FRMACOS ANTIEPILPTICOS Y ANTICONVULSIVOS

EPILEPSIA: Grupo de desrdenes crnicos y recurrentes que afectan al 0,5-1 % de la poblacin. En su mayora sin causa reconocida
(68%), aunque en diverso porcentaje secundaria a accidentes cerebrovasculares, traumatismos craneoenceflicos, alteraciones del desarrollo, causas genticas, tumores, etc. El hecho ms caracterstico es
la descarga paroxstica, hipersincrnica, incontrolada y excesiva de
un grupo de neuronas (crisis epilpticas), que puede diseminarse a
otras reas cerebrales. Los sntomas dependen del sitio de la descarga
primaria y las reas afectadas por la diseminacin, variando entre un
breve lapso de atencin hasta fenmenos convulsivos generalizados.
Aunque las bases fisiopatolgicas de la epilepsia no son totalmente
conocidas, a partir de modelos experimentales, se acepta que en la
gnesis y propagacin de las descargas est implicado un desequilibrio entre los sistemas glutamatrgico (excitador) y gabrgico (inhibidor). Los mecanismos celulares implicados requieren de una membrana inestable (defecto en la funcin de los canales para K+ o Na+ ?),
lo cual suele ponerse de manifiesto por la aparicin de una despolarizacin parcial, brusca y temporal de un grupo de neuronas que, a
menudo, se acompaa de una serie de potenciales de accin (de
origen glutamatrgico?) Segn el tipo de crisis se las clasifica como:
parciales (simples, complejas y secundariamente generalizadas) y generalizadas (ausencias, mioclnicas y tnico-clnicas). Con tratamiento farmacolgico ptimo puede controlarse al 75-80% de los pacientes.
CLASIFICACIN DE LOS ANTIEPILPTICOS:
a) ANTIEPILPTICOS CLSICOS 1 GENERACIN: fenobarbital, fenitona, etosuximida y primidona.
b) ANTIEPILPTICOS CLSICOS 2 GENERACIN: carbamazepina,
valproato y BDZ.
c) NUEVOS ANTIEPILPTICOS: felbamato, gabapentina, lamotrigina y vigabatrina, tiagabina, topiramato, zonisamida.

MECANISMOS GENERALES DE LA ACCIN ANTIEPILPTICA: Los frmacos

desarrollados para su uso como antiepilpticos pueden actuar por varios mecanismos:
1. POTENCIACIN DE LA TRANSMISIN GABA: Mecanismo que
comparten el fenobarbital y las BDZ (facilitando la apertura de
canales de Cl-), la vigabatrina (inhibiendo la GABAtransaminasa), la tiagabina (inhibiendo el transportador de GABA, GAT-1)
o parcialmente al valproato.
2. INHIBICIN DE LA FUNCIN DE LOS CANALES DE NA+: Mecanismo compartido por fenitona, carbamazepina, topiramato,
lamotrigina, valproato y zonisamida, que afectan la excitabilidad de la membrana por accin sobre canales de Na+ dependientes de voltaje. Su efecto es uso-dependiente, fijndose
preferentemente a los canales en estado inactivo y prolongando su inactivacin.
3. INHIBICIN DE LA FUNCIN DE LOS CANALES DE CA++: Los canales tipo T, que intervienen en la actividad marcapasos de neuronas talmicas, son inhibidos por el valproato y etosuximida.
FENOBARBITAL
Barbitrico de accin prolongada, utilizado casi exclusivamente
por su efecto anticonvulsivo. Su utilidad clnica es prcticamente superponible a la de la fenitona aunque, en general, se prefiere esta
ltima por no producir sedacin.
MECANISMO DE ACCIN: Como otros barbitricos posee actividad sedante, hipntica y analgsica, aunque la actividad antiepilptica se consigue con grados tolerables de sedacin. A concentraciones teraputicas facilita la accin del GABA, unindose al receptor
GABAA. Esta unin, a un sitio especfico diferente al de las BDZ, prolonga el tiempo de apertura del canal abierto por el GABA. A concentraciones superiores, slo alcanzables a veces en el tratamiento
del status epilptico, inhibe el canal de Na+ y los canales de Ca++ tipo

L y N presinpticos, deprimiendo la propagacin de descargas paroxsticas y la actividad de ciertos focos epilpticos.

