuD75Cl25

5,32

0,16

ERLD100 ES

3,16

0,14

ERLD50 ES

1,28

0,19

ERLD100 P
ERSD100 ES

2,80

0,34

1,47

0,15

ERSD50 ES
ERSD100 P

1,41

0,21

1,04

0,10

14,00

12,00

10,00

8,00

6,00

4,00

2,00

0,00

Figura 3-18: Contenido de humedad (%) de los complejos


evaluados.

Captulo 3

31

Los resultados evidencian una tendencia en la variacin del contenido de humedad con
el porcentaje de neutralizacin de Eu con D y con HCl. En la medida que aumenta el
grado de neutralizacin con D o decrece el porcentaje de HCl, el contenido de humedad
disminuye. Esto se relaciona con la afinidad que presenta el complejo por el agua.
Cuando la neutralizacin se da con HCl, los complejos son ms hidroflicos y en la
medida que el porcentaje se hace mayor, el complejo se hace ms afn por el agua. Lo
contrario sucede si se aumenta el contenido de D que est presente. En este ltimo caso,
la presencia del diclofenac como contrain, genera una mayor hidrofobicidad. Esta
explicacin se profundiza un poco ms, cuando se aborde el tema de caracterizacin de
los complejos en dispersin.

3.4.2.3

Evaluacin del comportamiento de los complejos, como

material particulado, frente a la humedad


A partir de los resultados de ganancia o prdida de peso, generados para cada complejo
en las diferentes condiciones, se determin el contenido de humedad en el equilibrio
correspondiente y las velocidades de sorcin de humedad, como se presenta a
continuacin.

Contenido de humedad en el estado de equilibrio de los diferentes complejos

En las figuras 3-19 y 3-20, se presentan las grficas del contenido de humedad en el
estado de equilibrio para algunos de los materiales evaluados en funcin de la humedad
relativa. En el anexo F se presentan los datos y grficas correspondientes al porcentaje
de ganancia o prdida de humedad, de los veinte complejos.

31,0

Contenido de humedad (%)

EuD50
26,0
EuD50Cl10
21,0

EuD50Cl12,5

16,0

EuD50CL15

11,0

EuD50Cl20
EuD50Cl25

6,0

EuD50Cl35
1,0
-4,0

EuD50Cl50
35

45

55

65

75

Humedad relativa (%)

85

95

32

Capitulo 3

Figura 3-19: Contenido de humedad en el estado de equilibrio de los complejos EuD50Clx


a 18 1 C.
En la figura 3-19 se muestra el comportamiento de los complejos que presentan
neutralizacin variable con el HCl, manteniendo el diclofenac constante y su relacin con
la humedad relativa. Aunque no se evidencia una tendencia clara con el porcentaje de
neutralizacin con HCl, s se observa que cuando el complejo ha sido neutralizado con
este cido, el material adquiere la capacidad de tomar ms humedad, es decir se hace
ms higroscpico. Es as como el EuD50, logra un mximo de captacin de humedad de
alrededor del 7%, en un ambiente del 96% de HR, mientras el complejo EuD50Cl25,
alcanza un 28% en las mismas condiciones.
La importancia de la realizacin de estos estudios radica en la posibilidad de clasificar los
materiales, de acuerdo a su capacidad para tomar humedad segn el medio en el que se
encuentren (Callahan et al. 1982), como se presenta en el anexo F. Si se considera la
informacin obtenida para los veinte complejos, con el fin de realizar esta clasificacin, se
observa que se tienen materiales no higroscpicos como el complejo EuD75Cl25, con un
mximo de humedad del 5,3%, tomados en la cmara del 96 % y ligeramente
higroscpicos como el EuD25Cl50, al tomar cerca del 36% de humedad, en las mismas
condiciones. Los dems complejos se encuentran clasificados en estas dos categoras.
En la figura 3-20 se presentan los complejos obtenidos a partir de los polmeros ERS y
ERL, por los mtodos de evaporacin del solvente y precipitacin, que se explicaron en
el captulo 2. La mayora se encuentran clasificados en las dos categoras mencionadas
anteriormente, con excepcin de ERSD100 P, que de acuerdo a los parmetros
establecidos sera considerado como moderadamente higroscpico.

44,0
EuRLD100ES

Contenido de humedad (%)

34,0

EuRLD50ES
EuRSD100ES

24,0

EuRSD50ES
14,0

EuRLD100 P
EuRSD100 P

4,0

-6,0

-16,0

35

45

55

65

75

Humedad relativa (%)

85

95

Captulo 3

33

Figura 3-20: Contenido de humedad en el estado de equilibrio de los complejos EuRLDx


y EuRSDx a 18 1 C.

Velocidad de sorcin de humedad para los diferentes complejos

En las figuras 3-21 y 3-22, se presentan las grficas de velocidad de sorcin de


humedad, en las diferentes condiciones, para los complejos EuD50Clx, EuRLDx y
EURSDx. Cuando el PE es el EuE (figura 3-21), se observa que la neutralizacin con HCl
en el complejo ocasiona un aumento en la velocidad de sorcin. Es as como la ms alta
velocidad alcanzada en los complejos es de 240,58 mg/g*da, para EuD50Cl20, mientras el
complejo EuD25, que no presenta neutralizacin con HCl tuvo una velocidad de 76,45
mg/g*da. En general, las tendencias de las grficas, para el caso de los complejos
neutralizados con HCl, muestran dos grupos: unos con pendientes mayores y por tanto
velocidades mayores como EuD25Cl50, EuD35Cl50, EuD50Cl50, EuD50Cl35, EuD50Cl25 y
EuD50Cl20 y otro con menores velocidades de sorcin como EuD50Cl10, EuD50Cl12.5,
EuD50Cl15 y EuD75Cl25.
De acuerdo a estos resultados, un mayor grado de neutralizacin con HCl y un menor
porcentaje de neutralizacin con el diclofenac, favorecen la higroscopicidad del material.
En el primer caso se incrementa la posibilidad de interaccin del complejo con el agua,
mientras, en el segundo caso, el diclofenac ocasiona una neutralizacin que hace al
complejo ms hidrofbico, debido a su naturaleza qumica

Velocidad de sorcin (mg/g*da)

194,0000
EuD50
EuD50Cl50

144,0000

EuD50Cl35
EuD50Cl25

94,0000

EuD50Cl20

EuD50Cl15
EuD50Cl12,5

44,0000

EuD50Cl10

-6,0000
30

40

50

60

70

Humedad relativa (%)

80

90

100

34

Capitulo 3

Figura 3-21: Comportamiento de la velocidad de sorcin de agua de los complejos


EuDxClx a 18 1C, en funcin de la humedad relativa.
Para los complejos con ERL y ERS (figura 3-22), se observa un comportamiento parecido
entre ellos, correspondiente a una baja velocidad de sorcin, propio de materiales poco
higroscpicos con excepcin de lo ocurrido con ERSD100 P.

Velocidad de sorcin (mg/g*da)

200

150
EuRLD100 ES
100

EuRLD50 ES
EuRSD100 ES
EuRSD50 ES

50

EuRLD100 P
EuRSD100 P
0
30
-50

40

50

60

70

80

90

100

Humedad relativa (%)

Figura 3-22: Comportamiento de la velocidad de sorcin de agua de los complejos


EuRLDx y EuRSDx a 18 1C, en funcin de la humedad relativa.
A partir de las grficas de velocidad de sorcin, es posible deducir las condiciones de
almacenamiento de los complejos, pues se seleccionan aquellas en las que el material ni
gane ni pierda humedad. Para los complejos obtenidos con EuE, existe una zona
claramente definida entre 40-50% de humedad relativa que cumple estas caractersticas,
siendo el valor ms adecuado el de 45%. Para los complejos derivados de ERL y ERS,
no hay una zona comn para todos, por lo que se hace necesario especificar el valor
para cada caso.

3.4.3 Caracterizacin de los complejos en dispersin


Como se mencion en la metodologa, a continuacin se presentan los resultados de los
ensayos realizados para aquellos complejos que mostraron mayor afinidad por el agua.
El ensayo de evaluacin cualitativa de la solubilidad permiti efectuar esta clasificacin.

Captulo 3

35

Es de considerar, que en algunas pruebas no se emplearon todos los complejos solubles


en agua, sino slo algunos a manera de ejemplo y para la determinacin de la solubilidad
de manera cuantitativa, se evaluaron algunos complejos insolubles en este medio, con
fines comparativos.

3.4.3.1

Evaluacin cualitativa de la solubilidad de los complejos

En la tabla 3-6 se presentan los resultados cualitativos del ensayo de solubilidad. Se


observa que en aquellos complejos en los que el PE se neutraliz parcial o totalmente
con el diclofenac el complejo se encuentra clasificado como insoluble (I), pues
visualmente no se aprecia interaccin alguna con el medio. Cuando en el complejo
(especficamente con EuE) se presenta, adems de la interaccin inica con el frmaco,
la neutralizacin parcial con el HCl, el comportamiento cambia a parcialmente soluble
(PS) o a soluble (S).

Los resultados correspondientes a los complejos con el EuE, pueden explicarse teniendo
en cuenta el tipo de molcula que neutraliza y el contrain que permanece en la vecindad
del PE. En lo referente al tipo de molcula, tanto el diclofenac como el cido clorhdrico
son compuestos cidos, siendo el primero de naturaleza dbil y el segundo fuerte. Esta
diferencia ocasiona que posiblemente el grado de protonacin no sea el mismo, puesto
que el HCl al ser un cido fuerte, dona fcilmente su protn mientras el diclofenac cido
lo hace en una menor proporcin (Sinko 2006). En cuanto al tipo de contrain, el tamao
que tienen puede ejercer una influencia importante. En el caso del diclofenac cido el
contrain es el anin de esta molcula, que en tamao supera ampliamente al del HCl,
que corresponde al tomo Cl-. Los dos aspectos mencionados pueden afectar la
densidad de carga de la superficie del complejo, que se presume sera ms positiva
cuando se neutraliza con el HCl que con el diclofenac. Incluso, podra suponerse por lo
explicado anteriormente, que en el caso de la reaccin con el diclofenac, no quedaran
expuestas cargas en la superficie. La presencia de estas cargas favorece la interaccin
con el medio acuoso, reflejado en el aumento en la solubilidad de aquellos complejos
neutralizados con el HCl.

36

Capitulo 3

Tabla 3-6: Evaluacin de la solubilidad cualitativa de los complejos en agua.


No.

Complejo2

Observacin

EuD100

EuD75

EuD50

EuD25

EuD50Cl10

PS

EuD50Cl12,5

PS

EuD50Cl15

PS

EuD50Cl20

PS

EuD50Cl25

10

EuD50Cl35

11

EuD50Cl50

PS

12

EuD35Cl50

PS

13

EuD25Cl50

PS

14

EuD75Cl25

PS

15

RLD100ES

16

RLD50ES

17

RSD100ES

18

RSD50ES

19

RLD100P

20

RSD100P

I: insoluble, PS: Parcialmente Soluble y S: Soluble

El esquema hipottico de la interaccin que se estara dando al formarse el complejo se


presenta en la figura 3-23.

Captulo 3

37

Figura 3-23: Esquema hipottico de la formacin de los complejos con EuE.

3.4.3.2

Evaluacin del aspecto fsico y del pH de las dispersiones

De acuerdo al ensayo cualitativo de evaluacin de la solubilidad del numeral anterior, se


seleccionaron los complejos clasificados como solubles y parcialmente solubles para
caracterizarlos fsicamente y determinarles el pH a las dispersiones al 0,1 %. En la tabla
3-7 se resumen los resultados encontrados.

Tabla 3-7: Caractersticas de algunas dispersiones de los complejos

38

Capitulo 3

Complejo

pH de la dispersin

Aspecto fsico

EuD25Cl50

3,54 0,04

EuD35Cl50

3,66 0,04

Dispersin turbia/presencia
de sedimento +++
Dispersin turbia/presencia
de sedimento +++

EuD50Cl10

5,51 0,03

Dispersin turbia/presencia
de sedimento +++

EuD50Cl12.5

4,81 0,04

Dispersin turbia/presencia
de sedimento ++

EuD50Cl15

5,16 0,04

Dispersin turbia/presencia
de sedimento ++

EuD50Cl20

4,97 0,05

Dispersin turbia/presencia
de sedimento ++

EuD50Cl25

4,53 0,03

Dispersin translcida/No
hay sedimento

EuD50Cl35

3,70 0,08

Dispersin translcida/No
hay sedimento

EuD50Cl50

3,84 0,10

Dispersin turbia/presencia
de sedimento +++

EuD75Cl25

3,91 0,10

Dispersin turbia/presencia
de sedimento +++

Los resultados anteriores se presentan en las figuras 3-24 y 3-25. En ellas se observa la
influencia que tiene el porcentaje del EuE neutralizado, con el diclofenac y con el HCl,
sobre el pH, excluyendo al complejo EuD50Cl12.5 que se sale de la tendencia encontrada.
En las grficas se han incluido los valores de pH de las dispersiones EuCl50: 3,3 y EuD50:
6,3, como puntos de inicio.

Captulo 3

39

4,2
4

pH

3,8
3,6
3,4
3,2
3
0

10

20

30

40

50

60

Neutralizacin con diclofenac (%)

Figura 3-24: Variacin en el pH de las dispersiones al 0,1% EuDxCl50 con el grado de


neutralizacin con D.
7,0
6,5
6,0
5,5

pH

5,0

4,5
4,0
3,5
3,0
2,5
0

10

20

30

40

50

60

Neutralizacin con HCl (%)

Figura 3-25: Variacin en el pH de las dispersiones al 0,1% EuD50Clx con el grado de


neutralizacin con HCl.
Las tendencias de las grficas evidencian la influencia que tiene el grado de
neutralizacin del PE sobre el pH. En la medida que se aumenta el porcentaje de
diclofenac, manteniendo el porcentaje de neutralizacin con el HCl constante (50%), el

40

Capitulo 3

pH tiende a aumentar. Lo contrario ocurre cuando se incrementa el porcentaje de HCl


que neutraliza al PE, manteniendo fija la proporcin del diclofenac en el complejo (50%).

No fue posible observar el comportamiento en todo el rango de neutralizacin (0-100%)


debido a la insolubilidad, tanto de los complejos formados en algunas composiciones
como a la del polmero en el agua. Sin embargo, con los resultados obtenidos se
evidencian claramente las tendencias correspondientes a las de una sal (similar a lo
que ocurre con el complejo) al entrar en solucin, pues cuando se aumenta el contenido
de un cido dbil como lo es el diclofenac, hace menos cido el pH al sustraer protones
del medio una vez el complejo empieza a disociar y cuando se incrementa la proporcin
del cido fuerte (HCl), la dispersin se torna ms cida, debido al efecto contrario.

3.4.3.3

Evaluacin del efecto de la adicin del cloruro de sodio

En la figura 3-26, se presenta el efecto de la adicin del cloruro de sodio a la dispersin


del complejo, sobre el pH. Para este ensayo se eligieron los dos complejos clasificados
como solubles: EuD50Cl25 y EuD50Cl35. En la grfica se observa cmo en la medida que
aumenta la concentracin de NaCl, el pH tambin aumenta hasta un punto en el que se
estabiliza. Las dos curvas parten de un pH diferente, debido

a la composicin del

complejo como se explic en el numeral anterior. As como se ha encontrado en otros


estudios (Quinteros et al. 2008), la adicin del cloruro de sodio a los complejos EuD50Cl25
y EuD50Cl35, genera un intercambio inico como se presenta en la ecuacin 3.4. La
posibilidad del intercambio se ve favorecida por la naturaleza dbil del diclofenac cido.
En la medida que el equilibrio de la ecuacin 3.4 se desplaza hacia la derecha, la
ecuacin 3.5 favorece la regeneracin del diclofenac cido, para lo que requiere tomar
iones hidronio del medio aumentando en consecuencia el pH.
[EuH+D-Cl- ]

D- + H+

EuH+Cl- + D- + Na

NaCl

DH

(3.4)

(3.5)

Paralelamente se debe considerar el equilibrio asociado al PE, que se presenta en la


ecuacin 3.6 y que en la grfica no exhibe una gran variacin. En presencia del NaCl

Captulo 3

41

(ecuacin 3.7), muestra una interaccin con el in cloruro, contribuyendo de manera


secundaria, a la variacin del pH del medio, aunque no de manera significativa.
Eu + H+

EuH+

EuH+ + NaCl

(3.6)

EuH+Cl- + Na+

(3.7)

Los diferentes equilibrios en conjunto influyen en el pH final del medio, sin embargo, es
de aclarar que el presentado en la ecuacin 3.4 es el que afecta en una mayor medida
(Quinteros et al. 2008).

6,0

5,5

5,0

EuD50Cl25

4,5

EuD50Cl35

pH

EuCl25

EuCl35
4,0

3,5

3,0
0

20

40

60
moles NaCl *

80

100

120

10 -6

Figura 3-26: Variacin del pH debido al desplazamiento del diclofenac por el intercambio
inico tras la adicin de NaCl.

3.4.3.4

Determinacin cuantitativa de la solubilidad

Para este ensayo se seleccionaron los complejos clasificados previamente como


solubles, EuD50Cl25 y EuD50Cl35; uno parcialmente soluble, EuD50Cl10 y otro insoluble,
EuD50 en el agua. En la figura 3-27, se comparan las solubilidades aparentes de los
complejos evaluados frente a la solubilidad verdadera de D, en agua, SF y buffer pH 6,8,
a 37C.

42

Capitulo 3

600

500

400

300

200

100

0
Diclofenac

EuD50
Agua

EuD50Cl10
Buffer pH 6.8

EuD50Cl25

EuD50Cl35

Solucin NaCl 0,9%

Figura 3-27: Estudio de la solubilidad aparente de los complejos EuD50ClX en agua,


solucin fisiolgica (SF) y buffer pH 6,8 en comparacin de la solubilidad intrnseca del
diclofenac cido (mg/mL).
De manera general, los resultados obtenidos, evidencian el aumento en la solubilidad
aparente (para los complejos) en agua y SF, respecto a la solubilidad intrnseca del
diclofenac, debido a la presencia del frmaco no slo como especie neutra y disociada,
sino tambin haciendo parte de los pares inicos con el PE (Jimenez-Kairuz, Allemandi et
al. 2002; Florence and Attwood 2006; Lankalapalli and Kolapalli 2009). Esto se manifiesta
principalmente para los complejos EuD50Cl25 y EuD50Cl35, ya que los valores de las
solubilidades aparentes para EuD50 y EuD50Cl10 fueron muy bajos. Tal como se menciona
en estudios previos, la formacin de este tipo de pares inicos se caracteriza por tener un
alto grado de condensacin de contraiones, debido a la interaccin electrosttica
presente entre el macroin y las pequeas molculas de carga contraria (Jimenez-Kairuz,
Allemandi et al. 2002; Lankalapalli and Kolapalli 2009)
Los equilibrios qumicos involucrados para las diferentes especies son los siguientes:
H+ + Cl-

HCl

(3.8)

pKa/pH

DH

H+ + D-

(3.9)

EuH+

(3.10)

pKa/pH

Eu + H+
Eu + DH + HCl

EuH+ + D- + Cl- + H+

EuH+ D-Cl- (Equilibrio global) (3.11)

donde Eu representa el polmero sin protonar, EuH+ el polmero protonado, DH el


diclofenac sin disociar, D- el diclofenac disociado y EuH+D-Cl- el complejo PE-F.

Captulo 3

43

De acuerdo con lo expresado por Quinteros et al (Quinteros et al. 2008), la solubilidad


aparente de un frmaco cido en un complejo podra expresarse en funcin de las
diferentes especies que se encuentran en solucin, de la siguiente manera:
SA = SHA + (A-) + (EuH+A-Cl-)

(3.12)

en donde SHA corresponde a la solubilidad intrnseca del diclofenac cido, (A-) a la


concentracin de diclofenac disociado presente y (EuH+A-Cl-) al par inico generado
entre el diclofenac, el cido clorhdrico y el Eudragit E.
Teniendo en cuenta, que a unas condiciones dadas de solvente (composicin, pH) y de
temperatura, la concentracin del frmaco como especie neutra y disociada permanece
constante, el valor del incremento en la solubilidad aparente depender de la
concentracin del par inico que se encuentre en solucin.
Los resultados correspondientes a la solubilidad en agua, que se presentan en la tabla 38, muestran que los complejos EuD50 exhiben solubilidades diferentes al ir variando su
grado de neutralizacin con el HCl. Es as, como a mayor proporcin de cloruros en el
complejo, mayor es la solubilidad aparente encontrada. Un comportamiento contrario se
presenta con el pH, puesto que en la medida que aumenta la proporcin de cloruros este
tiende a disminuir, como una consecuencia del incremento de acidez del complejo.
Tabla 3-8: Resultados de las solubilidades aparentes de los complejos EuD50Clx en agua
y SF.

D o EuD50Clx

Diclofenac
EuD50
EuD50Cl10
EuD50Cl25
EuD50Cl35

Solubilidad
pH de la
aparente del
dispersin
complejo en agua del complejo
(mg/mL)
en agua
( DV)
( DV)
I
2,0730 (0,0210)
6,2 (0,1)
0,0021 (0,0001)
6,3 (0,1)
3,3290 (0,0350)
5,6 (0,0)
192,10 (2,12)
5,5 (0,1)
213,30 (2,77)
4,9 (0,0)

[D]
mg/mL
II

I/II
(agua)

2,073
2,599
0,551
0,446
0,142

1,000
0,001
6,041
430,6
1498

Solubilidad
aparente del
complejo en SF
(mg/mL)
( DV)
I
0,03510 (0,00051)
0,00050 (0,00005)
0,08701 (0,00090)
393,40 (2,82)
567,40 (3,80)

Diclofenac So (agua)-37C (mg/mL): 0,04


Diclofenac So (SF)-37C (mg/mL): 0,0016
pKa (agua, 25C): 4,5 (Martinez-Pla 2005)
pKa (: 0,15; 25C): 4,4
a

Solubilidad aparente del diclofenac en agua, al pH correspondiente al de la dispersin del complejo.

Solubilidad aparente del diclofenac en SF, al pH correspondiente al de la dispersin del complejo.

pH de la
dispersin
del complejo
en SF
( DV)

[D]
mg/mL
II

I/II
(SF)

5,7 (0,0)
6,9 (0,1)
6,5 (0,1)
6,2 (0,0)
5,9 (0,1)

0,035
0,529
0,212
0,107
0,054

10,000
0,0010
0,4100
3674,3
10412

44

Capitulo 3

Los resultados observados para la solubilidad pueden atribuirse al aumento gradual de la


hidrofilicidad del complejo, como ha sido reportado por otros autores (Aguzzi et al. 2002;
Alovero et al. 2003). De acuerdo al anlisis realizado inicialmente, cuando se evalu la
solubilidad cualitativa, el tipo de molcula que neutraliza y el contrain que permanece en
la vecindad del PE son determinantes del comportamiento observado. El mayor grado de
hidrofilicidad, se refleja en la solubilidad aparente del diclofenac cido en los complejos
EuD50Cl25 y EuD50Cl35, puesto que para el primero se alcanzan valores de 431 veces la
solubilidad del diclofenac al mismo pH, mientras que para EuD50Cl35 se obtienen
solubilidades aparentes 1498 veces la del frmaco en estudio en la misma condicin.
Estos resultados, evidencian que la complejacin PE-F con la composicin mencionada,
permite aumentar ampliamente la solubilidad aparente del diclofenac en medios acuosos
(a unas determinadas condiciones de composicin del complejo), lo que podra significar
un cambio de clasificacin en el Sistema de Clasificacin Biofarmacutica, pasando de
una categora II (baja solubilidad, alta permeabilidad) a la I (alta solubilidad, alta
permeabilidad) al modificarse las propiedades fisicoqumicas iniciales del frmaco (Baena
and Ponce DLen 2008; Breda et al. 2009).

