Neoplasia

Fernn Eduardo Nez

OBJETIVO 7

Agentes Carcinognicos
a. Carcinognesis Qumica:
Es un proceso de mltiples etapas. Esto se demuestra fcilmente en modelos experimentales
de carcinognesis qumica, en la cual se han descrito los estadios de iniciacin y progresin
durante el desarrollo del cncer. Los experimentos se hicieron en la piel de ratn, de los
cuales han surgido conceptos respecto a la secuencia de iniciacin-promocin.
Etapas implicadas en la carcinognesis qumica
- Iniciacin: es el resultado de la exposicin de las clulas a una dosis suficiente de
agente carcingeno (iniciador); la clula iniciada esta alterada (facilitando asi la
formacin de un tumor). Pero esta fase por si sola no genera un tumor.
Mutaciones: la iniciacin produce dao del ADN, por tanto es irreversible y tiene
memoria. Esto genera tumores, incluso si la aplicacin del agente se rebasa varios
meses despus de una nica aplicacin del iniciador.
- Promocin por parte de los promotores, que inducen tumores de las clulas iniciadas
pero, por si mismos, no son tumorignicos. Si el agente promotor se aplica antes de la
iniciacin no se desarrollan tumores. Esto quiere decir que el promotor no afecta
directamente el ADN y es reversible. Este promotor aumenta la proliferacin de clulas
iniciadas lo que favorece al desarrollo de mutaciones adicionales en estas clulas.
Aunque los conceptos de iniciacin y promocin han surgido, en gran medida de
experimentos que implican la induccin de cncer cutneo en ratones, estos estadios son
tambin apreciables en el desarrollo de canceres de hgado, vejiga urinaria, colon, tracto
respiratorio y mama.

Iniciacin de la carcinognesis qumica:

Los carcingenos qumicos iniciadores tienen una estructura extremadamente diversa, que
incluyen productos naturales y sintticos (esquema imagen 02.01).
Pertenecen a dos grupos:
a. Compuestos que actan directamente que tienen alta capacidad carcinognica sin
requerir de transformaciones.
b. Procarcingenos (actan indirectamente) que requiere de transformacin metablica,
in vivo para producir carcingenos finales que transforman la clula.
La mayora de los carcingenos de accin directa y carcingenos finales tiene una comn
propiedad: son electroflicos altamente reactivos (deficientes de electrones) en la clula.
Activacin metablica de los carcingenos:
La mayor parte de los carcingenos qumicos requieren una activacin metablica para
convertirse en metabolitos carcinognicos. La potencia carcingena de un producto qumico
esta determinadamente no solamente por la actividad inherente de su derivado electroflico
sino tambin por el equilibrio entre la activacin metablica y las reacciones de
inactivacin. La mayora de los carcingenos conocidos se metabolizan por las
monooxigenasas dependientes de citocromo P450. La susceptibilidad de la carcinognesis
esta regulada, en parte por los polimorfismos de los genes que codifican para esta enzima. La

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edad, sexo, y el estado nutricional tambin determinan, la dosis interna de txicos

producidos e influyen en el riesgo a desarrollar cncer en un individuo concreto.
Dianas Moleculares de los carcingenos
qumicos:
La prueba de Ames, investiga la capacidad de
un producto qumico para inducir mutaciones en
la bacteria Salmonella typhimurium. La mayora
de los carcingenos qumicos dan positivos para
la prueba de Ames. A la inversa, la mayora de
pero no todos los productos qumicos
mutgenos in vitro son carcingenos in vivo. La
diana principal de los carcingenos qumicos es
el ADN, pero hay una alteracin aislada o nica
que pueda asociarse con la iniciacin de la
carcinognesis qumica.
La mayora de los cambios inducidos por un
carcingeno en el ADN no dan lugar,
necesariamente, a la iniciacin porque la
mayora de los daos del ADN se puede reparar
por enzimas celulares. (El xeroderma
pigmentosum se asocia a un defecto de la
reparacin de ADN con vulnerabilidad
aumentada a los canceres cutneos producidos
por la luz UV y algunos agentes qumicos).
Genes que generalmente sufren mutacin: RAS,
P53.
Imagen: 02.01 Acontecimientos en la carcinognesis
qumica, obsrvese que el promotor produce
expansin clonal de la clula iniciada

El carcinoma hepatocelular se asocia al defecto del gen P53, con o sin afeccin crnica por
el virus de la hepatitis B (VHB), y asociado o no con la ingesta del metabolito fngico
anafilotoxina B1, todos producen una huella dactilar en la secuencia de ADN.
Clula iniciada:
Para que el cambio sea heredable, el molde de ADN daado debe replicarse. As pues, para
que ocurra la iniciacin, las clulas alteradas por un carcingeno deben sufrir, al menos, un
ciclo de proliferacin de tal manera que el cambio en el ADN se haga fijo o permanente.

Promocin de la carcinognesis qumica:

La capacidad carcinognica de algunos agentes qumicos esta aumentada por la
administracin de algunos agentes promotores, (como los steres de forbol, hormonas,
fenoles, y frmacos) que, por si mismos, no son tumorignicos. La aplicacin de un agente
promotor da lugar a la proliferacin de la clula iniciada (mutada). Las clulas iniciadas

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corresponden a los promotores de forma diferente a las clulas normales y de aqu que se
expandan selectivamente. El proceso de promocin del tumor incluye mltiples pasos:
a. Proliferacin de clulas preneoplsicas
b. Conversin a clulas malignas
c. Progresin tumoral (depende del cambio de las clulas tumorales y en el estroma del
tumor).

