Carlos Arnaldo Castillo Delgado

FARMACO
QUIRALES

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QUIRALES
Introduccin
Una reciente estimacin sita el nmero de medicamentos recetados en el
mundo en alrededor de 2,000. Aproximadamente la tercera parte de ellos son
sustancias naturales en s mismas o preparados por modificacin qumica de
productos naturales.
Entre 1,300 medicamentos que se producen por sntesis orgnica no son ms
de 500 los que son quirales. Hasta hace poco, dichas sustancias eran, con
pocas excepciones, preparadas, vendidas y administradas como mezclas
racmicas incluso si la actividad teraputica deseada resida en uno solo de los
enantimeros.
Estimulado por numerosos factores que van desde la seguridad y la eficacia
hasta la metodologa sinttica y la economa, esta prctica est sufriendo un
rpido cambio y son ms y ms los medicamentos sintticos quirales
disponibles en forma enantiomrica pura.
Dado el alto grado de reconocimiento quiral inherente la mayora de procesos
biolgicos es muy improbable que ambos enantimeros de un medicamento
quiral exhiban el mismo nivel, o incluso el mismo tipo de efecto. En caso
extremo, un enantimero tiene el efecto deseado, mientras que el otro no
muestra ninguna actividad biolgica.
A diferencia de los frmacos obtenidos de fuentes naturales, los que se
preparan en el laboratorio pueden ser quirales, o si son quirales se suelen
producir
y
vender
como
mezclas
racmicas.
Por
ejemplo,
el ibuprofeno contiene un centro de quiralidad y slo el enantimero S tiene
actividad analgsica y antiinflamatoria. El enantimero R es inactivo por lo que
la forma racmica es simplemente un medicamento que es 50% puro y
contiene un 50% de "ingredientes inhertes", aunque en el organismo se
convierte despacio en la forma S, que es la activa. Sin embargo, la sustancia
que se vende con marcas como Advil, Nuprin y Motrin es una mezcla racmica
de R y S.
En este caso, que es relativamente raro, la forma racmica es simplemente un
medicamento que es 50% puro y contiene un 50% de "ingredientes inhertes".
Los casos reales son ms complicados. Por ejemplo: el enantimero S es el
responsable de las propiedades analgsicas y antiinflamatorias del ibuprofeno,
que se vende normalmente como mezcla racmica. El 50% del ibuprofeno
racmico es el enantimero R, que sin embargo no es totalmente desechado,
ya que reacciones catalizadas por enzimas en nuestro cuerpo convierten a
gran parte de l en (S)-ibuprofeno activo.
Un inconveniente mucho ms serio del uso de medicamentos como mezclas
racmicas lo vemos en el caso de la talidomida, que se emple brevemente
comosedante y contra las nuseas en Europa y Gran Bretaa durante el
perodo de 1959-1962. Las propiedades deseadas eran las de la (R)[Escriba texto]

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talidomida. Sin embargo, la (S)-talidomida tiene un espectro de actividad
biolgica muy diferente y se vio que era la responsable de los
aproximadamente 2,000 casos de graves defectos en nios nacidos de
mujeres que la tomaron durante el embarazo.
Otro ejemplo, la penicilina V, antibitico aislado del moho Penicillium, tiene la
configuracin 2S, 5R, 6R. Su enantimero, que no existe en la naturaleza, pero
que se puede preparar en el laboratorio, carece de actividad biolgica.
Sintetizar y administrar un enantimero que no sirve para determinada funcin
no slo es un desperdicio desde el punto de vista qumico, sino que se
conocen muchos ejemplos de que la presencia del enantimero "malo" es una
mezcla racmica que puede afectar la capacidad del organismo para utilizar al
enantimero "correcto", o bien tiene efectos farmacolgicos indeseables. Por
ejemplo, la presencia del (R)-ibuprofeno en la mezcla racmica, desacelera
mucho la rapidez con que acta el enantimero S, desde 12 hasta 38 minutos.
Para evitar este problema, las empresas farmacuticas estn inventando
mtodos para la llamada sntesis enantioselectiva, que les permita preparar
un enantimero y no una mezcla racmica. Ya se han desarrollado mtodos
viables para preparar el (S)-ibuprofeno, que se vende hoy en Europa. No
tardar en llegar el tiempo en que veamos en la TV atletas famosos alabando
las ventajas de los frmacos quirales.
Estas investigaciones bsicas dirigidas al conocimiento de los factores que
controlan la estereoqumica de las reacciones qumicas ha conducido a nuevos
mtodos sintticos que permiten preparar molculas quirales en forma
enantiomricamente pura. Reconocido esto, la mayora de compaas
farmacuticas han examinado sus frmacos existentes para ver cules de ellos
eran los mejores candidatos para la sntesis de un nico enantimero, y
cuando preparan un nuevo medicamento, disean sus sntesis de manera que
se obtenga el enantimero deseado.
En 1992, la States Food and Drug Administration (FDA) public una gua que
animaba a eso como principio, pero dejaba abierta la puerta para aprobar
nuevos medicamentos como mezclas racmicas cuando lo justificasen
circunstancias especiales.
Un incentivo para desarrollar versiones enantiomricamente puras de
medicamentos ya existentes es que a travs del aumento de la efectividad o de
un nuevo mtodo de produccin pueden ser normalmente protegidas por
patente de forma separada del medicamento original. As, el monopolio
temporal que la ley de patente contempla como esencial para fomentar la
innovacin puede extenderse por la transformacin de un medicamento quiral
con xito, pero racmico, en una versin enantiomricamente pura.