La solubilidad aparente obtenida para los complejos, cuando se emplea la solucin


fisiolgica como solvente (solucin de NaCl al 0,9 %), presenta valores mayores a los
mostrados en agua, particularmente para los complejos EuD50Cl25 y EuD50Cl35. Esta
diferencia puede atribuirse a que el NaCl presente en el solvente genera el equilibrio de
intercambio inico, explicado anteriormente:
EuD50Clx

NaCl

EuDyClz + DNa

(3.13)

En la tabla 3-7 se aprecia este aumento en el valor de la solubilidad aparente para los
complejos EuD50Cl25 y EuD50Cl35, que fue de 3674 y 10412 veces la solubilidad del
diclofenac a las condiciones de pH correspondientes a cada caso, valores mucho
mayores a los presentados en el agua.
De otro lado, una mayor concentracin del DNa en solucin, como consecuencia del
desplazamiento hacia la derecha del equilibrio presentado en la ecuacin 3.13, conlleva
como se inform en un trabajo anterior (Quinteros et al. 2008), a un aumento en el pH si
se compara con el determinado en el medio acuoso (de 6,3 a 6,9; de 5,6 a 6,5; de 5,5 a
6,2 y de 4,9 a 5,9).

Captulo 3

45

Los resultados de la solubilidad presentados por los complejos, cuando el medio solvente
es buffer a pH 6,8, mostraron valores muy bajos en estas condiciones (por lo que no se
presentan los resultados), con excepcin de lo ocurrido con el diclofenac, que exhibe una
mayor solubilidad (8,9 mg/mL) en este medio, en comparacin con el agua y la SF,
puesto que en estas condiciones el frmaco se encuentra ionizado. La explicacin a la
baja solubilidad de los complejos podra estar relacionada con la formacin de complejos
insolubles, producto de la interaccin con los iones fosfato del medio.

3.4.3.4.

Determinacin del porcentaje de frmaco complejado

Con el nimo de realizar un estudio ms preciso que permitiera determinar la proporcin


de frmaco que estaba unido al polilelectrolito, se evaluaron los complejos EuD50Cl25 y
EuD50Cl35, en los que se neutraliza el cincuenta por ciento de los grupos amino del PE
con el diclofenac y el porcentaje restante es parcialmente neutralizado con el HCl (en
porcentajes variables 25 y 35 %) que aporta el in cloruro como contrain. Se
seleccionaron estos complejos por ser solubles en agua, aspecto requerido para la
determinacin de la distribucin de las especies, puesto que el mtodo empleado es el
de coeficiente de reparto agua/ciclohexano (Sinko 2006).
Para determinar el porcentaje de distribucin de las especies en el equilibrio (frmaco
formando un par inico con el PE, frmaco libre y frmaco ionizado), inicialmente se
midi el coeficiente de reparto aparente del diclofenac entre una fase acuosa y el
ciclohexano y posteriormente se repiti el mismo procedimiento con el complejo en
estudio. Este mtodo es til para lograr cuantificar de manera independiente cada una de
las especies presentes, basndose en que la nica entidad capaz de transferirse a la
fase orgnica es el frmaco en su forma neutra, en este caso el diclofenac. Las dems
especies, como el frmaco disociado y el complejo PE-F, quedan retenidas en la fase
acuosa. En la figura 3-28, se representan los diferentes equilibrios involucrados
relacionados con el diclofenac.

46

Capitulo 3

DH
Ciclohexano
Ko/w

DH

[EUH+D ]

Fase acuosa

Ka

KD

D- +H+

Figura 3-28: Representacin de la distribucin de especies, para el diclofenac, en un


sistema lquido bifsico.
Para poder realizar el clculo del porcentaje de frmaco complejado se considera que la
concentracin molar total de D, [DT] en la dispersin, se encuentra distribuida de la
siguiente manera:
[DT] = [DH] + [D-] + [EUH+D-]

(3.14)

Esta expresin se ve reflejada en la ecuacin del coeficiente de reparto aparente,


determinada experimentalmente para los complejos PE-F evaluados:

/ =

(3.15)

+ +

Donde los subndices o y ac representan a la fase orgnica y acuosa respectivamente.


Para resolver la ecuacin 3.15 es necesario conocer:
-

El coeficiente de reparto verdadero del diclofenac en el sistema solvente


estudiado.
Ko/w=Do/Dac

(3.16)

Captulo 3

47

El pH de la fase acuosa, una vez alcanzado el equilibrio, para el clculo de la [H*].


Este ltimo valor junto con la constante de ionizacin (Ka) del diclofenac, permite
conocer la relacin entre cido libre y disociado.

=
-

(3.17)

El coeficiente de reparto aparente del complejo en estudio, en el mismo sistema


solvente empleado en la determinacin del coeficiente de reparto verdadero.
Conociendo las concentraciones de las especies neutra y disociada del
diclofenac, obtenidas a partir de las ecuaciones 3.16 y 3.17, es posible calcular el
porcentaje de frmaco complejado de la ecuacin 3.14.

Para calcular el porcentaje de cada una de las especies presentes en el complejo se


determin tanto el coeficiente de reparto verdadero para el diclofenac, como el
coeficiente de reparto aparente para cada uno de los complejos, como se presenta a
continuacin.
En la tabla 3-9 se presentan los datos requeridos para el clculo del coeficiente de
reparto verdadero para el diclofenac. Se muestran los resultados de la concentracin de
diclofenac en cada una de las fases, as como el pH de la fase acuosa antes y despus
de alcanzar el equilibrio.
Tabla 3-9: Concentracin molar del diclofenac en cada una de las fases (sistema
agua/ciclohexano).
Concentracin
Concentracin
molar diclofenac molar diclofenac
fase orgnica
fase acuosa
-5

1,11 *10

-6

1,74 *10

pH inicial

pH final (equilibrio)

3,64 (0,02)

4,07 (0,06)

En la tabla 3-10 se presenta de manera resumida las concentraciones alcanzadas de


diclofenac en cada fase, en el equilibrio de reparto, cuando se parte del complejo PE-F.
Tabla 3-10: Concentracin molar del diclofenac en cada una de las fases partiendo de
los complejos PE-F (sistema agua/ciclohexano).

48

Capitulo 3

Complejo

Concentracin
Concentracin
molar diclofenac molar diclofenac
fase orgnica
fase acuosa
-7

1,25*10

-7

1,26*10

EuD50Cl25

2,68 *10

EuD50Cl35

1,56*10

-5
-5

Finalmente, a partir de los valores anteriores se realizaron los clculos correspondientes


a las ecuaciones 3.14 a 3.17. En la tabla 3-11, se presentan los resultados que resumen
los porcentajes de frmaco que hacen parte del complejo a manera de par inico, de
frmaco libre y de frmaco ionizado.
Tabla 3-11: Distribucin de especies en los dos complejos evaluados. %HA: porcentaje
de diclofenac como especie cida; % (A-): porcentaje del diclofenac ionizado;
% (EuH+A-): porcentaje de diclofenac que hace parte del complejo.

Complejo
EuD50Cl25
EuD50Cl35

% (A )
0,70 (0,47)
0,41 (0,19)

% HA
3,09 (0,93)
1,81 (0,86)

+ -

% (EuH A )
96,21 (1,40)
97,78 (1,05)

Los porcentajes mencionados se representan en la figura 3-29. Como se observa, la


mayor proporcin del diclofenac est haciendo parte del complejo, en los dos casos.
120

100

80

60

40

20

0
EuD50Cl25

EuD50Cl35
% HA

% (A-)

% (EuH+A-)

Figura 3-29: Comparacin del porcentaje de distribucin de especies para algunos de los
complejos EuD50Clx

Captulo 3

49

3.5. CONCLUSIONES
La caracterizacin en el estado slido por IR y DRX, demostr la presencia de
interacciones inicas propias de los complejos PE-F. Los ensayos de DSC no permitieron
establecer con seguridad la formacin o no de los complejos, debido a posibles
interacciones no inicas que se dieron entre el polmero y el frmaco, por efecto de la
temperatura.

La evaluacin de las propiedades farmacotcnicas de los complejos mostr valores de


densidad, voluminosidad, fluidez y compresibilidad diferentes, en comparacin con los
obtenidos para el frmaco libre, tanto en su forma cida como su sal sdica. Es as como
la densidad fue mayor, por consiguiente la voluminosidad menor, para los complejos que
para el frmaco; los resultados de ngulo de reposo fueron mayores para el diclofenac
que para los complejos y la compresibilidad mejor para los complejos respecto al
frmaco libre. Estas caractersticas permitiran un mejor desempeo tecnolgico de los
complejos frente al diclofenac a la hora de formular un producto.

No se evidenci relacin entre el valor de las propiedades farmacotcnicas derivadas


como densidad, voluminosidad y fluidez con el grado de neutralizacin con el diclofenac
o con el HCl, de manera independiente. En los complejos neutralizados con el HCl
adems del diclofenac se presentaron densidades menores y por consiguiente mayores
voluminosidades, en comparacin de aquellos que slo estaban neutralizados con el
frmaco, lo que pudo deberse al incremento en la carga superficial de las partculas.

El comportamiento evidenciado en las isotermas de sorcin, permiti clasificar algunos


complejos evaluados como materiales no higroscpicos y a otros como ligeramente
higroscpicos. La neutralizacin parcial con HCl, le confiri al complejo un mayor grado
de hidrofilicidad y por tanto un aumento en la higroscopicidad, mientras que un
incremento en el grado de neutralizacin con el diclofenac, hizo que la higroscopicidad
del material fuera menor.

A partir de las grficas de velocidad de sorcin, fue posible definir aquellas condiciones
de humedad relativa para almacenamiento ms adecuadas, que fueron de 45% para los

50

Capitulo 3

complejos derivados de EuE y cuando los polmeros fueron ERL y ERS estos valores
fueron particulares para cada uno.

La solubilidad en agua, fue variable segn el tipo de complejo. Aquellos, derivados del
EuE fueron los ms verstiles en este sentido, puesto que presentaron una gama de
comportamientos desde prcticamente insolubles hasta solubles, de acuerdo al grado y
al tipo de neutralizacin presentada. La neutralizacin con cloruros confiri una mayor
hidrofilidad al complejo en comparacin con la neutralizacin con el diclofenac,
reflejndose en mayores valores de solubilidad en el primer caso. Los complejos
resultantes a partir de los polmeros EuRL y EuRS, fueron clasificados como insolubles,
independiente del mtodo de obtencin empleado y del grado de neutralizacin.

La influencia del grado de neutralizacin de los complejos derivados de EuE sobre el pH,
mostr que en la medida que aumentaba el porcentaje de neutralizacin con HCl, el pH
disminua, mientras que cuando se incrementaba el porcentaje de diclofenac, el pH
aumentaba. Este comportamiento se asocia con la naturaleza qumica del contrain que
entra a formar parte del par inico.

El efecto de la adicin de una sal, como el cloruro de sodio, a las dispersiones de los
complejos EuD50Cl25 y EuD50Cl35 evidenci una dependencia con el pH, debido al
intercambio inico generado entre el in cloruro y el anin del frmaco, favorecido por la
naturaleza acdica dbil del diclofenac.

Los resultados de la solubilidad cuantitativa mostraron un incremento de la solubilidad


aparente de los complejos EuD50Cl25 y EuD50Cl35 en medio acuoso de 431 y 1498 veces
la solubilidad del diclofenac cido. Cuando el medio era SF, el incremento fue de 3674 y
10412 veces, para los complejos EuD50Cl25 y EuD50Cl35, respectivamente. Se formaron
complejos prcticamente insolubles en presencia de los iones fosfato cuando el solvente
fue el buffer pH 6,8.

Los resultados del porcentaje de frmaco complejado, para EuD50Cl25 y EuD50Cl35 por la
metodologa evaluada, mostraron que el diclofenac se encuentra en ms de un 96%,
haciendo parte de los pares inicos.

Capitulo 4

107

Capitulo 4. Estudio de la liberacin del


Diclofenac a partir de los complejos PE-F
4.1 Introduccin
La liberacin de frmacos a partir de sistemas teraputicos, es un tema de gran inters
en las Ciencias Farmacuticas, ms an cuando se busca disear formas de dosificacin
que liberen de manera controlada un principio activo. En este contexto es importante,
adems de conocer si el sistema que se disea es capaz de controlar esta liberacin,
cules son los pasos que se suceden y los factores que intervienen en este proceso.
El objetivo de este captulo es analizar e interpretar el mecanismo por el que se est
dando la liberacin del diclofenac a partir de los complejos PE-F. Para ello se realizaron
estudios sobre los complejos tanto en dispersin acuosa, como en el estado slido. En
dispersin se estudi la liberacin del diclofenac, empleando las celdas de Franz y en el
estado slido se elaboraron comprimidos, a los que se les evalu el comportamiento de
sorcin de solventes mediante el equipo de Enslin y se les practicaron los ensayos de
disolucin empleando el aparato II segn la USP (USP 32 2009).

4.2 Marco terico


El diseo de una forma farmacutica tiene como metas principales, satisfacer los
requerimientos de eficacia, seguridad y confiabilidad, para garantizar la calidad de un
tratamiento frmaco-teraputico. Una de las estrategias con que cuenta la tecnologa
farmacutica para ello, es la modulacin de la liberacin del frmaco en un sitio
especfico o a una velocidad especfica, logrando que este proceso de liberacin a partir
del sistema de entrega, sea el paso limitante de la disponibilidad del frmaco en el
organismo (Jimenez Kairuz 2004). Un estudio completo, que incluya adems de los
ensayos de disolucin del frmaco a partir de la matriz, pruebas que permitan medir el
volumen de solvente que esta toma en funcin del tiempo y la liberacin del frmaco del
complejo estando en dispersin, son herramientas que contribuyen a dar una mayor
explicacin de lo que est ocurriendo a nivel molecular.
Los estudios en dispersin han sido objeto de investigacin por muchos aos y se
fundamentan en la dinmica de liberacin del frmaco desde el vehculo lquido o desde

52

Capitulo 4

sistemas portadores bajo la forma de semislidos. Un mtodo muy simple y reproducible


fue desarrollado para medir la liberacin in vitro de frmacos desde estos sistemas,
utilizando celdas bicompartimentales de difusin, separadas por una membrana sinttica
(Shah et al. 1999). Estos dispositivos son conocidos como celdas de Franz y son
recomendados para la monitorizacin de la liberacin de principios activos desde cremas,
ungentos, hidrogeles y dispersiones en general. La liberacin de frmacos a partir de
los complejos PE-F, en dispersin, requiere de un anlisis desde un nivel molecular
similar al realizado en los estudios de reparto (captulo 3 numeral 3.4.3.4), en el que las
fases orgnica y acuosa son reemplazadas por los medios receptor y donor
respectivamente y la interfase entre ambas, es ocupada por una membrana
semipermeable (de dilisis) cuyo tamao de poro no permite el paso de la
macromolcula. Los estudios en el estado slido, involucran la evaluacin de diferentes
fenmenos relacionados con el comportamiento del comprimido o matriz en el proceso
de liberacin. En la figura 4-1, se presenta un esquema hipottico de las posibles etapas
involucradas en la liberacin del frmaco, a partir de estos sistemas.

HUMECTACIN

Matriz complejo PE-F

Medio Acuoso

LIBERACIN Y
DISOLUCIN SUPERFICIAL

SORCIN
EROSIN
Hidrogel (PE-F)
Complejo PE-F en
dispersin
Disociacin de
Disociacin de

pares inicos

pares inicos
Frmaco
disuelto

Frmaco en el
medio de disolucin

Frmaco
disuelto

DIFUSIN

Figura 4-1: Etapas involucradas en la liberacin del frmaco (Jimenez-Kairuz et al. 2005)

Capitulo 4

53

El primer paso involucrado en el proceso de liberacin, a partir de una matriz, es la


humectacin (desplazamiento de la pelcula de aire que rodea el slido y sustitucin por
el medio de disolucin). El segundo paso conduce a la liberacin y disolucin del frmaco
contenido en la parte superficial del comprimido. El tercero corresponde al proceso de
sorcin del medio de disolucin, en donde la penetracin del fluido

promueve la

disolucin de las partculas de frmaco ms internas, acompaado de un proceso de


hidratacin, que en este caso hace referencia al comportamiento inicial que presenta la
matriz polimrica. El proceso de hidratacin puede conducir a la conformacin de una
matriz hidroflica que conserva su forma y se constituye en una plataforma para la
liberacin y disolucin controlada del frmaco. En ocasiones el polmero involucrado en
su estado hidratado se deforma de tal manera que es incapaz de retener su forma
original, dando lugar al llamado proceso de disgregacin/desintegracin, lo que facilita y
acelera la liberacin y disolucin del frmaco. Este ltimo comportamiento es el exhibido
en los denominados sistemas de liberacin inmediata.

Las diferentes fases asociadas al proceso descrito, pueden cuantificarse. Es as como las
etapas de humectacin y sorcin se pueden evaluar mediante el equipo de Enslin,
empleado para medir la sorcin de agua por parte de materiales slidos (Llabot et al.
2002). La formacin del hidrogel, siguiendo el esquema de la figura 4-1, corresponde al
hinchamiento que puede sufrir la matriz durante el proceso de liberacin del frmaco,
para lo que existen diferentes ensayos de caracterizacin (Colombo et al. 1996). Al
formarse el hidrogel, se desarrollan claramente tres zonas bien definidas en el sistema: la
matriz seca, la capa tipo hidrogel que la rodea y el medio acuoso externo.

Las

propiedades de cada uno de estos microdominios contribuyen al establecimiento de un


mecanismo de liberacin del frmaco desde el medicamento hacia el medio (Colombo et
al. 1996). Sin embargo, dependiendo del polmero empleado es posible o no generar el
proceso de humectacin e hinchamiento explicado. Para su cuantificacin, se puede
realizar una evaluacin fotogrfica de la generacin de las diferentes zonas, que se
miden durante un lapso de tiempo definido (Colombo et al. 1996) y que no fue posible
emplear en el presente estudio. Finalmente, los ensayos de la disolucin del principio
activo, que evalan la concentracin que entra en solucin en funcin del tiempo, a unas
condiciones de funcionamiento previamente establecidas (Hrter and Dressman 2001),
suministran informacin acerca de la velocidad a la que el frmaco se libera y la manera
como este lo hace (por erosin, difusin, etc). La informacin generada en las diferentes

54

Capitulo 4

etapas involucradas en el proceso de liberacin (unidas al establecimiento del


comportamiento cintico en cada caso), permiten aproximarse al conocimiento del
mecanismo por el que se est dando la liberacin del frmaco.

4.3 Materiales, equipos y mtodos


4.3.1 Materiales
Diclofenac cido (D), diclofenac sdico (DNa), grado farmacutico, donado por Merck;
Eudragit E (EuE), Eudragit RL (ERL), Eudragit RS (ERS), grado farmacutico, donado
por Almapal-Bogot-Colombia; agua destilada (conductividad < 2 Scm-1); Cloruro de
sodio (Carlo Erba Reagents); fosfato monopotsico (Mallinckrodt Chemicals); cido
clorhdrico (Mallinckrodt Chemicals); acetona (Merck Chemicals); alcohol USP (Empresa
de Licores de Cundinamarca); membrana de acetato de celulosa Sigma (1200 D).

4.3.2 Equipos
Bao termostatado Magni Whirl Blue M. Electric Company.
Balanza sensibilidad 0,01g, OHAUS Adventurer.
Potencimetro Thermo Scientific ORION 2STAR.
Balanza analtica sensibilidad 0,1mg, Mettler Toledo AG 204.
Espectrofotmetro UV-VIS Biomate3 Thermo Electrocorporation.
Plancha de agitacin de diez puntos y velocidad graduable IKA
Celdas de Franz
Bomba de recirculacin
Equipo de disolucin Hanson Research con automuestreador
Equipo de Enslin
Prensa hidrulica CARVER LABORATORY PRESS Modelo C

Capitulo 4

55

4.3.3 Mtodos
4.3.3.1 Liberacin del diclofenac de los complejos PE-F en dispersin
Se prepararon dispersiones acuosas de los complejos EuD50Cl15, EuD50Cl20, EuD50Cl25 y
EuD50Cl35 equivalentes a un contenido de 0,1% expresado como diclofenac. Las
obtenidas con los dos primeros complejos son dispersiones estables de apariencia turbia,
que no sedimentan, mientras que las dos ltimas son traslcidas.

Los estudios de liberacin in vitro del diclofenac, a partir de las dispersiones


mencionadas, fueron realizados en las celdas de difusin de Franz de volumen nominal
de 15 mL (Figura 4-2), a una temperatura de 37,00 C 0,05C, con agitacin constante.
Al compartimento receptor se le adicion el medio de disolucin correspondiente,
previamente desgasificado. Los medios empleados fueron: agua, solucin fisiolgica
isotnica, medio de pH 1,2 (HCl 0,1N), buffers de pH 4,5 (fosfatos) y pH 6,8 (fosfatos).
En todos los casos se emple una membrana de acetato de celulosa Sigma de 12000
daltons, previamente hidratada y ubicada entre los compartimentos donor y receptor. Se
adicionaron dos mililitros de la dispersin del complejo en el compartimento donor y
posteriormente fueron tomadas las alcuotas de muestreo, a los intervalos de tiempo
determinados, con la respectiva reposicin de medio. La cuantificacin del diclofenac fue
realizada por espectrofotometra UV a una longitud de onda de 276 nm o 282 nm (segn
el medio receptor). Todos los ensayos fueron realizados por triplicado y los resultados
expresados como el promedio con su respectiva desviacin estndar.

Figura 4-2: Esquema de una celda de Franz y partes que la conforman.

56

Capitulo 4

4.3.3.2

Estudios realizados a las matrices de los complejos PE-F

Elaboracin de las matrices

Se elaboraron comprimidos de 200 mg del complejo PE-F en estado slido (veinte en


total, como se muestra en la tabla 4-6 de resultados). La compresin se realiz
empleando una prensa hidrulica, aplicando una presin de 1,5 toneladas, durante 10 s y
empleando punzones planos de 13 mm de dimetro.

Determinacin de las isotermas de sorcin

Se evalu el comportamiento de sorcin de agua o de una solucin de NaCl 0,9%, a los


comprimidos elaborados con los diferentes complejos. Se utiliz un dispositivo hecho
especialmente para estas determinaciones (Nogami et al. 1969; Llabot et al. 2002). En el
esquema de la figura 4-3, se puede ver una propuesta de diseo del equipo de Enslin. En
uno de los extremos presenta el soporte porta muestra (celda), que consta de un embudo
de vidrio con una frita sobre la que se coloca el material a evaluar. En el otro, una pipeta
graduada, que se encuentra al mismo nivel superior de la frita (para evitar el efecto de la
presin hidrosttica). Este sistema se llena con agua destilada o con el fluido a evaluar,
aprovechando prcticamente la totalidad de la pipeta, la posicin del fluido en ese
momento constituye el punto cero de la pipeta (posicin inicial). El polvo compacto
(comprimido) es colocado en forma centrada en la celda del equipo. El comprimido
sometido al ensayo, toma lquido por capilaridad (no debe actuar ninguna otra fuerza) y
se mide el volumen captado a intervalos de tiempo predeterminados. Este ensayo se
realiz por duplicado y los resultados se expresaron como el valor promedio con su
desviacin estndar correspondiente.

Figura 4-3: Esquema del equipo para medir sorcin de lquidos.

Capitulo 4

57

Liberacin del diclofenac a partir de las matrices elaboradas con los complejos

Los ensayos fueron realizados utilizando un equipo de disolucin de 8 vasos, provisto de


automuestreador, armado y codificado segn la USP como aparato No 2. Las
condiciones para el ensayo fueron: velocidad de agitacin 100 rpm, temperatura 37,00
0,05 C, volumen del medio 900 mL, tiempos de muestreo 1, 5, 10, 15, 30, 60, 90,120,
180, 240, 300, 360, 420 y 480 minutos, volumen de muestra 6 mL y se emple el
procedimiento de reposicin de medio de disolucin para evitar la saturacin y alteracin
de las condiciones de liberacin. Estos ensayos se efectuaron con los comprimidos
elaborados disolucin utilizados, previamente desgasificados, fueron agua, solucin
fisiolgica (solucin de NaCl 0,9%), solucin de pH 1,2 (HCl O,1 N), buffer pH 4,5 (fosfato
monobsico de potasio) y buffer pH 6,8 (fosfato monobsico de potasio). La
concentracin de diclofenac disuelto fue medida espectrofotomtricamente a los
mximos de absorbancia al UV de 276 nm y 282 nm, segn el medio de disolucin
empleado. Para cada complejo se realiz el ensayo por triplicado y para las mezclas
fsicas se trabaj por duplicado. Los resultados se registraron como el valor promedio con
su respectiva desviacin estndar.