Carcingenos qumicos:
Pueden ser de dos tipos:
a. Carcingenos qumicos de accin directa: Agentes alquilantes, agentes acilantes
b. Carcingenos qumicos de accin indirecta: hidrocarburos aromticos policiclicos y
heterociclicos, aminas aromticas, amidas y colorantes nitrogenados, productos
vegetales y
microbianos
Principales
Carcingenos
Qumicos
naturales y
otros.
CARCINGENOS DE ACCION DIRECTA
Agentes Alquilantes:
Beta-propiolactona
Dimetil-Sulfato
Diepoxibutano
Frmacos antineoplasicos (ciclofosfamidas,
clorambucilo, nitrosoureas, y otros.)
Agentes Acilantes
1-acetil-imidazol
Cloruro de dimetilcarboamil
PROCARCINOGENOS QUE REQUIEREN DE
ACTIVACION METABOLICA
Hidrocarburos aromticos policiclicos y
heterociclicos
Benzo(a)antraceno
Benzo(a)pireno
Dibenzo(a)antraceno
3-metilcolantreno
7,12-dimetilbenzo(a)antraceno
Aminas aromticas, amidas, colorantes azoicos.
2.naftilamina (B-naftilamina)
Bendizina
2-acetilminofluoreno
Dimetiolaminoazobenceno (amarillo de la
mantequilla)
Productos naturales de las plantas y microbios
Aflatoxina B1
Griseofulvina
Cicasina
Safrol
Nueces de areca
Otros
Nitrosamida y amidas
Cloro de vinilo, niquel y cromo
Insecticidas y fungicidas
Bifenilos policlorados

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b. Carcinognesis por Radiacin:

Radiacin Ultravioleta (UV):
Produce los siguientes tipos de cncer:
a. Carcinoma epidermoide
b. Carcinoma basocelulas
c. Melanoma cutneo.
El grado de riesgo depende del tipo de rayo UV, intensidad de la exposicin, y la cantidad de
la absorcin de luz por el manto protector de melanina de la piel. Hay tres tipos de rayos UV:
UVA, UVB, UVC, donde los UVB son los inductores de canceres cutneos. Los UVC son
mutgenos pero no llegan a la tierra por que son filtrados en la capa de ozono.
Efectos de los rayos UV sobre las clulas: inhibicin de la divisin clulas, inactivacin de
enzimas, induccin de mutacin, muerte de las clula en dosis altas. La capacidad
carcinognica de la luz UVB se atribuye a la formacin de dmeros de pirimidina en el ADN.
Este tipo de dao de ADN se repara por la va de reparacin de escisin nucleotida (REN)
que incluye cinco pasos:
1. Reconocimiento de la lesin del ADN
2. Corte de la cadena a ambos lados de la lesin
3. Eliminacin del nucletido daado
4. Sntesis de un parche de nucletido
5. Ligadura
En mamferos el proceso implica 30 protenas o ms, y se ha expuesto que el exceso a la
exposicin al sol la capacidad del REN esta sobrepasada, de aqu que algn dao del ADN
que no se repare. La importancia de la va del REN en la reparacin del ADN se ilustra mas
grficamente por el estudio de pacientes con el trastorno hereditario xeroderma
pigmentosum.
Adems la luz UVB produce mutacin de los oncogenes y en genes supresores de tumores
(ej. RAS y P53).

Radiacin ionizante:
Radiaciones electromagnticas:
- Rayos X
- Rayos alpha
- Rayos gamma
- Partculas alpha y beta
- Protones y neutrones.
Estos producen frecuentemente los siguientes tipos de cncer: Leucemias (principalmente la
leucemia mieloide aguda y crnica), cncer de tiroides, cncer de mama, cncer de pulmn,
cncer de glndulas salivales.

c. Carcinognesis microbiana:
Virus ADN oncognicos:
Virus del Papiloma Humano (VPH):

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Se han encontrado aproximadamente 70 tipos genticamente del VPH. Los tipos de VPH 1,
2, 4, 7 producen papilomas escamosos benignos en humanos. Los VPH 16 y 18 (adems
menos comnmente 31, 33, 35, 51) se encuentran en aproximadamente 85% de los canceres
escamosos invasores (generalmente de cuello uterino, regin anogenital, orales y laringeos).
Los tipos 6 y 11 de VPH producen verrugas genitales con poco potencial neoplsico.
En verrugas genitales y lesiones preneoplsicas, el genoma se encuentra en forma episdica
(no integrada) mientras que en los canceres en ADN vrico esta integrado en el genoma de la
clula husped. La integracin del ADN vrico es importante en la transformacin maligna.
El sitio de integracin del cromosoma es al azar, el patrn de integracin es clona, esto es, el
sitio de integracin es idntico en todas las clulas de un cncer determinado. Esto no
ocurrir si el VPH fuera meramente un pasajero que afecta las clulas tras la transformacin.
Adems, el ADN vrico esta interrumpido en una zona bastante constante en el proceso de
integracin: casi siempre esta dentro de la secuencia codificante de E1/E2 del genoma vrico.
Como la regin E2 del genoma vrico normalmente repite la trascripcin de los genes vricos
precoces, E6 y E7, su interrupcin induce la sobreexpresin de las protenas E6 y E7 de los
VPH 16 y 18. El potencial oncognico de estos puede estar relacionado con dos productos
gnicos precoces del virus, que actan conjuntamente para inmortalizar y transformar las
clulas. La replicacin de los virus de ADN es dependiente de la maquinaria de replicacin
de la clula husped, y las protenas E6 y E7 actan venciendo la actividad de los inhibidores
del ciclo celular. El E6 se opone al P53 (puede inactivar el P21) y el E7 se opone al RB (por
medio de la ruptura de un complejo E2F/RB), induciendo la degradacin de protenas. As
pues las E6 y E7 de los VPH de riesgo elevado inactivan dos protenas supresoras tumorales
importantes que regula el ciclo celular. Adems el E6 inactivas enzimas como la telomerasa,
tirosincinasas.
Virus de Epstein-Barr (VEB):
Familia del herpes, que se ha ligado a cuatro tipos de tumores:
a. Linfoma de Burkitt (principalmente) con traslocacin: t(8;14), se altera el oncogen cMYC.
b. Linfoma de clulas B (en individuos inmunosuprimidos, generalmente con VIH y
aquellos que han sido sometidos a terapia inmunosupresora luego de un transplante)
c. Linfoma de Hodking (algunos casos)
d. Carcinomas nasofaringeos.
El VEB afecta las clulas epiteliales de la orofaringe y a los linfocitos B (por medio de las
molculas CD21). Los linfocitos B enroscan el genoma lineal del VEB para formar un
episoma en el ncleo celular. La infeccin es latente, los linfocitos B no mueren, sino que se
propagan por todo el cuerpo y se inmortalizan in Vitro. Aparecen varios genes vricos que
alteran las seales normales proliferativas y de supervivencia en las clulas latentemente
infectadas. El LMP-1 (Protena latente de membrana1) favorece la supervivencia de los
linfocitos B, por lo tanto aumenta la frecuencia de los linfomas de clulas B.
El VEB acta como mitgeno policlonal de clula B y establece el escenario para que se
pueda dar la traslocacin (8;14), para producir el linfoma de Burkitt, la progresin tumoral
afecta el gen p53 mutndolo y afecta otras vas. Estos tumores generalmente son policlonales
paro luego se vuelven monoclonales. En el carcinoma nasofaringeo, el 100% de las clulas
tiene en ADN del VEB. La integracin vrica del husped es clonal, excluyendo as la
posibilidad de que la infeccin por el VEB ocurra tras el desarrollo del tumor.
Virus de la Hepatitis B (VHB):