FARMACOCINTICA: Buena absorcin oral y relacin directa entre dosis y niveles plasmticos. Eliminacin lenta (t1/2 50-140 h). La alcalinizacin de la orina facilita su eliminacin. Elevada capacidad inductora del metabolismo (mltiples posibilidades de interaccin).
REACCIONES ADVERSAS: La principal es la sedacin (incluso dentro del rango teraputico). Tolerancia parcial a este efecto con el
tiempo. Anemia megaloblstica (similar a fenitona), reacciones de
hipersensibilidad y osteomalacia. No debe utilizarse en individuos con
porfiria. En sobredosis, como todos los barbitricos, produce coma,
parada respiratoria y colapso circulatorio (que se trata con mediadas
de sostn, dilisis, alcalizacin de la orina, carbn activo por va oral,
etc.)
USOS CLNICOS: En nios sus efectos cognitivos, psicomotor y sobre el rendimiento escolar lo han relegado tras carbamazepina o valproato. De eleccin en convulsiones neonatales. Como 2-3 opcin
en convulsiones tnico-clnicas generalizadas, epilepsias parciales,
convulsiones febriles, convulsiones alcohlicas y status epilptico.

FENITONA
Relacionada estructuralmente con los barbitricos. A causa de
sus efectos secundarios y comportamiento cintico impredecible a
pasado a ser frmaco de segunda eleccin para ciertos tipos de epilepsias parciales y generalizadas.
MECANISMO DE ACCIN: Bloquea los canales de Na+, impidiendo selectivamente las descargas de alta frecuencia. No tiene efecto
sedante.
FARMACOCINTICA: Buena absorcin oral (> 95%), pero lenta y
errtica. Elevada fijacin a la albmina (80-90%) inhibida por salicilatos, fenilbutazona o valproato. Inductor metablico. Su propio metabolismo puede ser inhibido o inducido por otros frmacos (p.ej., fenobarbital o etanol). Metabolismo saturable en el rango de concentraciones teraputicas: t1/2 aumenta desproporcionadamente con la dosis (20 a 120 h); nivel plasmtico estable mal relacionado con la dosis.

REACCIONES ADVERSAS: Es el antiepilptico que presenta una

gama ms amplia de efectos adversos. Comienzan a aparecer en el
lmite mximo de sus niveles teraputicos ptimos (10-20 mg/L). Progresivamente, en relacin con los niveles plasmticos, puede aparecer: nistagmo, disartria, leve incoordinacin motora, ataxia, visin borrosa, diplopa, nuseas, vmitos, somnolencia, alteraciones mentales,
imposibilidad para deambular, alteraciones cerebelosas, coma y
convulsiones. No relacionadas con los niveles: hipertricosis, hiperplasia
gingival, hipocalcemia, anemia megaloblstica, reacciones de hipersensibilidad. En administracin i.v. puede producir flebitis, hipotensin y
alteraciones cardacas. Riesgo de sndrome fetal por antiepilpticos
(labio leporino, paladar hendido, etc.).
USOS CLNICOS: De segunda eleccin en las epilepsias parciales,
convulsiones neonatales y status epilptico (ver cuadro). La gran variabilidad interindividual obliga a monitorizar niveles plasmticos y utilizar nomogramas especiales.

CARBAMAZEPINA
Relacionada con la imipramina. Bloquea la entrada de Na+. Inhibe en mayor medida la propagacin de las descargas que la actividad del foco inicial.
FARMACOCINTICA: Absorcin lenta e incompleta (80%). Vida
media larga (30 horas en dosis nica, unas 15 h tras uso repetido, por
autoinduccin metablica).
REACCIONES ADVERSAS: En general bien tolerada. Al comienzo
de tratamiento puede producir nuseas, cefaleas, mareos, somnolencia, diplopa e incoordinacin. Efectos menos marcados con preparaciones de liberacin lenta. Con niveles elevados puede producir retencin de agua (secrecin inadecuada de ADH) y alteraciones GI y
cardiovasculares. Como inductor enzimtico (CYP3A4) puede acelerar el metabolismo de otros frmacos, por lo que suele utilizarse sola.
Depresin de la mdula sea y reacciones alrgicas graves son muy
raras.