4.4 Presentacin y discusin de resultados


4.4.1. Liberacin del diclofenac de los complejos PE-F en
dispersin
En las figuras 4-4 y 4-5 se ilustran los perfiles de liberacin del diclofenac, a partir de los
complejos en dispersin y los datos primarios, as como los clculos realizados, se
presentan en el anexo G. Para los ensayos realizados a pH 1,2, no se muestran los
perfiles, puesto que prcticamente no hubo liberacin del diclofenac (no se logr ms del
1%). En la mayora de los casos (exceptuando lo ocurrido a pH 6,8) el comportamiento
de liberacin es bifsico, mostrando una primera fase con mayor velocidad de liberacin
y otra con una menor pendiente, que tiende a un valor asinttico. Se evidenci una mayor
velocidad y porcentaje liberado, cuando el medio receptor es la SF, en comparacin con
el agua (Figura 4-6). Esta diferencia est asociada a la influencia que los iones, sodio y
cloruro, ejercen sobre los equilibrios involucrados (ecuaciones 4.1 y 4.2), promoviendo el
intercambio inico, tal como se explic en el captulo 3, al realizar la caracterizacin de

58

Capitulo 4

los complejos en dispersin y que han reportado tambin otros autores (Jimenez-Kairuz
et al. 2002; Vilches et al. 2002; Jimenez-Kairuz et al. 2003).
[EuH+D-Cl- ]

EuH+Cl- + D- + Na+

NaCl

D- + H+

(4.1)

DH

(4.2)

16

% acumulado de diclofenac liberado

14
12
10

EuD50Cl15 agua

EuD50Cl20 agua
6

EuD50Cl25 agua
EuD50Cl35 agua

4
2
0
0

Tiempo (h)

Figura 4-4: Comparacin de los perfiles de liberacin del diclofenac en celdas de Franz,
empleando como medio de disolucin el agua.

% acumulado de diclofenac liberado

40
35
30
25
EuD50Cl20 SF

20

EuD50Cl25 SF
15

EuD50Cl35 SF
EuD50Cl15 SF

10
5
0
0

Tiempo (h)

Figura 4-5: Comparacin de los perfiles de liberacin del diclofenac en celdas de Franz,
empleando como medio de disolucin la SF.

Capitulo 4

59

40

% acumulado de diclofenac liberado

35
30
EuD50Cl20 agua
25

EuD50Cl25 agua
EuD50Cl35 agua

20

EuD50Cl15 agua
EuD50Cl20 SF

15

EuD50Cl25 SF

10

EuD50Cl35 SF
EuD50Cl15 SF

0
0

Tiempo (h)

Figura 4-6: Comparacin de los perfiles de liberacin del diclofenac en celdas de Franz,
empleando como medios de disolucin agua y SF.
Las dos fases se ajustan a una cintica de orden cero, presentando la primera etapa la
mayor velocidad de liberacin, como puede apreciarse en los resultados presentados en
las tablas 4-1 y 4-2. De acuerdo con los resultados de la liberacin del diclofenac en el
agua, el orden presentado de mayor a menor velocidad fue: EuD50Cl20 > EuD50Cl35 >
EuD50Cl25 > EuD50Cl15 para la primera fase y EuD50Cl35 > EuD50Cl20 > EuD50Cl25 >
EuD50Cl15 , para la segunda fase. En SF el orden fue: EuD50Cl20 > EuD50Cl15 >
EuD50Cl35 > EuD50Cl25 para la primera fase y EuD50Cl15 > EuD50Cl20 > EuD50Cl25
>EuD50Cl35 para la segunda fase. Es de destacar, que las constantes de velocidad fueron
mayores, cuando se emple a la SF como medio receptor en comparacin al agua,
considerando la influencia que tienen los iones presentes en la solucin, como se explic
previamente.

Tabla 4-1: Comportamiento cintico correspondiente a la primera fase del proceso.


Complejo
EuD50Cl20

Comportamiento cintico en agua


k (%/h)
Ecuacin
r2
Agua
4,404
0,988
y = 4,404x + 0,431

Comportamiento cintico en SF
k (%/h)
Ecuacin
r2
SF
9,679
0,999
y = 9,679x - 0,805

EuD50Cl15

1,634

0,998

y = 1,634x + 0,023

6,792

0,998

y = 6,792x - 0,810

EuD50Cl35
EuD50Cl25

3,301

0,995

y = 3,301x + 0,166

6,472

0,997

y = 6,472x + 0,184

2,767

0,987

y = 2,767x + 0,335

4,336

0,999

y = 4,336x - 0,119

60

Capitulo 4

Tabla 4-2: Comportamiento cintico correspondiente a la segunda fase del proceso.


Complejo
EuD50Cl20

Comportamiento cintico en agua


2
k (%/h)
Ecuacin
r
Agua
0,852
0,999
y = 0,852x + 7,185

Comportamiento cintico en SF
2
k (%/h)
Ecuacin
r
SF
4,195
0,992
y = 4,195x + 9,859

EuD50Cl15

0,452

0,998

y = 0,452x + 2,313

4,235

0,985

y = 4,235x + 3,705

EuD50Cl35
EuD50Cl25

0,931

0,998

y = 0,931x + 4,682

2,752

0,991

y = 2,752x + 7,082

0,693

0,999

y = 0,693x + 4,218

3,05

0,986

y = 3,05x + 1,756

En las figuras 4-7 y 4-8 se presentan los perfiles de liberacin del diclofenac en los
medios pH 4,5 y 6,8. Como se aprecia, en pH 4,5 el complejo EuD50Cl20, es el que
presenta la mayor liberacin, mientras los otros tres complejos alcanzan valores por
debajo del 15%. En cuanto a los perfiles determinados a pH 6,8, estos exhiben
liberaciones muy bajas del diclofenac, por debajo del 10%. Es importante sealar que en
este ltimo caso, se form una pelcula blanca sobre la membrana de dilisis,
posiblemente debido a que la presencia de los iones fosfato provenientes del buffer (que
estn presentes tanto a pH 4,5 como a pH 6,8), interactuaron con los grupos amino libre
del PE, formando complejos insolubles. A pH 4,5 no se observ insolubilizacin del
complejo, lo que podra estar indicando que dependiendo del tipo de in fosfato presente,
de acuerdo al equilibrio involucrado en cada condicin de pH, sera el efecto observado.
Teniendo en cuenta que a pH 6,8 la especie que predomina es el in
monohidrgenofosfato y a pH 4,5 el dihidrgenofosfato, los productos obtenidos seran
diferentes en cada caso, siendo ms insoluble el formado a pH 6,8 (Sinko 2006).

% acumulado de diclofenac liberado

50
45
40
35
30
EuD50Cl20

25

EuD50Cl25

20

EuD50Cl35

15

EuD50Cl15

10
5
0
0

Tiempo (h)

Figura 4-7: Comparacin de los perfiles de liberacin del diclofenac en celdas de Franz,
empleando como medio de disolucin un medio de pH 4,5.

Capitulo 4

61

% acumulado de diclofenac liberado

40
35
30
25

EuD50Cl20
EuD50Cl25

20

EuD50Cl35

15

EuD50Cl15
10

5
0
0

Tiempo (h)

Figura 4-8: Comparacin de los perfiles de liberacin del diclofenac en celdas de Franz,
empleando como medio de disolucin un medio de pH 6,8.
A partir de los perfiles de las figuras 4-7 y 4-8, se calcularon las constantes de velocidad
de liberacin del diclofenac. Para los perfiles a pH 6,8 se determinaron las constantes,
considerando el proceso de liberacin como monofsico, diferente a lo sucedido en los
dems casos. Los resultados se presentan en las tablas 4-3 y 4-4. Se observa que a pH
4,5, el orden presentado de mayor a menor velocidad fue: EuD50Cl20 > EuD50Cl15 >
EuD50Cl25 > EuD50Cl35 para la primera fase y EuD50Cl20 > EuD50Cl15 = EuD50Cl25 >
EuD50Cl35 , para la segunda fase. A pH 6,8 el orden fue: EuD50Cl15 > EuD50Cl20 >
EuD50Cl25 > EuD50Cl35 . Los menores valores se obtuvieron a pH 6,8, concordando con lo
explicado anteriormente. Con excepcin de lo ocurrido con el complejo EuD50Cl20 a pH
4,5, de acuerdo con los resultados y el anlisis efectuado, la velocidad de liberacin
tiende a aumentar en la medida que se disminuye el grado de neutralizacin del PE con
el HCl. Esto podra estar relacionado con la disponibilidad de grupos amino en el PE para
interactuar con los grupos fosfatos del medio; al estar en menor proporcin, ocasionaran
una saturacin de los puntos de unin y por ende un mayor grado de insolubilizacin.
Tabla 4-3: Comportamiento cintico correspondiente a la primera fase del proceso.
Complejo
EuD50Cl20

Comportamiento cintico a pH 4.5


k (%/h)
Ecuacin
r2
pH 4.5
9,837
0,998
y = 9,837x - 1,208

Comportamiento cintico a pH 6.8


k (%/h)
Ecuacin
r2
pH 6.8
0,831
0,970
y = 0,831x + 0,832

EuD50Cl15

3,773

0,997

y = 3,773x - 0,038

1,026

0,990

y = 1,026x + 0,393

EuD50Cl35
EuD50Cl25

1,691

0,996

y = 1,691x - 0,056

0,614

0,978

y = 0,614x + 0,455

3,439

0,999

y = 3,439x - 0,023

0,641

0,987

y = 0,641x + 0,600

62

Capitulo 4

Tabla 4-4: Comportamiento cintico correspondiente a la segunda fase del proceso.


Complejo
EuD50Cl20

Comportamiento cintico a pH 4.5


2
k (%/h)
Ecuacin
r
pH 4.5
5,517
0,989
y = 5,517x + 6,800

EuD50Cl15

1,340

0,990

y = 1,340x + 4,509

EuD50Cl35
EuD50Cl25

1,244

0,983

y = 1,244x + 0,688

1,340

0,990

y = 1,340x + 4,509

Adicionalmente, con el fin de complementar el anlisis efectuado, para todos los ensayos
realizados en la celda de Franz se determin el pH de los compartimentos donor y
receptor. En la tabla 4-5 se reportan los valores de pH al inicio y al final del ensayo de
liberacin.
Tabla 4-5: Valores de pH relacionados con los ensayos de difusin en celdas de Franz.
Complejo
EuD50Cl15

EuD50Cl20

EuD50Cl25

EuD50Cl35

Medio Receptor
Agua
NaCl
pH 4,5
pH 6,8
Agua
NaCl
pH 4,5
pH 6,8
Agua
NaCl
pH 4,5
pH 6,8
Agua
NaCl
pH 4,5
pH 6,8

Compartimento Donor
pH inicial
pH final
4,75 (0,01)
5,26 (0,02)
5,16 (0,03)
4,87 (0,00)
6,76 (0,01)
4,70 (0,03)
6,03 (0,03)
4,97 (0,02)
6,71 (0,02)
6,90 (0,03)
5,28 (0,01)
4,61 (0,00)
4,53 (0,01)
4,12 (0,02)
6,70 (0,01)
4,77 (0,01)
4,87 (0,01)
3,7 (0,02)
4,59 (0,00)
6,75 (0,02)

Compartimento Receptor
pH inicial
pH final
5,77 (0,03)
3,89 (0,01)
5,65 (0,01)
6,29 (0,01)
4,53 (0,01)
4,68 (0,02)
6,78 (0,02)
6,79 (0,00)
5,77 (0,03)
3,81 (0,02)
5,65 (0,01)
6,10 (0,03)
4,53 (0,01)
6,91 (0,04)
6,78 (0,02)
6,84 (0,03)
5,77 (0,03)
4,78 (0,02)
5,65 (0,01)
6,44 (0,03)
4,53 (0,01)
4,15 (0,03)
6,78 (0,02)
6,73 (0,02)
5,77 (0,03)
4,27 (0,01)
5,65 (0,01)
6,36 (0,00)
4,53 (0,01)
4,45 (0,02)
6,78 (0,02)
6,79 (0,03)

El anlisis que se muestra a continuacin, corresponde a los medios agua y SF. En los
casos de pH 4,5 y pH 6,8, este anlisis no se pudo llevar a cabo, puesto que al ser
soluciones buffer, el cambio presentado respecto al pH inicial es mnimo, puesto que est
condicionado a la capacidad reguladora del buffer.

En la figura 4-9 se representa la variacin de la constante de velocidad de liberacin del


diclofenac en cada complejo, en funcin del pH final del compartimento donor, cuando el
medio receptor es agua.

Capitulo 4

63

5
4,5
4
3,5

k (%/h)

3
2,5
2
1,5

1
0,5
0
4,5

4,6

4,7

4,8

4,9

5,1

5,2

5,3

5,4

pH

Figura 4-9: Variacin del la velocidad de liberacin del diclofenac a partir de los
complejos EuD50Cl15, EuD50Cl20, EuD50Cl25 y EuD50Cl35, con el pH final del compartimento
donor, empleando como solvente al agua.

Se observa que en la medida que aumenta el pH, la velocidad de liberacin disminuye o


lo que es lo mismo en la medida que el pH se acerca al pKa del diclofenac (pKa: 4,5)
(Martinez-Pla 2005), esta tiende a aumentar. Estos resultados muestran que la liberacin
del diclofenac se ve favorecida por el efecto que tiene el pH cido sobre el equilibrio
involucrado entre el frmaco disociado libre y la especie no disociada, desplazndolo
hacia esta ltima (figura 4-10). De esta manera, como respuesta a la disminucin de la
concentracin de diclofenac disociado libre en solucin, que mantenga el equilibrio, es
posible que se d un aumento en la liberacin a partir del complejo, similar a lo explicado
por otros autores (Jimenez-Kairuz, Allemandi et al. 2003).

DH

Compartimento
Ciclohexano
receptor

Ko/w

DH

[EUH+D ]

KD

Fase
acuosa
Compartimento
donor

Ka

D +H+
-

Figura 4-10: Representacin de los equilibrios involucrados en el proceso de difusin, a


travs de la membrana de dilisis, en las celdas de Franz.

64

Capitulo 4

En la figura 4-11 se presenta comparativamente, el comportamiento de la variacin de la


velocidad de liberacin del diclofenac en agua, frente al pH de los compartimentos donor
y receptor. Similar a lo ya explicado, la velocidad de liberacin del diclofenac aumenta al
disminuir el pH del compartimento receptor, siendo estos ltimos valores mucho menores
que los medidos en el compartimento donor.

Estos resultados son lgicos si se

considera que es el diclofenac cido el que est permeando a travs de la membrana


hacia el compartimento receptor, lo que conlleva a un aumento en la concentracin del
mismo y por consiguiente a una disminucin en el pH.
5
4,5
4

k (%/h)

3,5
3
2,5
pH donor

pH receptor

1,5

1
0,5
0
3,5

4,5

5,5

pH

Figura 4-11: Relacin entre la velocidad de liberacin del diclofenac en agua a partir de
los diferentes complejos y el pH de los medios, en los compartimentos donor y receptor.

En la figura 4-12 se representa la variacin de la constante de velocidad de liberacin del


diclofenac en cada complejo, en funcin del pH final del compartimento donor, cuando el
medio receptor es SF. Los resultados muestran un comportamiento inverso al anterior,
puesto que la velocidad de liberacin aumenta al incrementarse el pH del medio, como
consecuencia del intercambio inico que se da en presencia de los iones sodio y cloruro
que se encuentran en solucin (Jimenez-Kairuz, Allemandi et al. 2003). De acuerdo con
el equilibrio asociado al intercambio inico que se present en la ecuacin 4.2, los iones
cloruro desplazan al diclofenac del complejo, aumentando la concentracin del frmaco
disociado en solucin, lo que a su vez promueve el desplazamiento del equilibrio del
cido hacia la especie sin disociar. Este desplazamiento involucra la sustraccin de
protones del medio, dando como consecuencia este aumento en el pH (Quinteros, Rigo
et al. 2008).

Capitulo 4

65

10,3
9,3
8,3

k (%/h)

7,3
6,3

5,3
4,3
3,3
2,3
1,3
4,50

5,00

5,50

6,00

6,50

pH

Figura 4-12: Variacin de la velocidad de liberacin del diclofenac a partir de los


complejos EuD50Cl15, EuD50Cl20, EuD50Cl25 y EuD50Cl35, con el pH, empleando como
solvente la SF.

Asociado al proceso anterior, es necesario considerar que el sistema debe ser


elctricamente neutro, por lo que al pasar los iones sodio y cloruro del compartimento
receptor al donor y generar el intercambio inico mencionado, se promueve el paso del
diclofenac disociado, acompaado de los iones sodio, desde el compartimento donor al
receptor, para equilibrar al sistema elctricamente, resultando en un aumento en la
velocidad de liberacin (Sinko 2006).

En la figura 4-13, se muestra comparativamente el comportamiento de la velocidad de


liberacin de los diferentes complejos en SF, frente al pH de los compartimentos donor y
receptor. En este ltimo, los valores alcanzados son mayores, pues es el diclofenac
sdico el que se encuentra en mayor concentracin.

66

Capitulo 4

10,3
9,3
8,3

K (%/h)

7,3
6,3

5,3

pH donor

4,3

pH receptor

3,3
2,3
1,3
4,50

5,00

5,50

6,00

6,50

7,00

pH

Figura 4-13: Relacin entre la velocidad de liberacin del diclofenac en SF, a partir de
los diferentes complejos y el pH de los medios, en los compartimentos donor y receptor.

De acuerdo con los resultados presentados, se observ la influencia del grado de


neutralizacin del complejo con HCl, sin apreciarse claramente alguna tendencia. En
cuanto a los medios receptores empleados, se evidenci la incidencia que tuvo la
presencia de los iones sodio y cloruro en solucin en el aumento de la velocidad de
liberacin del diclofenac, as como la presencia de iones fosfato trajo como consecuencia
la obtencin de complejos menos solubles que disminuy la posibilidad de disociacin del
frmaco a partir del complejo.

4.4.2 Estudios realizados a las matrices de los complejos PE-F:


Elaboracin de las matrices
En la tabla 4-6, se presenta la composicin de los complejos utilizados para la
elaboracin de las matrices por compresin. Estos comprimidos fueron utilizados tanto
para los ensayos de sorcin como para los de disolucin.

Capitulo 4

67

Tabla 4-6: Composicin de los complejos empleados para la elaboracin de las matrices
Complejo

% diclofenac

% polmero

% HCl

EUD25

19,48

80,52

EuD25Cl50

18,59

76,82

4,59

EuD35Cl50

24,23

71,5

4,27

EuD50Cl50

31,37

64,73

3,9

EuD50Cl35

31,74

65,52

2,74

EuD50Cl25

31,98

66,05

1,97

EuD50Cl20

32,11

66,31

1,58

EuD50Cl15

32,24

66,57

1,19

EuD50Cl12.5

32,30

66,71

0,99

EuD50Cl10

32,37

66,83

0,80

EuD50

32,63

67,37

EuD75

42,08

57,92

EuD75Cl25

41,36

56,94

1,70

EuD100

49,22

50,78

EuRLD100 ES

14,27

85,73

EuRLD100 PP

15,16

84,84

EuRLD50 ES

7,68

92,32

EuRSD100 ES

8,31

91,69

EuRSD100 PP
EuRSD50 ES

8,87

91,13

4,33

95,67

4.4.3 Determinacin de las isotermas de sorcin.

Se midi la sorcin de agua y de solucin de NaCl 0,9 % en funcin del tiempo, en


comprimidos de 200 mg elaborados con los diferentes materiales. Los datos primarios se
presentan en el anexo H. A partir de los grficos elaborados, de la cantidad de solvente
captado (en ml) en funcin del tiempo (minutos), se obtuvieron los perfiles de sorcin y se
calcularon las velocidades correspondientes.

68

Capitulo 4

En las figuras 4-14, 4-15 y 4-16 se presenta, el comportamiento de los complejos


correspondientes a la neutralizacin del 50% del EuE con diclofenac y con porcentajes
variables de neutralizacin con HCl.

0,7

Sorcin de agua (mL)

0,6
EuD50 agua

0,5

EuD50Cl10 agua
0,4

EuD50Cl12.5 agua
EuD50Cl15 agua

0,3

EuD50Cl20 agua
0,2

EuD50Cl25 agua

EuD50Cl35 agua

0,1

EuD50Cl50 agua
0
0

50

100

150

200

Tiempo (min)

Figura 4-14: Comportamiento de sorcin de agua de los complejos EuD50Clx

0,6

Sorcin de NaCl 0,9% (mL)

0,5

EuD50 SF

EuD50Cl10 SF
0,4

EuD50Cl12.5 SF
EuD50Cl15 SF
EuD50Cl20 SF

0,3

EuD50Cl25 SF
EuD50Cl35 SF

0,2

EuD25Cl50 SF
EuD35Cl50 SF

0,1

EuD50Cl50 SF
0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

Tiempo (min)

Figura 4-15: Comportamiento de sorcin de SF de los complejos EuD50Clx

200

Capitulo 4

69

0,7

Sorcin de solvente (mL)

0,6

EuD50 SF

0,5

EuD50Cl10 SF

0,4

EuD50Cl35 SF
0,3
EuD50 agua
0,2
EuD50Cl10 agua

0,1
EuD50Cl35 agua
0
0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

Tiempo (min)

Figura 4-16: Comparacin del comportamiento de sorcin de algunos complejos


EuD50Clx frente al agua y a la solucin de SF.
Los perfiles presentan un comportamiento bifsico, caracterizado por una fase inicial de
mayor velocidad que va disminuyendo en funcin del tiempo. En general, a los cinco
minutos la matriz ya ha tomado un peso del solvente, equivalente a la mitad del que tena
inicialmente. Esto evidencia la rapidez con la que se alcanza el equilibrio en la mayora
de los casos. De estos complejos el que tiene la ms baja capacidad de sorcin es el
EuD50, mientras que aquellos neutralizados con HCl, se hacen ms hidroflicos,
adquiriendo una mayor capacidad de sorcin del solvente en estudio, similar a lo ocurrido
en otro estudio (Aguzzi et al. 2002).
Las mayores velocidades de sorcin se presentaron cuando el solvente fue agua pura,
para los complejos que presentan neutralizacin con HCl (figura 4-16), mientras que para
los que slo tienen presente el diclofenac la presencia de NaCl en el agua no tuvo mayor
influencia, como se observa en la figura 4-17.