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Los individuos infectados por VHB tienen un aumentado del riesgo para desarrollar cncer
de hgado de ms de 200 veces, en comparacin con los individuos no infectados, en Taiwn.
No esta claro el desarrollo de un carcinoma hepatocelular con relacin al VHB.
Prcticamente, en todos lo casos de cncer hepatocelular relacionados con VHB, el ADN del
virus esta integrado en el genoma de la clula husped y, lo mismo con el VPH, los tumores
son clonales respecto a esta inserciones. Se ha descrito que los tumores se desarrollan por el
mecanismo de mutagnesis de insercin, generalmente adyacente a un protooncogen, pero
son haber un patrn constante en las clulas vecinas de protooncogenes conocidos. El VHB
codifica un elemento regulador denominado protena HBx, que interrumpe el crecimiento
normal de las clulas hepticas infectadas por activacin transcripcional de varios genes
promotores del crecimiento, tales como el factor II de crecimiento de insulina y los
receptores para el factor de crecimiento de tipo insulina. La P-HBx, se una al p53 y parece
interferir con sus actividades supresoras de tumores.

Virus ARN oncognicos:

Virus tipo I de la leucemia humana de clulas T (HTLV-I):
Se asocia de la forma de leucemia/linfoma de clulas T que es endmica en ciertas zonas del
Japn y el la cuenca del caribe. Acta sobre los Linfocitos T-CD4+ donde se da la
transformacin de neoplasia.
Virus tipo II de la leucemia humana de clulas T (HTLV-II)

Helicobacter pylori:
Esta asociado a:
- Linfoma de estomago.
- Carcinoma gstrico.
El H. pylori, se trata con antibiticos, lo que al final da lugar a la regresin de linfomas en la
mayora de los casos. Adems esta presente en el 90% de los pacientes con gastritis crnica.
Las cepas productoras de le enfermedad incluye al gen CagA, (gen asociado a la citotoxina)
y un sistema secretor que inyecta la protena CagA en las clulas del husped. Otro gen es el
asociado al VacA, que codifica una toxina formadora de vacuolas que produce apoptosis. Se
sigue la siguiente secuencia: gastritis crnica, atrofia multifocal con secrecin disminuida de
jugo gstrico, metaplasia intestinal, la displasia y el carcinoma. Los linfomas gstricos
surgen del MALT (tejido linfoide asociado a la mucosa) que se origina especficamente de
las clulas B en las zonas marginales de los folculos linfoides (linfoma de la zona marginal),
pueden haber traslocaciones: t(11;18).

Objetivo 8

Defensa del husped frente al tumor

a. Definicin:

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Los antgenos tumorales son aquellos antgenos que estn en muchos tumores inducidos
experimentalmente y en algunos cnceres humanos, produciendo as una respuesta
inmunitaria. Se dividen en un principio en dos grandes grupos:
1. Antgenos especficos del tumor: estn presentes en clulas tumorales y ausentes en
cualquier otra clula normal.
2. Antgenos asociados al tumor: estn presentes en las clulas tumorales y tambin en
las clulas normales.
Esta es una clasificacin imperfecta porque se vio que los antgenos especficos estn
presentes tambin en clulas normales. La nueva clasificacin se basa en su estructura y en
su origen. Un nuevo avance de ello fue el desarrollo de tcnicas para identificar antgenos
tumorales que son reconocidos por los linfocitos T citotxicos (por ser el mecanismo de
defensa inmunolgica contra los tumores), estos reconocen pptidos derivados de protenas
citoplsmicas unidas a MHC clase I.
Los antgenos tumorales reconocidos por las clulas T son los siguientes:
1. Antgeno compartidos especficos de los tumores.
2. Antgenos especficos de los tejidos.
3. Antgenos resultantes de mutaciones.
4. Expresin excesiva de antgenos.
5. Antgenos virales.
6. Antgenos oncofetales
7. Antgenos carcinoembrionario.
8. Antgenos de diferenciacin.
Antgeno resultante de mutaciones
Los productos de los protooncogenes y genes supresores alterados se sintetizan en el
citoplasma de las clulas tumorales como protenas citoslicas y puede entrar en la va de
antignicos del MHC clase I y ser reconocidos por linfocitos T CD8+ y tambin pueden
entrar en la va de procesamiento antignico clase II y se reconocidos por linfocitos T CD4+.
Un ejemplo de ello es un paciente con cncer tienen linfocitos T CD4+ y CD8+ que pueden
responder a los productos de oncogenes mutados como el RAS, p53 y las protenas
BCR/ABL que inducen a los linfocitos T citotxicos y respuestas de rechazo contra los
tumores que expresan estas protenas mutadas.
Antgenos compartidos especficos de los tumores
En las clulas tumorales se pueden mutar muchos genes distintos, incluyendo genes cuyos
productos no estn relacionados con el fenotipo transformado y que no tienen una funcin
conocida, esto por causa de la inestabilidad gentica de las clulas tumorales. Sus productos
son antgenos tumorales potenciales, tales como los antgenos de transplante especfico de
tumor (en tumores trasplantados inducidos por carcingenos en animales), estas se presentan
en complejo pptido-MCH clase I estimulando a los linfocitos T citotxicos.
Son muchos antgenos porque los carcingenos que inducen tumores pueden producir
mutaciones al azar en cualquier gen, estas se encuentran en tumores de animales inducidos
por carcingenos qumicos o radiacin.
Expresin excesiva de antgenos (Protenas celulares sobre expresadas)

