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RESUMEN
Esta Revisin se centra en la accin de las especies oxigenadas reactivas en la
induccin de la lesin oxidativa de los componentes de la membrana de lpidos,
as como en la capacidad de los antioxidantes (de diferentes estructuras y
fuentes, y despus de diferentes mecanismos de accin) en la lucha contra el
estrs oxidativo .
El estrs oxidativo se define como una produccin excesiva de especies
reactivas oxigenadas que no puede ser contrarrestado por la accin de los
antioxidantes, sino tambin como una perturbacin del equilibrio redox celular.
Especies oxigenadas reactivas / nitrogenados estn representadas por anin
radical superxido, hidroxilo, alcoxilo y radicales peroxilo lipdicos, de xido
ntrico y peroxinitrito.
El estrs oxidativo determina modificaciones de estructura y funcin de
modulacin en los cidos nucleicos, lpidos y protenas. La degradacin
oxidativa de los lpidos produce malondialdehdo y 4-hydroxynonenal, pero
tambin isoprostanos, a partir de cidos grasos insaturados. Los daos protena
puede ocurrir con la oxidacin de tiol, la carbonyla-, la oxidacin de la cadena
lateral, la fragmentacin, el despliegue y mal plegamiento, dando como
resultado la prdida de actividad. 8- hydroxydeoxyguanosine es un ndice de
dao en el ADN.
Se describe la participacin de las especies reactivas oxigenadas /
nitrogenadas en la aparicin de enfermedades. El desequilibrio entre las
especies oxidantes y el sistema de defensa antioxidante puede desencadenar
factores especficos responsables de dao oxidativo en la clula: la sobre
expresin de genes oncognicos, la generacin de compuestos mutgenos,
promocin de la actividad aterognica, la aparicin placa senil o la inflamacin.
Esto conduce a cncer, neurodegeneracin, enfermedades cardiovasculares,
diabetes, enfermedades renales.
El concepto de antioxidante se define, junto con una discusin de los criterios
de clasificacin existentes: enzimticos y no enzimticos, preventivas o de
reparacin de sistemas, endgenos y exgenos, primarias y secundarias,
hidrosolubles y liposolubles, naturales o sintticos. Los antioxidantes primarios
son principalmente los interruptores de cadena, capaz de recoger especies de
radicales por donacin de hidrgeno. Los antioxidantes secundarios son
extintores singlete de oxgeno, descomponedores de perxido, quelantes de
metales, inhibidores de la enzima de oxidacin o absorbentes de radiacin UV.
El mecanismo de accin especfico de los representantes ms importantes de
cada clase de antioxidante (endgena y exgena) en la prevencin o inhibicin
de factores particulares que conducen a la lesin oxidativa en la clula, se
revisa entonces. Influencias mutuas, incluidos los efectos sinrgicos son
presentados y discutidos. Prooxidative influencias que puedan producirse,
como por ejemplo en presencia de iones de metales de transicin, tambin se
les recuerda.
1. El estrs oxidativo
1.1. El concepto de estrs oxidativo
El estrs oxidativo se define como la falta de equilibrio entre la aparicin de
especies de oxgeno / nitrgeno reactivo (ROS / RNS) y la capacidad del
organismo para contrarrestar su accin por los sistemas de proteccin
antioxidantes [1].
El estrs oxidativo emerge de una generacin mejorada ROS (Especie Reactiva
de Oxigeno) / RNS (Especies Reactivas de Nitorgeno) o desde un decaimiento
de proteccin antioxidante, que se caracteriza por la capacidad reducida de los
sistemas endgenos para luchar contra el ataque oxidativo dirigida hacia
biomolculas diana. Su severeness est asociada con varias patologas como
cardiovasculares, el cncer y el envejecimiento [2,3].