70

Capitulo 4

0,2
0,18

Sorcin solvente (mL)

0,16
0,14

EuD100

0,12

EuD75
EuD50

0,1

EuD25

0,08

EuD100 SF

0,06

EuD75 SF

0,04

EuD50 SF
EuD25 SF

0,02
0
0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

Tiempo (min)

Figura 4-17: Comparacin del comportamiento de sorcin de los complejos EuDx frente
al agua y a la solucin de NaCl 0,9 % (SF)
La disminucin de la sorcin en solucin salina, que se present en aquellos complejos
con presencia de cloruros, estara posiblemente asociada, a la menor actividad del agua
como consecuencia de la presencia de los electrolitos. Estos electrolitos, caracterizados
por una alta afinidad por el medio acuoso, reducen la capacidad de penetracin del
solvente en la matriz slida, lo que se traduce en una menor velocidad de sorcin,
concordante con lo presentado por otros autores (Jimenez-Kairuz et al. 2005). Sin
embargo, considerando que no sucedi lo mismo con los complejos sin cloruros, podra
pensarse que el factor que tuvo ms inicidencia fue el de la variacin en la carga
superficial de las matrices de los complejos. Aunque este parmetro no fue determinado,
es posible suponer que en los complejos neutralizados con el HCl, adems de su
interaccin inica con el diclofenac, exhibieron una carga superficial positiva, resultante
de la protonacin de los grupos amino, que no se presentara en aquellos neutralizados
solamente con el diclofenac. Esta carga podra ser apantallada por la presencia de los
iones sodio presentes en la solucin, ocasionando una disminucin de la repulsin entre
las cadenas de las macromolculas que hacen parte del complejo, lo que traera como
consecuencia una menor capacidad de la matriz para captar el solvente (Jimenez-Kairuz
et al. 2005).
En las tablas 4-7 y 4-8, se presentan las constantes de velocidad de sorcin asociadas a
cada una de las fases del proceso. De acuerdo al anlisis realizado, cada una ellas sigue

Capitulo 4

71

una cintica de orden cero, lo que se consider para el clculo de las velocidades de
sorcin.
Tabla 4-7: Comportamiento cintico correspondiente a la primera fase del proceso.
Complejo

(mL/min * 105)
agua
(Primera fase)

Ecuacin

K
(mL/min * 105)
SF
(Primera fase)

Ecuacin

EuD50

129

0,964

y = 0,00129x + 0,06500

1200

1,000

y = 0,01200x

EuD50Cl10

994

0,968

y = 0,00994x + 0,01300

1500

0,913

y = 0,01500x + 0,01333

EuD50Cl12.5

421

0,979

y = 0,00421x + 0,05750

1600

1,000

y = 0,01600x

EuD50Cl15

731

0,911

y = 0,00731x + 0,02100

3400

1,000

y = 0,03400x

EuD50Cl20

471

0,997

y = 0,00471x + 0,07000

1566

0,970

y = 0,01566x + 0,01800

EuD50Cl25
EuD50Cl35

229

0,988

y = 0,00229x + 0,05000

235

0,982

y = 0,00235x + 0,07570

564

1,000

y = 0,00564x + 0,09750

380

0,975

y = 0,00380x + 0,08331

Tabla 4-8. Comportamiento cintico correspondiente a la segunda fase del proceso.


Complejo

K
(mL/min * 105)
agua
(Segunda fase)

Ecuacin

K
(mL/min * 105)
SF
(Segunda fase)

Ecuacin

EuD50

38

0,967

y = 0,00038x + 0,07742

45

0,992

y = 0,00045x + 0,06559

EuD50Cl10

257

0,999

y = 0,00257x + 0,10935

57

0,981

y = 0,00057x + 0,16602

EuD50Cl12.5

287

0,999

y = 0,00287x + 0,08058

104

0,954

y = 0,00104x + 0,10337

EuD50Cl15

360

0,991

y = 0,00360x + 0,06909

67

0,995

y = 0,00067x + 0,22609

EuD50Cl20

81

0,949

y = 0,00081x + 0,20242

118

0,923

y = 0,00118x + 0,34319

EuD50Cl25
EuD50Cl35

94

0,984

y = 0,00094x + 0,09971

64

0,984

y = 0,00064x + 0,15578

107

0,981

y = 0,00107x + 0,26150

81

0,976

y = 0,00081x + 0,18916

Al analizar los perfiles de sorcin y los valores de las constantes de velocidad frente al
agua, correspondientes a la segunda fase del proceso (puesto que en la primera fase no
se detectaron diferencias estadsticamente significativas entre los perfiles), no se
evidenci una tendencia general para los complejos ms hidroflicos. Al agruparlos de
acuerdo al grado de afinidad por el agua (de acuerdo a lo establecido en el captulo 3), lo
que a su vez estara relacionado con el porcentaje de cloruros presentes en el complejo,
se tendra de un lado a los EuD50Cl35, EuD50Cl25 y EuD50Cl20 y en el otro grupo a los
EuD50Cl15, EuD50Cl12.5 y EuD50Cl10. Estos grupos mostraron dos comportamientos de
acuerdo a la formacin o no de una capa gelificada en la superficie del comprimido.
Aquellos con un porcentaje ms alto de cloruros en el complejo (correspondientes al
primer grupo), generaron una zona gelificada superficial, que retard el ingreso del agua,
lo que se reflej en los menores valores de velocidad de sorcin de la segunda fase del
perfil, comparados con los de la fase inicial. El orden para estos complejos, fue de mayor

72

Capitulo 4

a menor grado de neutralizacin con HCl, as: EuD50Cl35 > EuD50Cl25 > EuD50Cl20. El
segundo grupo, lo conforman los complejos con un menor grado de neutralizacin con
HCl, que al no formar la capa de gel mencionada, no retardaron el proceso de sorcin,
por lo que el orden en las velocidades estara determinado por el porcentaje de cloruros
presente, as: EuD50Cl15 > EuD50Cl12,5 > EuD50Cl10. El valor ms bajo de sorcin se
obtuvo para EuD50, que al no presentar neutralizacin con HCl, exhibi la menor
velocidad, similar a lo ocurrido con los complejos EuD25, EuD75 y EuD100 (figura 4-17).
El comportamiento mostrado frente a la SF, no permiti establecer alguna tendencia
entre los diferentes complejos, pues de acuerdo a lo presentado en la figura 4-15 para los
complejos EuD50Cl10, EuD50Cl12.5 y EuD50Cl25, se observaron zonas del perfil
correspondientes a la segunda fase del proceso, que no evidenciaron diferencias
estadsticamente significativas entre ellos.
En las figuras 4-18 y 4-19, se observan los perfiles de sorcin de los complejos formados
entre el EuE, que se neutraliz con un porcentaje constante de HCl (50%) y valores
variables de diclofenac, frente al agua y a la solucin fisiolgica.
0,35

0,3

Sorcin de Agua (mL)

0,25

0,2

0,15

EuD25Cl50 agua

0,1

EuD35Cl50 agua
0,05

EuD50Cl50 agua

0
0

50

100

150

200

Tiempo (min)

Figura 4-18: Comportamiento de sorcin de agua de los complejos EuDxCl50

Capitulo 4

73

0,25

Sorcin de NaCl 0,9% (mL)

0,2

0,15
EuD25Cl50 SF
EuD35Cl50 SF
0,1

EuD50Cl50 SF

0,05

0
0

50

100

150

200

Tiempo (min)

Figura 4-19: Comportamiento de sorcin de solucin de NaCl 0,9% de los complejos


EuDxCl50
Se observa, de manera similar a lo explicado para los complejos neutralizados con
diferentes porcentajes de HCl, que la velocidad de sorcin fue mayor cuando se emple
agua como solvente en comparacin con lo ocurrido con la SF. Los perfiles frente al
agua, muestran que la velocidad de sorcin, correspondiente a la primera fase del
proceso, disminuye con el aumento en el grado de neutralizacin del complejo con el
diclofenac. Al aumentar la proporcin del principio activo en el sistema, los grupos amino
libres del polmero disminuyen, por lo que la hidrofilidad y por lo tanto la interaccin con
el medio acuoso del PE, se reduce. Adems, este aumento contribuye al incremento en
el efecto estrico e hidrofbico, dados por el frmaco, similar a lo encontrado en otras
investigaciones (Takcs and Szsz 1999; Jimenez Kairuz 2004). Este comportamiento,
no fue evidente con la SF, pues no se detectaron diferencias estadsticamente
significativas entre los perfiles.
En las tablas 4-9 y 4-10 se presentan los valores de constante de velocidad de sorcin.
Igual que con los otros complejos, el comportamiento observado es de tipo bifsico y el
modelo cintico con el que se presenta un mejor ajuste es con el de orden cero para las
dos etapas del proceso.

74

Capitulo 4

Tabla 4-9: Comportamiento cintico correspondiente a la primera fase del proceso.


K

Complejo

(mL/min * 105)
agua
(Primera fase)

r2

Ecuacin

K
(mL/min * 105)
SF
(Primera fase)

r2

Ecuacin

EuD25Cl50

1200

0,923

y = 0,01200x + 0,01000

700

0,974

y = 0,00700x - 0,00333

EuD35Cl50
EuD50Cl50

594

0,966

y = 0,00594x + 0,00800

1400

1,000

y = 0,01400x

491

0,935

y = 0,00491x + 0,01200

1400

1,000

y = 0,01400x

Tabla 4-10: Comportamiento cintico correspondiente a la segunda fase del proceso.


K

Complejo

(mL/min * 105)
agua
(Segunda fase)

r2

Ecuacin

K
(mL/min * 105)
SF
(Segunda fase)

r2

Ecuacin

EuD25Cl50

65

0,973

y = 0,00065x + 0,14853

63

0,996

y = 0,00063x + 0,08899

EuD35Cl50
EuD50Cl50

55

0,961

y = 0,00055x + 0,13484

56

0,976

y = 0,00056x + 0,09135

64

0,986

y = 0,00064x + 0,11517

63

0,991

y = 0,00063x + 0,08648

En la figura 4-20 se presentan los comportamientos de los complejos PE-F, en los que se
neutraliz al EuE, en proporciones de 25, 50, 75 y 100% con el diclofenac (EuD25, EuD50,
EuD75 y EuD100). Los resultados obtenidos muestran un comportamiento bifsico como el
presentado para los dems complejos. Al analizar los perfiles, no se observa una
tendencia clara entre ellos, caracterizndose por presentar comportamientos muy
similares, independiente del solvente empleado.

0,2
0,18

Sorcin solvente (mL)

0,16
0,14

EuD100

0,12

EuD75
EuD50

0,1

EuD25

0,08

EuD100 SF

0,06

EuD75 SF

0,04

EuD50 SF
EuD25 SF

0,02
0
0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

Tiempo (min)

Figura 4-20: Comparacin del comportamiento de sorcin de los complejos EuDx frente
al agua y a la solucin de NaCl 0,9 % (SF).

Capitulo 4

75

Los complejos elaborados con los polmeros ERL y ERS, mostraron el comportamiento
que se ilustra en las figuras 4-21 y 4-22. Los datos primarios se presentan en el anexo 8.
En todos los casos se observa el mismo perfil bifsico, con una primera etapa de muy
rpida sorcin (menor a 5 minutos). Si se compara el valor mximo de solvente tomado
por el material, se evidencia que para los complejos derivados del EuE fue mayor
(oscilando entre 0,12 mL y 0,6 mL), en comparacin de los complejos con ERL y ERS,
(entre 0,12 mL y 0,27 mL aproximadamente), lo que refleja la menor hidrofilicidad de
estos materiales, como se present en el captulo 3 (numeral 3.4.3.1.).

0,3

Sorcin de solvente (mL)

0,25

0,2

ERLD50 ES Agua

0,15

ERLD50 ES SF
ERLD100 P agua
0,1

ERLD100 P SF
ERLD100 ES Agua
ERLD100 ES SF

0,05

0
0

25

50

75

100

125

150

175

200

Tiempo (min)

Figura 4-21: Comparacin del comportamiento de sorcin de agua y SF de los complejos


ERLD100 obtenidos por los mtodos ES y P.

76

Capitulo 4

0,25

Sorcin de solvente (mL)

0,2
ERSD100 ES agua

0,15

ERSD100 ES SF
ERSD50 ES agua

0,1

ERSD50 ES SF
ERSD100 P agua

0,05

ERSD100 P SF

0
0

25

50

75

100
Tiempo (min)

125

150

175

200

Figura 4-22: Comparacin del comportamiento de sorcin de agua y SF de los complejos


ERSDx obtenidos por los mtodos ES y P.
En las tablas 4-11 y 4-12, se reportan los valores de las constantes de velocidad de
sorcin de los complejos mencionados. El modelo cintico con el que se present un
mejor ajuste fue el de orden cero, para cada una de las etapas del proceso.
Considerando las velocidades asociadas a la segunda fase (pues para la primera el
comportamiento es muy similar), se observa que estas son mayores cuando el complejo
es elaborado con el ERL (con excepcin de lo sucedido con ERLD50ES), puesto que el
contenido de grupos amonio en este polmero es mayor que en el ERS (Khalil and Sallam
1999), lo que le confiere un carcter ligeramente ms hidroflico.
Al comparar las constantes de velocidad cuando se emple como solvente el agua
respecto a lo ocurrido en SF, se observa que con excepcin de ERLD50 ES, la velocidad
es mayor en presencia del NaCl. As mismo, las mayores velocidades se dieron con los
complejos elaborados por el mtodo de ES, lo que posiblemente podra estar relacionado
con el tipo de ordenamiento del material, asociado al mtodo de obtencin (ES y P).
Finalmente, no se observ una influencia marcada sobre la velocidad de sorcin, del
grado de neutralizacin del polmero con el diclofenac.

Capitulo 4

77

Tabla 4-11: Comportamiento cintico correspondiente a la primera fase del proceso.


K

Complejo

(mL/min * 105)
agua
(Primera fase)

r2

Ecuacin

K
(mL/min * 105)
SF
(Primera fase)

r2

Ecuacin

y = 0,01200x

ERLD100 ES

1200

1,000

y = 0,01200x

1200

1,000

ERLD100 P

1400

1,000

y = 0,01400x

1300

1,000

y = 0,01300x

ERLD50 ES

1300

1,000

y = 0,01300x

586

0,930

y = 0,00586x + 0,01500

ERSD100 ES

950

0,957

y = 0,00950x + 0,00583

1500

1,000

y = 0,01500x

ERSD100 P
ERSD50 ES

1200

1,000

y = 0,01200x

1300

1,000

y = 0,01300x

750

0,932

y = 0,00750x + 0,00583

1200

1,000

y = 0,01200x

Tabla 4-12: Comportamiento cintico correspondiente a la segunda fase del proceso.


K

Complejo

(mL/min * 105)
agua
(Segunda fase)

r2

Ecuacin

K
(mL/min * 105)
SF
(Segunda fase)

r2

Ecuacin

ERLD100 ES

67

0,909

y = 0,00067x + 0,07554

103

0,970

y = 0,00103x + 0,06781

ERLD100 P

44

0,978

y = 0,00044x + 0,07684

52

0,959

y = 0,00052x + 0,07667

ERLD50 ES

72

0,991

y = 0,00072x + 0,13112

59

0,986

y = 0,00059x + 0,11615

ERSD100 ES

51

0,966

y = 0,00051x + 0,09798

89

0,995

y = 0,00089x + 0,07722

ERSD100 P
ERSD50 ES

42

0,990

y = 0,00042x + 0,05612

46

0,996

y = 0,00046x + 0,06239

49

0,954

y = 0,00049x + 0,08175

88

0,998

y = 0,00088x + 0,05451

De acuerdo con los resultados presentados y considerando que este ensayo cuantifica la
humectacin y sorcin, que corresponden a las primeras fases del proceso de liberacin
del frmaco, se pensara que estas etapas podran ser susceptibles de modulacin,
particularmente para los complejos derivados del EuE, al variar la proporcin de cloruros
o diclofenac en el sistema. Los complejos obtenidos a partir de ERL y ERS evidenciaron
una menor influencia de las variables evaluadas (mtodo de elaboracin y porcentaje de
neutralizacin), debido a su poca afinidad por los medios acuosos.

4.4.4 Liberacin del diclofenac a partir de las matrices


elaboradas con los complejos
A continuacin se presentan los resultados correspondientes a los complejos derivados
de EuE, ERL y ERS, agrupados de acuerdo al efecto evaluado: presencia de iones en el
medio, formacin del complejo, pH y fuerza inica.

78

Capitulo 4

4.4.4.1

Anlisis del efecto de iones en el medio

Para evaluar este efecto, se analizan los resultados de liberacin del diclofenac en agua
y en SF, por grupos de complejos derivados del EuE (EuD50Clx, EuDxCl50 y EuDx), ERL y
ERS.
A. Complejos derivados de Eudragit E
EuD50Clx
En la figura 4-23 se presentan los resultados de la liberacin del diclofenac en agua,
hasta la octava hora, a partir de los complejos EuD50Clx y en la figura 4-24, para facilitar
la interpretacin del proceso, los correspondientes a lo observado en una hora. Los datos
primarios respectivos se muestran en el anexo I.

120,00

100,00

% Diclofenac liberado

EuD50Cl50 agua
EuD50Cl35 agua

80,00

EuD50Cl25 agua
EuD50Cl20 agua

60,00

EuD50Cl15 agua
EuD50Cl12,5 agua

40,00

EuD50Cl10 agua

EuD50 agua

20,00

0,00
0

4
5
Tiempo (h)

Figura 4-23: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir de los complejos


EuD50Clx teniendo como medio de disolucin al agua, durante un lapso de tiempo de 8
horas.

Capitulo 4

79

120,00

100,00

% Diclofenac liberado

EuD50Cl50 agua

80,00

EuD50Cl35 agua
EuD50Cl25 agua

60,00

EuD50Cl20 agua
EuD50Cl15 agua

40,00

EuD50Cl12,5 agua
EuD50Cl10 agua

20,00

EuD50 agua

0,00
0

0,2

0,4

0,6

0,8

Tiempo (h)

Figura 4-24: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir de los complejos


EuD50Clx teniendo como medio de disolucin al agua, durante un lapso de tiempo de 1
hora.
Al comparar los perfiles de los complejos neutralizados con porcentajes variables de HCl
y diclofenac constante, teniendo como medio de disolucin el agua, se observa que las
menores liberaciones se dan para aquellos con bajo porcentaje de cloruros, EuD50 y
EuD50Cl10, mientras los mayores valores se obtienen, en su orden, para EuD50Cl25 >
EuD50Cl20 > EuD50Cl35, que corresponden a los complejos con un alto grado de
neutralizacin con HCl. Con el fin de ilustrar la relacin descrita, en la figura 4-25 se
muestra la grfica entre el porcentaje de diclofenac liberado a los 30 minutos y el grado
de neutralizacin con HCl, exceptuando al complejo EuD50Cl12.5 que present un
comportamiento que se sale de la tendencia.

80

Capitulo 4

% diclofenac liberado a los 30 minutos

120,00

100,00

80,00

60,00

40,00

20,00

0,00
0

10

20

30

40

50

60

Grado de neutralizacin con HCl (%)

Figura 4-25: Relacin entre el porcentaje de diclofenac liberado y el grado de


neutralizacin con HCl en los complejos EuD50Clx.
De acuerdo a este comportamiento, en la primera parte de la grfica, en la medida que
aumenta el porcentaje de neutralizacin con HCl aumenta la liberacin del frmaco;
parece existir una zona de mxima liberacin, correspondiente a los complejos con 25 y
35% de proporcin de cloruros, que efectivamente demostraron ser los ms solubles en
agua, como se explic en el captulo 3 (Tabla 3-6 y figura 3-27). El descenso mostrado,
cuando se tiene al complejo EuD50Cl50, concuerda con su solubilidad aparente, que
cualitativamente result inferior a la presentada por EuD50Cl25 y EuD50Cl35 (Captulo 3 Tabla 3-6). Si se compara la liberacin dada a los 30 minutos para EuD50 y EuD50Cl35, se
evidencia la influencia que tiene la adicin de HCl sobre el aumento en la disolucin;
cuando el diclofenac es el nico contrain presente en el complejo (EuD50) el alto efecto
hidrofbico generado por la presencia del anin del frmaco, en ausencia de la
neutralizacin con el HCl, hace que las interacciones con el medio acuoso sean mnimas
(Cornejo-Bravo et al. 2005), mientras un alto contenido de cloruros como contraiones
(EuD50Cl35), no ejercen un efecto negativo en este sentido y por el contrario, facilitan que
se presenten interacciones intermoleculares de valencia secundarias, como in dipolo,
enlaces de hidrgeno y fuerzas de Van der Waals (Sinko 2006). Los complejos con
porcentajes intermedios de neutralizacin con HCl, evidenciaron comportamientos de
liberacin ubicados entre estos dos lmites, lo que estara ilustrando la posibilidad de
modulacin de la disolucin del frmaco por este efecto. De esta manera, los complejos
EuD50 y EuD50Cl10, se comportan como sistemas que liberan lentamente el frmaco
(liberacin controlada), mientras los dems lo liberan de forma inmediata.

Capitulo 4

81

En la figura 3-26 se presenta el comportamiento de liberacin del diclofenac, a partir de


los complejos EuD50Clx, en SF. Los datos primarios se muestran en el anexo I.

120,00

% diclofenac liberado

100,00

EuD50Cl50 SF

80,00

EuD50Cl35 SF
EuD50Cl25 SF

60,00

EuD50Cl20 SF
EuD50Cl15 SF
EuD50C12.5 SF

40,00

EuD50Cl10 SF
EuD50 SF

20,00

0,00
0

Tiempo (h)

Figura 4-26: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir de los complejos


EuD50Clx teniendo como medio de disolucin la SF
En la SF, se aprecia que la mayor liberacin se da, en su orden, para los complejos
EuD50Cl35 > EuD50Cl20 > EuD50Cl25, que se encuentran en el grupo de los ms solubles en
agua (Captulo 3tabla 3-6), mientras que los complejos con ms bajo contenido de
cloruros, como EuD50, EuD50Cl10, y EuD50Cl15, exhiben un comportamiento de liberacin
controlada. El complejo EuD50Cl50 muestra un comportamiento diferente, que coincide
con el presentado en el estudio de solubilidad cualitativa (Captulo 3- tabla 3-6). Para
este caso especfico la tableta se desintegra y a diferencia de lo ocurrido con los
complejos ms solubles, permanecen partculas en suspensin. Es por esto que se
evidencia una liberacin rpida hasta llegar a un valor que se vuelve asinttico,
correspondiente al equilibrio de solubilidad que alcanza el complejo en estas condiciones.
En la figura 4-27, se presenta la grfica en la que se relaciona el porcentaje de diclofenac
liberado a los 30 minutos en funcin del grado de neutralizacin de los complejos con
HCl, cuando se emplea SF como medio de disolucin. Se observa, que hay una

82

Capitulo 4

tendencia de aumento de la liberacin en la medida que hay ms cloruros presentes


(aunque se obtienen valores mucho menores que en el agua), alcanzndose un valor
mximo con el complejo EuD50Cl35. Similar a lo ocurrido en el medio acuoso sin
presencia de NaCl, hay un descenso en la liberacin cuando se tiene un 50% de
neutralizacin con HCl. La liberacin es dependiente del carcter hidroflico del complejo,
al igual que lo sucedido en agua, de manera que cuando slo est presente el diclofenac
en el complejo, son mnimas las interacciones con el medio acuoso debido al carcter
hidrofbico del anin del frmaco (Takcs and Szsz 1999), mientras que cuando estn
presentes los cloruros como contraiones, las interacciones con el medio acuoso se
incrementan.

% diclofenac liberado a los 30 minutos

100
90
80
70
60
50
40
30
20

10
0
0

10

20

30

40

50

60

Grado de neutralizacin con HCl (%)

Figura 4-27: Liberacin del diclofenac a los treinta minutos, en funcin del grado de
neutralizacin con HCl, para los complejos EuD50Clx.

En la figura 4-28, se muestran comparativamente, algunos de los perfiles de disolucin


de los complejos de EuE, neutralizados al 50% con diclofenac y con porcentajes
variables de HCl, en agua y SF.

Capitulo 4

83

120

100

% diclofenac liberado

EuD25Cl50 agua
EuD50Cl35 agua

80

EuD50Cl10 agua
EuD50 agua

60

EuD50Cl50 SF
EuD50Cl35 SF

40

EuD50Cl10 SF
EuD50 SF

20

0
0

4
5
Tiempo (h)

Figura 4-28: Comparacin de los complejos EuD50Clx teniendo como medio de disolucin
la SF
Como ya se ha establecido, la velocidad de liberacin del diclofenac fue notoriamente
menor en la SF que en agua. Este comportamiento es concordante con la disminucin en
la captacin del medio por parte de la matriz, que como se explic en el tema de sorcin,
podra estar relacionado con la disminucin en la repulsin de las cadenas
macromoleculares de los complejos, debido a una menor densidad de carga en la
superficie (causado por el cloruro de sodio que apantalla la carga existente en la
superficie del complejo PE-F). Lo reportado por varios autores (Mao et al. 2006; Ramirez
et al. 2009), es que en presencia del NaCl se da un intercambio inico que aumenta la
velocidad de liberacin del frmaco, lo que estara en concordancia con el resultado
encontrado en los ensayos efectuados con los complejos EuDx en SF, pero en
contraposicin con lo acaecido en los experimentos realizados con los complejos EuDxClx
en el mismo medio. Al parecer, lo que ocurre en este ltimo caso, es que la presencia de
los iones sodio y cloruro afectan la matriz, influyendo en las dos primeras etapas del
proceso de liberacin que son la humectacin y la sorcin; una vez se tiene el complejo
en dispersin el intercambio inico esperado se presenta. Este intercambio inico se
evidenci para los complejos ms solubles en agua (EuD50Cl15, EuD50Cl20, EuD50Cl25 y
EuD50Cl35), puesto que en los ensayos en las celdas de Franz, estos presentaron
liberaciones del diclofenac ms altas en SF que en agua pura.

