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RESUMO
O turnover proteico a renovao da protena corporal, integra os processos de
sntese e degradao. A sntese proteica fortemente regulada, de forma que
apenas as cpias necessrias para circunstncias metablicas correntes so
sintetizadas. O sistema calpana e do proteossomo se destacam na degradao das
protenas miofibrilares. A resposta com a ingesto de protena mais expressiva
para degradao do que sntese. Os efeitos dos hormnios sobre o turnover de
protena so difceis de separar, porque muitas vezes se sobrepem, com efeitos
inibidores e sinrgicos. Atuam no turnover proteico a insulina, fator de crescimento
semelhante insulina I (IGF-I), hormnio da tireide, hormnio do crescimento e
glicocorticides. As metodologias de avaliao da sntese so a infuso contnua de
um aminocido marcado na corrente sangunea e incorporao do aminocido
marcado na dieta, e da degradao a excreo de 3-metil-histidina na urina uma
tcnica amplamente utilizada durante os ltimos anos.
PALAVRAS-CHAVE: Calpana, proteossomo, 3-metil-histidina
PHYSIOLOGICAL AND BIOCHEMICAL MECHANISMS INVOLVED IN PROTEIN
TURNOVER: DEPOSITION AND DEGRADATION OF MUSCLE PROTEIN
ABSTRACT
The protein turnover is the renewal of body protein, integrates the processes of
synthesis and degradation. Protein synthesis is high regulated, only the required
copies for currents metabolic circumstances are synthesized. The calpain and
proteasome system stand out in myofibrillar protein degradation. The response to the
intake of protein is more significant to degradation than for synthesis. The effects of
hormones on protein turnover are difficult to separate, because they often overlap
with synergistic and inhibitory effects. They affect the protein turnover the insulin,
insulin-like growth factor-1 (IGF-1), thyroid hormone, growth hormone and
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coberto em cada terminao (nas suas extremidades laterais) por uma tampa
(complexos regulatrios) 19S. O proteossomo 20S formado por 28 subunidades
agrupadas em 2 classes, e subunidades (14 genes; sendo 7 -tipo (anis
externos) e 7 -tipo (anis internos) com duas cpias de cada) (VOET et al., 2002).
As subunidades dos tipos e so estruturalmente semelhantes, mas somente as
subunidades tm atividade proteoltica (apenas as subunidades 1, 2 e 5 tm
stios catalticos funcionais, portanto, seis stios catalticos em um proteassoma 20S)
(GOLL et al. 2008).
Os stios ativos esto localizados dentro do cilindro do proteossomo 20S,
impedindo assim, que tal mquina desmontadora de protenas hidrolise
indiscriminadamente as protenas a sua volta (VOET et al., 2002). A cavidade central
protegida pelas protenas que constituem a partcula 19S regulatria, e esta
responsvel pelo desdobramento dos polipeptdeos e reconhecimento do substrato.
O complexo regulador 19S pode ser dividido em uma tampa e uma base. A
tampa contm 8 polipeptdeos diferentes que esto envolvidos na ligao de cadeias
poliubiquitinadas. A base contm 6 homlogos ATPases e 3 polipeptdeos que no
so ATPases. As ATPases usam a energia do ATP para desdobrar o polipeptdeo
para entrar na cmara do proteossomo.
A ubiquitina uma protena monomrica de 76 resduos, cujo nome se refere a
sua ubiqidade e abundncia. As protenas so marcadas para degradao pela sua
ligao covalente com a ubiquitina. Esse processo ocorre em trs etapas: em uma
reao dependente de ATP, o grupo carboxi-terminal da ubiquitina conjugado, por
meio de uma ligao tioster, a uma enzima ativadora de ubiquitina (E1); a
ubiquitina , ento, transferida a um grupo sulfidrila especfico em uma das inmeras
protenas homlogas, denominadas enzimas conjugadoras de ubiquitina (E2); a
ubiquitina protena ligase (E3) transfere a ubiquitina ativada de uma E2 para o grupo
-amino da Lys48 de uma protena previamente acoplada, formando assim, uma
ligao isopeptdica. E3 parece ter um papel chave na seleo da protena a ser
degradada. Contudo, o grande nmero de diferentes E2 em uma clula sugere que
essas protenas tambm funcionam na seleo de protenas-alvo (VOET et al.,
2002).