Dao inducido por radicales libres en el estrs oxidativo se ha confirmado como
un contribuyente a la patogenia y fisiopatologa de muchos problemas de salud
crnicos, como enfermedades neurodegenerativas (Parkinson, Alzheimer,
enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrfica Huntington)
enfisema, enfermedades cardiovasculares y inflamatorios, cataratas y el cncer
[2E5]. Se ha evaluado que el estrs oxidativo se correlaciona con ms de 100
enfermedades, ya sea como fuente o el resultado [6,7]. Una progresin
irreversible de decadencia oxidativo causado por especies reactivas de oxgeno
tambin ejerce su influencia negativa sobre el estado de la biologa del
envejecimiento, que consiste en el deterioro de las funciones fisiolgicas, la
promocin de incidencia de la enfermedad, y la reduccin de tiempo de vida
[4].
El estrs oxidativo se caracteriza primero por Sies [8] como "una perturbacin
en el equilibrio prooxidante a antioxidante en favor de las especies oxidantes,
dando lugar a dao potencial". El estrs oxidativo ha sido entendido como una
cantidad excesiva de ROS, que es el resultado de un desequilibrio entre la
generacin y el agotamiento de ROS. Por lo tanto, el estrs oxidativo es la
repercusin de un suceso de radicales libres mejorada, sino tambin de una
actividad reducida del sistema de defensa antioxidante protectora [9].
Especies reactivas oxigenadas se celebran los principales responsables de las
reacciones oxidativas perjudiciales. N que contiene especies de radicales
tambin se distinguieron, llamado especies reactivas de nitrgeno, RNS,
derivados del radical xido ntrico. Por otra parte, ROS o RNS son vistos no slo
como especie capaz de engendrar el dao de las biomolculas. Se afirm que
los sistemas de enzimas sintetizan especies reactivas no slo para la defensa
qumica o desintoxicacin, sino tambin para la sealizacin celular y las
reacciones biosintticas [2].
1.2. Las especies reactivas
caracterizacin, la actividad
de
oxgeno y
nitrgeno:
ocurrencia,
la
hemo en la reaccin de nitrosilacin, o S-nitrosacin de los restos tiol, dando Snitrosotioles [23].
El cido hipocloroso surge debido a la mieloperoxidasa presencia en los
macrfagos y neutrfilos, y est dotado de capacidades oxidativas altos.
Mieloperoxidasa es responsable de la generacin cataltica de cido hipocloroso
a partir de perxido de hidrgeno en presencia de anin cloruro. HClO induce
cloracin oxidativa en biomolculas tales como lpidos, proteoglicanos,
aminocidos, y tambin de otra membrana o compuestos intracelulares [24].
El aumento, en el estado patolgico, de activa presencia de especies de
oxgeno ha sido fuertemente correlacionada con la citotoxicidad. Estos
procesos pueden resultar en la actividad enzimtica antioxidante modificado,
inactivacin o fuga de las clulas. Perxido de hidrgeno y superxido se
informaron como no muy reactivo por s mismos, y hidroperxidos resultaron
casi estable en condiciones fisiolgicas normales. Superxido y reactividad de
perxido de hidrgeno se ven reforzadas por la presencia de protenas hemo y
quelatos de bajo peso molecular de metales de transicin de peso, ya que esto
puede dar lugar a especies ms reactivas como el radical hidroxilo protena
radical o ferrilohemo. Este ltimo puede generar la formacin de radicales
alcoxilo y peroxilo. El potencial antioxidante manifestacin en el lugar
adecuado puede prevenir el dao oxidativo de las enzimas, canales inicos,
protenas estructurales y lpidos de membrana, que, de lo contrario, podran
resultar en el deterioro de una serie de funciones de la clula, que tiene
consecuencias patolgicas y, finalmente, la muerte celular [25,26].