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Otros ejemplos
Dexfenfluramina

Es un medicamento anti-obesidad el cual fue aprobado en 1996 y removido del

mercado de Estados Unidos el 15 de septiembre de 1997.

La fenfluramina y dexfenfluramina aumentan la descarga del neurotransmisor

serotonina desde las clulas del cerebro y tambin inhiben su recaptacin.
Actan en el hipotlamo disminuyendo la ingesta alimentaria, por estimular la
saciedad.

La fenfluramina es una mezcla racmica y la forma dextro (dexfenfluramina)

parece ser la forma activa en la supresin del apetito.

Los efectos colaterales son diferentes a los de las drogas noradrenrgicas,

observndose en algunos casos diarrea y aumento de movimientos
intestinales.

La dexfenfluramina podra ocasionar somnolencia que desaparece con el

tiempo y tambin se han asociado cuadros depresivos, especialmente si se
suspende en forma abrupta.

Existen dos complicaciones que producen preocupacin. La primera es que su

empleo se ha asociado a hipertensin pulmonar primaria (un caso en un milln
de pacientes tratados), que puede ser reversible. La segunda es una potencial
neurotoxicidad de la dexfenfluramina, que se demostr en monos y ratas
utilizando dosis elevadas (5 y 10 mg/kg), no habindose comunicado con dosis
ms bajas, las cuales an eran mayores que su equivalente en humanos.

Epinefrina

La inyeccin de epinefrina se usa para

tratar
las
reacciones
alrgicas
potencialmente mortales causadas por
las picaduras de insectos, alimentos, medicamentos, ltex y causas de otro
tipo.

Los sntomas de una reaccin alrgica incluyen resoplo, disnea (problemas

para respirar), presin arterial baja, urticarias, prurito, inflamacin, retortijones,
diarrea y prdida del control de la vejiga. La epinefrina pertenece a una clase
de medicamentos llamados agentes simpaticomimticos. Funciona al relajar los
msculos en las vas respiratorias y tensando los vasos sanguneos.

Efedrina y Pseudoefedrina

La efedrina y la pseudoefedrina difieren nicamente en sus centros quirales,

pero esto incide en un comportamiento fisiolgico y qumico diferente.

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La efedrina se usaba como una droga antiasma, en tanto que la

pseudoefedrina como descongestionante.

El 30 de diciembre de 2003 el gobierno federal de EEUU prohibi la venta de

Efedrina, Ephedra y Ma-Huang una hierba que contiene entre sus principios
activos efedrina, debido a que han sido vinculadas a una serie de muertes y a
nocivos efectos secundarios. El secretario de Salud Pblica Tommy Thompson
dijo que "en base a la mejor evidencia cientfica" su departamento difundir un
alerta a los consumidores explicando los peligros de la efedrina y enviar
circulares a los fabricantes para que cesen de vender el producto. La FDA
publico una alerta al comnsumidor.

La evidencia cientifica a la que alude el secretaria de salud de EEUU es el

estudio de 16,000 casos que en febrero de 2003, la Corporacin Rand, revel,
en el que se registraron efectos secundarios por el consumo de efedrina. El
estudio incluye dos muertes, cuatro ataques cardacos, nueve derrames
cerebrales y cinco casos psiquitricos. Es llamativo que el secretario de salud
de EEUU haya dicho: "No quiero que ninguna persona use efedrina creyendo
que de esa manera perder peso".