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En el melanoma se han encontrado que algunos antgenos tumorales son protenas

estructuralmente normales producidas en concentraciones bajas por clulas normales y sobre
expresadas en clulas tumorales.
Un ejemplo de ello es la Tirosinasa (enzima implicada en la biosntesis de la melanina que se
expresa en melanocitos normales y en los melanomas), producindose en cantidades
pequeas en pocas clulas y no son reconocidas por el sistema inmunitario y no induce
tolerancia.
Antgenos carcinoembrionario
Son antgenos tumorales que se expresan solamente en genes al principio del desarrollo,
cuya regulacin est alterada como consecuencia de la transformacin neoplsica de una
clula. Se pueden usar como marcadores tumorales (inmunohistoqumica) para detectar
tumores; es producido normalmente en tejidos embrionarios del intestino, pncreas e hgado,
es una glucoprotena compleja que elaboran muchas neoplasias distintas.
Antgenos virales
Muchos virus estn asociados a cncer; estos virus producen protenas que son reconocidas
como extraas por el sistema inmunitario. Los ms potentes son las protenas por virus
ADN. Ejemplo de ellos en humanos el virus del papiloma humano (HPV) y el virus de
Einster-Bar (VEB).
Antgenos oncofetales
Son protenas que se expresan a concentraciones elevadas en las clulas cancerosas y en los
tejidos normales en desarrollo (fetales) pero no en los tejidos adultos. Los genes de estas
protenas estn silenciados durante el desarrollo y dejan de estar reprimidas al sufrir una
transformacin neoplsica. Estos se identificaron con anticuerpos creados en otras especies y
proporcionan marcadores que ayudan al diagnstico tumoral. No hay evidencia de que sean
inductores de la inmunidad antitumoral.
Los dos ms importantes son:
1. antgenos carcinoembrionario (CEA)
2. alfafetoptotena (AFP)
Antgeno de diferenciacin
Estn presentes en clulas originarias porque son especficas de linajes particulares o de
estadios de diferenciacin de diversos tipos celulares. Son importantes para la inmunoterapia
y la identificacin de origen tisular de los tumores.
Un ejemplo de ello son los linfomas que se diagnostican como tumores derivados de
linfocitos B mediante la deteccin de marcadores de superficie como el CD10 y el CD20.
Tambin se usa en la inmunoterapia antitumoral como el ideotipo de las inmunoglobulinas,
que es un antgeno tumoral especfico en los linfomas y leucemias de linfocitos B.

c. Mecanismos efectores antitumorales

El principal mecanismo de la inmunidad tumoral es la muerte de las clulas tumorales por
los linfocitos T citotxicos CD8+. Los mecanismos son por:
Inmunidad celular: por linfocitos T citotxicos, clulas NK, macrfagos.
Inmunidad humoral: activacin de complemento e induccin por clulas NK.

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Los linfocitos T citotxicos reaccionan contra antgenos tumorales en tumores inducidos

experimentalmente. En humanos protegen contra neoplasias por virus y son demostrados en
la sangre e infiltrados tumorales de pacientes con cncer. Se pueden usar como
inmunoterapia, incluyendo la transfeccin de genes de citosina de los linfocitos que infiltran
el tumor para potenciar sus efectos antitumorales.
Los linfocitos citolticos naturales (NK) son capaces de destruir las clulas tumorales sin una
sensibilizacin previa. Son eficaces contra clulas con expresin reducidas del MHC por
tumores que inhiben la expresin de molculas MHC clase I. Una vez activados, junto con
la IL-2, pueden lisar varios tumores humanos in vitro.
Los macrfagos son eficaces para destruir clulas tumorales in Vitro; tambin colabora junto
con los linfocitos T y NK en la reactividad antitumoral, por medio del IFN-gamma
producido por los linfocitos T y NK activando a los macrfagos. Destruyen tumores por los
mismos mecanismos usados para destruir microbios mediante la produccin de metabolitos
de oxgeno reactivo.
Los anticuerpos son producidos por el husped portador del tumor; estos destruyen clulas
tumorales activando al complemento o por citotoxicidad medidos por clulas dependientes
de anticuerpos, en el cual los macrfagos portadores de receptores para la Fc o los linfocitos
NK median la muerte celular.
d. Evasin de la Inmunovigilancia
Es una funcin normal del sistema inmunitario en vigilar al cuerpo respecto a la aparicin de
clulas malignas y destruirlos. En los huspedes inmunocompetentes las clulas tumorales
desarrollan mecanismos para escapar al sistema inmunitario:
Crecimiento selectivo de clulas sin antgeno: durante la progresin tumoral pueden
eliminarse los subclones altamente inmungenos.
Prdida o expresin reducida de molculas del MHC (disminucin de antgenos de
histocompatibilidad): las clulas tumorales no expresan niveles normales de MHC
tipo I, escapndose del ataque de los linfocitos T citotxicos; pero estas clulas
estimulan a los NK.
Ausencia o falta de coestimulacin: la sensibilizacin de las clulas T requiere dos
seales: 1. pptido ajeno presentado por las molculas MHC y 2. molculas
coestimuladoras. Las clulas tumorales expresan MHC, pero no expresan molculas
coestimuladoras, esto evita la sensibilizacin y pueden hacer que los linfocitos T se
vuelvan anrgicos o terminen en apoptosis.
Inmunosupresin: agentes oncognicos suprimen las respuestas inmunitarias (ej.
Agentes qumicos y radiacin); tambin los productos del tumor pueden actuar como
inmunosupresores (ej. El TGF-beta)
Enmascaramiento antignico: los antgenos de la superficie celular de los tumores
pueden estar escondidos o enmascarados frente al sistema inmunitario por molculas
de glucoclix tales como mucopolisacridos que contienen cido silico. Las clulas
tumorales expresan ms glucoclix que las clulas normales.
Apoptosis de los linfocitos T citotxicos: melanomas y carcinomas hepatocelulares
expresan el ligando Fas. Se ha postulado que estos tumores destruyen los LT que