USO CLNICO: De eleccin en la epilepsia parcial. Igual de eficaz

que fenitona, fenobarbital o valproato en convulsiones tnicoclnicas generalizadas y crisis parciales. Niveles sricos ptimos habituales 4-8 mg/L. En la neuralgia del trigmino pueden ser necesarios
niveles iniciales de 12 mg/L. En la mana dosis y pautas similares a epilepsia, salvo en asociacin con litio (menores dosis).

VALPROATO
Es un antiepilptico de amplio espectro, siendo efectivo en muchos tipos de epilepsia y, particularmente, en ciertos tipos de epilepsia
infantil, donde se usa ampliamente por su baja toxicidad y carencia
de efectos sedantes.
MECANISMO DE ACCIN: Probablemente acte por muy diversos
mecanismos: la concentracin cerebral de GABA y la de aspartato; inhibe, aunque dbilmente, dos enzimas inactivadoras del GABA
(GABA-transaminasa y succnico deshidrogenasa); inhibe los canales
de Na+ (afectando de forma directa la excitabilidad de la membrana).
FARMACOCINTICA: Absorcin oral rpida y completa. Preparados con cubierta entrica algo ms lenta (especialmente en presencia de alimentos). Preparados de liberacin sostenida menor fluctuacin de niveles. Unin elevada a la albmina (95%). Metabolismo
heptico oxidativo y glucuronoconjugacin. Metabolitos con accin
antiepilptica (2-en-valproico) y potencialmente hepatotxica o teratgena (4-en-valproico).
REACCIONES ADVERSAS: En general bien tolerado, aunque inicialmente hasta un 16% de los pacientes presentan molestias GI (anorexia, nuseas, vmitos, diarrea o estreimiento). Menos frecuentemente ataxia, temblor y sedacin (suelen responder a disminucin de
dosis). Ocasionalmente, erupciones cutneas, alopecia y aumento de
peso. Hepatitis fulminante (ms frecuente en nios < 2 aos y bajo politerapia (1/500) que en adultos en monoterapia (1/100.000 pacientes).
USOS CLNICOS: De eleccin en epilepsias generalizadas idiopticas de la infancia, sindrome de Lennox-Gastaut y sndrome de West.

Alternativa a carbamazepina en epilepsias parciales. Eficaz en prevencin de convulsiones febriles.

BENZODIAZEPINAS
Aparte otros usos ya considerados, algunas BDZ se usan como
antiepilpticos y anticonvulsivos. As, en el status epilptico la ms
usada es el diazepam (ms recientemente va siendo utilizado tambin el lorazepam), mientras como antiepilpticos de uso crnico lo
son el clonazepam y clobazam.
MECANISMO DE ACCIN: Aparte de aumentar la afinidad por el
receptor GABAA de su ligando natural, a las dosis utilizadas en el status
epilptico inhiben los canales de Na+ (reduciendo las descargas de
frecuencia elevada) y los tipos L y N de Ca++ (reduciendo la liberacin
de los neurotransmisores).
REACCIONES ADVERSAS: Ya consideradas. Se produce tolerancia
a la accin antiepilptica a partir de los 3 meses. La supresin brusca
de un tratamiento mantenido puede dar lugar a la exacerbacin de
las crisis.
USOS CLNICOS: Las principales indicaciones son el tratamiento
agudo del status epilptico, epilepsia alcohlica, convulsiones neonatales y prevencin de convulsiones febriles.
NUEVOS ANTIEPILPTICOS
Desarrollados de forma menos emprica que los clsicos, intentando aprovechar los conocimientos acerca de la implicacin de los
sistemas gabrgico y glutamatrgico en la patognesis de la epilepsia, y dar respuesta a ese 20% de pacientes no mejorados con los antiepilpticos clsicos. Como grupo se caracterizan por una mejor tolerabilidad (aunque, a veces, dan lugar a reacciones idiosincrsicas
graves), menor n de interacciones y por su eficacia en el tratamiento
de ciertas epilepsias rebeldes. No son, en principio, de 1 eleccin en
ningn tipo de epilepsia, pero si como coadyuvantes de los de 2 generacin en casos resistentes.