84

Capitulo 4

Complejos EuDxCl50
En la figura 4-29, se presenta el comportamiento de la liberacin del ingrediente
farmacutico activo (IFA) en agua, a partir de los complejos con EuE, en los que se vara
el grado de neutralizacin con el diclofenac, manteniendo constante el porcentaje de
cloruros. Los datos primarios se presentan en el anexo I.

120

% diclofenac liberado

100

80
EuD25Cl50 agua
60
EuD35Cl50 agua

EuD50Cl50 agua
40

20

0
0

10

20

30

40

50

60

70

Tiempo (min)

Figura 4-29: Comparacin de la liberacin del diclofenac de los complejos EuDxCl50


teniendo como medio de disolucin al agua
De acuerdo a lo visto en los resultados anteriores (EuD50Clx) y en los que aqu se
presentan, en el proceso de liberacin del diclofenac pueden estar interactuando
diferentes factores como seran, entre otros: la actividad de agua del solvente, el efecto
del in comn (cloruros), el efecto de la humectacin y el efecto del pH del medio del
microentorno del complejo. El grado de influencia de estos factores y sus interacciones,
se podra interpretar por medio de la siguiente ecuacin:

= + + + + +

Donde aw corresponde al efecto de la actividad de agua del solvente, ic al efecto del in


comn, h a la humectacin, pH al pH del microentorno y v a la viscosidad del
microentorno. , , , y , indican la magnitud de cada uno de los factores
mencionados.

Capitulo 4

85

Muy probablemente , , , y , estn relacionados con la conformacin del complejo y


los experimentos aqu presentados no son los suficientes para poder hacer una
interpretacin del grado de efecto de los factores planteados, lo que podra ser el objetivo
de un futuro trabajo.
Dejando as planteada la situacin, se procede a efectuar un anlisis tentativo del
comportamiento presentado por los resultados obtenidos. En primer lugar, se observa
que aunque no se detectan diferencias estadsticamente significativas entre los perfiles
de EuD25Cl50 y EuD35Cl50, parece ser que en la medida en que aumenta la proporcin del
frmaco en el complejo la velocidad de liberacin disminuye, ms no la cantidad total
disuelta, como lo muestra claramente el complejo EuD50Cl50. Con el fin de visualizar este
comportamiento ms claramente, en la figura 4-30 se presenta de manera grfica el
porcentaje de diclofenac liberado a los 15, 30 y 60 minutos en funcin del grado de
neutralizacin del complejo con el frmaco.
110
105

% diclofenac liberado

100
95
90
85

A los 15 minutos

80

A los 30 minutos

75

A los 60 minutos

70
65
60
20

25

30

35

40

45

50

55

Grado de neutralizacin con diclofenac (%)

Figura 4-30: Liberacin del frmaco a los quince, treinta y a los sesenta minutos, en
agua, en funcin del grado de neutralizacin con diclofenac en los complejos EuDxCl50.
De acuerdo con la figura, el descenso marcado en la concentracin del frmaco liberada
se da cuando se tiene una neutralizacin del 50% con el diclofenac en un tiempo inferior
a 30 minutos, lo que estara relacionado aparentemente con un mayor grado de
hidrofobicidad del complejo por la presencia del IFA y por consiguiente dificultando el
proceso de disolucin del frmaco, similar a lo ocurrido en otro estudio (Konar and Kim
1999). La representacin de la concentracin liberada a los 60 minutos demuestra que a

86

Capitulo 4

pesar de que el proceso es ms lento para EuD50Cl50, finalmente se alcanza un


porcentaje de liberacin similar al de los otros complejos.
Cuando el medio es SF, se obtienen los datos que se presentan en el anexo I y se
ilustran en la figura 4-31.

90,00
80,00

% diclofenac liberado

70,00
60,00
50,00
EuD50Cl50 SF

40,00

EuD35Cl50 SF

30,00

EuD25Cl50 SF

20,00
10,00

0,00
0

Tiempo (h)

Figura 4-31: Comparacin de la liberacin del diclofenac de los complejos EuDxCl50


teniendo como medio de disolucin a la solucin fisiolgica.
En SF se observa un efecto marcado sobre la velocidad de liberacin y sobre la cantidad
total disuelta, siendo el EuD25Cl50 el que presenta la mayor cantidad liberada, debido
probablemente a una menor proporcin del frmaco como contrain, tal como se
mencion anteriormente. En la figura 4-32 se relaciona el porcentaje de diclofenac
liberado a los 30, 60 y 240 minutos, en funcin del grado de neutralizacin del complejo
con el frmaco, para visualizar ms claramente lo anotado.

Capitulo 4

87

70

% diclofenac liberado

60
50
40
A los 30 minutos
30

A los 60 minutos
A los 240 minutos

20
10
0

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Grado de neutralizacin con diclofenac (%)

Figura 4-32: Liberacin del frmaco a los treinta, a los sesenta y a los doscientos
cuarenta minutos, en SF, en funcin del grado de neutralizacin con diclofenac para los
complejos EuDxCl50.
En la figura 4-33 se aprecia cmo la cantidad total liberada de diclofenac se ve
notablemente disminuida, frente a lo ocurrido en agua (cuando se compara la
concentracin liberada a los 30 minutos), lo que podra explicarse, considerando la
disminucin en la actividad de agua por la presencia del cloruro de sodio en el medio de
disolucin (Jimenez-Kairuz et al. 2005). En relacin con la velocidad de liberacin del
frmaco, este parmetro estara dependiendo de la facilidad de humectacin del
complejo, que para el caso del agua como medio disolvente ya se demostr que s tena
efecto, mientras que para la SF se encontr que no tena incidencia. Tambin puede
estar influyendo la hidrofobicidad de las partculas (Takcs and Szsz 1999), relacionada
con el contenido de diclofenac; el pH del microambiente del entorno de la partcula,
causado por el complejo que entra en solucin (ver tabla 3-6-captulo 3); el efecto del in
comn (cloruros) (Sinko 2006) que para el caso particular se mantuvo constante y
tambin puede depender del grado de viscosamiento que puede causar el polmero
disuelto en el microentorno de la partcula.

88

Capitulo 4

% diclofenac liberado a los 30 minutos

120

100

80

60
SF
Agua

40

20

0
20

25

30

35

40

45

50

55

60

Grado de neutralizacin con diclofenac (%)

Figura 4-33: Liberacin del frmaco a los treinta minutos, en funcin del grado de
neutralizacin con diclofenac, comparando SF y agua como medios de disolucin, para
los complejos EuDxCl50.
Complejos EuDx
Para evaluar el comportamiento de la liberacin del diclofenac a partir de los complejos
EuDx, se prepararon diferentes composiciones como se mostr en la tabla 4-6 y en la
figura 4-34, se observa el comportamiento de los complejos, neutralizados con
porcentajes variables de diclofenac y que no presentan neutralizacin con el HCl,
empleando como medios de disolucin el agua y la SF. Los datos primarios se muestran
en el anexo I.
20
18

% diclofenac liberado

16
14

EuD25 agua

12

EuD25 SF
EuD50 agua

10

EuD50 SF

EuD75 agua
6

EuD75 SF

EuD100 agua

EuD100 SF

0
0

Tiempo (h)

Figura 4-34: Comparacin del comportamiento de liberacin de los complejos EuDx en


agua y en SF.

Capitulo 4

89

Se observa, que a medida que aumenta el porcentaje de neutralizacin con el diclofenac,


disminuye la liberacin del frmaco, independiente del medio de disolucin, puesto que a
una mayor proporcin del IFA en el complejo, se aumenta su hidrofobicidad y se
disminuye la humectacin como ya se explic. Para resaltar este comportamiento, en la
figura 4-35 se grafican el porcentaje de diclofenac liberado a los 30, 60 y 360 minutos, en
funcin del grado de neutralizacin del complejo, comparando los dos medios de
disolucin. Las figuras correspondientes a 30 y 60 minutos estn directamente
relacionadas con la velocidad de liberacin y la correspondiente a 360 minutos con la
cantidad de frmaco total liberado.
16

% diclofenac liberado

14
12
30 minutos-agua

10

60 minutos-agua

360 minutos-agua
6

30 minutos-SF
60 minutos-SF

360 minutos-SF

2
0
0

20

40

60

80

100

120

Grado de neutralizacin con diclofenac (%)

Figura 4-35: Liberacin del frmaco a los treinta, sesenta y trescientos sesenta minutos,
en funcin del grado de neutralizacin con diclofenac, comparando SF y agua como
medios de disolucin, para los complejos EuDx.
Al comparar los comportamientos presentados, tanto en agua como en SF, se evidencia
un aumento en la liberacin del diclofenac en presencia del cloruro de sodio.
Considerando que el proceso total de liberacin involucra las etapas de humectacin,
sorcin, disolucin del complejo propiamente dicha y la posterior difusin del diclofenac a
partir del complejo en dispersin, los resultados encontrados seran concordantes con los
siguientes hechos encontrados en los ensayos de sorcin y de liberacin tanto en celdas
de Franz como en el aparato 2 de la USP:

El medio empleado no tuvo incidencia en la humectacin del material ni en la


cantidad total de medio absorbida.

90

Capitulo 4

La liberacin del frmaco se vio favorecida en la SF por el intercambio inico


involucrado, entre el diclofenac y los iones cloruro del medio, lo que favorece la
formacin de diclofenac sdico y por consiguiente su disolucin.

La tendencia en estos resultados coincide con lo presentado por varios autores que
evaluaron sistemas basados en la formacin de complejos PE-F (Kim 1995; CornejoBravo et al. 2005; Jimenez-Kairuz et al. 2005; Ramirez et al. 2009).

De estos resultados, hay que resaltar que a diferencia de lo explicado con los complejos
EuD50Clx y EuDxCl50, los porcentajes de liberacin alcanzados con los EuDx son ms
bajos, puesto que en estos ltimos no se tiene la neutralizacin con el HCl, lo que los
hace poco hidroflicos como ya se discuti.
En la tabla 4-13 se presentan de manera resumida los resultados de las constantes de
velocidad asociadas al proceso de disolucin de todos los complejos derivados del EuE,
cuando se emplearon como medios de disolucin agua y SF. El modelo cintico con el
que se mostr un mejor ajuste fue el de orden cero, obtenindose en la mayora de los
casos coeficientes de correlacin mayores a 0,930. Las tendencias explicadas
anteriormente, estn en concordancia con los valores obtenidos.
Tabla 4-13: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac
a partir de los complejos derivados de EuE.

Complejo

K
(%/h)

Comportamiento cintico en agua


Ecuacin
r2

K
(%/h )

Comportamiento cintico en SF
Ecuacin
r2

EuD50

0,661

0,891

y = 0,661x + 0,587

2,033

0,988

y = 2,033x + 1,495

EuD50Cl10

3,893

0,955

y = 3,893x + 2,585

1,886

0,981

y = 1,886x + 1,056

EuD50Cl12.5

601,1

0,994

y = 601,1x - 11,05

15,27

0,995

y = 15,27x - 1,443

EuD50Cl15

141,0

0,940

y = 141,0x - 9,040

3,064

0,998

y = 3,064x + 0,885

EuD50Cl20

593,8

0,973

y = 593,8x - 11,62

34,31

0,988

Y=34,31X-1,081

EuD50Cl25
EuD50Cl35

917,8

0,998

Y=917,8X-4,757

21,75

0,985

y = 21,75x - 0,471

577,6

0,991

y = 577,6x - 1,007

124,6

0,994

y = 124,6x - 1,157

Complejo

K
(%/h)

r2

Ecuacin

K
(%/h )

r2

Ecuacin

EuD25

9,630

0,918

y = 9,630x + 0,557

3,305

0,934

y = 3,305x + 0,969

EuD25Cl50

800,7

1,000

y = 800,7x + 1,764

313,8

0,977

y = 313,8x + 0,423

EuD35Cl50
EuD50Cl50

782,9

0,996

y = 782,9x + 2,445

124,6

0,994

y = 124,6x - 1,157

616,9

0,988

y = 616,9x - 1,070

183,0

0,993

Y=183,0X + 5,329

Complejo

K
(%/h)

r2

Ecuacin

K
(%/h )

r2

Ecuacin

EuD75

0,528

0,969

y = 0,528x + 0,361

0,990

0,881

y = 0,990x + 2,001

EuD75Cl25
EuD100

162,5

0,871

y = 162,5x - 12,09

73,35

0,952

y = 73,35x - 8,507

1,308

0,980

y = 1,308x + 0,371

1,845

0,996

y = 1,845x + 0,711

Capitulo 4

91

B. Complejos derivados del ERL


En la figura 4-36, se presentan los perfiles comparativos de liberacin de los complejos
derivados de ERL, en agua y en SF; los datos primarios se muestran en el anexo I.
45
40

% diclofenac liberado

35
30
ERLD100P agua

25

ERLD100ES agua

20

ERLD50ES agua
ERLD100P SF

15

ERLD100ES SF

10

ERLD50ES SF

5
0
0

10

Tiempo (h)

Figura 4-36: Comparacin del comportamiento de liberacin del diclofenac a partir de los
complejos ERLDx, obtenidos por los mtodos de precipitacin (P) y evaporacin del
solvente (ES), en agua y SF.
Analizando los resultados de forma comparativa se puede concluir que los ensayos
realizados permitieron detectar que el contenido de diclofenac en el complejo, el mtodo
de obtencin y el medio de disolucin, son factores que inciden tanto en la velocidad de
liberacin del diclofenac como en la solubilidad del complejo. En relacin con el primero,
se observ el mismo comportamiento que el de los complejos derivados de EuE, en la
medida en que la presencia del diclofenac incrementa la hidrofobicidad del complejo
(Takcs and Szsz 1999), se ven afectados tanto la velocidad del proceso de liberacin
como la solubilidad final alcanzada. En segundo lugar, el mtodo de obtencin del
complejo parece incidir fundamentalmente en la velocidad de disolucin del proceso, lo
que podra explicarse si se considera que la estructura final del producto,
independientemente de que ha perdido su naturaleza cristalina, es ms amorfo en el
complejo obtenido por precipitacin que el que se logra por evaporacin del solvente, lo
que se podra sustentar al comparar los difractogramas efectuados a los materiales (ver
anexo D), en donde el registro correspondiente al producto generado por precipitacin
muestra mayor uniformidad, lo que podra interpretarse por una mayor ausencia de una

92

Capitulo 4

estructura que permita reflexiones repetitivas que producen las seales de interferencia
en el registro. En relacin con el medio de disolucin, el aumento en la fuerza inica
parece favorecer la disolucin del frmaco a partir del complejo, como se observa en las
lneas discontinuas de la figura 4-36, lo que podra estar relacionado con el intercambio
inico que se genera entre el in cloruro del medio y el diclofenac unido al complejo,
promoviendo su liberacin, tal como sucedi para los complejos EuDx y que ha sido
reportado por varios autores (Jimenez-Kairuz et al. 2005; Ramirez-Rigo et al. 2006)
En la tabla 4-14 se presentan los valores de las constantes de liberacin del diclofenac
para los dos medios evaluados. El modelo cintico con el que se mostr un mejor ajuste
fue el de orden cero, obtenindose coeficientes de correlacin mayores a 0,926.
Tabla 4-14: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac
a partir de los complejos derivados de ERLDx.
Comportamiento cintico agua
2
Ecuacin
r

K
(%/h )

Comportamiento cintico SF
2
Ecuacin
r

Complejo

K
(%/h )

ERLD100P

8,828

0,857

y = 8,828x + 0,044

0,734

0,987

y = 0,734x + 1,687

ERLD100ES
ERLD50ES

3,247

0,975

y = 3,247x + 0,269

0,383

0,981

y = 0,383x + 1,099

0,309

0,966

y = 0,309x + 0,460

9,844

0,980

y = 9,844x + 2,171

C. Complejos derivados del ERS


En la figura 4-37 se presentan de manera comparativa los perfiles de liberacin de los
complejos derivados de ERS, tanto en agua como en SF. Los datos primarios se
presentan en el anexo I.
14,0

% diclofenac liberado

12,0
10,0
EuRSD100P SF

8,0

EuRSD100ES SF
EuRSD50ES SF

6,0

ERSD100P agua

ERSD100ES agua

4,0

ERSD50ES agua

2,0
0,0
0

10

Tiempo (h)

Figura 4-37: Comparacin del comportamiento de liberacin del diclofenac a partir de los
complejos ERSDx, obtenidos por los mtodos de precipitacin (P) y evaporacin del
solvente (ES), en agua y SF.

Capitulo 4

93

Se observa que la liberacin tanto en agua como en SF fue ms baja que la obtenida con
ERL, siendo esto coherente con el comportamiento presentado en los ensayos de
sorcin. Esto est asociado al bajo contenido de grupos amonio en estos complejos en
comparacin con los de ERL, lo que disminuye el volumen captado de solvente, por el
incremento en la hidrofobicidad y en consecuencia disminuye la liberacin del frmaco
(Heun et al. 1998).
Al comparar lo ocurrido en agua y SF, la liberacin observada es mayor en este ltimo
medio, cuando se tiene el complejo ERSD50ES, de manera similar a lo ocurrido con los
complejos derivados del ERL. La liberacin del diclofenac se ve favorecida por el
intercambio inico presentado entre los iones cloruro del medio y el diclofenac que se
encuentra unido al complejo y el mayor grado de hidrofilicidad que le comunica los
grupos cloruro de amonio que no estn interactuando con el frmaco. Para los complejos
ERSD100ES y ERSD100P, las diferencias en liberacin no fueron tan marcadas, debido a
su baja posibilidad de interaccin con el medio por la saturacin con el diclofenac, lo que
es coincidente con el comportamiento observado en todos los ensayos con este polmero
en que la tableta permaneci intacta a lo largo del proceso, pasando de apariencia
blanquecina a traslcida.
En la tabla 4-15 se muestran las constantes de liberacin, asociadas al proceso de
disolucin del diclofenac en agua y SF, a partir de los complejos derivados del ERS. El
modelo cintico con el que se mostr un mejor ajuste fue el de orden cero, obtenindose
coeficientes de correlacin mayores a 0,927.

Tabla 4-15: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac
a partir de los complejos derivados de ERSDx.
Comportamiento cintico agua
2
Ecuacin
r

K
(%/h )

Comportamiento cintico SF
2
Ecuacin
r

Complejo

K
(%/h )

ERSD100P

3,581

0,860

y = 3,581x - 0,190

2,073

0,930

y = 2,073x + 0,722

ERSD100ES
ERSD50ES

0,197

0,892

y = 0,197x + 0,556

1,229

0,906

y = 1,229x + 0,970

0,487

0,997

y = 0,487x + 0,206

0,221

0,978

y = 0,221x + 2,716

94

Capitulo 4

4.4.4.2

Anlisis del efecto de la complejacin del diclofenac

A. Complejos derivados del EuE


La figura 4-38 presenta de manera comparativa tres complejos, con diferentes grados de
hidrofilicidad, en comparacin con la mezcla fsica del frmaco y el polmero, empleando
como medio de disolucin el agua. Los datos primarios se muestran en el anexo I.
120,00

% diclofenac liberado

100,00

Figura
a

80,00
EuD50Cl50 agua

60,00

EuD50Cl10 agua
EuD50 agua

40,00

EuD50 MF agua
20,00
0,00
0

4
Tiempo (h)

Figura
b

10,00
9,00

% diclofenac liberado

8,00
7,00
6,00
EuD50Cl50 agua

5,00

EuD50Cl10 agua

4,00

EuD50 agua

3,00

EuD50 MF agua

2,00

1,00
0,00
0

4
Tiempo (h)

Figura 4-38: Comparacin de tres complejos EuD50Clx con la mezcla fsica del polmero y
el frmaco teniendo como medio de disolucin el agua. Figura a: Comparacin global;
Figura b: Comparacin de la etapa inicial.
En la figura 4-38a se observa claramente la incidencia que tiene la complejacin del
diclofenac sobre el proceso de liberacin, pues en todos los casos la disolucin del activo

Capitulo 4

95

es ms rpida en la etapa inicial cuando este se encuentra complejado. La neutralizacin


parcial con HCl permite incrementar an ms este comportamiento, logrndose
porcentajes disueltos en 2 horas del 100% para EuD50Cl50 en comparacin con un 0,5%
de la mezcla fsica. En la figura 4-38b se puede apreciar la incidencia que tiene la
complejacin en ausencia de la neutralizacin con HCl y es as como a las 2 horas el
complejo EuD50 ha logrado aproximadamente un 2% de liberacin mientras que la
mezcla fsica ha alcanzado tan slo un 0,5%. Una posible explicacin se plantea si se
considera el estado como se encuentra el diclofenac dentro del material en ensayo, pues
en el complejo est unido en forma inica a nivel molecular y en estas circunstancias,
aunque el PE no es soluble en agua, s es hidroflico, lo que facilita la penetracin del
solvente dentro del material, su humectacin y la disociacin del complejo liberando el
diclofenac. Por su parte, la mezcla fsica si bien contiene el PE y el diclofenac en la
misma proporcin del complejo, no existe ninguna unin entre los dos materiales puesto
que no han sido sometidos al proceso de complejacin; en estas circunstancias el agua
es atrada hacia el material, pero el proceso de disolucin est determinado por la
hidrofobicidad del diclofenac y su tamao de partcula. Es as como el proceso de
disolucin es lento pero sostenido en el tiempo, mientras que en el caso del EuD50, el
proceso se inicia rpidamente pero se estabiliza alrededor de un 2% a las dos horas y a
partir de ese momento se observa una liberacin controlada del diclofenac por parte del
polmero al que est unido formando el complejo.
Un comportamiento semejante se present al comparar EuD25 y EuD75 con los complejos
equivalentes neutralizados con HCl y las mezclas fsicas correspondientes, como se
presenta en el anexo I.
B. Complejos derivados de ERL
En la figura 4-39 se presenta el comportamiento de liberacin de los complejos derivados
de ERL, en agua, comparndolos con las mezclas fsicas correspondientes. Los datos
primarios se presentan en el anexo I.
Se observa que en todos los casos la liberacin del diclofenac fue mayor a partir de las
mezclas fsicas que de los complejos. Estos resultados estaran demostrando que
cuando el frmaco no se encuentra unido inicamente al polmero, presenta mayor
facilidad de ser liberado y el valor alcanzado depender de la solubilidad del compuesto

96

Capitulo 4

como tal, que en un caso es el diclofenac sdico (mtodo P) y en el otro es el diclofenac


cido (mtodo ES), mientras que cuando se tiene el complejo la liberacin del frmaco se
da de una manera ms controlada, hasta alcanzar el equilibrio propio de la solubilidad del
complejo en el medio. Si se compara el comportamiento de las mezclas fsicas con
diclofenac sdico y diclofenac cido al 100%, se observa que la primera logra una mayor
cantidad disuelta, lo que podra explicarse por la mayor solubilidad y velocidad de
disolucin del diclofenac sdico. Sin embargo, el in diclofenac interacta con los grupos
amonio del polmero generando el complejo en solucin (Sun et al. 2001) y lo que se
aprecia en estado estacionario es el pseudoequilibrio alcanzado entre el diclofenac libre y
el diclofenac unido al polmero.