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expresan el Fas cuando entran en contacto con ellos, eliminando as los LT

especficos del tumor.
OBJETIVO 9
CARACTERSTICAS CLNICAS DE LOS TUMORES
Todas las masas requieren una evaluacin anatmica. En las caractersticas clnicas de las
neoplasias benignas y malignas encontramos lo siguiente:
1. efectos de un tumor sobre el husped
2. grado y estadificacin clnica del cncer
3. diagnstico de laboratorio de las neoplasias

a. Efectos de los tumores sobre el husped

Las neoplasias malignas y benignas pueden producir problemas por:
su localizacin e invasin de estructuras adyacentes
su actividad funcional tal como la sntesis de hormonas
hemorragias o infecciones o rupturas secundarias cuando se ulceran a travs de
superficies naturales adyacentes
infarto
Un ejemplo de la localizacin y funcin es en el adenoma hipofisiario (benigno), cuyo
crecimiento puede daar la porcin normal de la hipfisis y producir un endocrinopatia
grave. Otro ejemplo son las neoplasias del intestino que producen obstrucciones cuando
aumenta de tamao. Neoplasias que surgen de glndulas endcrinas, como el adenoma
benigno de clulas beta de los islotes pancreticos de menos de 1 cm puede producir insulina
suficiente para llevar a una hipoglicemia mortal.
El crecimiento erosivo de los cnceres o la presin expansiva de un tumor benigno sobre
cualquier superficie natural (piel o mucosa intestinal) puede producir ulceraciones,
infecciones o hemorragias. Ejemplo de ello, son la melena o la hematuria que se observan en
neoplasias del intestino y del tracto urinario, respectivamente.
Los tumores no endocrinos pueden elaborar hormonas o productos similares a hormonas y
dar lugar a sndromes paraneoplsicos.
Caquexia del cncer
La caquexia no esta producida por demandas nutritivas del tumor, ms bien, la caquexia es el
resultado de la accin de factores solubles como citocinas producidas por el tumor.
Estos pacientes tienen una prdida progresiva de la grasa corporal y de la masa muscular,
acompaada de debilidad, anorexia y anemia. Sus causas son las siguientes:
1. Alteracin del gusto y alteracin central del apetito por una ingestin reducida de
alimento.
2. El gasto calrico permanece alto y la tasa metablica basal aumenta a pesar de la
ingestin reducida del alimento.
3. Otros factores como las citocinas tales como IL-1, el IFN-gamma y el factor
inhibidor de la leucemia que son sinrgicos con el TNF producido por los macrfagos
o clulas tumorales, es un mediador del sndrome de consumacin que acompaa al

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cncer. Otro ejemplo es el factor inductor de la protelisis producidos por los

tumores, estos aumentan el catabolismo del msculo y del tejido adiposo actuando
sobre la grasa y las protenas musculares.
Sndromes paraneoplsicos
Son aquellos complejos sntomas en los pacientes con cncer que no pueden explicarse
fcilmente, bien por la diseminacin local o a distancia del tumor o bien por la elaboracin
de hormonas tpicas del tejido del cual surge el tumor. Estos son importantes por:
pueden representar la manifestacin ms precoz de una neoplasia oculta
en los pacientes afectados, pueden representar problemas clnicos significativos y
pueden ser letales
pueden simular enfermedad metastsica y confundir el tratamiento.
Los sndromes paraneoplsicos ms comunes y sus presuntos orgenes son:
1. Endocrino: Sndrome de Cushing (carcinoma de clulas pequeas de pulmn)
Hipercalcemia (mieloma mltiple, CA de mama, CA escamoso de
pulmn)
Hipoglicemia (fibrosarcoma, CA hepatocelular)
Sndrome carcinoide
Policitemia
2. Nerviosos o musculares: Miastenia gravis
Trastornos del sistema nervioso central y perifrico
3. Dermatolgicos: Acantosis nigricans (CA gstrico, de pulmn y uterino)
Dermatomiocitis (CA broncognico y CA de mama)
4. Cambios seos, articulares y de los tejidos blandos: Osteoartropata
hipertrfica y dedos en palillo de tambor.
5. Cambios vasculares y hematolgicos: Trombosis venosa (Sndrome de
trousseau), Anemia y Endocarditis trombtica no bacteriana.
6. Sndrome nefrtico

b. Gradacin y Estadificacin de los Tumores

La gradacin de un cncer (grado que se le confiere a una neoplasia) se basa en el grado de
diferenciacin de las clulas tumorales y en el nmero de mitosis en el tumor, como
supuestos correlatos de la agresividad de la neoplasia. Se clasifica segn el aumento de la
anaplasia en I (bien diferenciado), II (moderadamente diferenciado), III (pobremente
diferenciado), IV (anaplasia).
Se usan los siguientes criterios:
- Diferenciacin histolgica: varan con cada forma de la neoplasia, si son homologas,
normales. La correlacin entre la histologa y la conducta biolgica es imperfecta.
- Actividad mittica del tumor: implica la expansin del tumor, y el velocidad de
crecimiento.
La estadificacin del cncer se basa en el tamao de la lesin primaria, la extensin de su
diseminacin a ganglios linfticos regionales, y la presencia o ausencia de metstasis
hematgenas.
Se estn usando dos sistemas para estadificar los canceres:
- UICC: Union Internacionale Contre Cncer.