FELBAMATO
Su mecanismo de accin es esencialmente desconocido, aunque, al
parecer, inhibe los canales de Na+, antagoniza acciones glutamatrgicas unindose al sitio de glicina del receptor NMDA.
Reacciones adversas: Dosis-dependientes: diplopa, insomnio, visin borrosa, cefaleas, vrtigo, ataxia y GI (ms frecuentes en politerapia). Idiosincrsicas: anemia aplsica (1/5000) y hepatotoxicidad.
Usos clnicos: Restringida a casos graves resistentes (p.ej. sndrome de Lennox-Gastaut).

VIGABATRINA
Aminocido anlogo sinttico del GABA (-vinil GABA), diseado como inhibidor de la degradacin del GABA.
Mecanismo de accin: Forma un enlace covalente irreversible
con la GABA transaminasa, aumentando las concentraciones cerebrales de GABA.
Reacciones adversas: Sedacin, mareos, confusin, cambios
conductuales.
Usos clnicos: En epilepsias parciales resistentes a otros tratamientos. Tal vez 1 eleccion en sndrome de West a dosis de 100 mg/kg.

GABAPENTINA
Aminocido anlogo del GABA con buena penetracin al SNC.
MECANISMO DE ACCIN: No GABA mimtico. Unin a la subunidad 2 del canal de Ca++ tipo L?
FARMACOCINTICA: Buena absorcin oral. Utiliza un transportador (saturable) de las formas L de aminocidos. Paso rpido a SNC.
REACCIONES ADVERSAS: Somnolencia, fatiga, temblor, diplopa,
vrtigo, faringitis, dispepsia.
USOS CLNICOS: Asociada a otros antiepilpticos en la epilepsias
parciales resistentes. Dosis habituales 900-1800 mg/da en tres tomas.
Menores en ancianos y enfermos renales.

LAMOTRIGINA
De efectos similares a la fenitona. Inhibe los canales de Na+ y Ca++.
Parece inhibir la liberacin de aminocidos excitatorios.
FARMACOCINTICA: Buena absorcin oral. t1/2 (24 h en monoterapia; 15 h + fenitona y 60 h + valproato).
REACCIONES ADVERSAS: Muy similares a fenitona. Las ms frecuentes sedacin y erupciones cutneas, algunas graves, como el
sndrome de Stevens-Johnson (1/1000 en adultos y 1/100 en nios).
USOS CLNICOS: En epilepsias parciales resistentes. Dosis habituales: 50 mg/da aumentando gradualmente hasta 200-400 mg/da en
dos tomas.

SELECCIN Y UTILIZACIN DE LOS ANTIEPILPTICOS

Se basa en su espectro de accin y eficacia clnica, aunque deben

considerarse otros factores entre frmacos de similar eficacia como:
reacciones adversas, interacciones, comodidad y coste del tratamiento (que es crnico a menudo).
MONOTERAPIA VS. POLITERAPIA: Siempre preferible de comienzo
la monoterapia. Consigue el control de, al menos, el 60% de los pacientes, con menor riesgo de reacciones adversas, interacciones, y de
incumplimiento teraputico. En el restante 40% se recurre a la politerapia, aunque slo un 15-20% de los pacientes se beneficia de ella.
Eficacia: Depende del tipo de epilepsia y gravedad. Algunos
podemos considerarlos de amplio espectro (BDZ, felbamato, valproato y lamotrigina). Otros de espectro ms reducido (carbamazepina,
fenitona, gabapentina, vigabatrina frente a crisis parciales y tnicoclnicas generalizadas; o etosuximida frente a ausencias).
TOLERABILIDAD: Suelen ser bien tolerados a dosis moderadas en
monoterapia, aunque 5-10% de los pacientes requieren cambio de
tratamiento por reacciones adversas. La mayor incidencia de reacciones adversas la presentan los ms sedantes (BDZ, fenobarbital) y la
fenitona en nios y mujeres. Intermedia para la carbamazepina, valproato, felbamato y fenitona en varones. Baja la gabapentina, lamotrigina y vigabatrina.