60,0

% diclofenac liberado

50,0

40,0
ERLD100P agua

ERLD100ES agua

30,0

ERLD50ES agua
ERLD100 MF agua

20,0

ERLDNa100 MF agua
ERLD50 MF agua

10,0

0,0
0

10

Tiempo (h)

10,0
9,0

% diclofenac liberado

8,0
7,0
6,0

ERLD100P agua

5,0

ERLD100ES agua
ERLD50ES agua

4,0

ERLD100 MF agua
3,0

ERLDNa100 MF agua

2,0

ERLD50 MF agua

1,0
0,0
0

10

Tiempo (h)

Figura 4-39: Comparacin de los tres complejos derivados de ERL, con las mezclas
fsicas del polmero y el frmaco, teniendo como medio de disolucin el agua.

Capitulo 4

97

C. Complejos derivados de ERS


En la figura 4-40 se presenta el comportamiento de liberacin de los complejos derivados
de ERS, en agua, comparndolo con las mezclas fsicas correspondientes. Los datos
primarios se presentan en el anexo I.
90,0
80,0

% diclofenac liberado

70,0
60,0
ERSD100P agua
50,0

ERSD100ES agua
ERSD50ES agua

40,0

ERSD100 MF agua

30,0

ERSDNa100 MF agua

20,0

ERSD50 MF agua

10,0
0,0
0

Tiempo (h)

Figura 4-40: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir de los tres complejos
derivados de ERS, con las mezclas fsicas del polmero y el frmaco, teniendo como
medio de disolucin el agua.
Similar a lo ocurrido con los complejos derivados del ERL, las mezclas fsicas
presentaron las mayores liberaciones y los complejos mostraron un mayor control de la
liberacin. Para este caso, la baja proporcin de grupos amonio en el polmero, hace que
se requiera una tambin baja cantidad de diclofenac para neutralizarlo; esto hace que el
comportamiento de liberacin del frmaco para las mezclas fsicas elaboradas con ERS,
sea mayor en comparacin de lo ocurrido con las mezclas con ERL, puesto que con ERS
tambin estara influyendo una mayor disponibilidad de agua, ya que la cantidad de
diclofenac es menor.

4.4.4.3

Anlisis del efecto del pH

Se evalu el efecto del pH a 1,2, 4,5 y 6,8, que en la literatura se reportan como los
valores correspondientes a los fluidos que se encuentran en las diferentes zonas del

98

Capitulo 4

tracto gastrointestinal donde el frmaco puede ser absorbido, suponiendo una


administracin peroral.

pH 1,2

Esta condicin de pH simula la del fluido gstrico y representa el primer contacto que
sufrira el material al ser administrado por la va peroral y en ausencia de un
recubrimiento gastrorresistente. A continuacin se analiza cada grupo de complejos
elaborado.

A. Complejos derivados del EuE


EuD50Clx
La figura 4-41 ilustra el comportamiento de liberacin del diclofenac a partir de los
complejos EuD50Clx a pH 1,2. Los datos primarios se presentan en el anexo I. El
porcentaje de liberacin ms alto (14,8%) se logra con el complejo EuD50Cl50. En la
mayora de los casos el equilibrio se alcanza ente 15 y 30 minutos, justo despus de que
las tabletas se han desintegrado. Es importante aclarar, que para este caso, las tabletas
siempre presentaron un proceso de desintegracin inferior a 30 minutos y en ninguno de
los casos se observaron residuos de la tableta original (fragmentos), una vez se finaliz
el ensayo de liberacin.
25

% diclofenac liberado

20
EuD50 pH 1.2

15

EuD50Cl10 pH 1.2
EuD50Cl12.5
EuD50Cl15 pH1.2

10

EuD50Cl20 pH 1.2
EuD50Cl25 pH 1.2

EuD50Cl35 pH 1.2
EuD50Cl50 pH 1.2

0
0

Tiempo (h)

Figura 4-41: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir de los complejos


EuD50Clx teniendo un medio de disolucin de pH1,2.

Capitulo 4

99

En la figura 4-42 se relaciona de manera comparativa, el porcentaje de diclofenac


liberado a los 30 minutos, en funcin del grado de neutralizacin del complejo con HCl,
con el fin de establecer si existe algn efecto de la neutralizacin con HCl sobre la
cantidad total disuelta a los 30 minutos.

% diclofenac liberado a los 30 minutos

30,00

25,00

20,00

15,00

10,00

5,00

0,00
0

10

20

30

40

50

60

Grado de neutralizacin con HCl

Figura 4-42: Efecto del grado de neutralizacin con el cido clorhdrico en los complejos
EuD50Clx, sobre la concentracin de frmaco liberado a los 30 minutos.
De acuerdo a la figura, se observa una liberacin relativamente baja que flucta entre el
4 y el 10% para la mayora de los casos y alrededor del 14 % para EuD50Cl50. A partir de
los 30 minutos aproximadamente, el proceso de disolucin se torna asinttico debido a
que se ha alcanzado el equilibrio entre la cantidad de diclofenac disuelto como molcula
libre y la cantidad disuelta en forma complejada. Si se supone que la cantidad de
diclofenac disuelto como molcula libre es constante a ese pH, la diferencia que se
observa entre la cantidad total disuelta (expresada como referida al diclofenac) y la
solubilidad del frmaco libre corresponde al efecto causado por la estructura del complejo
(la proporcin de HCl presente). Sin embargo, es importante recordar que siendo el
diclofenac un compuesto de carcter cido dbil, su solubilidad a pH cido es muy baja
(Llinas et al. 2007).
En la tabla 4-16 se muestran las constantes de liberacin, asociadas al proceso de
disolucin del diclofenac a pH 1,2, a partir de los complejos EuD50Clx. El modelo cintico
con el que se mostr un mejor ajuste fue el de orden cero, obtenindose en la mayora
de los casos coeficientes de correlacin mayores a 0,930.

100

Capitulo 4

Tabla 4-16: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac
a partir de los complejos EuD50Clx, a pH 1,2.
Comportamiento cintico pH 1.2
2
Ecuacin
r

Complejo

K
(%/h )

EuD50

33,32

0,998

y = 33,32x + 2,550

EuD50Cl10

12,12

0,979

y = 12,12x + 3,027

EuD50Cl12.5

27,61

0,992

y = 27,61x + 2,656

EuD50Cl15

35,47

0,971

y = 35,47x + 1,932

EuD50Cl20

28,72

0,865

y = 28,72x + 3,267

EuD50Cl25
EuD50Cl35

21,21

0,901

y = 21,21x + 3,672

0,497

0,873

y = 0,497x + 3,851

EuDxCl50
La figura 4-43 ilustra el comportamiento de liberacin del diclofenac a partir de los
complejos EuDxCl50 a pH 1,2. Los datos primarios se presentan en el anexo I.
25,0

% diclofenac liberado

20,0

15,0

EuD50Cl50 pH 1.2
EuD35Cl50 pH 1.2

10,0

EuD25Cl50 pH 1.2
5,0

0,0
0

4
5
Tiempo (h)

Figura 4-43: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir de los complejos


EuDxCl50 teniendo un medio de disolucin de pH1,2.
Comparando esta figura con la 4-41, se puede concluir que se presenta la misma
tendencia, a saber, un inicio rpido correspondiente a la etapa de desintegracin y a
continuacin un estado estacionario relativo al pseudoequilibrio entre las especies en
solucin. El porcentaje de liberacin ms alto (16,6%) se logra con el complejo EuD25Cl50,
que en concordancia con lo ya explicado en agua y SF, present la mayor liberacin por
tener la ms baja presencia de diclofenac en el complejo.

Capitulo 4

101

En la tabla 4-17, se muestran las constantes de liberacin, asociadas al proceso de


disolucin del diclofenac a pH 1,2, a partir de los complejos EuDxCl50. El modelo cintico
con el que se mostr un mejor ajuste fue el de orden cero, obtenindose en todos los
casos coeficientes de correlacin mayores a 0,976.

Tabla 4-17: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac
a partir de los complejos EuDxCl50, a pH 1,2.

Comportamiento cintico pH 1.2


2
Ecuacin
r

Complejo

K
(%/h )

EuD25Cl50

91,18

0,966

y = 91,18x + 3,858

EuD35Cl50
EuD50Cl50

57,25

0,953

y = 57,25x + 0,846

94,11

0,996

y = 94,11x + 1,370

EuDx
La figura 4-44 muestra los perfiles de liberacin del diclofenac a partir de los complejos
EuDx a pH 1,2. Los datos primarios se presentan en el anexo I. Los porcentajes de
frmaco liberado son bajos, alcanzando un 15% como valor mximo para el complejo
EuD25.
25

% diclofenac liberado

20

15
EuD25 pH 1.2
EuD50 pH 1.2

10

EuD75 pH 1.2
EuD100 pH 1.2

0
0

Tiempo (h)

Figura 4-44: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir de los complejos EuDx
teniendo un medio de disolucin de pH1,2.

102

Capitulo 4

La tendencia observada en los datos de la figura 4-44 es similar a la encontrada con los
complejos EuD50Clx y EuDxCl50. Los resultados muestran que a menor contenido del
frmaco en el complejo, se incrementa el porcentaje de diclofenac liberado, similar a lo
encontrado en agua y en SF. Para evaluar las posibles relaciones existentes entre el
porcentaje de frmaco liberado, con el grado de neutralizacin del complejo con el
diclofenac, se realiz la grfica que se muestra en la figura 4-45.

% diclofenac liberado a los 30 minutos

16

14
12
10
8
6
4
2
0
0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

Grado de neutralizacin del complejo con diclofenac (%)

Figura 4-45: Efecto del grado de neutralizacin con el diclofenac en los complejos EuDx,
sobre la concentracin de frmaco liberado a los 30 minutos.
La disminucin en el porcentaje liberado por efecto del aumento en el grado de
neutralizacin podra interpretarse de la siguiente manera: un alto porcentaje de
diclofenac en el complejo conlleva a una mayor hidrofobicidad en el mismo (Sun et al.
2001), disminuyendo por lo tanto, el grado de interaccin con el medio y dificultando por
consiguiente la disolucin del frmaco, que de por s tiene una limitada solubilidad a este
pH. Adicionalmente, en aquellos complejos que tienen grupos amino libres, existe la
posibilidad de una mayor protonacin (por efecto de la presencia de los iones hidronio en
el medio pH 1,2), lo que trae como consecuencia un incremento de la interaccin con el
medio al volverse ms hidroflico y por lo tanto, facilita la desintegracin de los
comprimidos (lo que ocurri para todos los casos), adems se manifiesta en una mayor
solubilidad aparente para el complejo EuD25.
En la tabla 4-18 se muestran las constantes de liberacin, asociadas al proceso de
disolucin del diclofenac a pH 1,2, a partir de los complejos EuDx. El modelo cintico con

Capitulo 4

103

el que se mostr un mejor ajuste fue el de orden cero, obtenindose en todos los casos
coeficientes de correlacin mayores a 0,984.
Tabla 4-18: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac
a partir de los complejos EuDx, a pH 1,2.
Comportamiento cintico pH 1.2
Ecuacin
r2

Complejo

K
(%/h )

EuD25

51,51

0,972

y = 51,51x + 6,990

EuD50

33,32

0,998

y = 33,32x + 2,550

EuD75
EuD100

17,39

0,969

y = 17,39x + 2,288

30,30

0,986

y = 30,30x + 0,518

B. Complejos derivados de ERL


La figura 4-46 ilustra el comportamiento de liberacin del diclofenac a partir de los
complejos ERLDx a pH 1,2. Los datos primarios se presentan en el anexo I. El porcentaje
de liberacin ms alto alcanzado (17 %) se logra con el complejo ERLD50ES, que
corresponde al ms hidroflico y que concuerda con lo observado durante el ensayo,
puesto que estos comprimidos desintegraron. Entre los complejos ERLD100P y
ERLD100ES, no se evidenciaron diferencias significativas, por lo tanto no se aprecia un
efecto del mtodo de elaboracin del complejo. La liberacin alcanzada en estos
complejos es muy baja similar a lo reportado en otro estudio (Konar and Kim 1997).
20,0
18,0

% diclofenac liberado

16,0
14,0
12,0
10,0

ERLD100P pH 1.2

8,0

ERLD100ES pH 1.2

6,0

ERLD50ES pH 1.2

4,0
2,0
0,0
0

Tiempo (h)

Figura 4-46: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir de los tres complejos
derivados de ERL, teniendo un medio de disolucin de pH 1,2.

104

Capitulo 4

La tabla 4-19 presenta las constantes de velocidad asociadas al proceso de disolucin de


los complejos derivados del ERL, a pH 1,2. El modelo cintico con el que se mostr un
mejor ajuste fue el de orden cero, obtenindose en todos los casos coeficientes de
correlacin mayores a 0,974.
Tabla 4-19: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac a
partir de los complejos derivados de ERL, a pH 1,2.
Comportamiento cintico pH 1.2
Complejo

K
(%/h )

Ecuacin

ERLD100P

0,336

0,948

y = 0,336x + 0,192

ERLD100ES
ERLD50ES

0,203

0,967

y = 0,203x + 0,186

2,514

0,970

y = 2,514x + 1,292

C. Complejos derivados de ERS


La figura 4-47 ilustra el comportamiento de liberacin del diclofenac a partir de los
complejos ERSDx a pH 1,2. Los datos primarios se presentan en el anexo I. El porcentaje
de liberacin es muy bajo, incluso menor a lo presentado en agua, puesto que el medio
cido hace que el diclofenac est presente como especie sin disociar, con una mnima
solubilidad y por consiguiente muy baja disolucin en estas condiciones. Por esta razn,
no se evidencia un efecto real del mtodo de preparacin y del grado de neutralizacin
del polmero con el frmaco.
5,0
4,5

% diclofenac liberado

4,0
3,5
3,0

ERSD100P pH 1.2

2,5

ERSD100ES pH 1.2

2,0

ERSD50ES pH 1.2

1,5
1,0
0,5
0,0
0

Tiempo (h)

Figura 4-47: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir de los tres complejos
derivados de ERS, teniendo un medio de disolucin de pH 1,2.

Capitulo 4

105

La tabla 4-20 presenta las constantes de velocidad asociadas al proceso de disolucin de


los complejos derivados del ERS, a pH 1,2. El modelo cintico con el que se mostr un
mejor ajuste fue el de orden cero, obtenindose en todos los casos coeficientes de
correlacin mayores a 0,920.

Tabla 4-20: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac
a partir de los complejos derivados de ERS, a pH 1,2.

Comportamiento cintico pH 1.2


2
Ecuacin
r

Complejo

K
(%/h )

ERSD100P

0,091

0,848

y = 0,091x + 0,196

ERSD100ES
ERSD50ES

2,306

0,988

y = 2,306x + 0,089

2,146

0,977

y = 2,146x + 0,304

pH 4,5

Esta condicin de pH simula la del fluido duodenal y corresponde al microambiente que


encontrara el material administrado por la va peroral, una vez ocurre el vaciamiento
gstrico. A continuacin se analiza cada grupo de complejos elaborado.
A. Complejos derivados de EuE
EuD50Clx
En la figura 4-48 se presenta los resultados de ocho horas de liberacin del diclofenac en
agua, a partir de los complejos EuD50Clx. Los datos primarios correspondientes se
muestran en el anexo 9. Se observa que la mayora de los complejos, con excepcin de
EuD50Cl50, alcanzan un 100% de liberacin y para el caso de EuD50, se presenta una
liberacin ms controlada.

106

Capitulo 4

120

% diclofenac liberado

100
EuD50 pH 4.5

80

EuD50Cl10 pH 4.5
EuD50Cl12.5 pH 4.5

60

EuD50Cl15 pH 4.5
EuD50Cl20 pH 4.5

40

EuD50Cl25 pH 4.5
EuD50Cl35 pH 4.5

20

EuD50Cl50 pH 4.5

0
0

10

Tiempo (h)

Figura 4-48: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir de los complejos


EuD50Clx teniendo un medio de disolucin de pH 4,5, durante un lapso de tiempo de 8
horas.
Cuando se analiza el porcentaje de frmaco liberado en el lapso de una hora (figura 449), se encuentran diferencias en las velocidades de liberacin del diclofenac a partir de
los diferentes complejos.
120

% diclofenac liberado

100
EuD50 pH 4.5

80

EuD50Cl10 pH 4.5
EuD50Cl12.5 pH 4.5

60

EuD50Cl15 pH 4.5

40

EuD50Cl20 pH 4.5
EuD50Cl25 pH 4.5

20

EuD50Cl35 pH 4.5
EuD50Cl50 pH 4.5

0
0

0,2

0,4

0,6

0,8

Tiempo (h)

Figura 4-49: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir de los complejos


EuD50Clx teniendo un medio de disolucin de pH 4,5, durante un lapso de tiempo de 1
hora.
Para explicar estas diferencias, se realiz un anlisis de la liberacin del frmaco, en
funcin del grado de neutralizacin del complejo con el HCl, lo que se puede visualizar en
la figura 4-50.

Capitulo 4

107

% diclofenac liberado a los 30 minutos

120,00
100,00

80,00
60,00
40,00
20,00
0,00
0

10

20

30

40

50

60

Grado de neutralizacin con HCl (%)

Figura 4-50: Efecto del grado de neutralizacin con el cido clorhdrico en los complejos
EuD50Clx, sobre el porcentaje de frmaco liberado a los 30 minutos.
Se observa que tanto la cantidad liberada como la velocidad de liberacin aumentan en
la medida que se incrementa la proporcin de HCl en el complejo, llegando a un mximo
cuando se tienen neutralizaciones del 15, 20, 25 y 35%, que corresponden a los
complejos con mayor afinidad por el agua, como ya se ha explicado. De all se da un
descenso en los valores con el complejo EuD50Cl50, cuya afinidad por los medios acuosos
se ha demostrado es menor. A este valor de pH, se tiene el 50% de frmaco disociado y
el 50% sin disociar (pues el valor del pKa para el diclofenac es de 4,5), existiendo mayor
presencia del frmaco disociado en comparacin de lo ocurrido a pH 1,2, haciendo que la
velocidad de liberacin se vea aumentada, puesto que existen tres especies en equilibrio
(diclofenac cido libre, diclofenac ionizado y diclofenac complejado con el polmero).
Adicionalmente, los iones presentes

(H30+, H3P04 y H2P041-) (Sinko 2006) pueden

favorecer la protonacin de los grupos amino del polmero que se encuentran


disponibles, lo que facilitara la interaccin del complejo con el medio, contribuyendo de
una parte al incremento de la solubilidad y de la otra a la desintegracin de las tabletas
(lo que se observ en todos los casos) y por consiguiente logrando mayores velocidades
de liberacin. Con el complejo EuD50Cl50 el comportamiento es diferente y podra
explicarse considerando que todos los grupos amino se encuentran neutralizados,
dificultando su interaccin con los iones circundantes, por lo que la liberacin se hace
dependiente exclusivamente de la naturaleza del complejo y del frmaco con relacin al
pH del medio.

108

Capitulo 4

La tabla 4-21 presenta las constantes de velocidad asociadas al proceso de disolucin de


los complejos EuD50Clx, a pH 4,5. El modelo cintico con el que se mostr un mejor
ajuste fue el de orden cero, obtenindose en todos los casos coeficientes de correlacin
mayores a 0,957.
Tabla 4-21: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac
a partir de los complejos EuD50Clx, a pH 4,5.
Comportamiento cintico pH 4.5
Ecuacin
r2

Complejo

K
(%/h )

EuD50

42,58

0,986

y = 42,58x - 1,912

EuD50Cl10

101,5

0,993

y = 101,5x - 0,543

EuD50Cl12.5

103,2

0,988

y = 103,2x - 0,012

EuD50Cl15

208,1

0,994

y = 208,1x - 3,124

EuD50Cl20

402,0

0,992

y = 402,0x - 5,270

EuD50Cl25

208,1

0,991

y = 208,1x - 9,22

EuD50Cl35
EuD50Cl50

210,3

0,917

y = 210,3x - 15,70

167,2

0,986

y = 167,2x - 2,381

EuDxCl50
La figura 4-51 ilustra el comportamiento de liberacin de los complejos EuDxCl50 a pH
4,5. Los datos primarios se presentan en el anexo I.
120

% diclofenac liberado

100

80

60

EuD50Cl50 pH 4.5
EuD35Cl50 pH 4.5
EuD25Cl50 pH 4.5

40

20

0
0

Tiempo (h)

Figura 4-51: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir de los complejos


EuDxCl50 teniendo un medio de disolucin de pH 4,5.

Capitulo 4

109

Similar a lo ocurrido en los otros medios de disolucin, el EuD50Cl50 present la menor


liberacin y que como se explic, la imposibilidad de una mayor protonacin, unido a una
menor afinidad por los medios acuosos, pudo influir en que no se lograra una mayor
disolucin. En la figura 4-52 se ilustra la relacin de la liberacin del diclofenac con el
grado de neutralizacin del polmero con el frmaco. De acuerdo a estos resultados, se
observa que la presencia de grupos amino disponibles favorece una mayor disolucin de
los complejos EuD35Cl50 y EuD25Cl50, en comparacin con EuD50Cl50.

% diclofenac liberado a los 30 minutos

120
100

80
60
40
20
0
20

25

30

35

40

45

50

55

Grado de neutralizacin con diclofenac (%)

Figura 4-52: Efecto del grado de neutralizacin con el diclofenac en los complejos
EuDxCl50, sobre el porcentaje de frmaco liberado a los 30 minutos.
La tabla 4-22 presenta las constantes de velocidad asociadas al proceso de disolucin de
los complejos EuDxCl50, a pH 4,5. El modelo cintico con el que se mostr un mejor
ajuste fue el de orden cero, obtenindose en todos los casos coeficientes de
determinacin mayores a 0,94.
Tabla 4-22: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac
a partir de los complejos EuDxCl50, a pH 4,5.

110

Capitulo 4

Comportamiento cintico pH 4.5


2
Ecuacin
r

Complejo

K
(%/h )

EuD25Cl50

335,3

0,972

y = 335,3x + 5,408

EuD35Cl50
EuD50Cl50

953,2

0,946

y = 953,2x - 18,40

167,2

0,986

y = 167,2x - 2,381

EuDx
La figura 4-53 ilustra el comportamiento de liberacin de los complejos EuDx a pH 4,5.
Los datos primarios se presentan en el anexo I.
120,0

% diclofenac liberado

100,0
80,0
EuD25 pH 4.5

60,0

EuD50 pH 4.5
EuD75 pH 4.5

40,0

EuD100 pH 4.5
20,0
0,0
0

Tiempo (h)

Figura 4-53: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir de los complejos EuDx
teniendo un medio de disolucin de pH 4,5.
Se observa que en la medida que se aumenta el grado de neutralizacin del polmero
con el diclofenac, la liberacin se hace menor, esto se ilustra ms claramente en la figura
4-54.