La efedrina adems de ser usada en los tratamientos de obesidad, es

consumida por deportistas y personas que quieren mantener un estado de
energa. La venta de efedrina por internet, en gimnasios, y en revistas de
fitness, supera ampliamente a las prescripciones para obesidad.

Hay alguna discrepancia con las publicaciones del secretario de salud de

EEUU que no toma en cuenta los numerosos estudios cientficos que
demuestran que la asociacin efedrina-cafena produce un notable descenso
de peso sin mayores efectos adversos. Ciertamente, la efedrina aumenta la
presin sangunea y causa tensin excesiva en el organismo dependiendo de
la dosis, razn por la que las dosis deben ser prescriptas y controladas por un
medico.

Saquinavir

El Saquinavir (marca comercial FORTOVASE) es un inhibidor de proteasa (las

proteasas son bsicamente protenas que rompen
otras protenas) del HIV, tiene 6 carbonos quirales y
por lo tanto, 64 ismeros posibles.

Los inhibidores de proteasa son una nueva clase de

drogas que trabajan bloqueando la proteasa del HIV. Una vez que esta
bloqueada la proteasa, el HIV hace copias de si mismo que no pueden infectar
otras clulas. Los inhibidores de proteasa parecen ser menos txicos y tienen
menos efectos secundarios que otras drogas.

El Saquinavir un polvo blanco a blancuzco e insoluble en medio acuoso a 25C.

Viracept

El Nelfinavir (marca comercial Viracept) es otro de la nueva clase de drogas

anti-HIV llamado inhibidor de proteasa.

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Los inhibidores de proteasa son una parte clave en lo que se denomina

tratamiento combinado, o sea, la combinacin de una serie de frmacos que
actan conjuntamente para mantener su VIH bajo control. Los medicamentos
para el VIH no curan ni previenen la propagacin del virus

Ketoprofeno

El ketoprofeno es un inhibidor de la biosntesis de prostaglandinas.

Alivia el dolor, la sensibilidad, inflamacin y contracciones, todos sntomas

causados por la artritis. Tambin se usa para aliviar otros tipos de dolor,
incluyendo los dolores musculares y menstruales, y el dolor despus de una
operacin quirrgica, trabajo dental o parto. :

El ismero (S)- es un analgsico llamado "droga antiinflamatoria no

esteroidal".

El ismero (R)- se usa como aditivo en la pasta de dientes para evitar la

enfermedad periodontal.

Fluoxetina

La fluoxetina (Prozac) se usa para tratar la depresin, el

desorden obsesivo-compulsivo, algunos trastornos
relacionados con los hbitos alimenticios y los ataques
de pnico. La fluoxetina (Sarafem) se usa para aliviar los
sntomas del trastorno disprico premenstrual, incluyendo los cambios en el
estado de nimo, irritabilidad, hinchazn abdominal y la sensibilidad de los
senos. La fluoxetina pertenece a una clase de medicamentos llamados
inhibidores selectivos de re captacin de serotonina. Funciona al aumentar la
cantidad de serotonina, una sustancia natural en el cerebro que ayuda a
mantener el equilibrio mental.

Allegra

La
combinacin
de fexofenadina (nombre
comercial Allegra-D)
y
pseudoefedrina se usa para aliviar la fiebre del heno y los sntomas de las
alergias, incluyendo rinorrea; estornudos; congestin nasal; picazn en la
garganta; y enrojecimiento, picazn y lagrimeo de los ojos. La fexofenadina
pertenece a una clase de medicamentos llamados antihistamnicos. Funciona
al bloquear la histamina, una sustancia en el cuerpo que causa los sntomas
relacionados con las alergias. La pseudoefedrina pertenece a una clase de
medicamentos llamados descongestionantes. Funciona al secar las vas
nasales.

albuterol

El componente activo de esta formulacin es el albuterol racmico.

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El albuterol es utilizado para prevenir cuando hay dificultades respiratorias

debido al asma, bronquitis crnica, enfisema y otras enfermedades
pulmonares.

Este es un tipo de medicamento de los llamados "beta antagonistas".

Tambin se utiliza para prevenir broncoespasmo durante el ejercicio.

Los nombres comerciales utilizados han sido Ventolin, Proventil, Salbutamol, o

Volmax. aprobados por la FDA en 1982.