1.3. La qumica del estrs oxidativo: especies reactivas del oxgeno y el
deterioro biomolcula
Especies de oxgeno reactivas modulan la funcin de todas las clases de
biomolculas, dirigidas a casi todos los sustratos en la clula. Los lpidos son
los ms susceptibles a sufrir oxidacin: cidos grasos poliinsaturados,
especialmente el cido araquidnico y cido docosahexaenoico, que conducen
a los marcadores de malondialdehdo y 4-hydroxynonenal, reconocido de
descomposicin oxidativa de los lpidos. Especies reactivas de oxgeno son
capaces de oxidar tanto la columna vertebral y la cadena lateral de protenas,
que posteriormente interactan con cadenas laterales de aminocidos para
generar funciones carbonilo. cidos nucleicos daos ROS, ya que pueden
causar la reticulacin DNA-protena, filamento de ltima hora, y la alteracin en
la purina y bases de piridina estructura, teniendo como resultado mutaciones
de ADN [16].
Las fuentes endgenas ms significativos de especies oxidantes responsables
del envejecimiento se identificaron en las mitocondrias, principalmente en la
cadena de transporte de electrones y de xido ntrico sintasa acciones recatalizada. Fuentes de radicales libres mitocondriales son la reaccin de
Fenton, microsomales citocromo P450 complejo enzima, la beta-oxidacin
peroxisomal y fagocitos activados [7,9,27].
Hacerse cargo de estas consideraciones, es importante recordar que
el nuevo concepto de estrs oxidativo no se limita a liberar dao de los
radicales de las biomolculas, sino que se basa en la identificacin de la
perturbacin de estado redox celular [2]. Basado en estudios recientes sobre
las vas de sealizacin redox, en el mecanismo antioxidante y marcadores de
IMPORTAN
TE
estrs oxidativo, Dean Jones re-define el estrs oxidativo como "una alteracin
en la sealizacin redox y control", por lo tanto, la accin de los sistemas
antioxidantes se considera como ms complicado que simplemente bloquea
Los radicales libres reactivos [28,29].
En esta perspectiva, los pasos de la ocurrencia de ROS se describieron
centrndose en cmo este proceso de generacin se lleva a cabo en la cadena
de transporte de electrones en la membrana interna mitocondrial [1,30]. En la
cadena de transporte de electrones, los electrones se transfieren desde NADH
y FADH2 al oxgeno molecular por cuatro complejos unidos a la membrana
(IeIV), con el tiempo produciendo agua [30]. En este proceso, los electrones se
escapan de la membrana interna y son capaces de reducir el oxgeno
molecular para aniones superxido radicales (O 2?). Este ltimo puede llevar
a otra ROS, como el perxido de hidrgeno (H2O2), los radicales hidroxilo (OH
) y los iones hidroxilo (OH?). Las especies reactivas de nitrgeno surgen
cuando O 2? reacciona con el xido ntrico (NO) para generar peroxinitrito
(ONOO?). Adems, estos son capaces de formar otros tipos de especies
nitrogenadas, como el dixido de nitrgeno (NO2) y nitrosoperoxycarbonate
(ONOOCOO?). Astrocitos cerebrales y microglia producen ROS y RNS cuando se
activa, y tambin en reacciones catalizadas por cationes de metales de
transicin, tales como iones de cobre y de hierro. Las alteraciones en el ADN,
ARN, lpidos y estructura de la protena iniciados por ROS / RNS, a continuacin,
pueden resultar en la ocurrencia de las molculas ms reactivas '[31].
Bajo estas circunstancias, la oxidacin del ADN es perjudicial, en vista de su
impacto negativo sobre la transcripcin y replicacin de genes importantes
[32]. El referido ms actualmente en Marker teniendo en cuenta sobre la
oxidacin del ADN es de 8 hydroxydeoxyguanosine [33] que se desprende de la
oxidacin de la guanosinanuclesido por OH . La oxidacin de nucleobases de
ARN se produce del mismo modo, el ndice ms relevante es el homlogo de 8hydroxydeoxyguanosine, 8- hidroxiguanosina [34]. Se afirm que el ARN puede
sufrir ms fcilmente oxidacin, estar situado en una proximidad ms cerca de
los sitios de ocurrencia de ROS en la clula. El principal resultado de la
oxidacin de ARN est representado por la rotura de la cadena de nucletidos,
y tambin por la disfuncin ribosomal [35].