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- AJC: American Joint Committe.

La IUCC, utiliza el sistema TNM, que varia para cada forma especifica del tumor. T, tumor,
N, ganglio linftico (node), M, metstasis. Ejemplo: segn va aumentando el tamao, la
lesin primaria se cataloga de T1-T4. El T0 es una lesin in situ. El N0 indica que no hay
invasin ganglionar, mientras que de N1-N3 denotara la afectacin de un nmero de
ganglios y rangos mayores de ganglios. M0 indica que no hay metstasis a distancia,
mientras que M1, o talvez M2, indican la presencia de metstasis por va sangunea y alguna
estimacin respecto a su nmero.
La AJC emplea una nomenclatura un tanto diferente y divide todos los estadios de 0 a IV
incluyendo la lesin primaria, invasin ganglionar y metstasis a distancia. Este es ms
contribuyente en la notacin teraputica del paciente.

c. Diagnstico Analtico del Cncer.

Mtodos histolgicos y citolgicos:
La evaluacin de una lesin en el laboratorio ser tan buena como sea la muestra
proporcionada para el examen. La muestra se tomas de varias formas:
1. Escisin o biopsia (extraccin de masas pequeas de tejido, en los que se puede
contar con bordes y el centro de la lesin y se realizan cortes)
2. Aspiracin por aguja fina, se aspiran clulas y lquido, correspondientes al tumor,
por medio de una aguja de calibre pequeo y luego se hace la extensin teida.
Usado habitualmente en examen de mamas, tiroides y ganglios linfticos. Orienta al
mdico en el diagnstico.
3. Extensiones citolgicas, (pap) generalmente se usa para detectar cncer de cuello
uterino, a menudo en un estadio in situ, pero tambin es diferentes estadios. Se
pueden diagnosticar otras neoplasias como el carcinoma de endometrio,
broncognico, gstrico, tumores de vejiga y prstata, adems clulas tumorales en
lquidos corporales como sinovial, exudados, LCR, etc. Las clulas cancerosas son
menos cohesivas y exhiben un rango de cambios morfolgicos denominado anaplasia
(principal caracterstica para indicar el origen canceroso), este mtodo diferencia las
clulas anaplasicas, displsicas, normales y cancerosas.

Inmunohistoqumica:
La disponibilidad de anticuerpos monoclonales especficos, ha facilitado, en gran medida, la
identificacin de productos celulares o marcadores de superficie.
Clasificacin de los tumores malignos indiferentes : al ser difcil la diferenciacin de
tumores de los malignos de diverso origen (por su escasa diferenciacin) en un corte
coloreado con H&E se usa inmunohistoqumica, ejemplo: carcinomas anaplsicos,
linfomas, melanomas, sarcomas. Los antgenos contra filamentos intermedios han
demostrado ser tiles, ya que las clulas tumorales contienen filamentos intermedios
caractersticos de su origen celular. Las citoqueratinas indican que son de origen
epitelial (carcinoma), mientras que las desminas indican que son de origen muscular.
Clasificacin de las leucemias y linfomas: (junto a la inmunofluorescencia) identifican y
clasifican los tumores de origen de los linfocito B y T, y de las clulas mononuclearesfagocticas.

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Determinacin del lugar de origen de tumores metastticos: en caso de origen tumoral

incierto, la deteccin inmunohistoqumica de antgenos especficos del tejido o del
rgano en una muestra de biopsia de la metstasis puede permitir la identificacin del
origen tumoral. Ejemplo: El PSA (antgeno especfico para prstata) y la tiroglobulina
son especficos para tumores de la prstata y tiroides, respectivamente.
Deteccin de molculas que tiene significado pronstico o teraputico: ejemplo, los
receptores de hormonas (estrgenos/progesterona) en las clulas del cncer de mama,
ya que estos son susceptibles al tratamiento antiestrognico. Los canceres con
sobreexpresin en un oncogen como el ERBB2 tienen por los general, un pronostico
peor.

Diagnstico Molecular:
Se usan para predecir la conducta de los tumores.
Diagnstico de neoplasias malignas: esta tcnica diferencia las neoplasias proliferantes
benignas (policlonales) de clulas T y B de las malignas (monoclonales). Muchas
neoplasias eritropoyticas (linfomas y leucemias) se asocian con traslocaciones
especficas que activan oncogenes. Las traslocaciones se detectan a menudo por
tcnicas citogenticas de rutina o por la tcnica de FISH. Ejemplo: la leucemia
mieloide crnica, se detectan los BCR-ABL por la reaccin en cadena de la polimerasa
(PCR), El sarcoma de la infancia, (ej. tumores de clulas azule redondas) y en el
sarcoma de Ewing se puede usar el PCR para traslocaciones especificas. El
cariotipado espectral (tcnica citogentica molecular) valora todos los cromosomas en
un nico experimento. Otra tcnica es la hibridacin genmica comparada, se ha
utilizado para diferenciar carcinomas primarios de los metastsicos. Analiza la
amplificacin genmica y las ganancias y prdidas de cromosomas en las clulas
tumorales.
Pronstico de las neoplasias malignas: ciertas neoplasias con alteraciones genticas se
asocian con un mal pronstico, de aqu que su deteccin permita la estratificacin del
paciente para su tratamiento. Ejemplo: la amplificacin del gen N-MYC y las
deleciones del 1p son un mal presagio para pacientes con neuroblastoma, se detecta
por PCR o FISH y examen citogentico de rutina.
Deteccin de enfermedad mnima residual: luego de un tratamiento de pacientes con
leucemia o linfomas se monitorean restos (enfermedad mnima) por medio de PCR.
Ejemplo; la deteccin de BRC-ABL mediante la amplificacin por PCR proporciona
una estimacin de las clulas leucmicas residuales en un paciente tratado para
leucemia mieloide crnica. Tambin se pueden encontrar, K-RAS en heces de
pacientes tratados por cncer de colon, esto puede alertar sobre la posible recidiva del
tumor.
Diagnstico de la predisposicin hereditaria al cncer: este anlisis requiere la deteccin
de una mutacin especifica, (ej. el gen RET) o la secuencia de todo el gen. Se detectan
mutaciones en familiares de enfermos afectados o los que tienen riesgo elevado, para
determinar la probabilidad de enfermar.