Estudios hechos en el Halifax Regional Hospital, South Boston, VA, USA., han
indicado claramente la mayor efectividad de uno de los ismeros llamado
levalbuterol en comparacin con la mezcla racmica. Esta publicacin fue
presentada en "The National Library of Medicine" en enero de 2003.

El albuterol racmico es una mezcla 50:50 del ismero (S)- y (R)-albuterol.

Sepracor Inc. ha descubierto un nuevo medicamento para la prevencin del
broncoespasmo llamado Xopenex, eliminando el (S)-ismero

La evolucin qumica de la quiralidad comenz en 1801 con el descubrimiento

del hemihedrismo (diminutas modificaciones localizadas en forma asimtrica en
algunos de los bordes cristalinos) hallado en cristales tales como cuarzo y que fuera
reportado por el cristalgrafo Ren-Just Hay
En 1809 fue descubierta la luz circularmente polarizada (tambin llamada luz
plano-polarizada) por Etienne Malus. Franois Arago realiz la primera observacin de
la rotacin ptica producida por una sustancia, al estudiar el efecto de la luz polarizada
sobre cristales de cuarzo
En 1815, el fsico Jean-Baptiste Biot observ que ciertos compuestos orgnicos
en estado no cristalino rotan el plano de la luz polarizada y entendi que este
comportamiento se debe a ciertas propiedades estructurales de las molculas, razn
por la cual se refiri a estos compuestos como sustancias moleculares activas.
Una apreciacin ms completa de la existencia de sustancias quirales fue
hecha unas dcadas ms tarde por el qumico Louis Pasteur, quien en 1848 realiz la
primera separacin quiral en forma manual apartando los cristales correspondientes a
las formas dextro y levo del tartrato de sodio y amonio, pticamente inactivo, en dos
clases diferentes de cristales que eran imgenes especulares entre s, proponiendo de
esta forma la existencia de asimetra molecular para ciertas sustancias.
El siguiente desarrollo fundamental ocurri en 1874, cuando los qumicos
Jacobus vant Hoff, y Joseph LeBel simultnea e independientemente propusieron que
las cuatro valencias del tomo de carbono se dirigen hacia los vrtices de un tetraedro
centrado en el carbono. Este descubrimiento llev al desarrollo de la teora de la
estructura tridimensional de las molculas que finalmente proporcion la explicacin
del fenmeno de asimetra molecular descubierto por Pasteur y la existencia de
ismeros pticos en las sustancias quirales.