Para ser reconhecida pelo proteossomo, a protena-alvo deve ser marcada com
uma cauda que contenha pelo menos quatro molculas de ubiquitina. As molculas
de ubiquitina que so adicionadas aps a ubiquitina inicial usam a mesma srie E1,
E2, E3 de enzimas e anexam a segunda ubiquitina (terceira, etc) no grupo -amino
da Lys48 da primeiro (segunda, terceira, etc) ubiquitina (GOLL et al., 2008).
Os produtos de degradao do proteossomo so peptdeos que vo de 3-23
aminocidos (a maioria so 6-10 aminocidos) com uma mdia de 8 aminocidos.
Estes peptdeos so ento degradados para AA por diferentes di-e tripeptidases na
clula. Assim, a degradao pelo proteossomo irreversvel.
As caractersticas pelas quais ao menos as protenas nativas so selecionadas
para destruio parece ser notavelmente simples. A meia-vida de uma protena
citoplasmtica varia com a identidade dos seus resduos N-terminais por meio da
chamada regra do N final. Protenas com resduos N-terminal de Asp, Arg, Leu, Lys
e Phe tem meias-vidas de somente 2 a 3 minutos, ao passo que aquelas com
resduos de Ala, Gly, Met, Ser e Val tem meias-vidas de maiores que 20 horas.
Evidentemente, E3 interage com o resduo N-terminal de uma protena ao selecionla para ubiquitinao. Contudo, est claro que outros sinais mais complexos so
tambm importantes na seleo de protenas para a degradao. Por exemplo,
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protenas com segmentos ricos em resduos de Pro (P), Glu (E), Ser (S) e Thr (T)
so rapidamente degradadas. A eliminao desses segmentos conhecidos como
PEST prolonga o tempo de vida das protenas, ainda que a maneira como eles so
reconhecidos seja desconhecida (VOET et al, 2002).
Muitos efetores nutricionais e hormonais influenciam a taxa de degradao,
mas ainda existe lacunas na compreenso da via de sinalizao pelo qual eles
produzem os seus efeitos. Seria simplificar, ao nvel fisiolgico, as condies em que
a degradao estimulada ou inibida a apenas um ou dois efetores, como a insulina
e os glicocorticides. No entanto sabe-se que a protelise mais sensvel que a
sntese pequenas mudanas nos nveis de insulina plasmtica dentro de sua faixa
fisiolgica, mas desconhecido onde diverge no sistema de sinalizao de insulina
da via para a regulao da sntese e degradao (WATERLOW, 2006).
A sntese e degradao envolve um grande nmero de protenas. E a questo
mais importante na cintica de protena como sntese e degradao so
coordenadas. Sabe-se que o ribossomo no conecta-se ao proteossomo, mas
lgico que se dois processos opostos devem ser coordenados, deve haver alguma
ligao funcional entre eles. Segundo WATERLOW (2006) este link so os
aminocidos, o substrato para um processo e o produto do outro. A insulina e os
aminocidos desempenham um papel fundamental na sntese e degradao
protica.
EFEITO DA ALIMENTAO NO TURNOVER PROTICO
O mecanismo primrio do crescimento muscular ps-natal em gado de corte
o acrscimo de protena e o estado nutricional tem um impacto importante sobre a
taxa de turnover de protena muscular (JONES et al., 1990).
Waterlow (2006) afirmou que com alimentao contnua no houve mudana
na sntese de protena corporal, mas em mdia uma queda de quase 50% na
degradao.
Pode parecer paradoxal, mas o baixo consumo de protena promove uma
reduo na sntese abaixo do nvel de jejum. A razo que a baixa ingesto de
alimentos estimula a produo de insulina que reduz a degradao protica e a
diminuio de aminocidos disponveis sinaliza para diminuio da sntese. Mas a
variao das respostas com a ingesto de protena mais expressiva para
degradao do que sntese ou oxidao (WATERLOW, 2006).