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Anlisis de micromatrices de ADN y protemica: se utilizan para obtener firmas de

expresin gnica (perfiles moleculares) de las clulas cancerosas. Revela la expresin
del ARN de hasta 30,000 genes diferentes. Identifica subtipos con un potencial de
diferentes diagnsticos en los cnceres de mama, leucemia linfoblsticas agudas, y
gliomas. Tambin se determinan los perfiles proteicos del tumor.

Citometra de Flujo:
Mide rpidamente y cuantitativamente las caractersticas individuales de las clulas
tumorales. Tales como antgeno de membrana y el contenido de ADN de las clulas
tumorales. Se utiliza ampliamente en la clasificacin de las leucemias y linfomas. La
aneuploida parece asociarse con un pronstico peor en el estadio precoz de cncer de mama,
carcinoma de vejiga, cncer de pulmn, cncer colorrectal, y cncer de prstata.

Marcadores Tumorales:
Son indicadores bioqumicos de la presencia de un tumor. Incluyen antgenos, protena
citoplasmticas, enzimas y hormonas, detectadas en el plasma sanguneo u otras lquidos
corporales. Algunos pueden determinar la respuesta a la teraputica.
Principales marcadores tumorales y cncer asociado:
Hormonas:
Gonadotropina corinica humana: tumores trofoblsticos, tumores testiculares no
seminomatosos.
Calcitonina: carcinoma medular de tiroides.
Catecolaminas y sus metabolitos: feocromocitoma y sus tumores relacionados.
Hormonas ectpicas: ver sndromes paraneoplasicos.
Antgenos oncofetales:
Alfa-fetoproteina: Cncer heptico, tumores no seminomatosos de clulas germinales
del testculo.
Antigeno carcinoembrionario: Cncer de colon, estmago, pncreas, pulmn y
corazn.
Isoenzimas:
Fosfatasa acida prosttica: cncer de prstata
Enolasa neuronal especifica: carcinoma de clulas pequeas del pulmn,
neuroblastoma.
Protenas especificas:
Inmunoglobulinas: mieloma mltiple y otras gammapatias
Antgeno prosttico especfico y antgeno prosttico especfico de membrana: cncer
de prstata.
Mucinas y otras glucoprotenas:
CA-125: cncer de ovario.
CA-19-9: cncer de colon, cncer de pncreas.
CA-15-3: cncer de mama.

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Nuevos marcadores moleculares:

Mutacin en las heces y suero de p53, APC, RAS: cncer de colon
Mutacin en las heces y suero de p53 y RAS: cncer de pncreas
Mutacin en el esputo y suero de p53 y RAS: cncer de pulmn.
Mutaciones en la orina de p53: cncer de vejiga.
El CEA, es una glucoproteina que elaboran muchas neoplasias, si se encuentra la tasa de
positividad en un 60-90% hay un cncer colorectal, en un 50-80% en los pancreticos, 2550% en los carcinomas gstricos y de mama.
La AFP es una glucoproteina sintetizada al principio de la vida fetal en el tracto intestinal,
saco embrionario e hgado, en adulto si se encuentran elevadas las concentraciones, es por un
cncer de hgado o de clulas germinales de testculo, pero tambin muy bajas en cncer de
colon, pulmn y pncreas.
OBJETIVO 10

Tumores malignos ms frecuentes en la lactancia y la

niez
De 0-4 aos:
- Leucemia
- Retinoblastoma
- Neuroblastoma
- Tumor de Wilms
- Hepatoblastoma
- Sarcoma de partes blandas
(especialmente rabdomiosarcomas)
- Teratomas
- Tumores del Sistema Nervioso
Central
De 5-9 aos:
- Leucemia

Retinoblastoma
Neuroblastoma
Hepatocarcinoma
Sarcoma de tejidos blandos (Ewing)
Tumores del sistema nervioso
central,
- Linfoma
De 10-14 aos.
- Hepatocarcinoma
- Sarcoma de partes blandas
- Sarcoma osteognico
- Carcinoma tiroideo
- Enfermedad de Hodking

Retinoblastoma:
Es la neoplasia maligna intraocular primaria mas frecuente en los nios (imagen 02.02). Hay
de dos tipos: hereditario y no hereditario.
- Las mutaciones requeridas para producir retinoblastoma sugieren el gen RB, localizado
en el cromosoma 13q14, y hasta una delecin del mismo.
- Los dos alelos normales del locus RB deben inactivarse (dos impactos) para el
desarrollo del retinoblastoma.
- Los pacientes con retinoblastoma familiar tambin tiene un riesgo muy aumentado de
desarrollar osteosarcoma y alguno de otros sarcomas de los tejidos blandos.
Se ha visto la inactivacin somtica del locus RB en otros diversos tumores como;
glioblastoma, adenocarcinoma de mama, carcinoma de clulas pequeas de pulmn,
carcinoma de vejiga.
El cncer se desarrolla cuando la clula se hace homocigota por el alelo mutado o, dicho de
otra manera, cuando la clula pierde la heterocigosidad del gen RB normal (una situacin

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conocida como LOH o <loss of heterozygosity>). Como el gen RB se asocia con cncer
cuando se pierden ambas copias normales, a veces se le denomina gen canceroso recesivo.
El gen RB (gen regulador del ciclo celular) representa un paradigma en uno o varios genes
en el brazo corto del cromosoma 11 desempeando un papel en la formacin del tumor de
Wilms, hepatoblastoma, rabdomiosarcoma. El gen VHL (Von Piel Lindau) induce
carcinomas renales de clulas claras familiares.
Morfologa del Retinoblastoma:
Es idntica para los dos tipos de retinoblastoma. Se pueden observar elementos diferenciados
y no diferenciados. Los elementos no diferenciados aparecen como acmulos de clulas
pequeas y ncleos hipercromticos. En los tumores bien diferenciados existen rosetas y
floretas de
Flexner-Winstersteiner que corresponde a la diferenciacin de
fotorreceptores. Sin embargo, hay que tener en cuenta que el grado de diferenciacin
tumoral, no parece asociarse con el pronstico. Adems las zonas de calcificacin focal
distrfica son caractersticas del retinoblastoma (imagen 02.03)

Imagen 02.02 Imagen de un ojo con un retinoblastoma, obsrvese el tejido infiltrante en el nervio ptico.