Capitulo 4

111

90,00
80,00

Variable evaluada

70,00
60,00
50,00

k disolucin (%/h)

40,00
% diclofenac liberado a los 30
minutos

30,00
20,00

10,00
0,00
0

20

40

60

80

100

120

Grado de neutralizacin con diclofenac (%)

Figura 4-54: Efecto del grado de neutralizacin con el diclofenac en los complejos EuDx,
sobre el porcentaje de frmaco liberado a los 30 minutos y la velocidad de liberacin a
pH 4,5.
De acuerdo a lo ya explicado, un incremento en el porcentaje de diclofenac hace que el
complejo se vuelva menos afn por el agua y por consiguiente que su velocidad de
liberacin disminuya. A diferencia de lo ocurrido en los otros medios de disolucin, en
este pH se alcanzan liberaciones del 100% y se logra modular la liberacin de acuerdo al
grado de neutralizacin. Esto podra estar asociado, a la protonacin del polmero, que
como ya se mencion, sera mayor para aquellos complejos con menor grado de
neutralizacin con el frmaco, hacindolos ms solubles y por consiguiente promoviendo
su liberacin.
La tabla 4-23 presenta las constantes de velocidad asociadas al proceso de disolucin de
los complejos EuDx, a pH 4,5. El modelo cintico con el que se mostr un mejor ajuste
fue el de orden cero, obtenindose en todos los casos coeficientes de correlacin
mayores a 0,993.
Tabla 4-23: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac
a partir de los complejos EuDx, a pH 4,5.
Comportamiento cintico pH 4.5
Complejo

K
(%/h )

r2

Ecuacin

EuD25

81,78

0,997

y = 81,78x - 3,335

EuD50

42,58

0,986

y = 42,58x - 1,912

EuD75
EuD100

6,777

0,988

y = 6,777x - 1,183

0,802

0,996

y = 0,802x + 0,096

112

Capitulo 4

B. Complejos derivados de ERL


La figura 4-55 ilustra el comportamiento de liberacin de los complejos ERLDx a pH 4,5.
Los datos primarios se presentan en el anexo I.
25,0

% diclofenac liberado

20,0

15,0

ERLD100P pH 4.5
ERLD100ES pH 4.5
ERLD50ES pH 4.5

10,0

5,0

0,0
0

Tiempo (h)

Figura 4-55: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir de los complejos


derivados del ERL, teniendo un medio de disolucin de pH 4,5.
Aunque se esperara una mayor disolucin del diclofenac en este medio, puesto que el
pH es igual a su pKa, el comportamiento observado es en todo similar a lo anotado para
el ensayo a pH 1,2, lo que permitira concluir que a pH 4,5 tampoco se detecta un efecto
importante del mtodo de obtencin del complejo, ni tampoco del grado de neutralizacin
con diclofenac.
La tabla 4-24 presenta las constantes de velocidad asociadas al proceso de disolucin de
los complejos ERLDx, a pH 4,5. El modelo cintico con el que se mostr un mejor ajuste
fue el de orden cero, obtenindose en todos los casos coeficientes de correlacin
mayores a 0,990.
Tabla 4-24: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac
a partir de los complejos derivados de ERL, a pH 4,5.
Comportamiento cintico pH 4.5
Complejo

K
(%/h )

Ecuacin

ERLD100P

2,627

0,998

y = 2,627x + 0,215

ERLD100ES
ERLD50ES

0,314

0,987

y = 0,314x + 0,061

21,15

0,981

y = 21,15x - 0,798

Capitulo 4

113

C. Complejos derivados de ERS


La figura 4-56 ilustra el comportamiento de liberacin del diclofenac a partir de los
complejos ERSDx a pH 4,5. Los datos primarios se presentan en el anexo I. El porcentaje
de liberacin es muy bajo, similar a lo presentado en agua. De acuerdo a los resultados
el pH no tiene una influencia significativa sobre la liberacin del diclofenac cuando el
polmero se encuentra completamente saturado con diclofenac, lo que es coincidente con
el ERL. Sin embargo, con el polmero neutralizado al 50% s se not un efecto bastante
significativo, si se considera la baja liberacin que presenta este material a pH 1,2 (pas
de 2,3% aprox a 5,6% aprox).
7,00

% diclofenac liberado

6,00
5,00
4,00
ERSD100P pH 4.5

3,00

ERSD100ES pH 4.5
ERSD50ES pH 4.5

2,00
1,00
0,00
0

Tiempo (h)

Figura 4-56: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir de los complejos


derivados del ERS, teniendo un medio de disolucin de pH 4,5.
La tabla 4-25 presenta las constantes de velocidad asociadas al proceso de disolucin de
los complejos EuRSDx, a pH 4,5. El modelo cintico con el que se mostr un mejor ajuste
fue el de orden cero, obtenindose en todos los casos coeficientes de correlacin
mayores a 0,973.
Tabla 4-25: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac
a partir de los complejos derivados de ERS, a pH 4,5.
Comportamiento cintico pH 4.5
2
Ecuacin
r

Complejo

K
(%/h )

ERSD100P

2,146

0,967

y = 2,146x + 0,304

ERSD100ES
ERSD50ES

4,588

0,966

y = 4,588x + 0,288

6,947

0,947

y = 6,947x + 0,049

114

Capitulo 4

pH 6,8

Esta condicin de pH simula la del fluido intestinal y corresponde al microambiente que


encontrara el material administrado por la va peroral, una vez alcanza el intestino
delgado proximal y distal. A continuacin se analiza cada grupo de complejos elaborado.

A. Complejos derivados de EuE


EuD50Clx
En la figura 4-57 se presenta los resultados del ensayo de ocho horas de liberacin del
diclofenac a pH 6,8, a partir de los complejos EuD50Clx. Los datos primarios
correspondientes se muestran en el anexo I. Se observa que la mayora de los complejos
no superan el 10% de liberacin, con excepcin de lo ocurrido con EuD50Cl50 que alcanza
un 100%.
120

% diclofenac liberado

100
EuD50Cl50 pH 6.8

80

EuD50Cl35 pH 6.8
EuD50Cl25 pH 6.8

60

EuD50Cl20 pH 6.8
EuD50Cl15 pH 6.8

40

EuD50Cl12.5 pH 6.8
EuD50Cl10 pH 6.8

20

EuD50 pH 6.8

0
0

Tiempo (h)

14

% diclofenac liberado

12
10

EuD50Cl35 pH 6.8
EuD50Cl25 pH 6.8

EuD50Cl20 pH 6.8

EuD50Cl15 pH 6.8
EuD50Cl10 pH 6.8

EuD50 pH 6.8
EuD50Cl12.5 pH 6.8

2
0
0

10

Tiempo (h)

Figura 4-57: Comparacin de los complejos EuD50Clx, teniendo un medio de disolucin


de pH 6,8.

Capitulo 4

115

Para explicar estas diferencias, se realiz un anlisis del comportamiento de liberacin


del frmaco, presentado en funcin del grado de neutralizacin del complejo con el HCl,
que se puede visualizar en la figura 58. Con excepcin de lo ocurrido con el complejo que
fue neutralizado al 15% con HCl, la liberacin se mantiene prcticamente constante
(alrededor de un 5%) hasta un 35% de neutralizacin, de all aumenta abruptamente
hasta el 100% cuando no se tienen grupos amino libres en el complejo (correspondiente
al 50% de neutralizacin con el HCl). A diferencia de lo ocurrido en los otros medios de
disolucin, este complejo (EuD50Cl50), fue el que present la mayor liberacin del
frmaco. Las diferencias de comportamiento se pueden explicar, considerando los
grupos amino disponibles en los diferentes complejos evaluados; con excepcin de
EuD50Cl50, los dems tienen la posibilidad de interactuar con los iones fosfato del medio,
dando lugar a la formacin de complejos insolubles, tal como se evidenci en los
ensayos de solubilidad (Captulo 3 numeral 3.4.3.4) y los de difusin en celdas de
Franz (Captulo 4 - numeral 4.4.1). Para el complejo EuD50Cl50, en cambio, al no tener
grupos amino libres susceptibles de interactuar con los iones presentes en el medio de
disolucin, no es insolubilizado mantenindose en dispersin, lo que permite que el
diclofenac pueda ser liberado, siendo favorecido por un pH que es superior a su valor de
pKa. En esta condicin predomina la especie disociada del frmaco que es mucho ms
soluble en un medio acuoso, reflejndose en una mayor disolucin.
800
700

Variable evaluada

600
500

k disolucin (%/h)

400

% diclofenac liberado a los 30


minutos

300
200
100
0
0

10

20

30

40

50

60

Grado de neutralizacin con HCl (%)

Figura 4-58. Efecto del grado de neutralizacin con el HCl en los complejos EuD50Clx,
sobre el porcentaje de frmaco liberado a los 30 minutos y la velocidad de liberacin, pH
6,8.

116

Capitulo 4

En la tabla 4-26 se presentan las constantes de velocidad asociadas al proceso de


disolucin de los complejos EuD50Clx, a pH 6,8. El modelo cintico con el que se mostr
un mejor ajuste fue el de orden cero, obtenindose en todos los casos coeficientes de
correlacin mayores a 0,907.
Tabla 4-26: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac
a partir de los complejos EuD50Clx, a pH 6,8.
Comportamiento cintico pH 6.8
Ecuacin
r2

Complejo

K
(%/h )

EuD50

0,685

0,824

y = 0,685x + 1,239

EuD50Cl10

0,429

0,915

y = 0,429x + 1,867

EuD50Cl12.5

0,620

0,980

y = 0,620x + 1,059

EuD50Cl15

8,307

0,989

y= 8,307x + 3,780

EuD50Cl20

0,726

0,848

y = 0,726x + 1,794

EuD50Cl25

0,384

0,845

y = 0,384x + 1,613

EuD50Cl35
EuD50Cl50

0,442

0,888

y = 0,442x + 2,054

94,11

0,996

y = 94,11x + 1,370

Si se relacionan las constantes de velocidad de liberacin de la tabla 4-26, con las


constantes de difusin encontradas en los ensayos de liberacin en celdas de Franz,
para los complejos EuD50Cl15, EuD50Cl20, EuD50Cl25 y EuD50Cl35 se encuentra la
correlacin que se ilustra en la figura 4-59.
9
8

k difusin (%/h)

EuD50Cl15

6
5
4
3
2

EuD50Cl35

EuD50Cl25
EuD50Cl20

1
0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,2

k disolucin (%/h)

Figura 4-59: Correlacin entre las constantes de liberacin del diclofenac, obtenidas a
partir de los ensayos de solucin y difusin (celdas de Franz), pH 6,8.

Capitulo 4

117

Se observa una tendencia en la que en la medida que se aumenta el porcentaje de


neutralizacin con HCl, disminuye la liberacin evaluada mediante los mtodos de
difusin y disolucin. Los resultados encontrados y las observaciones efectuadas durante
el ensayo (anexo I), respaldan la hiptesis de que en la medida en que quedan grupos
amino libres estos pueden ser aprovechados por los iones fosfato monocido y fosfato
dicido para formar complejos de diferente grado de solubilidad, como sucedi para
estos cuatro complejos y que es evidente cuando se compara con el EuD50Cl50. Las
diferencias encontradas para el comportamiento de estos complejos entre s, se pueden
explicar considerando la organizacin espacial del complejo en solucin, que puede
verse afectada segn el grado de neutralizacin que se tenga con el HCl (la cadena
estara ms abierta cuanto ms cloruros hayan sido incorporados, por la repulsin de
cargas similares), haciendo que los grupos amino con los que pueden interactuar los
iones del medio, queden ms expuestos entre ms abierta se encuentre la cadena y por
consiguiente el grado de insolubilizacin alcanzado se hara mayor. Un factor adicional
que podra estar influyendo, recordando, que a este pH se tienen presentes los fosfatos
como las especies monocidas y dicidas (Sinko 2006), es la posibilidad de obtener
complejos ligeramente ms hidrosolubles cuando se tiene el fosfato monocido que
cuando se tiene el fosfato dicido, generando las diferencias de comportamiento
mencionadas.
EuDxCl50
En la figura 4-60 se presenta los resultados del ensayo de liberacin del diclofenac,
durante ocho horas, en buffer a pH 6,8 a partir de los complejos EuDxCl50. Los datos
primarios se muestran en el anexo I. Se observa que todos los complejos alcanzan una
liberacin del 100%.

118

Capitulo 4

120
100

% diclofenac liberado

80
EuD50Cl50 pH 6.8

60

EuD35Cl50 pH6.8
40

EuD25Cl50 pH 6.8

20
0
0

Tiempo (h)

Figura 4-60: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir de los complejos


EuDxCl50, teniendo un medio de disolucin de pH 6,8, durante un lapso de tiempo de 8
horas.
Con el fin de poder evidenciar si existe una diferencia notable en el proceso de liberacin
del diclofenac en funcin del grado de neutralizacin, se elabor la figura 4-61 para
analizar esta situacin en un lapso de tiempo no mayor a una hora; como se aprecia se
encuentran pequeas diferencias en las velocidades de liberacin del diclofenac a partir
de los diferentes complejos, de manera tal que el comportamiento entre ellos no es
significativamente diferente.
120
100

% diclofenac liberado

80
EuD50Cl50 pH 6.8

60

EuD35Cl50 pH6.8
40

EuD25Cl50 pH 6.8

20
0
0

0,2

0,4

0,6

0,8

Tiempo (h)

Figura 4-61: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir de los complejos


EuDxCl50, teniendo un medio de disolucin de pH 6,8, durante un lapso de tiempo de 1
hora.

Capitulo 4

119

En este caso, los complejos, tienen en comn la neutralizacin del 50% de los grupos
amino con HCl, haciendo que la densidad de carga positiva sea constante y mayor que la
que presumiblmente presentan los complejos EuD50Clx, debido al menor tamao
molecular del cido clorhdrico respecto al del diclofenac. Esto trae como consecuencia la
posible generacin de un campo elctrico en el entorno del complejo haciendo que se
dificulte el acercamiento de iones de carga similar, como son los protones que se
encuentran en equilibrio con los grupos fosfato del medio, que como se demostr con los
complejos EuDxCl50, al unirse al complejo generan insolubilizacin. De esta manera, de
una parte el pH del medio (6,8), no favorece la protonacin de los grupos amino, lo que
no facilita la atraccin de los iones fosfato y de otra parte la densidad de carga que
presenta el complejo en dispersin no favorece el acercamiento de los iones fosfato, por
lo tanto por cualquiera de las dos circunstancias est impedida la formacin del complejo
neutralizado parcialmente con fosfato y entonces no se dara la insolubizacin. Por el
contrario, el pH del medio facilita la ionizacin del diclofenac y su liberacin del complejo,
lo que se evidencia al observar que todos los complejos presentaron un 100% de
disolucin.
La tabla 4-27 presenta las constantes de velocidad asociadas al proceso de disolucin de
los complejos EuDxCl50, a pH 6,8. El modelo cintico con el que se mostr un mejor
ajuste fue el de orden cero, obtenindose en todos los casos coeficientes de correlacin
mayores a 0,964.

Tabla 4-27: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac
a partir de los complejos EuDxCl50, a pH 6,8.
Complejo

K
(%/h )

Ecuacin

EuD25Cl50

818,7

0,973

y = 818,7x - 1,723

EuD35Cl50
EuD50Cl50

1195

0,981

y = 1195x - 11,65

728,2

0,929

y = 728,2x + 11,33

120

Capitulo 4

EuDx
En la figura 4-62 se presenta los resultados de la liberacin del diclofenac a pH 6,8, a
partir de los complejos EuDx y en el anexo I, se muestran los datos primarios
correspondientes. Se observa que la mayora de los complejos alcanzan una liberacin
inferior al 10 %, siendo la excepcin el EuD100 que alcanza valores superiores al 50%. Es
importante sealar que para el EuD100, se observa un incremento brusco en la cantidad
liberada a las dos horas, que coincide con el proceso de desintegracin del comprimido
que se describe en el anexo 9. La desagregacin abrupta del comprimido incrementa
notablemente la superficie para la disolucin del diclofenac, alcanzndose incluso un
estado de solucin metaestable (61,4%) que posteriormente decae para lograr un
equilibrio con el medio (53%).
100
90

% diclofenac liberado

80
70
60
EuD25 pH 6.8

50

EuD50 pH 6.8

40

EuD75 pH 6.8

30

EuD100 pH 6.8

20
10
0
0

Tiempo (h)

Figura 4-62: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir de los complejos EuDx,
teniendo un medio de disolucin de pH 6,8, durante un lapso de tiempo de 8 horas.

Con el fin de interpretar los resultados, en la figura 4-63 se relaciona el porcentaje de


diclofenac liberado a los 30 minutos y la constante de velocidad de liberacin, con el
grado de neutralizacin del polmero con el frmaco (Dx).

Capitulo 4

121

25

Variable evaluada

20
k disolucin (%/h)
15

% diclofenac liberado a los 30


minutos

10

0
0

20

40
60
80
100
Grado de neutralizacin con diclofenac (%)

120

Figura 4-63: Efecto del grado de neutralizacin con el diclofenac en los complejos EuDx,
sobre el porcentaje de frmaco liberado a los 30 minutos y la velocidad de liberacin, pH
6,8.
El proceso de liberacin del frmaco cuando se tienen neutralizaciones del 25, 50 y 75%
es similar (mostrando valores muy bajos, menores al 5%), mientras que se incrementa
considerablemente al llegar al 100% de neutralizacin del polmero. Este resultado es
concordante con lo que ya se ha explicado: al tener grupos amino disponibles en el
complejo (EuD25, EuD50 y EuD75) y no exhibir un campo elctrico que interfiera como
sucedi para los complejos EuDxCl50, los iones presentes en el medio (H30+, H2P04-1 y
HP04-2), interactan con el polmero generando complejos insolubles, lo que ocasiona
una liberacin muy pobre del frmaco. En el EuD100, en cambio, no hay posibilidad de
interaccin puesto que todos los grupos amino estn neutralizados con molculas del
diclofenac, haciendo que el comportamiento de liberacin del frmaco sea dependiente
de la naturaleza del complejo y del pH en el que se encuentra. Teniendo en cuenta, que
el pH del medio es bsico, la solubilidad del diclofenac se ve favorecida por predominar
la especie disociada dando como consecuencia una mayor disolucin del frmaco,
llegando hasta el punto de alcanzar el pseudoequilibrio entre el diclofenac complejado y
el diclofenac libre.
La tabla 4-28 presenta las constantes de velocidad asociadas al proceso de disolucin de
los complejos EuDx, a pH 6,8. El modelo cintico con el que se mostr un mejor ajuste
fue el de orden cero, obtenindose en todos los casos coeficientes de correlacin
mayores a 0,896.

122

Capitulo 4

Tabla 4-28: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac
a partir de los complejos EuDx, a pH 6,8.
Complejo

K
(%/h )

Ecuacin

EuD25

1,689

0,871

y = 1,689x + 1,484

EuD50

0,685

0,824

y = 0,685x + 1,239

EuD75
EuD100

0,454

0,887

y = 0,454x + 1,029

22,42

0,803

y = 22,42x + 0,126

B. Complejos derivados de ERL


En la figura 4-64 se presenta los resultados de la liberacin del diclofenac a pH 6,8, a
partir de los complejos EuRLDx. Los datos primarios correspondientes se muestran en el
anexo I.
25,0

% diclofenac liberado

20,0

15,0

EuRLD100P pH 6.8
10,0

EuRLD100ES pH 6.8

EuRLD50ES pH 6.8
5,0

0,0
0

Tiempo (h)

Figura 4-64: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir de los complejos


EuRLDx, teniendo un medio de disolucin de pH 6,8.
En estos resultados, se observa una influencia del pH sobre la liberacin del diclofenac,
para los tres complejos evaluados. A este valor de pH (mayor que el pKa del diclofenac),
se tiene el frmaco disociado, por lo que la solubilidad en este medio se hace mayor. Si
tenemos en cuenta el efecto del pH encontrado para EuED100, en donde el 100% del

Capitulo 4

diclofenac

123

se

liber

pH

6,8,

esto

no

ocurre

con

ERLD100

ERSD100,

independientemente del mtodo de obtencin. Esta situacin muestra la gran diferencia


que hay en la unin del diclofenac a un grupo amino y a un grupo amonio cuaternario,
puesto que en este ltimo caso la liberacin es menor y corresponde al pseudoequilibrio
entre el diclofenac liberado y el complejado, similar a lo sucedido con otros autores
(Khalil and Sallam 1999; Sun, Hsu et al. 2001).
En cuanto a la proporcin del frmaco en el complejo, se observa que se mantuvo la
mayor liberacin (18,2%) para ERLD50ES, como ocurri en los otros valores de pH
evaluados y a su vez, es ligeramente mayor que el obtenido en otros valores de pH.
En relacin con el mtodo de obtencin, el producto elaborado por evaporacin del
solvente presenta una liberacin mayor que el obtenido por precipitacin y ambos valores
superan sensiblemente el valor generado a pH 1,2 y 4,5, donde no mostraban ninguna
diferencia.
En la tabla 4-29 se muestran las constantes de velocidad asociadas al proceso de
disolucin de los complejos ERLDx, a pH 6,8. El modelo cintico con el que se mostr un
mejor ajuste fue el de orden cero, obtenindose en todos los casos coeficientes de
correlacin mayores a 0,983.
Tabla 4-29: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac
a partir de los complejos EuRLDx, a pH 6,8.
Comportamiento cintico pH 6.8
2
Ecuacin
r

Complejo

K
(%/h )

ERLD100P

0,559

0,967

y = 0,559x + 1,356

ERLD100ES
ERLD50ES

1,437

0,987

y = 1,437x + 2,037

1,997

0,988

y = 1,997x + 2,096

C. Complejos derivados de ERS


En la figura 4-65 se presenta los resultados de la liberacin del diclofenac a pH 6,8, a
partir de los complejos EuRSDx. Los datos primarios correspondientes se muestran en el
anexo I.

124

Capitulo 4

20,0
18,0

% diclofenac liberado

16,0
14,0
12,0
10,0

EuRSD100P pH 6.8

8,0

EuRSD100ES pH 6.8

6,0

EuRSD50ES pH 6.8

4,0
2,0
0,0
0

Tiempo (h)

Figura 4-65: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir de los complejos


EuRSDx, teniendo un medio de disolucin de pH 6,8.
Similar a lo ocurrido con los complejos derivados de ERL, se observa una influencia
importante del pH, para los tres complejos y se mantiene la tendencia de ser ERSD50ES
el que presenta los mayores valores, por tener el menor grado de neutralizacin con el
frmaco.
En la tabla 4-30 se muestran las constantes de velocidad asociadas al proceso de
disolucin de los complejos ERSDx, a pH 6,8. El modelo cintico con el que se mostr un
mejor ajuste fue el de orden cero, obtenindose en todos los casos coeficientes de
correlacin mayores a 0,955.
Tabla 4-30: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac
a partir de los complejos EuRSDx, a pH 6,8.
Comportamiento cintico pH 6.8
Complejo

(%/h )

Ecuacin

ERSD100P

1,963

0,984

y = 1,963x + 0,927

ERSD100ES
ERSD50ES

0,591

0,913

y = 0,591x + 0,985

13,91

0,932

y = 13,91x + 2,619

Capitulo 4

4.4.4.4

125

Anlisis comparativo de los diferentes pH

A. Complejos derivados del EuE


En la figura 4-66 se muestra las comparaciones grficas del porcentaje de frmaco
liberado a las 8 horas en funcin de los diferentes valores de pH evaluados para los
complejos que se encontraban neutralizados al 100%.

% diclofenac liberado a las 8 horas

120
100
80
60

EuD50Cl50
EuD100

40
20
0
0

pH

Figura 4-66: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir de los complejos


EuD50Cl50 y EuD100, al variar el pH del medio.
De acuerdo con los resultados se observa una influencia del pH sobre la liberacin del
diclofenac, que como se explic para el caso de estos complejos (que se encuentran
neutralizados al 100%), no se ven afectados por los iones propios del buffer (como s
ocurri con los dems), por lo que el comportamiento presentado es inherente al
complejo en particular. Se evidencia el carcter ms hidroflico para EuD50Cl50 que llega a
liberaciones del 100% a pH 6,8, en comparacin con un 60% para EuD100. El aumento de
la liberacin a pH 6,8 se ve favorecido por el aumento en la disiociacin del frmaco a
este pH, tal como lo ha reportado otros autores (Naidu et al. 2009).

126

Capitulo 4

B. Complejos derivados del ERL


En la figura 4-67 se compara el porcentaje de diclofenac liberado a las 8 horas en los
diferentes valores de pH. Se observa que para el ERLD50ES, el pH no tuvo una
influencia, puesto que al presentarse la desintegracin del comprimido en todos los
casos, la liberacin no estuvo controlada por efecto del comportamiento de la matriz sino
por la solubilidad alcanzada por el complejo en las diferentes condiciones. Para los
complejos ERLD100P y ERLD100ES la liberacin aument significativamente a pH 6,8, lo
que demuestra la influencia del pH sobre estos sistemas, similar a lo ocurrido en otro
estudio (Khalil and Sallam 1999).
20

% diclofenac liberado a las 8 horas

18
16
14
12
10

ERLD50ES

ERLD100ES

ERLD100P

4
2
0
0

pH

Figura 4-67: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir de los complejos


ERLDX, al variar el pH del medio.