JONES et al. (1990) em estudo para determinao das alteraes na taxa de
degradao e sntese de protenas miofibrilares em bovinos em restrio alimentar e
realimentao subsequente observaram que o ganho mdio dirio e a excreo
urinria de 3-metil-histidina foram maiores para os animais alimentados vontade do
que os que tinham dieta restrita. Contudo, aps a realimentao o segundo grupo de
animais igualaram nas duas variveis citadas anteriormente. Sendo importante
destacar que a excreo de 3-metil-histidina um indicativo de degradao de
protena muscular. O grupo com alimentao restrita teve menor degradao e
sntese de protena muscular em perodos de restrio de nutrientes, mas com
resposta inversa aos 118 dias de experimento, durante a avaliao do perodo de
realimentao (> 80 dias).
O aumento da degradao e sntese de protena muscular durante a
realimentao de animais com alimentao inicial restrita indica que as taxas de
turnover de protena foram altas conjuntamente com o aumento da taxa de
crescimento, corroborando com os resultados de MILLWARD et al. (1975) em ratos.
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metil-histidina.
Torna-se importante lembrar que em trabalhos onde o ndice de degradao
muscular utilizada ser a excreo de 3-metil-histidina, a dieta deve ser desprovida
deste aminocido (exemplo: farinha de peixe ou farinha de carne).
TURNOVER DE PROTENA EM DIFERENTES CONDIES FISIOLGICAS
A deposio de protena durante o crescimento, obviamente, exige um
aumento na taxa de sntese acima do nvel de manuteno, contudo, isso
normalmente acompanhado por um aumento da taxa de degradao.
No se sabe se as alteraes na taxa de deposio de protena durante o
crescimento surgem principalmente de mudanas na sntese proteica, na
degradao, ou em ambos , nem conhecido, por exemplo, se h uma relao fixa
de um para o outro (REEDS et al., 1980).
Em ensaio com msculo de ratos as taxas de degradao protica foram
maiores nos ratos de crescimento mais lento, sendo que a capacidade e eficincia
de sntese protica dos animais estabeleceu-se aps o primeiro ms a um nvel que
permaneceu constante at o fim do trabalho (BATES & MILLWARD, 1981).
O mesmo padro foi observado quando a hipertrofia muscular foi induzida por
suspenso de um peso sobre o msculo latissimus dorsi anterior de uma ave, com
um grande aumento na taxa de sntese, e um paralelo, mas menor aumento da
degradao (Waterlow, 2006).
Este fenmeno bem conhecido pelos atletas onde o uso contnuo ou repetido
dos msculos leva a um aumento em seu tamanho e fora em um fenmeno
reconhecido como hipertrofia muscular caracterizado por elevadas taxas de sntese
e degradao de protenas (GOLDSPINK E GOLDSPINK, 1977).
Tanto a sntese quanto a degradao de protenas so altas durante a fase
inicial da vida de um animal, o que contribui para a adaptao e remodelao dos
tecidos que ocorre durante esta fase da vida, contudo h uma maior sntese em
relao degradao. No diafragma de um hamster com 30 dias de idade, por
exemplo, h uma sntese protica 5 vezes maior que em um animal de 100 dias de
idade e 7,5 vezes em relao a outro animal de 230 dias. A degradao, no entanto
apenas 2,5 vezes maior (GOLDSPINK E GOLDSPINK, 1977). Em aves de corte a
taxa fracional de sntese do msculo do peito e msculo da perna diminuram
rapidamente com o aumento idade (MORGAN et al., 1989).
Em estudos com humanos prematuros e recm-nascidos encontraram
correlao linear entre o ganho lquido de protena e os consumos de energia e
protena, mas destaca-se que houve tambm uma correlao entre a percentagem
de degradao de protenas derivadas do msculo, ilustrando o rpido
desenvolvimento do msculo no feto, nesta fase. A sntese protica em prematuros
sadios de cerca de 2,5 vezes a dos adultos, e est de acordo com a diferena em
suas taxas metablicas. Trabalhos com crianas com faixa etria de 6 meses a 2
anos mal-nutridas em realimentao houve um aumento na sntese e degradao
protica, mas o aumento foi mais expressivo na sntese. medida que aumenta o
desenvolvimento e antes da puberdade a taxa de crescimento inferior ao dos
recm-nascidos, mas superior aos adultos (WATERLOW, 2006).
No trabalho de GOPINATH & KITTS (1984) houve um aumento gradual na
quantidade de 3-metil-histidina excretado at os 56 dias do estudo (comparado com
28 dias), seguido por uma diminuio aos 63 dias. A rpida taxa inicial de
degradao de protena miofibrilar exibida pela animais poderia ser devido a eventos
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