Imagen 02.03 Imgenes de cortes de ojos con retinoblastoma. A. Corte completo del ojo, obsrvese el tejido
tumoral derivado de la retina. B. imagen donde se observan los rosetones o floretas de Flexner-Winstersteiner.
C. imagen donde se observan un retinoblastoma no diferenciado con acmulos de clulas no diferenciadas con
ncleos hipercromticos.

Vas de diseminacin del retinoblastoma: Vasos carotdeos, a travs del nervio ptico,
espacios subaracnoideos, ganglios linfticos, metstasis a distancia.

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Tumor de Wilms:
Es el tumor primario mas frecuente en la infancia y la cuarta neoplasia peditrica ms
frecuente en EUA. Se presenta en aproximadamente 10 nios por cada milln de menores de
15 aos de edad, y suele diagnosticarse entre los 2 y los 5 aos de edad. Este tumor es de
localizacin renal (se origina en los primordios renales), del 5 al 10% de los tumores de
Wilms afectan a ambo riones. Puede ser:
- Sincrnico: afecta ambos riones simultneamente
- Metcrona: primero afecta uno y luego otro
Patogenia y gentica:
El riesgo del tumor de Wilms aumenta en asociacin con al menos tres anomalas congnitas
ligadas a diferentes loci cromosmicos:
- Sndrome de WAGR
- Sndrome de Denys-Drash
- Sndrome de Beckwith-Wiedmann.
Sndrome de WAGR: caracterizado por anirdia, anomalas en los genitales, retraso mental, y
un 33% de probabilidades de desarrollar un tumor del Wilms. Los pacientes son portadores
de deleciones constitucionales (en la lnea germinal) de 11p13. Existen dos genes, el WT1 y
el PAX6 localizado en el cromosoma 11p13. Si se deleciona el gen PAX6 y no el WT1, la
persona tendr problemas de anirdia pero no corre aumentado riesgo de padecer de tumor
de Wilms. La delecin del gen WT1 en el sndrome de WAGR representa el primer golpe en
el desarrollo del tumor.
Sndrome de Denys-Drash: caracterizado por digensia gonadal (pseudoshermafroditismo) y
neuropata de inicio precoz que da lugar a insuficiencia renal, por una esclerosis mesangial
difusa. La mutacin siempre se encuentra en el gen WT1, este se encuentra con una mutacin
con secuencia anormal (missense) dominante negativa en la regin cinc-finger del gen WT1
que afecta sus propiedades de unin con el ADN. En este sndrome se ve la inactivacin
bilateral del gen WT1, y tienden a padecer de gonadoblatomas.
Sindrome de Beckwith-Wiedmann: caracterizado por agrandamiento de los rganos
corporales (organomegalia), macroglosia, hemihipertrofia, onfalocele, y clulas grandes en la
corteza suprarrenal (citomegalia suprarrenal). El locus gentico implicado en esto pacientes
esta en la banda p15.5 del cromosoma 11, distal al locus del WT1, aunque este se denomina
WT2, el gen implicado no se ha localizado, y ha servido de modelo para otras neoplasia
dando el mecanismo de gnesis tumoral: la impronta genmica. En algunos casos de tumor
de Wilms se pueden notar la perdidas de improntas lo que da lugar a sobreexpresin de
ciertas protenas, tal es el caso de la protena IGF-2 de alelo materno, donde debe de ser
expresado por parte del alelo paterno. Esta proteina esta asociada al sobrecrecimiento
embrionario asociado el sndrome de Beckwith-Wiedmann y aumenta el riesgo de padecer
tumor de Wilms en los pacientes. Adems de esto, tiene mayor riesgo de padecer de
hepatoblastoma, tumores de la corteza suprarrenal, rabdomiosarcomas, y tumores
pancreticos.
Morfologa:
Macroscpicamente: tiende a presentar una masa grande, slida, y bien circunscrita, aunque
el 10% es bilateral o multicntrico en el momento del diagnstico. Al corte el tumor es

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blando, homogneo de color marrn claro a gris con focos ocasionales de hemorragia,
formacin de quistes y necrosis (Imagen 02.04).

Imagen 02.04 Imagen donde se observa un rin, con un tejido tumoral en su polo inferior, correspondiente a
un tumor de Wilms

Microscpicamente: se caracterizan por intentos reconocibles de recapitular diferentes

estadios de nefrognesis.
La combinacin trifsica clsica de tipos celulares blastemal, estromal y epitelial se observan
en la inmensa mayora de las lesiones, aunque el porcentaje de cada elemento es variable
Hay sabanas de pequeas clula azules blastemales.
- Los componentes epiteliales se observan como tbulos o glomrulos abortivos.
- Las clulas estromticas pueden ser de naturaleza fibroctica o mixoide, aunque no es
infrecuente la diferenciacin de msculo esqueltico.
Raramente se encuentran elementos heterlogos, como clulas adiposas, epitelio escamoso o
mucinoso, msculo liso, cartlago, tejido osteognico, y neurognico.
El 5% de los tumores presentan anaplasia, como la presencia de clulas de ncleos grandes,
hipercromticas, y pleomorficas, con mitosis anormales. La presencia de anaplasias se
correlaciona con la mutacin del p53 subyacente y la aparicin de resistencia a las
quimioterapias.