C. Complejos derivados del ERS


En la figura 4-68 se compara el comportamiento presentado a los diferentes pH, del
porcentaje de frmaco liberado a las 8 horas, para los tres complejos evaluados. Se
observa que el pH tiene una influencia en el comportamiento de liberacin del diclofenac,
en todos los casos, siendo el pH 6,8 la condicin a la que se present un mayor
porcentaje del frmaco disuelto, similar a lo ocurrido con los complejos derivados de
ERL.

Capitulo 4

127

% diclofenac liberado a las 8 horas

18
16
14
12
10
ERSD50ES

ERSD100ES
6

ERSD100P

4
2
0
0

pH

Figura 4-68: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir de los complejos


ERSDX, al variar el pH del medio.

4.4.4.5

Efecto de la fuerza inica

En la figura 4-69 se presenta la grfica de liberacin de diclofenac, de manera


comparativa, al variar la fuerza inica del medio. Los datos primarios de estos ensayos
se reportan en el anexo I. A pesar de que el comportamiento es muy parecido en todos
los casos, en cuanto a que se logra un 100% de la liberacin, s se detectan diferencias
en la velocidad de liberacin, lo que se hace ms evidente en la grfica de la figura 4-70,
en donde se observa el proceso solamente hasta las 2 horas, puesto que de all en
adelante se vuelve constante.

128

Capitulo 4

120,00

% diclofenac liberado

100,00
80,00
EuD50Cl12.5 pH 4.5 :0.15
60,00

EuD50Cl12.5 pH 4.5 :0.13


EuD50Cl12.5 pH 4.5 :0.1

40,00

EuD50Cl12.5 pH 4.5 :0.07


EuD50Cl12.5 pH 4.5 :0.052

20,00
0,00
0

Tiempo (h)

Figura 4-69: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir del complejo


EuD50Cl12.5, teniendo un medio de disolucin de pH 4,5 y fuerza inica variable, durante 8
horas.
120,00

% diclofenac liberado

100,00
80,00
EuD50Cl12.5 pH 4.5 :0.15
60,00

EuD50Cl12.5 pH 4.5 :0.13


EuD50Cl12.5 pH 4.5 :0.1

40,00

EuD50Cl12.5 pH 4.5 :0.07


EuD50Cl12.5 pH 4.5 :0.052

20,00
0,00
0

0,5

1,5

Tiempo (h)

Figura 4-70: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir del complejo


EuD50Cl12.5, teniendo un medio de disolucin de pH 4,5 y fuerza inica variable, en las
primeras 2 horas.
En la tabla 4-31 se muestran las constantes de velocidad asociadas al proceso de
disolucin del complejo EuD50Cl12.5, a pH 4,5, variando la fuerza inica. El modelo

Capitulo 4

129

cintico con el que se mostr un mejor ajuste fue el de orden cero, obtenindose en
todos los casos coeficientes de correlacin mayores a 0,994.
Tabla 4-31: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac
a partir del complejo EuD50Cl12.5, a pH 4,5, variando la fuerza inica.
K

Fuerza
inica (M)

r2

Ecuacin

0,995
0,988
0,995
0,996
0,991

y = 186,2X - 3,490
y = 102,6X + 0,034
y = 97,81X -1,449
y = 88,50X - 2,280
y = 53,00X - 0,635

(%/h )
agua

0,052
0,070
0,100
0,130
0,150

186,2
102,6
97,81
88,50
53,00

En la figura 4-71 se relaciona la constante de velocidad de disolucin con el valor de la


fuerza inica del medio, con el fin de confirmar el efecto establecido en la figura 4-68.
200
180

k disolucin (%/h)

160
140
120
100
80
60
40
20
0
0

0,02

0,04

0,06

0,08

0,1

0,12

0,14

0,16

(M)

Figura 4-71: Efecto de la variacin en la fuerza inica sobre la constante de velocidad de


liberacin del diclofenac, a partir del complejo EuD50Cl12.5, a pH 4,5.
Se observa que en la medida en que la fuerza inica aumenta la velocidad de liberacin
disminuye, acorde con lo presentado anteriormente cuando se tena como medio de
disolucin a la SF para los complejos EuD50Clx, siendo EuD50Cl12.5, un representante de
ellos. Como ya se explic, la etapa de sorcin es el paso que se ve afectado por el
incremento de los iones en el medio (al parecer por una disminucin de la densidad de

130

Capitulo 4

carga del complejo que conlleva a un acercamiento de sus cadenas), repercutiendo en el


proceso global de disolucin, disminuyendo por consiguiente la velocidad de liberacin
del frmaco, similar a lo presentado en otro estudio (Jimenez-Kairuz et al. 2003).

4.4.5 Establecimiento de las posibles relaciones existentes entre


las fases de sorcin y de disolucin en los medios, agua y
SF.
En la figura 4-72 se relacionan los porcentajes del frmaco liberado con los volmenes
de solvente tomado (agua o SF), para los complejos EuD50Clx, en un tiempo de tres
horas.
120
EuD50Cl50 agua
EuD50Cl35 agua

100
% diclofenac liberado

EuD50Cl25 agua
EuD50Cl20 agua

80

EuD50Cl15 agua
EuD50Cl10 agua

60

EuD50 agua
EuD50Cl50 SF

40

EuD50Cl35 SF
EuD50Cl25 SF

20

EuD50Cl20 SF
EuD50Cl15 SF

0
0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

Volumen de solvente tomado (mL)

0,6

0,7

EuD50Cl10 SF
EuD50 SF

Figura 4-72: Relacin entre la liberacin del diclofenac y los volmenes de solvente
captado a partir de los complejos EuD50Clx, en agua y SF, durante un perodo de tiempo
de tres horas.

De acuerdo a la figura y tal como se haba analizado para las etapas de sorcin y
disolucin de estos complejos, en general se tienen mayores liberaciones, que
concuerdan con volmenes de solvente ms elevados, en agua pura que en SF.

Capitulo 4

131

Cuando el solvente es agua y se tienen complejos de alto grado de neutralizacin con


HCl, se evidencia que la relacin entre las dos variables exhibe grficas con mayor
pendiente que se vuelven asintticas al llegar al 100% de liberacin, a diferencia de lo
ocurrido con EuD50, EuD50Cl10 y EuD50Cl15 que tienen una solubilidad limitada en este
medio. El comportamiento permite inferir que en aquellos complejos ms solubles, el
agua es captada ms rpidamente, lo que lleva a que la liberacin del frmaco se de a
una mayor velocidad, hasta alcanzar el punto mximo. En aquellos complejos con una
liberacin ms controlada del diclofenac (0, 10 y 15 % de neutralizacin con HCl), se
evidencia un perodo de latencia en el que el solvente captado es mnimo y la liberacin
del frmaco es muy baja, hasta un punto en que tanto la sorcin como la liberacin se
incrementan, siendo ms evidente para el complejo EuD50Cl15, que exhibe un
comportamiento hidroflico intermedio como se caracteriz en el captulo 3. La limitada
solubilidad de EuD50 y EuD50Cl10, no permite alcanzar liberaciones muy altas.

Cuando el medio es SF, las tendencias en las correlaciones son muy similares entre s,
evidencindose un perodo de latencia variable y en funcin aparente con el grado de
neutralizacin con HCl. Este comportamiento estara relacionado con la etapa de
humectacin en la que, como ya se explic, se genera un colapso en las cadenas del
complejo limitando la entrada de la solucin en la matriz. Una vez se alcanza un volumen
crtico del solvente en la matriz, se empieza el proceso de liberacin, pero a una menor
velocidad de cesin comparado con lo ocurrido en agua pura.

Buscando estudiar la linearizacin de la correlacin encontrada entre el porcentaje de


diclofenac liberado y el volumen de solvente captado por la matriz, que se ilustr en la
figura 4-72, se elaboraron las grficas 4-73 y 4-74.

132

Capitulo 4

(% diclofenac liberado)

5
4
EuD50Cl25
3

EuD50Cl35
EuD50Cl20

EuD50Cl50
1

EuD50Cl15

0
0

0,05

-1

0,1

0,15

0,2

Volumen de agua tomado (mL)

Figura 4-73: Correlacin entre la liberacin del diclofenac y los volmenes de solvente
captado a partir de los complejos EuD50Clx, en agua pura, durante un perodo de tiempo
de tres horas.

Como se aprecia en la figura 4-73, la transformacin de la variable (y) en su raz cbica,


permite linearizar la correlacin entre el porcentaje de diclofenac liberado y el volumen de
agua tomado por sorcin en el mismo tiempo. Este tipo de relacin es importante si se
considera que a partir de una prueba relativamente sencilla como es la sorcin en el
equipo de Enslin, se puede inferir el porcentaje de diclofenac liberado en un ensayo de
disolucin, dando a entender que aparentemente el proceso est limitado por la difusin
del agua dentro del sistema de entrega del frmaco.
5

EuD50Cl50

(% diclofenac liberado)

EuD50Cl35
EuD50Cl25

EuD50Cl20
2

EuD50Cl15
EuD50Cl10

0
0
-1

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

0,45

Volumen de SF (mL)

Figura 4-74: Correlacin entre la liberacin del diclofenac y los volmenes de solvente
captado a partir de los complejos EuD50Clx, en SF, durante un perodo de tiempo de tres
horas.

Capitulo 4

133

En la figura 4-74, se observa el comportamiento de los mismos complejos de la figura


anterior pero utilizando como medio de disolucin la SF. En este caso, no solamente se
logr establecer una buena correlacin entre la raz cbica del porcentaje de diclofenac
disuelto y el volumen de solvente absorbido en el mismo tiempo, sino que tambin la
ubicacin de las grficas se encontr en funcin del porcentaje de cloruros en el
complejo, aumentando la pendiente en la medida en que el porcentaje de neutralizacin
con HCl era mayor. Esto ltimo no se logr definir con claridad cuando el medio de
disolucin fue agua pura.

Tabla 4-32: Resultados del anlisis cintico de la correlacin entre la liberacin del
diclofenac y el comportamiento de sorcin, a partir de los complejos EuD50Clx, en agua y
SF.
Comportamiento en agua
Ecuacin
r2

Complejo

k
Agua

EuD50Cl10
EuD50Cl15

NP*
21,41

NP*
0,980

NP*
y = 21,41x - 0,213

EuD50Cl20

37,18

0,977

EuD50Cl25

63,44

0,988

EuD50Cl35
EuD50Cl50

29,45
66,61

k
SF
6,995

Comportamiento en SF
Ecuacin
r2
0,978

y = 6,995x + 0,008

6,086

0,965

y = 6,086x - 0,041

y = 37,18x - 0,065

8,498

0,995

y = 8,498x - 0,003

y = 63,44x + 0,059

16,88

0,979

y = 16,88x - 0,243

1,000

y = 29,45x - 0,001

22,97

0,995

y = 22,97x + 0,089

0,978

y = 66,61x + 0,084

41,66

0,993

y = 41,66x - 0,009

NP: no present un comportamiento lineal.

4.4.6 Anlisis del mecanismo de liberacin del diclofenac a partir


de las matrices PE-F, integrando los diferentes procesos
involucrados
El comportamiento cintico obtenido a partir del anlisis de las diferentes etapas
evaluadas, sorcin, disolucin y difusin, tanto para aquellas matrices que permanecen
intactas, como para aquellas que se desintegraron y se disolvieron (de liberacin
inmediata), fue de orden cero. Este tipo de cintica de liberacin, siempre y cuando la
matriz no se haya desintegrado, se asocia con procesos de erosin y con una baja
solubilidad del principio activo (Costa and Sousa Lobo 2001; Ramrez 2006)
Como se mencion en la parte inicial de este captulo, los diferentes ensayos realizados
corresponden a etapas del proceso global de disolucin del diclofenac a partir de las

134

Capitulo 4

matrices PE-F. Considerando que no existi un cambio en el comportamiento cintico en


las diferentes fases del proceso, asociado a que no se form una capa gelificada
alrededor de la matriz que modulara la liberacin del frmaco, podra suponerse que las
etapas de humectacin, de sorcin, la afinidad del complejo por el medio y la posterior
disociacin del mismo, controlaron la velocidad de disolucin. De manera hipottica los
esquemas de la figura 4-75 (a, b, c, d y e) presentan los hechos enunciados.
Los esquemas presentados se elaboraron teniendo en cuenta el anlisis minucioso
efectuado en cada uno de los apartes donde se discutieron los hechos y las
observaciones efectuadas y documentadas, durante el desarrollo de los mismos. El
ancho de las flechas representa cul proceso est predominando en cada caso.

Capitulo 4

135

Medio de disolucin: agua

HUMECTACIN

Matriz complejo
PE-F

SORCIN
EuD50Cl10
EuDx
ERLD100
ERSDx

EROSIN Y
DISOLUCIN

DISOLUCIN POR
DIFUSIN

Liberacin por
disolucin superficial

EuD50Clx
EuDxCl50
ERLD50

DESINTEGRACIN Y
DISOLUCIN

Complejo PE-F en
dispersin

Disociacin de
pares inicos

DIFUSIN

Diclofenac en
solucin
Figura 4-75a: Representacin de las etapas involucradas en la liberacin del diclofenac
a partir de los complejos PE-F cuando el medio de disolucin es agua.

136

Capitulo 4

Medio de disolucin: SF

HUMECTACIN

Matriz complejo
PE-F

SORCIN
EuD50Cl10
EuD50Cl15
EuDx
ERLD100
ERSDx

EROSIN Y
DISOLUCIN

DISOLUCIN POR
DIFUSIN

Liberacin por
disolucin superficial

EuD50Clx
EuDxCl50
ERLD50

DESINTEGRACIN Y
DISOLUCIN

Complejo PE-F en
dispersin

Disociacin de
pares inicos

DIFUSIN

Diclofenac en
solucin
Figura 4-75b: Representacin de las etapas involucradas en la liberacin del diclofenac
a partir de los complejos PE-F cuando el medio de disolucin es SF.

Capitulo 4

137

Medio de disolucin: pH1.2

HUMECTACIN

Matriz complejo
PE-F

SORCIN
ERLD100
ERSDx

EROSIN Y
DISOLUCIN

DISOLUCIN POR
DIFUSIN

Liberacin por
disolucin superficial

EuD50Clx
EuDxCl50
EuDx
ERLD50

DESINTEGRACIN Y
DISOLUCIN

Complejo PE-F en
dispersin

Disociacin de
pares inicos

DIFUSIN

Diclofenac en
solucin

Figura 4-75c: Representacin de las etapas involucradas en la liberacin del diclofenac


a partir de los complejos PE-F cuando el medio de disolucin es de pH 1,2.

138

Capitulo 4

Medio de disolucin: pH 4.5

HUMECTACIN

Matriz complejo
PE-F

SORCIN
EuD75
EuD100
ERLD100
ERSDx

EROSIN Y
DISOLUCIN

DISOLUCIN POR
DIFUSIN

Liberacin por
disolucin superficial
EuD50Clx
EuDxCl50
EuD25
EuD50
ERLD50

DESINTEGRACIN Y
DISOLUCIN

Complejo PE-F en
dispersin

Disociacin de
pares inicos

DIFUSIN

Diclofenac en
solucin

Figura 4-75d: Representacin de las etapas involucradas en la liberacin del diclofenac


a partir de los complejos PE-F cuando el medio de disolucin es de pH 4,5.

Capitulo 4

139

Medio de disolucin: pH 6.8

HUMECTACIN

Matriz complejo
PE-F

SORCIN
ERLD50
EuD50Clx

EROSIN Y
DISOLUCIN

EuD50Clx
EuDx
ERLD100
ERSDx

DISOLUCIN POR
DIFUSIN

Liberacin por
disolucin superficial

EuD50Cl50
EuD100

DESINTEGRACIN Y
DISOLUCIN

Complejo PE-F en
dispersin

Disociacin de
pares inicos

DIFUSIN

Diclofenac en
solucin

Figura 4-75e: Representacin de las etapas involucradas en la liberacin del diclofenac


a partir de los complejos PE-F cuando el medio de disolucin es de pH 6,8.

140

Capitulo 4

4.5 Conclusiones

Difusin en celdas de Franz

En los ensayos de difusin empleando celdas de Franz, para los complejos derivados del
EuE, no se pudo establecer un efecto real del grado de neutralizacin del complejo con
HCl sobre el comportamiento de liberacin del diclofenac.

Al comparar los medios receptores empleados, se demostr la incidencia que tuvo la


presencia de los iones sodio y cloruro en solucin, sobre el aumento de la velocidad de
liberacin del diclofenac, pues promovieron el intercambio inico, mientras la presencia
de los iones fosfato a pH 6,8, dieron lugar a la formacin de complejos prcticamente
insolubles, que condujeron a concentraciones muy bajas de diclofenac disuelto.

El diclofenac liberado a partir de los complejos en dispersin a pH 1,2 y 4,5, estuvo


acorde con su comportamiento en estos medios, siendo prcticamente nula la liberacin
a pH 1,2 (donde predomina la forma sin disociar), y significativamente mayor a pH 4,5, en
el que el 50% del frmaco se encuentra disociado.

La liberacin del diclofenac a partir de los complejos evaluados en dispersin, sigui en


todos los casos, una cintica de orden cero.

Comportamiento de sorcin

El comportamiento de sorcin de los complejos derivados de EuE estuvo influenciado por


la neutralizacin parcial con el HCl. Al conferirle un carcter ms hidroflico al complejo
se aument la velocidad de sorcin, contrario a lo ocurrido con aquellos que slo estaban
neutralizados con el diclofenac. Esto ocurri en todas las situaciones en donde no se
observ la formacin de una capa de gel superficial sobre la tableta.

Los ensayos de sorcin para los complejos derivados del EuE neutralizados parcialmente
con HCl, fueron sensibles a la presencia del NaCl en solucin, disminuyendo la captacin

Capitulo 4

141

del solvente debido posiblemente a la condensacin del material observada durante el


proceso de disolucin y explicada en su momento, por el acercamiento en las cadenas
polimricas gracias al efecto de apantallamiento de la carga superficial en presencia de
estos iones. A su vez, los complejos neutralizados nicamente con diclofenac no
evidenciaron diferencias en el comportamiento por efecto del tipo de solvente empleado.

En cuanto al comportamiento de sorcin de los complejos derivados de ERL y ERS, se


puede decir que:
-

Los volmenes de solvente absorbidos fueron mucho menores, en comparacin con


los de los complejos derivados de EuE, debido a la baja proporcin de grupos amonio
cuaternario que le confieren la hidrofilicidad al sistema.

El aumento en el porcentaje de neutralizacin con diclofenac, disminuy el volumen


de solvente absorbido, por el incremento en la hidrofobicidad que le confiere la
presencia del frmaco.

Al comparar los complejos derivados de los dos polmeros, se observ una mayor
sorcin para ERL, debido a la presencia de los grupos amonio cuaternario en mayor
proporcin que los encontrados en ERS.

Comportamiento de la liberacin y disolucin del diclofenac


Efecto de la complejacin
En la complejacin del diclofenac dependiendo de la composicin del material (mayor o
menor porcentaje presente de diclofenac o HCl), se evidenci la posibilidad de utilizar
este mecanismo, bien sea para mejorar la solubilidad del principio activo (complejos
EuD50Clx), o para controlar la liberacin del frmaco (EuDx).
Efecto de la fuerza inica
La presencia de sales en el medio promovi el intercambio inico, favoreciendo la
liberacin del diclofenac, siempre y cuando no se hubiera afectado la fase inicial de
sorcin, como sucedi en los complejos EuD50Clx (cuando no se presenta un efecto de
desintegracin).

142

Capitulo 4

Efecto del pH
Se evidenci un aumento en la liberacin del diclofenac en la medida en que el pH se
incrementaba, lo que fue favorecido por la posibilidad de tener una mayor disociacin del
frmaco. La excepcin son aquellos complejos que presentaron neutralizaciones
parciales con HCl, en los que se dieron interacciones con los iones del medio (fosfatos)
dando lugar a la formacin de complejos insolubles.

Efecto de la composicin del complejo


Para los complejos derivados de EuE, se observ el efecto del grado de neutralizacin
del complejo con el HCl sobre la velocidad de liberacin del diclofenac (principalmente en
agua y SF), encontrndose que a mayor grado de neutralizacin la velocidad de cesin
aumentaba, logrndose incluso, sistemas de liberacin inmediata.

El aumento en el grado de neutralizacin con el diclofenac le confiri una mayor


hidrofobicidad a los complejos, desfavoreciendo en consecuencia el proceso de
disolucin.

Se evidenci la diferencia en el comportamiento de liberacin de los complejos formados


como sales de amina (EuE) y aquellos derivados de la interaccin con los amonios
cuaternarios (ERL y ERS), reflejado en una mayor facilidad de liberacin del diclofenac a
partir de los primeros. Esto debido a la posibilidad de disociacin de la sales de amina,
mientras con los ERL y ERS se alcanzan pseudoequilibrios de liberacin dependiendo de
la constante de afinidad del complejo.

Efecto de la incidencia del mtodo de elaboracin del complejo


No se pudo evidenciar un efecto real del mtodo de elaboracin del complejo, a escala
de laboratorio, sobre el proceso de liberacin del diclofenac.

Capitulo 4

143

Capitulo 5

200

Capitulo 5. Conclusiones y
recomendaciones
5.1 Conclusiones generales
Se definieron como procedimientos ms convenientes de elaboracin de los complejos, a
escala de laboratorio, los mtodos de evaporacin del solvente y de precipitacin. El
primer mtodo fue apropiado para elaborar los complejos con EuE, ERL y ERS, siendo el
segundo ms conveniente para ERL y ERS.

Se obtuvieron diferentes productos resultantes de la interaccin de los polmeros


catinicos EuE, ERL y ERS y el diclofenac, tanto en dispersiones acuosas como bajo la
forma slida.

A los veinte complejos elaborados se les determinaron las siguientes caractersticas en el


estado

slido

en

dispersin:

espectroscopa

IR,

DSC,

DRX,

propiedades

farmacotcnicas, comportamiento frente a la humedad, solubilidad aparente y pH de las


dispersiones. A los complejos ms solubles se les evalu: el efecto de la adicin del NaCl
sobre el pH y el porcentaje de frmaco complejado. Estos resultados se presentaron en
el captulo 3.
El comportamiento de disolucin del diclofenac a partir de los complejos derivados de
EuE, los hace tiles tanto para el diseo de sistemas de liberacin inmediata como de
liberacin controlada y estuvo influenciado por la fuerza inica del medio, el pH y el grado
de neutralizacin con el HCl o con el frmaco, siguiendo una cintica de orden cero.
En cuanto a la liberacin del diclofenac, a partir de los complejos derivados de ERL y
ERS, se observ una incidencia de la fuerza inica, del pH y del grado de neutralizacin
con el frmaco, siguiendo una cintica de orden cero.
Se obtuvieron complejos con cantidades variables de diclofenac, que fluctuaron entre el 4
y el 50%, que para el caso de los comprimidos (peso 200 mg) oscilaron entre 8 y 98 mg,

Capitulo 5

145

con diversas posibilidades de aplicacin en sistemas farmacuticos de administracin


peroral, transdrmica, oftlmica, entre otros.

5.2 Recomendaciones generales


Considerando los resultados que se han logrado en estudios previos al complejar
frmacos con PE, sera interesante efectuar un anlisis comparativo de la estabilidad del
diclofenac en forma libre y complejada y as evaluar la incidencia que puede tener la
complejacin sobre la estabilidad del frmaco.
Como parte de una futura formulacin de un producto de liberacin controlada, sera
interesante evaluar el comportamiento de liberacin del diclofenac al combinar complejos
que presentaron liberaciones inmediatas, con aquellos que lograron un mayor control de
la cesin del frmaco.
Podra pensarse en aprovechar el control que se puede tener de la liberacin del
diclofenac, debido a la disociacin de los pares inicos asociado a la posibilidad de micro
o nanoencapsularlos con un polmero determinado y conseguir sistemas con
comportamientos de liberacin que garanticen un efecto prolongado en el tiempo.
Cuando se forma un complejo PE-F, muchas de las propiedades del compuesto original
se modifican, es por ello que un estudio de permeacin biolgica permitira evaluar si la
complejacin tuvo alguna influencia en este parmetro.

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