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Los estereoismeros son compuestos formados por los mismos tomos unidos
por la misma secuencia de enlaces, pero que tienen diferentes estructuras
tridimensionales. Los enantimeros son estereoismeros de imagen especular. Un
objeto quiral no es superponible sobre su imagen especular. Las molculas quirales
poseen ya sea: un tomo sustituido asimtricamente (principalmente carbono) u otros
elementos de asimetra impartir una forma quiral en general. El sistema de CahnIngold-Prelog se utiliza comnmente para designar la configuracin absoluta de un
compuesto quiral como R (rectus) o los ismeros S (siniestro). Los enantimeros
pueden rotar el plano de la luz polarizada, ya sea en una direccin hacia la derecha
(dextrgiro / (+)-enantimero) o sentido antihorario (levgiro / (-) - enantimero). Una
mezcla equimolar de enantimeros R y S se llama un racemato.
Muchos compuestos farmacuticos se comercializan en forma de racematos.
Algunos de ellos necesitan ser utilizados en forma de racematos por ejemplo, para una
actividad ptima labetalol y nebivolol. Muchos Racematos necesitan ser separados en
enantimeros individuales o componentes quirales puros prefijados como
enantimeros R o S. Se demuestra que cada enantimero en virtud de la estructura
tridimensional puede interactuar con sitios de unin de enzimas y receptores diferente
y una unin fuerte con proporcionar accin farmacolgica pronunciada. Por lo tanto las
diferencias farmacolgicas causadas por enantimeros pueden ser farmacocintica o
farmacodinamia en la naturaleza.
Las consecuencias farmacocinticas de los frmacos quirales se ejemplifican por la
biodisponibilidad de R-verapamil que es el doble que la de S-verapamilo y atribuido a
la heptico reducido metabolismo de primer paso, similar R-pantoprazol y R-metoprolol
se someten a la variabilidad mucho mayor que sus S contrapartes en extensas /
metabolizadores pobres. En general, el nico enantimero proporciona
farmacocintica menos compleja, redujo la carga metablica sobre el sistema
enzimtico y, finalmente, ofrecen menos potencial de interaccin.
Las implicaciones farmacodinmicas del concepto de quiralidad en tallo
frmaco actividad del hecho de que los efectos beneficiosos de un frmaco puede
residir en un enantimero. Su enantimero homlogo no teniendo actividad o menor
actividad o actividad antagonista contra el enantimero activo o actividad beneficiosa o
adversa completamente separado del enantimero activo. Los enantimeros activos e
inactivos se conocen como "eutmero" y "distmero", respectivamente.
Ejemplos de candidatos de la droga en la que un enantimero est "activo",
mientras que el otro enantimero es "inactivo" son S-atenolol - propiedad beta bloqueo
reside en su forma S, levocetirizina - antihistamnica perfil est asociado con el Renantimero (levo) mientras que el enantimero S (dextro) siendo esencialmente
inactivo, y levofloxacina - actividad antibacteriana reside en el enantimero S
solamente.
Ejemplos en los que un ismero es ms potente que el otro es (R, R)metilfenidato - aproximadamente diez veces ms potente que la (S, S)-metilfenidato;
R-ondansetrn - ms potente que el enantimero S, S-pantoprazol - ms potente que
el enantimero R, y esomeprazol - ms potente que el enantimero R.
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Ejemplos en los efectos beneficiosos residen en un enantimero, el otro
enantimero tiene actividad antagnica son: salbutamol cuya actividad
broncodilatadora reside con (S)-salbutamol, este ltimo est indirectamente implicada
en antagonizar los beneficios de la (R)-salbutamol y puede tener efectos
proinflamatorios; R-lipoico es responsable de la mayora de los efectos beneficiosos,
mientras
que
la
correspondiente forma S
puede oponerse a la
accin de su R-forma.
La literatura seala
muchos ejemplos en los
enantimeros
tienen
posibilidades
teraputicas
totalmente diferentes. Por
ejemplo: R-fluoxetina es til
para
la
depresin,
mientras que S-fluoxetina
est previsto para el
tratamiento de la migraa;
S-propranolol tiene betabloqueante y la propiedad
estabilizacin
de
la
membrana, su contraparte,
R-propranolol, tiene estabilizacin de la membrana y propiedades espermicidas y
puede ser til en hipertiroidismo; R-metabolito de sibutramina est en evaluacin para
el tratamiento de la depresin, mientras que el S-metabolito de sibutramina pueden ser
tiles para el tratamiento
de la disfuncin erctil y la
eyaculacin.
Estas
posibilidades
necesitan
investigacin, desarrollo
y validacin.

IBUPROFENO: es una
droga antiinflamatoria noesteroidal (NSAID, por
sus siglas en ingls) que
presenta
actividad
teraputica
slo
en
el
ismero S-(+). Los estudios sugieren que este ismero alcanza los niveles
teraputicos en la sangre en unos 12 minutos, comparado con los 30 minutos que
tarda el racemato. El ismero R-(-) se convierte ezimaticamente en el S-(+).

METADONA: el ismero R(+), conocido como levadona, usualmente se prescribe para

tratar casos de dao severo en el hgado. La mezcla racmica se usa para el
tratamiento de pacientes en el programa de desintoxicacin de drogas adictivas.

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L-DOPA:
prescribe
tratar
el
Parkinson.

se
para
mal de

Originalmente se administraba la mezcla racmica, la cual adoleca de serios efectos

secundarios, como la granulocitopenia (reduccin de glbulos blancos).Actualmente se
mercadea como el ismero S-(-), que no presenta los problemas del racemato. De
aqu que los efectos negativos se pueden atribuir al ismero R-(+).

NAPROXENO: slo el ismero S-(-) es seguro para el consumo humano como

antiinflamatorio (NSAID) ya que el R es una toxina del hgado. Como dato interesante,
el medicamento es la sal de sodio (Naproxeno sodio) que es levorotatoria. El cido
libre, su precursor, es
dextrorotatorio. Sin embargo,
tanto la sal como el cido
tiene la misma configuracin:
S.

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METADONA: el ismero R(+), conocido como levadona, usualmente se prescribe para
tratar casos de dao severo en el hgado. La mezcla racmica se usa para el
tratamiento de pacientes en el programa de desintoxicacin de drogas adictivas.

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