La oxidacin de lpidos tiene un potencial daino hacia las membranas
celulares. Los cidos grasos insaturados demostraron principalmente sensibles
a la oxidacin y se someten a la peroxidacin fcilmente por el ataque OH .
Peroxidacin de los cidos grasos poliinsaturados conduce a isoprostanes [36]
y sus niveles son considerados para reflejar con precisin el estrs oxidativo
[37]. El ataque oxidativo en los lpidos tambin se traduce en aldehdos
reactivos, tales como malondialdehdo y 4- hydroxynonenal. Este ltimo puede
quedar unido a protenas y por lo tanto puede afectar a su funcin [31].
La oxidacin de protenas puede ocurrir con la oxidacin de la cadena lateral, la
fragmentacin columna vertebral, despliegue y misfolding, lo que resulta en la
prdida de actividad [38]. La oxidacin de plasma grupos tiol resulta en el dao
oxidativo de protenas, adems de carbonilacin, dando lugar a productos
finales de glicacin avanzada [39].
Todos los aminocidos son sensibles a la oxidacin: cistenas y metioninas son
fcilmente oxidable; Sin embargo, muchos de estos son las oxidacin reversible
fig. 1.
Ilustracin de los principales productores de ROS y de la defensa antioxidante
en las neuronas y gla, representados en la Ref. [16] . Productores ROS estn
representados por la monoamino oxidasa (MAO), complejo I y complejo III en la
mitocondria. Especies de oxgeno reactivas formadas en las mitocondrias
dirigen el poro de transicin de permeabilidad (PTP), la ribosa polyADP de la
polimerasa (PARP), y el ADN mitocondrial. NADPH oxidasa (NOX) y xantina
oxidasa (XO) son los principales generadores de ROS en el citosol. El sistema
de defensa antioxidante comprende: la superxidodismutasa (SOD) en la
mitocondria, el glutatin (GSH), catalasa (C), y glutatin peroxidasa (GPx)
marcadores de estrs oxidativo, tales como acrolena, malondialdehdo, F2isoprostanos y 4-hidroxi-2,3-nonenal se han notado en los cerebros con
Alzheimer y lquido cefalorraqudeo en comparacin con los sujetos control.
Hydroxynonenal fue dotado con la reactividad ms elevada, la citotoxicidad del
hipocampo, y demostr ser capaz de acumularse en cantidades significativas
en condicin AD [94] y [95] .Carbonilacin de protenas, tambin como
resultado de la descomposicin oxidativa inducida por el estrs, se observ en
el frontal, parietal y el hipocampo de cerebro de la enfermedad de Alzheimer,
pero no afect el cerebelo [96] y [97] .
El dao de las funciones de las protenas de membrana tales como la glucosa
neuronal transportador GLUT 3, los transportadores de glutamato, Na + / K +
ATPasas, junto con la activacin de quinasas, la desregulacin de las
transferencias inicos y homeostasis de calcio (lo que implica mayores
cantidades de calcio), puede promover una serie de eventos en la clula, lo
que resulta en una mayor produccin de ROS y la muerte celular, que
eventualmente engendrar un mecanismo de apoptosis que conduce a la
neurodegeneracin [92] .