TOXICIDAD AGUDA: La mayor parte de reacciones adversas son

tipo A, dosis-dependientes y predecibles. Se minimizan en monoterapia, con dosis bajas, comienzo gradual y control de niveles sricos.
TOXICIDAD CRNICA: Ms frecuente en tratamientos prolongados a dosis altas.
REACCIONES IDIOSINCRSICAS: 6% globalmente (80% exantemas), en general leves. Las graves obligan a suspender el tratamiento
y requieren atencin mdica inmediata. Suelen presentarse en los 3
primeros meses, no guardan clara reaccin con los niveles sricos y
requieren una adecuada instruccin al paciente.
TERATOGENIA: Riesgo 3 veces mayor que en la poblacin general. Las ms caractersticas el sndrome fetal por antiepilpticos y los
defectos del tubo neural (especialmente carbamazepina y valproato). Utilizar las menores dosis posibles en monoterapia y suplementos
de cido flico alrededor del momento de la concepcin.
INTERACCIONES: Frecuentes y relevantes. No fcilmente predecible la intensidad y direccin de cada interaccin. Mayor en presencia de enfermedad renal o heptica.
VA Y PAUTA DE ADMINISTRACIN: Oral: Dosis total diaria en funcin del peso, edad y mono o politerapia. Incremento de dosis gradual, valorando eficacia y toxicidad. Pauta dependiente de cintica
y reacciones adversas (la mayora en dos tomas diarias). Preparados
de liberacin mantenida reducen la fluctuacin de niveles y algunos
efectos secundarios. I.v.: Tratamiento agudo de una convulsin prolongada y status epilptico, pacientes quirrgicos, coma o presencia
de vmitos. Rectal o i.m.: La va rectal para BDZ en la prevencin de
convulsiones febriles. Absorcin lenta e irregular. La va i.m. para fenobarbital en neonatos < 6 semanas.

INICIO Y CAMBIO DE TRATAMIENTO: En general iniciarlo con dosis

a , aumentos paulatinos cada 3-15 das hasta control de crisis o
dosis total prevista. Evaluar eficacia y toxicidad tras situacin estable.
Ante ineficacia o toxicidad ajuste gradual tras control de niveles sricos. Nueva evaluacin. La sustitucin de un antiepilptico por otro requiere la introduccin gradual del segundo en presencia del primero,
retirada eventual del menos eficaz (lenta con BDZ y fenobarbital).
CONTROL DEL TRATAMIENTO: Al comienzo frecuente (cada mes),
luego cada 6-12 meses. Al inicio hemograma y transaminasas. Signos
de toxicidad junto a leucopenia < 2.000/mm3, trombopenia <
100.000/mm3 o transaminasas >3x, aconsejan la retirada del tratamiento.
Los niveles sricos son tiles al comienzo del tratamiento (especialmente con fenitona), en politerapia, ante sospecha de incumplimiento, ineficacia a dosis teraputicas o sospecha de toxicidad. Deben realizase tras un mes de tratamiento, antes de dosis de carga o
supresin del tratamiento y antes de la dosis de la maana.
SUPRESIN DEL TRATAMIENTO: Algunas tipos de epilepsias (ausencias o epilepsias centrotemporales) tienen buen pronstico y desaparecen espontneamente. En otras puede intentarse la supresin tras 25 aos sin crisis (60% de recidivas en adultos y 30% en nios). En casos
resistentes el tratamiento es de por vida. Supresin siempre gradual
(valorando la dosis mnima eficaz), especialmente con fenobarbital y
BDZ.