Los estudios sobre el cultivo primario de clulas corticales de rata mostraron
que -amiloides inducen deficiencias tanto en complejo I (NADH
deshidrogenasas) y complejo IV (citocromo c oxidasa), como lo demuestran los
estudios sobre ratas principal cultivo de clulas corticales. Complejo I es
considerado el principal promotor de ROS en el estado fisiolgico normal, y se
ha indicado que principalmente alteraciones en su funcionamiento puede
resultar en una mayor generacin de ROS y conducir al agotamiento de la
energa, como resultado de la fosforilacin oxidativa interrumpido. Lesiones
mitocondriales causadas por la sobreproduccin- amiloide en generacin de
especies reactivas oxigenadas Alzheimer condicin de disparo, que resulta en
dao celular y finalmente la muerte [98] y [99] . Resultados de agotamiento
de ATP neuronales en el mal funcionamiento de la neurotransmisin y altera el
transporte axonal. Afecta a los canales inicos dependientes de ATP, alterando
as el equilibrio inico citoslica [98] .
La enfermedad de Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa
inducida por estrs oxidativo que implica una prdida gradual de las neuronas
dopaminrgicas en la sustancia negra y -sinuclena aglutinacin [16] . En la
enfermedad de Parkinson, la concentracin de cidos grasos libres
poliinsaturados en la sustancia nigra se reduce, con la mejora en paralelo de
los marcadores de peroxidacin de lpidos (tales como malondialdehdo y 4hydroxynonenal) [100] . Carbonilos de protenas, como resultado de dao
oxidativo de protenas [101] , tambin estn presentes en el cerebro Parkinson
enfermedad. La nitracin y nitrosilacin de protenas resultado de la accin de
especies reactivas de nitrgeno en Parkinson enfermedad cerebro, tambin se
ha confirmado [102] . Los niveles elevados de 8-hydroxydeoxyguanosine
[103] , asociados con un aumento de deleciones ocurren comnmente en el
ADN mitocondrial de las neuronas no afectados dopaminrgicas en la sustancia
negra, se han notado tambin [104] .
El estrs oxidativo tambin participa en la biologa esencial de sndrome de
Down, es decir, el desequilibrio en el metabolismo de los radicales libres juega
un papel significativo en la neuropatologa de Down incluyendo la progresin
hacia la enfermedad de Alzheimer [105] . Se ha confirmado que los genes
sobreexpresados en el cromosoma 21 estn vinculadas con el estrs oxidativo
especies reactivas de oxgeno y los que bloquean, captura, los radicales que se
forman [133] . Estos sistemas presentes en compartimentos celulares acuosas
y de membrana pueden ser enzimtica y no enzimtica. Otro sistema
antioxidante importante de la celda est representado por los procesos de
reparacin, que eliminan las biomolculas daadas, antes de su agregacin
permite la alteracin del metabolismo celular [133] .
Los sistemas de
reparacin e intervencion "consiste en la reparacin de los cidos nucleicos
daados por oxidacin por las enzimas especficas [9] , la eliminacin de
protenas oxidadas por los sistemas proteolticos, y la reparacin de los lpidos
oxidados por fosfolipasas, peroxidasas o aciltransferasas [130] . Se ha asumido
que la descomposicin de los sistemas de reparacin conduce ms al
envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad de cambios
moderados en el potencial de la defensa antioxidante contra la ocurrencia ROS
[134] , [135] y [136]
Se ha dicho que, en condiciones fisiolgicas, el equilibrio entre prooxidante y
compuestos
antioxidantes
favorece
moderadamente
prooxidantes,
engendrando as un estrs oxidativo leve, lo que requiere la intervencin de los
sistemas antioxidantes endgenos del organismo [18] . Bajo estas
circunstancias, esta cuestin de estrs oxidativo se hace ms aguda con la
edad, cuando los antioxidantes endgenos ( Fig. 2 ) y los sistemas de
reparacin no pueden contrarrestar de manera efectiva. Por lo tanto, las
diversas intervenciones que limitan o inhiben estos factores agresivos se
dirigen hacia la disminucin de la incidencia de enfermedades. Sin embargo, el
uso de antioxidantes sintticos, por ejemplo en la prevencin y tratamiento del
cncer, sigue siendo objeto de controversia [19] , [67] y [133] .
Redox homeostasis de la clula est asegurada por su sistema de defensa
antioxidante endgeno complejo, que incluye enzimas antioxidantes
endgenos tales como la superxidodismutasa, catalasa, glutatin peroxidasa,
y compuestos no enzimticos como glutatin, protenas (ferritina, transferrina,
ceruloplasmina, e incluso albmina) y eliminadores de bajo peso molecular,
como el cido rico, CoenzymeQ, y cido lipoico [9] .
Se ha confirmado que los antioxidantes exgenos ( Fig. 2 ) presentes en frutas
y verduras siempre contrapartida la actividad de la defensa antioxidante
endgeno mencionada. Los antioxidantes como la vitamina C y E, carotenoides,
y compuestos fenlicos (estilbenos, cidos fenlicos tales como cidos
benzoico y hidroxibenzoico, derivados de cido cinmico y hidroxicinmico y
flavonoides-flavonoles,
flavanonas,
flavanos,
flavonoles,
flavonas
y
antocianidinas como las agliconas de antocianinas, presentando una flavilio o
2-phenylchromenylium esqueleto de iones), actualmente estn considerados
como los principales antioxidantes exgenos. Los estudios clnicos han
demostrado que una dieta rica en frutas, verduras, granos enteros, legumbres,
y los cidos grasos omega-3 podra funcionar como agentes preventivos con
respecto a la aparicin de enfermedades [137] .
Otra fuente de antioxidantes exgenos est constituido por los suplementos
dietticos, como proveedores de nutrientes tales como vitaminas, minerales,
fibras, cidos grasos o aminocidos, que tampoco faltan o no se encuentran en
las cantidades necesarias en la dieta. Los complementos alimenticios pueden
comprender una serie de antioxidantes, como la vitamina A (retinoides,
carotenos), vitaminas C y E (tocoferoles), licopeno, lutena, ubiquinona,
Fig. 2.
Por otra parte, se ha observado que las enzimas antioxidantes pueden catalizar
la sntesis o la regeneracin de los antioxidantes no enzimticos [149].
2.3. El comportamiento especfico de antioxidantes en aspectos particulares de
estrs oxidativo
2.3.1. Antioxidantes endgenos
2.3.1.1. Superxidodismutasa. Superxidodismutasa son parte del sistema de
defensa contra el decaimiento de la enzima oxidativa, girando el anin radical
superxido a H2O2. Tres tipos de superxidodismutasas pueden encontrarse en
tejidos de mamferos: zinc y cobre que contiene la superxidodismutasa
(SOD1) presente en el citosol, que contiene manganeso superxidodismutasa
(SOD2) encontrado en la matriz mitocondrial y la superxidodismutasa
extracelular (SOD3). Los tres son altamente expresado, principalmente en los
tbulos renales de los riones sanos [39150]. Un estudio reciente demostr
que SOD1 es una enzima antioxidante importante en el control del estrs
oxidativo en condiciones de lesin renal [151].
2.3.1.2. La catalasa. Catalasa representa la enzima implicada en el
agotamiento reductiva de H2O2 al agua. Se expresa en la mayora de las
clulas, rganos y tejidos y en concentraciones elevadas, en el hgado y los
eritrocitos [39].
Otros
antioxidantes
enzimticos,
incluyendo
peroxirredoxina,
tiorredoxinareductasa, glutatin peroxidasa y, principalmente intracelular, son
responsables de H2O2 y tambin perxidos orgnicos inactivan, produciendo
agua
/
alcoholes
y
oxgeno [39].
2.3.1.3. El glutatin peroxidasa Glutatin peroxidasa, una enzima que contiene
selenio, cataliza tanto la reduccin de H2O2, y hidroperxidos orgnicos a agua
o alcoholes correspondientes. Funciones de glutatin reducido como donante
de electrones efectiva en el proceso, los grupos tiol libres se oxidan a enlaces
disulfuro, de la siguiente manera [18]:
y la perferryl radical
[176] de la